BR112017004127B1 - Composição farmacêutica oral - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL E MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM INDIVÍDUO MASCULINO COM HIPOGONADISMO. Uma forma de composições e dosagens que permite alto carregamento de fármaco para fármacos altamente lipofílicos enquanto mantém excelente biodisponibilidade oral. As formas de composições e de dosagem de unidade farmacêuticas descritas no presente documento podem reduzir a carga da pílula para fármacos hidrofóbicos como (8R,9S,10R, 13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9, 11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-17- il tridecanoato ou (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo-l,2,6, 7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenantren-17-il tetradecanoato, e podem ser formulados em cargas de fármaco vantajosas (por exemplo, maior que 23%) enquanto provê biodisponibilidade adequada (por exemplo, capaz de tratar um indivíduo masculino com hipogonadismo com menos que 10 formas de dosagem de unidade por dia) que permite redução na carga da pílula e consequentemente aderência ou complacência do paciente melhoradas. Além disso, a composição (por exemplo, forma de dosagem) tem um perfil de liberação que é adequado para prover API biodisponível e o perfil de liberação é estável ao longo do tempo (por exemplo, em condições de armazenamento).

Description

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido provisório dos Estados Unidos No. 62/043,349 depositado em 28 de agosto de 2014 de 2014 e incorporado aqui por referência em sua totalidade.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] O desenvolvimento de formas de dosagem de unidade para administração oral que proveem biodisponibilidade adequada de agentes farmacêuticos hidrofóbicos se mostra como uma tarefa particularmente difícil, sendo um desafio para a indústria farmacêutica. Uma dificuldade em desenvolver tais formas de dosagem de unidade oral para fármacos hidrofóbicos é relacionada à hidrofobicidade do fármaco e o fato de que a rota oral de administração é mediada ou por meio aquoso (e.g., a base de água). Desenvolver uma forma de dosagem de unidade que facilite a passagem de agente ativo dentro da circulação (e.g., sistêmica ou linfática) pode ser um desafio. Tipicamente, se um fármaco não conseguir entrar na circulação, não pode exercer seu efeito terapêutico.

[0003] Para ter atividade oral, a maioria dos fármacos aprovados possuem propriedades que se enquadram em um conjunto particular de qualidades fármaco-similares. A conhecida Regra de 5 de Lipinski, fundamentada na avaliação de propriedades psicoquímicas de mais de 2000 fármacos e candidatos em testes químicos, é usada por químicos medicinais para estimar a fármaco-similaridade (Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (Março de 2001). Adv. Fármaco Deliv. Rev. 46 (1-3): 3-26). As regras basearam-se em 90 percentiis de distribuição de propriedade de droga. Um parâmetro chave para uma molécula fármaco-similar ter biodisponibilidade oral é seu valor de log P (coeficiente de partição entre água e 1-octanol) o qual a regra de 5 de Lipinski propõe ser menor do que 5. Refinamentos adicionais desta previsão sugerem que um log p de entre 2 e 3 é ótimo para assegurar biodisponibilidade oral (ver Thomas et al. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. [2006) 2(4)].

[0004] O DrugBank é uma base de dados (de propriedades psicoquímicas e outras informações) de fármacos com 7685 entradas incluindo 1549 fármacos de molécula pequena autorizados pela FDA, 155 fármacos biotecnológicos autorizados pela FDA (proteína/peptídeo), 89 nutracêuticos e mais de 6000 fármacos experimentais. Em uma busca no DrugBank, o conjunto de fármacos com um log P previsto maior do que 5 foi de 453 (para fármacos aprovados, 137); maior do que 6 foi de 187; maior do que 7 foi de 93 (para fármacos aprovados, 29); maior do que 8 foi de 93 (para fármacos aprovados, 13); maior do que 9 foi de 93 (para fármacos aprovados, 12). Somente dois fármacos na base de dados são tanto aprovados e possuem um log P previsto maior do que 10. Tais inclinações são um reflexo do fato de que os fármacos com um log P alto são difíceis de entrar no sistema (e.g., biodisponibilidade oral).

[0005] As dificuldades inerentes na formulação de fármacos hidrofóbicos para administração oral são ainda mais graves quando grandes doses de fármacos são necessárias. O desenvolvimento de formulações para grandes doses de fármacos hidrofóbicos para administração oral é particularmente desafiante uma vez que regimes de dosagem que requerem a administração de muitas formas de dosagem de unidade por dia são indesejáveis e podem levar à falta de aderência ou complacência do paciente, bem como outros problemas. Altas doses diárias de fármacos hidrofóbicos frequentemente necessitam de formas de dosagem de unidade maiores, cargas altas de pílula ou ambos. Alguns estudos descobriram que cargas altas de pílula reduzem a complacência do paciente e podem levar a menos do que o tratamento ótimo. Portanto, há um limite prático em (1) tamanho de uma pílula que um indivíduo possa engolir e, (2) um número de pílulas que possam ser tomadas diariamente. As soluções para esses problemas podem necessitar de inovações substanciais, especialmente no contexto de fármacos hidrofóbicos.

[0006] Um desafio no desenvolvimento de formulações para fármacos hidrofóbicos está relacionado à carga de fármaco. Se um fármaco não puder ser formulado com carga de fármaco suficiente por forma de dosagem de unidade, a carga de pílula ou regime de dosagem necessária para atingir a eficácia terapêutica pode ser impraticável a ponto de não ser uma terapia praticável ou resultar em uma terapia abaixo de ótima. Por exemplo, há relatórios na literatura que a carga de pílula e complacência do paciente possuem uma relação inversa (ver e.g., Wang et al. Nephrol Dial Transplant (2013) 0: 1-9; Hardinger et al. Pharmacotherapy. 2012 May;32(5):427-32; e Sax et al. PLoS One. 2012;7(2):e31591). As cargas altas de fármacos de formulações para fármacos hidrofóbicos podem ser problemáticas por inúmeras razões, por exemplo, concentrações altas de fármaco na formulação podem causar cristalização do agente ativo (e.g. na forma de dosagem de unidade) e resultar em biodisponibilidade baixa.

[0007] Uma classe particular de fármacos hidrofóbicos exemplifica as dificuldades de se criar formulações orais de fármacos que proveem biodisponibilidade suficiente, a saber, ésteres de testosterona. Muitos ésteres de testosterona (cipionato de testosterona, enentato de testosterona, undecanoato de testosterona) são aprovados para o tratamento de deficiência de testosterona, porém são administrados por injeção apesar de a administração oral ser altamente preferível. Nos Estados Unidos, nenhum éster de testosterona administrado oralmente é atualmente aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA, em inglês).

[0008] Em relação a ésteres de esteroide, é um produto oral que foi retirado do mercado consistindo de undecanoato de testosterona em ácido oleico. Muitos problemas foram associados a esse produto, incluindo problemas de solubilidade, que necessitavam de regimes de dosagem envolvendo múltiplas cápsulas, cada forma de dosagem de unidade com somente 40 mg de agente ativo e a baixa estabilidade desse agente ativo em ácido oleico. Este produto foi retirado do mercado e substituído por uma formulação nova em óleo de rícino e lauroglicol. Ver Muchow et al. (2013) Journal of Pharmaceutical Technology & Drug Research (doi: 10.7243/2050-120X-2-4). Outros relataram questões de alto carregamento de fármaco com ésteres de testosterona. Por exemplo, Dudley et al. revelou que cargas de fármacos mais altas que 23% de palmitato de testosterona tiveram propriedades indesejáveis (ver WO2006113505).

[0009] Ao contrário de qualquer outro éster de um (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-10,13-dimetil- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantreno-3, tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta [a]fenantreno-17-il possui características físico-químicas únicas (alta lipofilicidade e ponto de fusão alto levando a baixa solubilidade aquosa) e farmacocinética/biodisponibilidades únicas após dosagem oral (e.g., meia vida, biodisponibilidade relativa à undecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)- 10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il, Tmax, etc.). Sendo assim, somente uma dose terapêutica diariamente específica entre 300 e 1500 mg é esperada para ter valor terapêutico no tratamento de pacientes com deficiência de terapia de um (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-10,13- dimetil-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-3. Essas características apresentam um desafio significante na formulação de composições e formas de dosagem que permitam um número prático de unidades de forma de dosagem por dia, tal como cápsulas ou comprimidos, que ao mesmo tempo proveja biodisponibilidade adequada. Maior número de formas de dosagem de unidade/dose apresentam questões de complacência do paciente significantes comprometendo potencialmente a eficácia terapêutica. Solubilidade inadequada no veículo ou baixa liberação/biodisponibilidade de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)- 10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il in vivo poderia resultar em carga de pílula significante para pacientes com necessidade de terapia. Tipicamente, formulações líquidas solubilizadas são desejáveis para a liberação em tempo adequado de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)- 10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il para absorção desejável. Entretanto, dada a solubilidade muito limitada de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il em solventes mais comuns (co-solventes e aditivos lipídicos) de interesse (ver tabela no exemplo 1), a formulação líquida para administração oral permaneceu elusiva.

[00010] Uma necessidade significante não atendida permanece na formulação de tridecanoato (8R,9S,10R,13S, 14S, 17S)-10,13-dimetil-3- oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il com carga de pílula mais baixa diária ou por dose, enquanto mantém os níveis de sangue terapêutico adequado na administração aos sujeitos. Foi descoberto que somente certas composições específicas e formas de dosagem possibilitam o carregamento suficiente de tridecanoato de (8R,9S, 10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il que atendam aos requisitos de carga de pílula diária mais baixa e possuam liberação/biodisponibilidade adequada que seja incapaz de ser estimada ou fundamentado em computador no estado da arte disponível.

RESUMO DA INVENÇÃO

[00011] Como descrito aqui, foi descoberto que a inclusão de veículos específicos, aditivos ou ambos, nas composições farmacêuticas ou formas de dosagem de unidade provê carregamento adequado de tridecanoato de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. Essas composições farmacêuticas e formas de dosagem de unidade traduzem uma carga de pílula mais baixa e regimes de dosagem melhorados que são menos agressivos ao paciente.

[00012] Em uma configuração, a composição e forma de dosagem permitem o carregamento vantajoso de tridecanoato de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il (e.g., 23% p/p). A composição e forma de dosagem podem ser formuladas como um não sólido sem qualquer risco significante de precipitação durante o armazenamento (e.g., dissolução ou perfil de liberação estável). A composição e forma de dosagem podem ser formuladas a fim de haver uma liberação adequada que os inventores descobriram ser a particularmente desejada (e.g., pelo menos 50% em duas horas). A composição e forma de dosagem preveem biodisponibilidade adequada (e.g., de tridecanoato de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il, um ou ambas de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-10,13-dimetil- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-3) enquanto minimiza a "carga de pílula" e evita regimes de tratamento complicados.

[00013] Em uma implementação, foi descoberto que a inclusão de aditivo [e.g., ácidos graxos de cadeia longa (e.g., saturado) ou glicerídeos de ácidos graxos] na composição farmacêutica ou forma de dosagem possibilita o carregamento vantajoso do ingrediente farmacêutico ativo ("API") tridecanoato de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il com liberação adequada (e.g., maior do que 50% em duas horas). A inclusão de um ácido graxo de cadeia longa (e.g., saturados) ou glicerídeo de ácido graxo pode permitir o carregamento de tridecanoato de (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il maior do que 23% e não maior do que 32% nas composições e formas de dosagem. A composição e forma de dosagem podem ser formuladas como um não sólido e prover um ou mais dos seguintes: risco reduzido, pouco ou risco reduzido de precipitação durante o armazenamento (e.g., dissolução ou perfil de liberação estável); carga de pílula mais baixa; regime de dosagem não agressivo ao paciente; liberação apropriada ou propriedades de dissolução e biodisponibilidade adequada. Nesse contexto, não sólido se refere a uma composição farmacêutica que não é formulada ou não pode ser formulada como um comprimido. Ao mesmo tempo, a composição farmacêutica não é um líquido no sentido de a viscosidade da composição ser aumentada em relação a do veículo isolado ou ser um líquido em temperatura elevada acima da temperatura ambiente (e.g., acima de 20-23 °C). Em uma implementação específica, a composição farmacêutica é fluida a temperaturas que permitem o enchimento de cápsulas de géis macias. Em certas temperaturas e.g., abaixo da temperatura ambiente ou abaixo de 15 ou 10 °C, a composição é mais do tipo sólida e não é fluida (e.g., não pode ser usada para o enchimento de cápsulas de géis macias nessa temperatura). Essas composições podem ser usadas para cápsulas de gel duro ou gel macio. Tais composições compreendem um veículo aceitável farmaceuticamente líquido e um aditivo que permite o carregamento de API acima da solubilidade do limite do veículo líquido.

[00014] Em outra configuração, foi descoberto que inclusão de um agente estabilizante na composição e forma de dosagem possibilita um carregamento vantajoso de tridecanoato de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)- 10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. O agente estabilizante permite o carregamento válido de tridecanoato de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il (e.g., 23% p/p). O agente estabilizante permite que a composição e forma de dosagem sejam formuladas como não líquidas e provejam um ou mais dos seguintes: risco reduzido, pouco ou nenhum risco de precipitação durante o armazenamento (e.g., dissolução ou perfil de liberação estável); carga de pílula mais baixa; regime de dosagem não agressivo ao paciente e biodisponibilidade adequada. Em uma implementação específica, o farmacêutico é fluido a temperaturas que permitem o enchimento de cápsulas de géis duras. Em certas temperaturas e.g., em temperatura ambiente ou abaixo 15 ou 10 °C, a composição é mais do tipo sólida e não é fluida (e.g., não pode ser usada para enchimento de cápsulas de gel macias). Em um aspecto, essas composições podem ser usadas para cápsulas de géis duras. Essas composições compreendem um veículo líquido aceitável farmaceuticamente e um agente estabilizante que permitem o carregamento de API acima da solubilidade do limite do veículo líquido.

[00015] E, ainda em outra implementação, foi descoberto que a inclusão de agente estabilizante na composição e forma de dosagem possibilitam o carregamento vantajoso de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il com propriedades de liberação adequada (e.g., maior do que 50% em 2 horas). O agente estabilizante permite que a composição e forma de dosagem sejam formuladas como não líquidas e provejam uma ou mais de: carga de pílula diária mais baixa; carregamento válido e.g., maior do que 23% e não maior do que 32% p/p); risco reduzido, pouco ou nenhum risco de precipitação em relação ao armazenamento (e.g., dissolução ou perfil de liberação estável); biodisponibilidade adequada e regime de dosagem não agressivo ao paciente.

[00016] Descritas aqui, os inventores descobriram composições e formas de dosagem que, em algumas modalidades, permitem alto carregamento de fármaco para fármacos altamente lipofílicos, enquanto que mantêm biodisponibilidade oral excelente. As composições farmacêuticas e formas de dosagem de unidade descritas aqui podem reduzir a carga de pílula para fármacos hidrofóbicos como tridecanoato (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. Foi descoberto que o tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3- oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il podem ser formulados em cargas de fármacos vantajosas [ e.g., maior do que 23%) enquanto provêm biodisponibilidade adequada (e.g., capaz de tratar um indivíduo masculino com hipogonadismo com menos de 10 formas de dosagem de unidade por dia] permitindo a redução de carga de pílula e, portanto, melhorando a aderência ou complacência do paciente. Além disso, a composição (e.g., forma de dosagem) possui um perfil de liberação que é adequado para prover biodisponibilidade API e o perfil de liberação é estável ao longo do tempo (e.g., sob condições de armazenamento).

[00017] De acordo com uma implementação, a composição farmacêutica é um líquido (e.g., fluido) ou a forma de dosagem de unidade compreende uma composição farmacêutica líquida. Por exemplo, a forma de dosagem de unidade pode ser uma cápsula de gel duro ou gel macio que contém um veículo farmacêutico líquido no qual o fármaco é dissolvido (parcial ou totalmente). Em um contexto específico, fluido se refere à habilidade de fluição da composição em uma temperatura de 40 °C. Em um contexto e em relação às composições líquidas, o veículo farmacêutico líquido (como um ácido graxo C18 com uma insaturação) é um líquido em temperatura ambiente (e.g., cerca de 20 até cerca de 25 °C). Tipicamente, as composições líquidas farmacêuticas também incluem um ou mais aditivos que permitem aumentar o carregamento de ingrediente farmacêutico ativo no veículo para além de sua solubilidade, sem comprometer substancialmente a dissolução (e.g., liberação), biodisponibilidade ou ambas. O um ou mais aditivos, nos aspectos específicos, pode aumentar a viscosidade da composição farmacêutica. Em uma configuração específica, a composição farmacêutica líquida [e.g., veículo + aditivo + API (ingrediente farmacêutico ativo)] é um líquido claro em temperaturas elevadas (e.g., acima de 40 °C, como 50 °C) fluida dentro da variação de cerca de 30 °C até cerca de 40 °C e pode ser de aparência mais turva em temperatura ambiente, tendo uma consistência parecida com uma pasta ou gel. Em outra implementação, a composição farmacêutica é um líquido ou a forma de dosagem de unidade compreende um líquido. Por exemplo, a forma de dosagem de unidade pode ser uma cápsula de gel duro ou gel macio que contém um veículo farmacêutico líquido no qual o fármaco é dissolvido juntamente com um ou mais aditivos. Em uma implementação específica, a forma de dosagem de unidade é uma cápsula de gel macio. De acordo com a implementação de uma cápsula de gel macio, a formulação (e.g., mistura de um ou mais veículos farmacêutico aceitáveis e ingrediente farmacêutico ativo) é fluida a uma temperatura de menos de 40 °C. Exemplos de veículos incluem ácidos graxos (e.g., C16C18 com zero, um, dois ou três insaturações) e mono-, di- e triglicerídeos dos mesmos. De acordo com esta implementação, a composição ou forma de dosagem compreende tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il.

[00018] De acordo com outra implementação, a composição farmacêutica é não líquida (e.g., fluida) ou a forma de dosagem de unidade compreende uma composição farmacêutica não líquida. Por exemplo, a forma de dosagem de unidade pode ser uma cápsula de gel duro que contém um veículo farmacêutico líquido no qual o fármaco é dissolvido (parcial ou totalmente). Em um contexto específico, fluido se refere à habilidade de fluição da composição em uma temperatura de 40 °C. Em um contexto e em relação às composições não líquidas, o veículo farmacêutico (e.g., ácido graxo, glicerídeo de ácido graxo ou combinações dos mesmos) é um líquido ou sólido em temperatura ambiente (e.g., cerca de 20 até cerca de 25 °C). Tipicamente, as composições farmacêuticas não líquidas também incluem um ou mais aditivos que permitem o aumento de carregamento de ingrediente farmacêutico ativo no veículo para além de sua solubilidade, sem comprometer substancialmente a dissolução (e.g., liberação), biodisponibilidade ou ambas. Em aspectos específicos, o um ou mais aditivos podem aumentar a viscosidade da composição farmacêutica. Em configurações específicas, a composição farmacêutica não líquida [ e.g., veículo + aditivo + API (ingrediente farmacêutico ativo)] é um líquido claro em temperaturas elevadas (e.g., acima 40 °C, como 50 °C), fluida dentro de uma variação de cerca de 30 °C até cerca de 40 °C e pode ser de aparência mais turva em temperatura ambiente, tendo uma consistência parecida com uma pasta ou gel. Em outra implementação, a composição farmacêutica é não líquida ou a forma de dosagem de unidade compreende uma não líquida. Por exemplo, a forma de dosagem de unidade pode ser uma cápsula de gel duro que contém um veículo farmacêutico não líquido no qual a fármaco é dissolvido juntamente com um ou mais aditivos. Em uma implementação específica, a forma de dosagem de unidade é uma cápsula de gel duro. De acordo com uma implementação de cápsula de gel duro, a formulação (e.g., mistura de um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e ingrediente farmacêutico ativo) é fluida a uma temperatura de mais de 35 ou 40 °C e não é fluida a temperaturas abaixo de 25 °C (e.g., não é adequada para enchimento de cápsula nesta temperatura). Exemplos de veículos incluem ácidos graxos (e.g., C16-C18 com zero, um, dois ou três insaturações) e mono-, di-, e triglicerídeos dos mesmos. De acordo com esta implementação, a composição ou forma de dosagem compreende tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il.

[00019] Um exemplo de composição específica compreende um veículo líquido ou do tipo líquido, um aditivo bem como um API. O veículo é um líquido em temperatura ambiente o qual o API possui solubilidade suficiente e o aditivo aumenta a quantidade de API que pode ser carregada na formulação sem comprometer substancialmente a biodisponibilidade ou liberação. Em um exemplo particular, a composição compreende (a) ácido octadecanóico, ácido (9Z)-octadec-9-enóico, ácido hexadecanóico ou uma combinação dos mesmos (b) um éster mono-, di-, tri- propano-1,2,3-triol dos mesmos ou uma combinação dos mesmos ou (c) uma combinação dos mesmos onde o API é carregado dentro de uma variação de 26% até 35% ou de 26% até 32%. Em outro exemplo particular, as composições compreendem (a) ácido octadecanóico, (9Z)-octadec-9-enóico, ácido hexadecanóico ou uma combinação deles (b) um éster mono-, di-, tri- propano-12,3-triol dos mesmos ou uma combinação deles, (c) 2-isopropil-5- metilciclohexanona ou (d) uma combinação dos mesmos onde o API é carregado dentro de uma variação de 26% a 35% ou de 26% a 32%.

[00020] Outro exemplo de composição específica compreende um veículo que é líquido em temperatura ambiente (e.g., 20-23 °C) em que o API possui solubilidade suficiente e um aditivo que evita cristalização ou recristalização de API. Em um exemplo particular, o veículo compreende ácido (9Z)-octadec-9-enóico e um composto de formula H-(O-CH2-CH2)n- OH caracterizado como por ter uma massa molecular média de cerca de 600 até cerca de 15,000 gram/mol onde n é definido como dada dita massa molecular média onde o API é carregado dentro da variação de 26% até 35% ou 26% até 32%.

[00021] Essas composições específicas permitem administração de 300 a 1500 mgs de API em 2-6 formas de dosagem de unidade (cápsulas de géis macias ou géis duros). Os números mais baixos de formas de unidade de dosagem são providos com cápsulas de géis macias (que provêm biodisponibilidade adequada para o tratamento de deficiência de testosterona), o que reflete uma inovação adicional por causa dos requisitos de fluidez da composição em temperaturas que permitem enchimento (e.g., a 38 °C ou menos). Essas composições provêm biodisponibilidade excelente para testosterona (ver exemplos inclusos aqui). As formas de dosagem de unidade são perfil de dissolução (liberação) estável ao longo do tempo (ponto único ou perfil) e liberam mais do que 70% de fármaco por 4 horas e mais do que 50%> em 2 horas. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Figura 1 ilustra a estabilidade do perfil de liberação das composições exemplares. Ver exemplo 9. Figura 2 mostra a estabilidade do perfil de liberação das composições exemplares. Ver exemplo 9. Figura 3 exibe um gráfico dos dados de farmacocinética derivados do exemplo 1 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00022] Formulações com carregamento vantajoso de ingredientes farmacêuticos ativos de lipofílicos (c log P de mais de 10) (e.g., tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,1 1,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il são providos aqui. As formulações que contêm carregamentos vantajosos de fármaco descritas aqui incluem composições farmacêuticas, formas de dosagem de unidade com a composição farmacêutica e composições intermediárias na produção de formulações de cargas altas de fármaco, composições farmacêuticas e formas de dosagem de unidade descritas aqui. As composições farmacêuticas e formas de dosagem de unidade descritas aqui não são sólidas. "Não sólida" refere-se a uma composição farmacêutica que é fluida, semissólida, um líquido, pasta, gel ou tipo líquido, tanto em temperatura ambiente ou em temperaturas de processamento que são adequadas para gel duro de enchimento de gel macio e, ainda assim, não resultar em degradação substancial ou decomposição do agente ativo. "Sólido" nesse contexto se refere a uma composição que é um comprimido (ou caplet) ou que pode ser formado em um comprimido com características aceitáveis (e.g., friabilidade, dureza e desintegração).

[00023] Como descrito aqui, os inventores descobriram que as formulações de cargas de fármaco vantajosa de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il podem ser feitas e possuem propriedades de dissolução excelentes, incluindo liberação de substancialmente todo o agente ativo dentro de 4 horas e são perfil de dissolução estável durante um período de tempo. Por exemplo, FIG. 1 e FIG. 2 mostram formulações que liberam substancialmente todo o agente ativo em quatro horas (e.g., maior do que 90% ou 95%). Os tipos de formulação que não liberam substancialmente todo o agente ativo em quatro horas são descritas no exemplo 13.

[00024] Foi descoberto que os veículos líquidos podem ter carga de fármaco melhorada (e.g., maior do que a solubilidade de fármaco no veículo líquido) quando formulados em um veículo líquido com um ou mais aditivos sem comprometer substancialmente a dissolução ou biodisponibilidade. Em uma modalidade específica, as formulações ou composições (e.g., agente ativo + veículo líquido + um ou mais aditivos) são fluidas a temperaturas (e.g., 40 °C ou menos) que permitem a produção (e.g., enchimento) de formas de dosagem de unidade de cápsula de gel macio sem comprometer substancialmente a integridade estrutural da cápsula ou API. A combinação de veículos, aditivos e API provê um efeito sinérgico ou inesperado que permite o carregamento acima da solubilidade de API no veículo e provê biodisponibilidade adequada.

[00025] Deve-se notar que as formas no singular "um," e "o/a/os/as" incluem referências no plural a menos que o contexto claramente estabeleça o contrário. Dessa maneira, por exemplo, referência a "um veículo" inclui referência a um ou mais de tais veículos.

[00026] Como usado aqui, "ingrediente farmacêutico ativo" ou "API" se refere ao tridecanoato (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3- oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. No contexto dessa divulgação, o API é a substância na composição farmacêutica ou forma de dosagem de unidade descrita aqui. O metabolito ativo biológico de ambos os APIs é um (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17- hidroxi-10,13-dimetil-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-3-(e.g, , testosterona) que é produzido in vivo por desesterificação. Outro metabolito ativo biológico importante é um (17-p)-hidroxi-5a-androstan-3 com nome IUPAC (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-hidroxi-10,13-dimetil- 1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahidrociclopenta[a]fenentreno-3 (CAS No. 521-18-6).

[00027] Um (8R,98,1 OU, 138,148,17S)-17-Hidroxi-10,13-dimetil- 1-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenanteno-3 é também conhecido como testosterona e possui um número CAS 58-22-0. Assim, o ingrediente farmacêutico ativo tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il é testosterona de ácido tridecanóico esterificado (nome IUPAC para o ácido alcanóico com número CAS 638-53-9). Como usado aqui, o termo "Triton XI 00" ou Triton "X-100" é um detergente não iônico e se refere a uma composição conhecida como polietilenoglicol p-(1,1,3,3-tetrametilbutilo)- éter fenílico, octilfenol etoxilato, éter octilfenílico de polioxietileno, 4- octilfenol polietoxilato, Mono 30, TX-100, t-octilfenoxipolietoxietanol, ou Octoxinol-9 e associado com CAS NO. 9002-93-1.

[00028] Uma "composição farmacêutica" como a usada aqui se refere a uma composição compreendendo ou preparada a partir de API e um veículo aceitável farmaceuticamente, veículo, aditivo, agente estabilizante ou combinação deles. Uma "forma de dosagem de unidade" como usada aqui, se refere a um medicamento preparado a partir de ou compreendendo uma composição farmacêutica e inclui comprimidos, cápsulas, caplets, cápsulas em gel, empolas, suspenções, soluções, géis, dispersões e outras unidades de dosagem tipicamente associadas com parenteral, enteral, tópica ou outras formas de administração de um API a um sujeito necessitando dos mesmos.

[00029] Como usado aqui, "compreende," "compreendendo," "contendo" e "tendo/com" e similares podem ter seus significados atribuídos pela Lei de Patentes dos Estados Unidos e podem significar "inclui", "incluindo," e similares e geralmente são interpretados como termos abertos. Os termos "consistindo de” ou "consiste de” são termos fechados e incluem somente os componentes, estruturas, etapas ou similares especificamente listados em conjunto com tais termos, bem com aquele com o qual está de acordo com a Lei de Patente dos Estados Unidos. "Consistindo essencialmente de” ou "consiste essencialmente de” possuem significados que são geralmente atribuídos a eles pela Lei de Patente dos Estados Unidos. Em particular, tais termos são, de maneira geral, fechados, com a exceção de permitirem a inclusão de itens adicionais, materiais, componentes, etapas ou elementos que não afetam materialmente as características básicas e originais ou a função do item(s) usado em conexão com isso. Por exemplo, oligoelementos presentes em uma composição, porém que não afetam as naturezas das composições ou suas características seriam admissíveis caso estivessem presentes sob a expressão "consistindo essencialmente de”, embora não expressamente citado em uma lista de itens segundo essa terminologia. Quando se usa um termo aberto nas especificações, como "compreendendo" ou "incluindo", entende-se que suporte direto também deve ser proporcionado à expressão "consistindo essencialmente de”, bem como à expressão "consiste de” como explicitamente declarado e vice versa.

[00030] As concentrações, quantidades, níveis e outros dados numéricos podem ser expressos ou apresentados aqui em um formato de variação. Entende-se que tal formato de variação é apenas usado por conveniência e brevidade e, dessa maneira, deve ser interpretado de maneira flexível de modo a incluir não somente os valores numéricos explicitamente recitados, como os limites da variação, mas também incluir todos os valores numéricos individuais ou subvariações ou unidades decimais incluídas dentro daquela variação, como se cada valor numérico e subvariação fossem explicitamente recitados. A título ilustrativo, uma variação numérica de "cerca de 1 até cerca de 5" deve ser interpretada de modo a incluir não somente os valores recitados explicitamente de cerca de 1 até cerca de 5, mas também incluir valores individuais e subvariações dentro da variação indicada. Dessa forma, incluídos nessa variação numérica estão os valores individuais tais como 2, 3 e 4 e as subvariaçãos tais como de 1-3, de 2-4 e de 3-5, etc., bem como 1,2,3,4 e 5, individualmente. Esse mesmo princípio se aplica às variações recitando somente um valor numérico como um mínimo ou um máximo. Além disso, tal uma interpretação deveria se aplicar independentemente da largura da variação ou das características sendo descritas.

[00031] Os termos "testosterona sérica" ou "níveis séricos um (17-P)-Hidroxi-4-Androsten-3," "níveis séricos de T," "concentração de testosterona sérica" "concentração plasmática de testosterona", "concentração de testosterona no sangue" e "concentração de testosterona sérica," são usadas intercambiavelmente e se referem à concentração "total" de testosterona que é a soma da testosterona biodisponível, incluindo concentrações de testosterona livre e total. Salvo quando especificado de outra maneira, esses valores são testosterona de concentrações “observadas” sem ajustes ou correções para os níveis basais de testosterona sérica no(s) sujeito(s). Como com qualquer medida bioanalítica, para maior consistência o método empregado para medir níveis de testosterona sérica inicial deve ser consistente com o método usado para monitorar e remediar os níveis de testosterona sérica de um sujeito durante o teste clínico e terapia de testosterona. Exceto se declarado contrário, "concentração de testosterona" se refere à concentração total de testosterona sérica.

[00032] As concentrações médias de testosterona sérica podem ser determinadas usando métodos e práticas conhecidas no estado da arte. Por exemplo, a concentração média basal plasmática de testosterona de um indivíduo masculino é a média aritmética da concentração de testosterona plasmática total determinada em pelo menos dois momentos de avaliação consecutivos que são razoavelmente separados um do outro, por exemplo, a partir de cerca de 1 hora até cerca de 168 horas. Em um caso particular, a concentração plasmática de testosterona pode ser determinada em pelo menos dois momentos consecutivos que estão separados cerca de 12 horas até cerca de 48 horas. Em outro método particular, a concentração plasmática de testosterona do indivíduo masculino pode ser determinada em um momento entre cerca de 5 e cerca de 11 horas da manhã. Além disso, a concentração plasmática de testosterona pode ser determinada por procedimentos analíticos padrões e métodos disponíveis no estado da arte, tais como, por exemplo, métodos de imunoensaio automático ou manual, cromatografia líquida ou cromatografia líquida - espectrometria de massa em tandem (LC-MSMS) etc.

[00033] Como usado aqui, o termo "AUCti-t2" é a área abaixo da curva de um gráfico de plasma vs tempo determinada para o analito a partir do tempo "t1 até o tempo t2", em que t1 e t2 são tempos (em horas) pós- dosagem. Por exemplo, t1 poderia ser 1 hora e t2 poderia ser 2 horas. Como usado aqui, os termos "Cavg," "Cave," ou "C-média" são usados intercambiavelmente e são determinados como AUCti-t2 significando AUC dividido pelo período de tempo (|t1-t2|). Por exemplo, Cavgto-t8 é a concentração plasmática média durante um período de 8 horas a partir de t1=0 até t2=8 horas pós-dosagem, determinados pela divisão do valor de AUC t0-t8 por 8. De maneira similar, Cavg t0-t12 é a concentração plasmática média durante um período de 12 horas pós-dosagem, determinados pela divisão do valor de AUCt0-t12 por 12 (tl=0-t2=12). Similarmente, Cavg t12-t24 é a concentração plasmática média durante um período de 12 horas pós- dosagem determinada pela divisão do valor de AUCt12-t24 por 12 (t1=12- t2=24); Cavg-t24 é a concentração plasmática média durante um período de 24 horas pós-dosagem, determinada pela divisão do valor de AUCt0-t24 por 24 (t1=0-t2=24) e assim por diante. A menos que declarado ao contrário, todos os valores de Cavg são considerados como sendo Cavg-t24 e todos os valores de tempo são expressos em horas (h). Por exemplo, o termo Cavgto- t24 denota Cavg a partir do momento zero (0) até 24 horas pós-dosagem.

[00034] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica é provida. De acordo com essa modalidade, a composição farmacêutica compreende um agente ativo que é tridecanoato (3R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il, um veículo líquido e um ou mais aditivos. A solubilidade do agente ativo no veículo (sem qualquer aditivo ou agente estabilizante) é maior do que 10 mg/mL, 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 1 10 mg/mL, 120 mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, ou 150 mg/mL em uma temperatura selecionada. De acordo com esta modalidade, a temperatura selecionada é escolhida dentre 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 40 °C, 45 °C, 50 °C, 55 °C, 60 °C, 65 °C, 70 °C, 75 °C, 80 °C, ou 85 °C. De acordo com esta modalidade, a temperatura selecionada é escolhida dentre cerce de 32°C, 33 °C, 34 °C, 35 °C, 36 °C, 37 °C, 38 °C, 39 °C, ou 40 °C. Em um aspecto específico desta modalidade, o veículo líquido é um veículo aceitável farmaceuticamente. A composição farmacêutica desta modalidade adicionalmente compreende um ou mais aditivos. O um ou mais aditivos melhoram a carga de fármaco da composição farmacêutica sem comprometer substancialmente a biodisponibilidade, a perfil de dissolução, estabilidade de perfil de dissolução ou uma combinação das mesmas. A título de exemplo, considere-se um veículo líquido (sem qualquer aditivos) onde a solubilidade do agente ativo é 40 mg/mL em uma temperatura selecionada (e.g., 20 °C). A forma de dosagem de unidade (A) possui 40 mg de agente ativo em 1 mL deste veículo (sem qualquer aditivos). Uma forma de dosagem de unidade similar (B) possui 80 mg de agente ativo [40 mg solubilizado e 40 mg não solubilizado (e.g., cristalino)] em 1 mL desse veículo. Outra forma de dosagem de unidade (C) têm 80 mg de agente ativo em 1 mL de veículo e adicionalmente um ou mais aditivos, como descrito aqui. Duas formas de dosagem de unidade de (A) possuem a quantidade equivalente de agente ativo como uma forma de dosagem de unidade de (B) ou (C). De acordo com esta modalidade, a biodisponibilidade, perfil de dissolução (liberação), estabilidade de perfil de dissolução (liberação) ou uma combinação das mesmas, da forma de dosagem de unidade (B), é substancialmente comprometida comparada àquelas de duas formas de dosagem de unidade (A) ou uma forma de dosagem de unidade (C).

[00035] Como usado aqui, o termo "substancialmente comprometido", se refere, em alguns contextos, a uma diferença de mais de 5%, 10%, 15%, 20% ou 25% quando testado sob condições iguais ou similares. Por exemplo, considerando um valor único de dissolução no intervalo de tempo e.g., 1 hora. "Substancialmente comprometida" seria quando a dissolução da composição do teste é e.g., 15% menor do que a referência da composição em uma hora, quando testadas sob condições iguais ou similares. Em referência a um perfil de dissolução, o valor em 2, 3, 4 ou 5 ou mais momentos de avaliação devem diferir por mais de 5%, 10%, 15%, 20% ou 25% quando testadas sob condições iguais ou similares. Em referência à biodisponibilidade, uma diferença de mais de 5%, 10%, 15%, 20% ou 25%, quando testadas sob condições iguais ou similares (mesma dose de agente ativo) é substancialmente comprometida.

[00036] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica é provida com carregamento vantajoso de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il que é em uma forma física com um estado de energia mais alto do que o cristalino tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R, 13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9, 11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il, respectivamente. Nesse contexto, o estado de energia mais alto do que o cristalino se refere a e.g., parcial ou totalmente solubilizado (energia mais alta) vs. cristalina (energia mais baixa) ou amorfa (energia mais alta) vs. cristalina (energia mais baixa). De acordo com um aspecto dessa modalidade, uma composição com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis ou ambos e quantidades desses componentes que permitem o carregamento vantajoso de tridecanoatos (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il na composição farmacêutica é provida aqui A solubilidade do fármaco no veículo é tipicamente maior do que 5 mg/mL, 50 mg/mL ou 100 mg/mL e é tipicamente menor do que 300 mg/mL. O aditivo permite um aumento na quantidade de carga de fármaco sem comprometer substancialmente a liberação, biodisponibilidade ou ambas. O um ou mais veículos, um ou mais aditivos ou ambos, e as concentrações (ou quantidades) desses agentes e concentrações (ou quantidades) de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)- 10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il provêm boa biodisponibilidade em um número mínimo de formas de dosagem de unidade. As formulações também são perfil de dissolução estável. Essas formulações de alto carregamento de fármaco permitem mais do que 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28% ou 29% p/p de carga de fármaco. Por exemplo, doses diárias suficientes a fim de prover efeitos terapêuticos substanciais em um indivíduo masculino com hipogonadismo e.g., níveis séricos de um (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-Hidroxi-10,13- dimetil-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-3 (e.g., Cavg) de mais de 300 ng/dL, podem ser atingidas pela administração de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 formas de dosagem de unidade, como descritas aqui. As formas de dosagem de unidade descritas aqui podem ter 200 mg ou mais, 225 mg ou mais, 250 mg ou mais, 275 mg ou mais, 300 mg ou mais, 325 mg ou mais, 350 mg ou mais, 375 mg ou mais, 400 mg ou mais, 425 mg ou mais, 450 mg ou mais, 475 mg ou mais, 500 mg ou mais, 525 mg ou mais, 550 mg ou mais, 575 mg ou mais ou 600 mg ou mais de tridecanoato 8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. Alternativamente, a forma de dosagem de unidade pode ter de 200 mg a 225 mg, 225 mg a 250 mg, 250 mg a 275 mg, 275 mg a 300 mg, 300 mg a 325 mg, 325 mg a 350 mg, 350 mg a 375 mg, 375 mg a 400 mg, 400 mg a 425 mg, 425 mg a 450 mg, 450 mg a 475 mg, 475 mg a 500 mg, 525 mg a 550 mg, 550 mg a 575 mg, 575 mg a 600 mg de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il em uma forma que provê biodisponibilidade excelente. Em um aspecto, a composição farmacêutica é encapsulada (gel duro ou gel macio).

[00037] Além de prover o tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il em uma forma que têm biodisponibilidade excelente, a composição ou forma de dosagem permite liberação maior do que 50%, 70% ou 85% em 1,2, 3 ou 4 horas, no máximo. Além disso, as composições e formas de dosagem são dissoluções ou perfil de liberação estável. Como usado aqui, "perfil de liberação estável" ou "perfil de dissolução estável" se refere à habilidade de uma forma de dosagem de unidade de manter um perfil de liberação substancialmente similar (em dois ou mais momentos de avaliação separados por pelo menos 15 minutos e.g., 2, 3, 4, 5 momentos de avaliação) ou um intervalo de tempo único (e.g., 15, 30, 60, 90, 120, 180 ou 240 minutos) porcentagem de liberação (menos de 5%, 10%, 15% ou 20% de mudança) durante um período de tempo (e.g., 1 dia, 1 semana, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 ano, dois anos ou mais) quando armazenado sob condições de temperatura particular na variação de 15 °C a 65 °C (e.g., 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 40 °C, 45 °C, 60 °C, ou 65 °C).

[00038] Em uma modalidade, a composição farmacêutica possui em uma base de porcentagem em massa, a partir de cerca de 10% até cerca de 50% de tridecanoato de (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil- 3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno- 17-il ou tetradecanoato de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il e cerca de 10% até cerca de 90% de (a) ácido octadecanóico, (9Z)-ácido octadec-9-enóico, ácido hexadecanóico ou uma combinação deles e (b) um éster mono-, di-, tri- propano- 1,2, 3-triol dos mesmos, uma combinação de ésteres mono-, di-, ou tri- propano-1,2,3-triol dele ou (c) uma combinação dos mesmos. A composição farmacêutica pode ser encapsulada e.g., gel macio ou gel duro. A composição farmacêutica pode incluir um agente estabilizante, aditivo opcional ou ambos.

[00039] Tipicamente, os ácidos graxos discutidos aqui e seus ésteres [ e.g., de glicerídeos (um éster mono-, di-, tri- propano- 1,2, 3-triol)] são "ácido(s) graxo(s) de C8 a C22" e, como referenciados aqui, dizem respeito tanto a ácidos graxos saturados (e.g., com nenhum ligação dupla carbono-carbono) quanto a ácidos graxos insaturados (e.g., com uma ou múltiplas ligações duplas carbono-carbono (e.g., 2, 3, 4 ou 5 ou mais) em que a molécula ou fração possui de 8 a 22 carbonos. As subvariações são também especificadas aqui, por exemplo, o ácido graxo de C16-C18 se refere a 16, 17, 18 ácidos graxos de carbono. Exemplos de ácidos graxos saturados de C8 a C22 incluem, mas não são limitados e podem ser escolhidos dentre ácido octanóico, ácido nonanóico, ácido decanóico, ácido undecanóico, ácido dodecanóico, ácido tridecanóico, ácido tetradecanóico, ácido pentadecanóico, ácido hexadecanóico, ácido heptadecanóico, ácido octadecanóico, ácido nonadecanóico, ácido eicosanóico, ácido heneicosanóico, ácido docosanóico, ácido tricosanóico, e ácido tetracosanóico. Exemplos de ácidos graxos insaturados de C8 a C22 podem ser escolhidos dentre, 9Z-ácido octadecanóico, 5Z,8Z,11Z,14Z- ácido eicosatetraenóico, 2Z-ácido octenóico, 2E-ácido octenóico, 3Z-ácido octenóico, 3E-ácido octenóico, 4Z-ácido octenóico, 5Z-ácido octenóico, 5E- ácido octenóico, 6Z-ácido octenóico, 6E-ácido octenóico, 2Z-ácido nonanóico, 3-ácido nonanóico, 8-ácido nonanóico, 2-ácido decanóico, 3- ácido decanóico, 4E-ácido decanóico, 8-ácido decanóico, 9-ácido decanóico, 2-ácido undecanóico, 9-ácido undecanóico, 10-ácido undecanóico, 2-ácido dodecanóico, 4-ácido dodecanóico, 6-ácido dodecanóico, 7-ácido dodecanóico, 9-ácido dodecanóico, 10-ácido dodecanóico, 11-ácido dodecanóico, 2-ácido tridecanóico, 11-ácido tridecanóico, 12-ácido tridecanóico, 2-ácido tetradecanóico, 4-ácido tetradecanóico, 8Z-ácido tetradecanóico, 9Z-ácido tetradecanóico, 2-ácido pentadecanóico, 14-ácido pentadecanóico, 2-ácido hexadecanóico, 7-ácido hexadecanóico, 9Z-ácido hexadecanóico, 9E-ácido hexadecanóico, 10Z- ácido hexadecanóico, 2-ácido heptadecanóico, 9Z- ácido heptadecanóico, 2Z-ácido octadecanóico, 2Z-ácido octadecanóico, 3-ácido octadecanóico, 4- ácido octadecanóico, 5E-ácido octadecanóico, 6Z-ácido octadecanóico, 6E- ácido octadecanóico, 7Z-ácido octadecanóico, 7E-ácido octadecanóico, 8Z- ácido octadecanóico, 8E-ácido octadecanóico, 9E- ácido octadecanóico, 10Z-ácido octadecanóico, 10E-ácido octadecanóico, 11Z-ácido octadecanóico, 11E-ácido octadecanóico, 12Z-ácido octadecanóico, 12E- ácido octadecanóico, 15E-ácido octadecanóico, 16E-ácido octadecanóico, 17Z-ácido octadecanóico, 2-ácido nonadecanóico, 9Z-ácido eicosenóico, 11 Z-ácido eicosenóico, 11 E-ácido eicosenóico, 14Z-ácido eicosenóico, 11Z- ácido docosenóico, 13Z-ácido docosenóico, 13E-ácido docosenóico, 22- ácido tricosanóico, 15Z-ácido tetracosenóico, 15E- ácido tetracosenóico, 2E,4Z-ácido decadienóico, 2E,4E-ácido decadienóico, 2Z,6Z-ácido decadienóico, 2E,6Z-ácido decadienóico, 2E,6E-ácido decadienóico, 4E,6E- ácido decadienóico, 9,12- ácido hexadecadienóico, 5Z,12Z-ácido octadecadienóico, 5Z,12E-ácido octadecadienóico, 5E,12Z-ácido octadecadienóico, 5E,12E-ácido octadecadienóico, 6,8-ácido octadecadienóico, 8E,10E-ácido octadecadienóico, 8Z,11Z-ácido octadecadienóico, 9Z,11Z-ácido octadecadienóico, 9Z,11E-ácido octadecadienóico, 9E,11E-ácido octadecadienóico, 9Z,12Z-ácido octadecadienóico, 9Z,12E-ácido octadecadienóico, 9E,12Z-ácido octadecadienóico, 9E,12E-ácido octadecadienóico, 10Z,12Z-ácido octadecadienóico, 10E,12Z-ácido octadecadienóico, 10E,12E-ácido octadecadienóico, 10Z,13Z-ácido octadecadienóico, 10Z,13Z-ácido nonadecadienóico, 11,14-ácido eicosadienóico, 5,13-ácido docosadienóico, 13,16-ácido docosadienóico, 17,20-ácido hexacosadienóico, 4,7,10- ácido hexadecatrienóico, hexadecatrienóico, hexadecatrienóico, octadecatrienóico, octadecatrienóico, 8Z,10E,12Z-ácido octadecatrienóico, 8E,10E,12Z-ácido octadecatrienóico, 8E,10E,12E-ácido octadecatrienóico, 9Z,11E,13Z-ácido octadecatrienóico, 9Z,11E,13E- ácido octadecatrienóico, 9E,11E,13E-ácido octadecatrienóico, 9,12,14-ácido octadecatrienóico, 9Z, 12Z, 15Z-ácido octadecatrienóico, 9E,12E,15E-ácido octadecatrienóico, 10,12,14-ácido octadecatrienóico, 10E,12E,14E-ácido octadecatrienóico, 10,12,15-ácido octadecatrienóico, 5,8,11-ácido eicosatrienóico, 8Z,11Z,14Z-ácido eicosatrienóico, 11,14,17-ácido eicosatrienóico, 7,10,13-ácido docosatrienóico, 8,11,14-ácido docosatrienóico, 4Z,7Z,10Z,13Z-ácido hexadecatetraenóico, 4,7,11,14-ácido hexadecatetraenóico, 4,8,12,16-ácido 9,12,15,17-ácido octadecatetraenóico, 4,8,12,16-ácido eicosatetraenóico, 6,10,14,18-ácido eicosatetraenóico, 8,11,14,17-ácido eicosatetraenóico, 4,7,10,13-ácido docosatetraenóico, 7Z,10Z,13Z,16Z-ácido docosatetraenóico, 8,12,16,19-ácido docosatetraenóico, 4,8,12,15,18-ácido eicosapentaenóico, 4,7,10,13,16-ácido docosapentaenóico, 4,8,12,15,19- ácido docosapentaenóico, ácido 7,10,13,16,19-docosapentaenóico, ácido 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenóico, ácido 4,8,12,15,19,21- tetracosahexaenóico, ácido 5-(2-ciclopentenil)-pentanóico, ácido 7-(2- ciclopentenil)-heptanóico, ácido 9-(2-ciclopentenil)- nonanóico, ácido 3Z- decanóico, ácido 4Z-decanóico, ácido 2,3-decadienóico, ácido 2,5- decadienóico, ácido 2E,7E-decadienóico, ácido 2E,7Z-decadienóico, ácido 2Z,6E-decadienóico, ácido 3,4-decadienóico, ácido 3,5-decadienóico, ácido 3E,5Z-decadienóico, ácido 3Z,5E-decadienóico, ácido 4,8-decadienóico, ácido 4E,9-decadienóico, ácido 5E,9-decadienóico, ácido 5E,8E- decadienóico, ácido 6E,8E-decadienóico, ácido 7,9-decadienóico, ácido 2E,6E,8E-decatrienóico, ácido 2E,6Z,8E-decatrienóico, ácido 2Z- undecanóico, ácido 3E-undecanóico, ácido 6Z-undecanóico, ácido 8Z- undecanóico, ácido 9Z-undecanóico, ácido 2E,4E-undecadienóico, ácido 10Z-dodecanóico, ácido 2Z-dodecanóico, ácido 5E-dodecanóico, ácido 5Z- dodecanóico, ácido 6Z-dodecanóico, ácido 7Z-dodecanóico, ácido 9Z- dodecanóico, ácido 2E,4E-dodecadienóico, ácido 2E,6Z-dodecadienóico, ácido 2E,8E-dodecadienóico, ácido 2E,8Z-dodecadienóico, ácido 2Z,8E- dodecadienóico, ácido 2Z,8Z-dodecadienóico, ácido 5E,7E-dodecadienóico, ácido 7Z,9E-dodecadienóico, ácido 8E,10E-dodecadienóico, ácido 8Z,10E- dodecadienóico, ácido 2E,4E,8Z,10E-dodecatetraenóico, ácido 2E,6E,8E,10E-dodecatetraenóico, ácido 2E,6E,8Z,10E-dodecatetraenóico, ácido 3,5,7,9,11-dodecapentaenóico, ácido 3E,5E-tridecadienóico, ácido 3Z,5E-tridecadienóico, ácido 3E-tetradecanóico, ácido 4Z-tetradecanóico, ácido 5Z-tetradecanóico, ácido 7Z-tetradecanóico, ácido 9E-tetradecanóico, ácido 10Z,12E-tetradecadienóico, ácido 2E,4E-tetradecadienóico, ácido 3,4- tetradecadienóico, ácido 3Z,5E-tetradecadienóico, ácido 3Z,5Z- tetradecadienóico, ácido 5,8-tetradecadienóico, ácido 5Z,8Z- tetradecadienóico, ácido 5,7,9,11,13-tetradecapentaenóico, ácido 10Z- pentadecanóico, ácido 10-hexadecanóico, ácido 11-hexadecanóico, ácido 11Z-hexadecanóico, ácido 13-hexadecanóico, ácido 13Z-hexadecanóico e ácido 2Z-hexadecanóico. Nota-se que o termo C8 a C22 pretende incluir tanto versões de cadeias ramificadas como versões cíclicas, bem como retas, desde que o número total de carbonos de ácido graxo esteja dentro da variação de 8 carbonos até 22 carbonos. Dentre os ácidos graxos C8 a C22 descritos nesse parágrafo, são preferíveis aqueles que são farmaceuticamente aceitáveis. Ainda mais preferíveis dentre os ácidos graxos C8 a C22 descritos nesse parágrafo, são aqueles que são farmaceuticamente aceitáveis por uma ou mais agências regulatórias, tais como United States Food e Drug Agency (e.g., ingredientes inativos em produtos de fármaco aprovados; ou: 1. determinação pelo órgão FDA constando que a substância é "geralmente reconhecida como segura" (GRAS) de acordo com o Título 21, U.S. Code of Federal Regulations, partes 182, 184 ou 186 (21 CFR 182, 184 & 186) 2. aprovação de uma petição de aditivo alimentício como estabelecido em 21 CFR 171; ou 3. O veículo é referenciado e parte dele, um pedido de fármaco novo aprovado (NDA) para uma função particular naquele produto de fármaco específico), European Medicines Agency, Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices ou estão listadas na Pharmacopoeia (e.g., Européia, Estados Unidos, Japão, Internacional ou no World Health Organization Index of Pharmacopoeias). Em um aspecto, os ácidos graxos C8 a C22 preferíveis são escolhidos dentre os ácido graxos C14 a C20. Em um aspecto, os ácidos graxos C8 a C22 preferíveis são selecionados dentre ácido octadecanóico, ácido (9Z)-octadece-9-enóico, hexadecanóico, ácido (9Z, 12Z)-9,12-octadecadienóico ou ácido hexadec-9-enóico. Em um aspecto, os ácidos graxos C8 a C22 preferíveis são selecionados dentre ácido octadecanóico, ácido (9Z)-octadec-9-enóico, hexadecanóico ou ácido hexadec-9-enóico.

[00040] Como usado aqui, "um éster mono-, di-, tri- propano- 1,2,3-triol" se refere a um éster de ácido graxo ou ésteres de ácidos graxos [ e.g., dois ou mais (combinação de ésteres ou misturas de ésteres)] de propano-1,2, 3-triol. Nota-se que o mesmo propanotriol pode ter diferentes frações de éster (derivados de ácidos graxos distintos quimicamente). Nesse contexto, ácido graxo é definido como acima e.g., ácido graxos C8 a C22. Em uma definição específica, os ácidos graxos C8 a C22 que formam a fração de éster ou frações de éster mono-, di-, propano triol são selecionados dentre ácido octadecanóico, ácido (9Z)-octadec-9-enóico, ácido hexadecanóico, ácido (9Z,12Z)-9, 12-octadecadienóico ou ácido hexadec-9-enóico. Em outra definição específica, o éster mono-, di-, tri- propano-1,2, 3-triol é 1-octadecanóleo-2-hexadecanóleo-glicerol, 1- octadecanóleo-3-hexadecanóleo-glicerol, 1 -hexadecanóleo-2- octadecanóleo-glicerol, 1,2-dioctadecanóleo-glicerol, 1,3-dioctadecanóleo- glicerol, 1,2-dihexadecanóleo-glicerol, 1,3-dihexadecanóleo-glicerol, 1,2, 3- trihexadecanóleo-glicerol, 1,2,3-trioctadecanóleo-glicerol, 1,2- dioctadecanóleo-3-hexadecanóleo-glicerol, 1,3-dioctadecanóleo-2- hexadecanóleo-glicerol, 1,2-dihexadecanóleo-3-octadecanóleo-glicerol ou 1,3-dihexadecanóleo-2-octadecanóleo-glicerol. Em outro aspecto específico, pelo menos 50%, 60%, 70%, 80% ou 85% do conteúdo total de éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol é 1-octadecanóleo-2-hexadecanóleo- glicerol, 1 -octadecanóleo-3-hexadecanóleo-glicerol, 1 -hexadecanóleo-2- octadecanóleo-glicerol, 1,2-dioctadecanóleo-glicerol, 1,3-dioctadecanóleo- glicerol, 1,2-dihexadecanóleo-glicerol, 1,3-dihexadecanóleo-glicerol, 1,2, 3- trihexadecanóleo-glicerol, 1,2,3-trioctadecanóleo-glicerol, 1,2- dioctadecanóleo-3-hexadecanóleo-glicerol, 1,3-dioctadecanóleo-2- hexadecanóleo-glicerol, 1,2-dihexadecanóleo-3-octadecanóleo-glicerol, 1,3- dihexadecanóleo-2-octadecanóleo-glicerol ou uma combinação dos mesmos. Em outra definição específica, a combinação de éster mono-, di-, tri-propano-1,2,3-triol são ésteres de ácido octadecanóico, ácido hexadecanóico ou uma combinação deles. Em outra definição específica, a combinação de éster mono-, di-, tri- propano-1, 2, 3-triol são ésteres de ácido octadecanóico, ácido hexadecanóico ou uma combinação das mesmas com um teor de triglicerídeos de 30% até 60%, um teor de triglicerídio de 25% a 55% e um teor de monoglicerídeo de 4% até 15%.

[00041] Nas modalidades e composições específicas descritas aqui, ácidos graxos livres são empregados (e.g., como um veículo ou solvente para API). Quando tais compostos são mencionados aqui, entende-se que eles normalmente não são 100% ácido graxo livre particular. Dessa maneira, referência a um ácido graxo livre específico se refere a um composto que é pelo menos 50% de um ácido graxo livre específico em peso, preferencialmente pelo menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% ou 90%). Em uma específica, o ácido graxo é ácido (9Z)- octadec-9-enóico que é pelo menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% ou 90% ácido (9Z)-octadec-9-enóico. Por exemplo, pelo menos 65% ou pelo menos 85% de ácido (9Z)-octadec-9-enóico. Em um aspecto específico, ácido (9Z)-octadec-9-enóico é de cerca de 63%-100% de ácido (9Z)-octadec-9-enóico, menos de 7% de ácido tetradecanóico, menos de 18% de ácido hexadecanóico, menos de 10% de ácido (9Z)-hexadec-9- enóico, menos de 8% de ácido octadecanóico, menos de 20% de ácido (9Z,12Z)-9,12-octadecadienóico, menos de 6% de ácido linolênico e menos de 5% de ácido graxo com comprimento de cadeia maior do que 18 carbonos. Em outro aspecto específico, ácido (9Z)-octadec-9-enóico é cerca de 70% a 100% de ácido (9Z)-octadec-9-enóico, menos de 7% de ácido tetradecanóico, menos de 18% de ácido hexadecanóico, menos de 10% de ácido (9Z)-hexadec-9-enóico, menos de 8% de ácido octadecanóico, menos de 20% de ácido (9Z,12Z)-9,12-octadecadienóico, menos de 6% de ácido linolênico e menos de 5% de ácido graxo com comprimento de cadeia maior do que 18 carbonos. Em um aspecto específico, ácido (9Z)-octadec-9-enóico é cerca de 80% a 100% de ácido (9Z)-octadec-9-enóico, menos de 7% de ácido tetradecanóico, menos de 18% de ácido hexadecanóico, menos de 10% de ácido (9Z)-hexadec-9- enóico, menos de 8% de ácido octadecanóico, menos de 20% de ácido (9Z,12Z)-9,12-octadecadienóico, menos de 6% ácido linolênico e menos de 5% de ácido graxo com comprimento de cadeia maior do que 18 carbonos. Em um aspecto específico, (9Z)-ácido octadec-9-enóico é cerca de 70%- 95% (9Z)-ácido octadec-9-enóico, menos de 7% ácido tetradecanóico, menos de 18% ácido hexadecanóico, menos de 10% de (9Z)-hexadec-9- enóico ácido, menos de 8% ácido octadecanóico, menos de 20% de (9Z,12Z)-9,12-ácido octadecadienóico, menos de 6% ácido linolênico e menos de 5% ácido graxo com comprimento de cadeia maior do que 18 carbonos. Em um aspecto específico, ácido (9Z)-octadece-9-enóico é cerca de 75% a 95% de ácido (9Z)-octadec-9-enóico, menos de 4% de ácido tetradecanóico, menos de 14% de ácido hexadecanóico, menos de 6% de ácido (9Z)-hexadec-9-enóico, menos de 4% de ácido octadecanóico, menos de 16% de ácido (9Z,12Z)-9,12-octadecadienóico, menos de 4% de ácido linolênico e menos de 3% de ácido graxo com comprimento de cadeia maior do que 18 carbonos. Em um aspecto específico, ácido (9Z)-octadec- 9-enóico possui um ou mais dos seguintes: mais de 0.1% de ácido tetradecanóico, mais de 0.1% de ácido hexadecanóico, mais de 0.1% de ácido (9Z)-hexadec-9-enóico, mais de 0.1% de ácido octadecanóico, mais de 0.1% de ácido (9Z,12Z)-9,12-octadecadienóico, mais de 0.1% de ácido linolênico e mais de 0.1% de ácido graxo com comprimento de cadeia maior do que 18 carbonos. Em um aspecto específico, ácido (9Z)-octadec-9- enóico é maior do que 80 ou 85%, ácido (9Z)-octadec-9-enóico possui um ou mais dos seguintes: 0.1-5% de ácido tetradecanóico, 0.1-16% de ácido hexadecanóico, 0.1-8% de ácido (9Z)-hexadec-9-enóico, 0.1-6% de ácido octadecanóico, mais de 0.118% de ácido (9Z,12Z)-9,12-octadecadienóico, 0.1-4% de ácido linolênico e 0.1-4% de ácido graxo com comprimento de cadeia maior do que 18 carbonos. Em um aspecto específico, ácido (9Z)- octadece-9- enóico possui um ponto de fusão que varia de cerca de 4 a 14 °C ou cerca de 6 a 12 °C. Em um aspecto específico, ácido (9Z)-octadec-9- enóico é de uma fonte vegetal. Em um aspecto específico, ácido (9Z)- octadec-9-enóico é de uma fonte comestível.

[00042] Foi descoberto que a preparação de ácido (9Z)-octadec- 9-enóico pode afetar a estabilidade e desempenho da composição farmacêutica oral que compreende este veículo. Assim, a formulação, as composições e as formas de dosagem descritas aqui contendo ácido (9Z)- octadece-9-enóico, preferencialmente contendo uma preparação como descrita na tabela abaixo e nos dois parágrafos subsequentes. Tabela: Diferente teor de porcentagem dos componentes de ácido (9Z)-octadec-9-enóico (proporção de ácido (9Z)-octadec-9-enóico com outro ácido graxo em parênteses)

[00043] Na tabela acima, os números de 7 a 15 são considerados como tendo propriedades desejáveis, enquanto os números de 1 a 6 são considerados como tendo propriedades indesejáveis. Tais propriedades indesejáveis incluem, mas não são limitadas, a dissolução indesejável ou perfil de liberação (ou estabilidade dela) de API a partir de formulações contendo ácido (9Z)-octadec-9-enóico, estabilidade indesejável de API na formulação contendo ácido (9Z)-octadec-9-enóico, solubilidade indesejável de API em formulações contendo ácido (9Z)-octadec-9-enóico, propriedades de produção indesejáveis para formulações contendo ácido (9Z)-octadec-9-enóico ou uma combinação delas.

[00044] Em algumas modalidades, verificou-se também que as proporções particulares de componentes do ácido (9Z)-octadec-9-enóico são desejáveis ou indesejáveis (e.g., com propriedades desejáveis e indesejáveis tais como aquelas descritas no parágrafo acima). Por exemplo, uma proporção de ácido (9Z)-octadec-9-enóico: ácido octadecanóico de 10:1 ou maior é desejável; uma proporção de ácido (9Z)-octadece-9-enóico: ácido hexadecanóico de 4:1 ou maior é desejável; uma proporção de insaturados: ácido graxo C14-C18 insaturados de mais do que 2:1 é desejável. Nos exemplos relacionados, uma proporção de ácido (9Z)- octadec-9-enóico: ácido octanóico de mais do que 4:1 é desejável; uma proporção de ácido (9Z)-octadece-9-enóico: ácido octanóico de menos de 4:1 é indesejável; uma proporção de ácido (9Z)-octadec-9-enóico: ácido hexanóico de mais do que 4:1 é desejável; uma proporção de ácido (9Z)- octadec-9-enóico: ácido decanóico de mais do que 4:1 é desejável. Verificou-se também que proporções mais altas de ácido (9Z)-octadec-9- enóico para ácido (9Z,12Z)-9, 12-Octa-decadienóico, ácido linolênico ou ambos são desejáveis uma vez que níveis maiores de componentes levam a propriedades indesejáveis, tais como instabilidade química de API, instabilidade física da composição ou forma de dosagem de unidade, dissolução indesejável ou perfis de liberação (ou estabilidade dela) de API das formulações ou uma combinação das mesmas. Por exemplo, uma proporção de ácido (9Z)-octadec-9-enóico: ácido (9Z,12Z)-9,12-Octa- decadienóico de menos de 4:1, 3.8:1 ou 3.5:1 é indesejável. Por exemplo, uma proporção de ácido (9Z)-octadec-9-enóico: ácido linolênico de menos de 20:1, 17:1 ou 15:1 é indesejável. Dessa maneira, os exemplos 16 e 17 na tabela acima são indesejáveis.

[00045] Em uma modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il como descrito nesse parágrafo é uma parte adicional de uma composição com um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: um ácido graxo de C8 a C22; um éster mono-, di-, tri- propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C8 a C22; uma combinação (e.g., mistura) de ésteres mono-, di-, tri- propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C8 a C22; 2-Isopropil-5- metilciclohexanona; (2S,5R)-2-Isopropil-5-metilciclohexanona; éster de ácido acético [(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicliohelixo]; éster de ácido acético[(2-isopropil-5-metilcicliohelixo]; (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexanol; (2-isopropil-5-metilciclohexanol; óleo polioxietilado; óleo vegetal hidrogenado polioxietilado; óleo vegetal hidrogenado polioxietilado ; óleo de rícino hidrogenado polioxietilado; H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 3 a 900; um ramificada; estrela, ou análoga de H-(O-CH2- CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 3 a 900. Em um aspecto mais específico dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo de tridecanoato (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il como descrito nesse parágrafo são partes adicionais de uma composição com um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: (A) ácido octadecanóico, ácido(9Z)-octadec-9-enóico, ácido (9Z,12Z)- 9,12-octadecadienóico ou ácido hexadecanóico; (B) um éster mono-, di-, ou tri- propano- 1,2, 3-triol de (A); (C) uma combinação de ésteres mono-, di-, ou tri- propano- 1,2, 3- triol de (A); (D) uma combinação de um ou mais de (A)-(C); (E) (2S,5R)-2-Isopropil-5-metilciclohexanona, éster de ácido acético [(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicliohelixo]; (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexanol ou uma combinação dos mesmos; (F) 2-isopropil-5-metilciclohexanol, 2-Isopropil-5-metilciclohexanona, éster de ácido acético [(2-isopropil-5-metilcicliohelixo] ou uma combinação dos mesmos. (G) Óleo polioxietilado; (H) Óleo vegetal hidrogenado polioxietilado; (I) Óleo vegetal hidrogenado polioxietilado; (J) Óleo de rícino hidrogenado polioxietilado; (K) H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 5 a 600; (L) uma ramificada; estrela ou análoga (nesse contexto específico análoga se refere a uma molécula com o mesmo peso molecular ou massa molecular média) de H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 5 a 600 e, (M)polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, acetato ftalato de celulose, ftalato de acetato de polivinilo, óxido de polietileno, poli(ácido acrílico), polimetacrilato, poli(óxido de etileno)- poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno), álcool polivinílico, ácido poliestirenosulfônico, acetato polivinilporrolidona co-polivinil , poliol poliéter, carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose ou uma combinação dos mesmos. A composição farmacêutica possui tridecanoato (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il tridecanoato ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3- oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il maior do que 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, ou 29% p/p de carga de fármaco (e menos de 50%, 40%), 35%, 33% ou 32%). Por exemplo, as doses diárias suficientes para prover os efeitos terapêuticos substanciais no indivíduo masculino com hipogonadismo e.g., níveis séricos um (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-Hidroxi-10,13-dimetil- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-3-( e.g., Cavg) de mais do que 300 ng/dL, podem ser atingidos pela administração de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 formas de dosagem de unidade como descritas aqui. As formas de dosagem de unidade descritas aqui podem ter 150 mg ou mais, 200 mg ou mais, 225 mg ou mais, 250 mg ou mais, 275 mg ou mais, 300 mg ou mais, 325 mg ou mais, 350 mg ou mais, 375 mg ou mais, 400 mg ou mais, 425 mg ou mais, 450 mg ou mais, 475 mg ou mais, 500 mg ou mais, 525 mg ou mais, 550 mg ou mais, 575 mg ou mais, ou 600 mg. As formulações também são perfil de liberação estável e possuem um perfil de liberação adequado (e.g., pelo menos 50% em duas horas). As formulações podem incluir também um aditivo opcional, como descrito nos parágrafos seguintes. Em um aspecto, a composição é formulada como uma cápsula e.g., gel macio ou gel duro.

[00046] A composição ou forma de dosagem, como descrita aqui, pode opcionalmente incluir qualquer um dos seguintes aditivos (alguns dos quais o versado na técnica reconhecerá como o agente estabilizante ou aditivo que permite a produção de composições com as propriedades vantajosas descritas aqui) que estão nos sete parágrafos seguintes, desde que as propriedades da composição ou forma de dosagem sejam consistentes com aquelas descritas aqui.

[00047] Os aditivos adequados utilizados nas modalidades descritas aqui incluem, a título de exemplo não limitante, agentes absorventes, antiaderentes, anticoagulantes, agentes antiespuma, antioxidantes, antiaglomerantes, agentes antiestáticos, aglutinante, ácido biliar, buferante, agente de volume, agente quelante, coagulantes, corantes, co-solvente, opaquante, agente de congelamento, refrigerantes, crioprotetores, diluentes, agentes desumidificadores, dessecantes, dessensibilizantes, desintegrantes, agentes dispersantes, inibidores de enzimas, deslizantes, excipientes, agente hidratante, super desintegrantes, gomas, mucilagens, agentes de ligação de hidrogênio, enzimas, aromatizante, humectantes, agentes humidificantes, óleos lubrificantes, resinas de troca iônica, lubrificantes, plastificantes, agentes modificadores de pH, preservativos, agente solidificante, solventes, solubilizadores, adoçante de agente de espalhamento, estabilizadores, agente de aumento da área superficial, agente de suspensão, espessantes, agentes de aumento de viscosidade, ceras e misturas dos mesmos.

[00048] Alguns exemplos não limitantes dos aditivos adequados para a presente divulgação podem ser: álcoois e/ou polióis (e.g., etanol, isopropanol, butanol, álcool benzílico, etilenoglicol, propilenoglicol, glicerol, sorbitol, manitol, dimetil isossorbida, polietilenoglicol, ácido de ácido graxo, álcool vinílico polipropilenoglicol, álcool polivinílico, tocoferóis, celulose ciclodextrinas, outros derivados, formas, misturas das mesmas ou similares); éteres de polietilenoglicóis com uma massa molecular média de cerca de 200 até cerca de 20,000 (e.g., álcool tetrahidrorfurfurílico éter PEG, metoxi PEG ou similares); amidas (e.g., 2-pirrolida, 2-piperidona, 8- caprolactama, N-alquilpirrolidonas, N-hidroxialquilpirrolidonas, N- alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida, polivinilpirrolidona e similares.); ésteres (e.g., propiato de etila, tributil citrato, acetil trietilcitrato, acetil tributil citrato, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etila, butirato de etila, triacetina, monoacetato de propilenoglicol, diacetato de propilenoglicol, 8-caprolactona e isômeros dos mesmos, 6-valerolactona e isômeros do mesmo, gama-butirolactona e isômeros do mesmo; e outros aditivos conhecidos no estado da arte, tais como dimetilacetamida, dimetil isossorbida, N-metilpirrolidona, monoctanoína, éter monoetílico de etilenoglicol ou similares); aminoácidos (e.g., p- aminobenzamidina, glicolato de sódio) mesilato; aminoácidos e aminoácidos modificados (e.g., derivados de ácido aminoboronico e n-acetilcisteina; peptídeos e peptídeos modificados (e.g., bacitracina, derivados de dipeptídeo de ácido fosfínico, pepstatina, antipain, leupeptina, quimostatina, elastina, bestatina, fosforamidon puromicina, inibidor de citocalasina potatocarbonato peptidase, amastatina ou similares); inibidor de polipeptídeo protease; polímeros muco adesivos (e.g., derivados de poliacrilato, quitosina, celulósicos, quitosina-EDTA, quitosina-EDTA-antipain, ácido poliacrílico, carboximetil celulose etc) ou similares ou combinações dos mesmos.

[00049] Mais alguns exemplos de aditivos adequados para composições e/ou formas de dosagem descritas aqui incluem, a título de exemplo não limitante, talco, estereato de magnésio, sílica (e.g., sílica fumada, sílica micronizada, silicato de alumínio e magnésio, etc.) e/ou derivados, polietilenoglicóis, surfactantes, ceras, óleos, álcool cetílico, álcool polivinílico, ácido estereático, sais de ácido estereático, derivados de ácido estereático, amido, óleos vegetais hidrogenados, óleo de rícino hidrogenado, benzoato de sódio, acetato de sódio, leucina, PEG, sais de alquilsulfato; monoglicerídeos acetilados; álcoois de cadeia longa; derivados de silicone; hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), ácido gálico, propil galato, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, 4- hidroximetil-2,6-di-tert-butilfenol, amido seco, açucares secos, polivinilpirrolidas, pasta de amido, copolímeros metacrílicos, bentonita, sacarose, derivados de celulose polimérica, goma laca, xarope de açúcar; xarope de milho; polissacarídeos, acácia, goma adragante, goma guar, goma xantana; alginato; gelatina; gelatina hidrolisada; ágar; sacarose; dextrose; PEG, copolímeros de vinilpirrolida, poloxâmeros; amido pregelatinizado, sorbitol, glucose); ácido acético, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidriódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfônico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácidos graxos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido hidroquinosulfônico, ácido isoascórbico, ácido lático, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfônico, ácido propiônico, ácido p- toluenssulfônico, ácido salicílico, ácido estereático, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenossulfônico e ácido úrico, vinagre, bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como um amino ácido, um éster de aminoácido, hidróxido de amônia, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de hidrogênio de sódio, hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, silicato de alumínio de magnésio, silicato de alumínio sintético, hidrotalcita sintética, hidróxido de alumínio e magnésio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilenodiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina; sal de um cátion e um ânion aceitável farmaceuticamente; sais de EDTA e EDTA; dióxido de titânio, corantes alimentares, laca, corantes vegetais naturais, óxidos de ferro, silicatos, sulfatos, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; hidrocarbonetos halogenados, tricloroetano, tricloroetileno, diclorometano, fluorotriclorometano, éter dietílico, trealose, fosfatos, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, dextran e manitol, lactose, manitol, cloreto de sódio, cloreto de potássio, lactose seca por pulverização, amidas hidrolisadas, amido diretamente compressível, celulose microcristalina, derivados de celulose, sorbitol, sacarose, materiais a base de sacarose, sulfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, dextrose, croscarmelose de sódio, amido, derivados de amido, argilas, gomas, celulose, derivados de celulose, alginato, polivinilpirrolidona reticulada, amido glicolato de sódio e celulose microcristalina, óxido de magnésio, carbonatos de magnésio; dessensibilizante, sabores secos por pulverização, óleos essenciais, etilvanilina, copolímeros de estireno-divinilbenzeno, compostos de amônio quaternário, polietilenoglicol, ésteres de citrato (tal como citrato de trietila, acetil citrato de trietila, citrato de acetiltributilo), monoglicerídeos acetilados, glicerina, triacetina, propilenoglicol, ésteres de ftalatos (e.g., ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo), óleo de rícino, sorbitol e sebacato de dibutilo, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido sórbico, ácido benzóico, e sais dos mesmos, parabenos, fenóis, álcool benzílico e compostos de amônio quaternário; álcoois, cetonas, ésteres, água de hidrocarbonetos clorados; adoçantes (e.g., maltose, sacarose, glucose, sorbitol, glicerina e dextrinas, aspartame, sacarina, sais de sacarina, glicirrizina), modificadores de viscosidade, açucares, polivinilpirrolidona, celulósicos, polímeros, gomas e/ou alginatos.

[00050] Em uma modalidade, aditivos podem também ser materiais tais como proteínas (e.g., colágeno, gelatina, Zein, glúten, proteína de mexilhão, lipoproteína); carboidratos (e.g., alginatos, carragenano, derivados de celulose, pectina, amido, quitosina); gomas (e.g., goma xantana, goma Arábiga); espermacete; ceras naturais e sintéticas; cera de carnaúba; ácidos graxos (e.g., ácido estereático, hidroxiácido estereático); álcoois graxos; açucares; gomas laca, tais como aquelas de açucares (e.g., lactose, sacarose, dextrose) ou amidos; goma lacas com base em polissacarídeo (e.g., maltodextrina e derivados de maltodextrina, dextratos, ciclodextrina e derivados de ciclodextrinas); polímeros de base celulósica (e.g., etil celulose, metil celulose, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulosa, etil celulose, hidroxipropilcelulose, Succinato de ácido HPMC, ACETATO DE celulose, nitrato de celulose, acetato butirato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, carboximetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose) goma lacas; inorgânicos tais como fosfato dicálcico, hidroxiapatita, fosfato tricálcico, talco e titania; polióis, tais como manitol, xilitol e sorbitol; ésteres de polietilenoglicol e polímeros, tais como alginatos, poli(láctico coglicolido), gelatina, gelatina reticulada e ágar-ágar. Exemplos não limitantes dos compostos (e.g., aditivos) que podem ser usados como pelo menos uma parte de veículo aceitável farmaceuticamente incluem, sem limitação celuloses; dextrinas, gomas, carbômeros, metacrilatos, açucares, lactoses, carbonatos inorgânicos, óxidos, cloretos, sulfatos e similares; sais de cálcio; sais de magnésio; sais de ácidos graxos; ácidos inorgânicos e orgânicos, bases e sais; propilenoglicol; gliceróis; ácidos graxos; álcoois graxos; ésteres de ácidos graxos; ésteres gliceróis; mono-, di- ou triglicerídeos; óleos comestíveis; óleos ômega; óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados; óleos vegetais hidrogenados parcial ou totalmente; ésteres gliceróis, ésteres de ácidos graxos; ceras; álcoois; gelatina; polietilenoglicol; copolímeros de óxido de polietileno; silicatos; antioxidantes, tocoferóis, estearatos de açúcar, amidos, goma laca, resinas, proteínas, acrilatos; copolímeros de metil; álcool polivinílico; amido; ftalatos; e combinações dos mesmos.

[00051] Em uma modalidade, o aditivo pode incluir pelo menos um componente selecionado dentre celuloses, dextrinas, gomas, carbômeros, metacrilatos, carbonatos inorgânicos, sais de cálcio, sais de magnésio, ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos, gelatina, lactoses, polietilenoglicol, copolímero de óxido de polietileno, silicatos, óleos vegetais hidrogenados parciais, óleos vegetais hidrogenados totais, ceras, antioxidantes, tocoferol, estearatos de açúcar, amidos, goma laca, resinas, proteínas e combinações das mesmas.

[00052] Em outra modalidade, o aditivo pode incluir pelo menos um componente selecionado dentre celuloses, dextrinas, gomas, carbômeros, metacrilatos, açucares, lactoses, carbonatos inorgânicos, sais de cálcio, sais de magnésio, sais de ácido graxos, ácidos inorgânicos e orgânicos, bases e sais, propilenoglicol, gliceróis, ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres de ácidos graxos, ésteres gliceróis, ésteres monogliceróis de ácidos graxos, ésteres dogliceróis de ácidos graxos, misturas de ésteres monoglicerol e digliceról de ácidos graxos, óleos ômega, ceras, álcoois, gelatina, polietilenoglicol, copolímero de óxido de polietileno, silicatos, antioxidantes, tocoferol, estearatos de açúcar, amidos, goma laca, resinas, proteínas, acrilatos, copolímeros de metil, álcool polivinílico, amido, ftalatos, e combinações dos mesmos.

[00053] Exemplos não limitantes de aditivos como moduladores de liberação que podem ser usados incluem resinas lipofílicas; etilcelulose (EC), metiletilcelulose (MEC), carboximetiletilcelulose (CMEC), hidroxietilcelulose (HEC), acetato de celulose (CA), propionato de celulose (CPr), butirato de celulose (CB), acetato butirato de celulose (CAB), acetato ftalato de celulose (CAP), trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), trimeliato de acetato de hidropropilmetilcelulose (HPMCAT), resina de permuta iônica; poloxâmeros; e tocoferol etil hidroxietilcelulose (EHEC); goma laca e combinações das mesmas. Exemplos não limitantes de moduladores de liberação lipófilos lipídicos incluem ácidos graxos; ésteres mono-, di-, tri- de ácidos graxos com glicerol; ésteres de sacarose com ácidos graxos; álcool cetílico; ácido estereático; monoestearato de glicerila; diestearato de glicerila; triesterato de glicerila; palmitoestearato de glicerila; óleo de rícino hidrogenado; ésteres de butilo e glicol de ácidos graxos; ácido oleico; álcool cetílico; álcool estearílico; álcool cetoestearílico; vegetal óleo hidrogenado; ceras; ceras de abelha; banha; éster de ácido graxo ômega; óleo de soja hidrogenado; vegetal óleo hidrogenado; cottonverd hidrogenado e óleo de rícino; óleo de soja hidrogenado parcial; óleo de rícino hidrogenado parcial; óleo de soja e cottonverd parcial; fosfolipídio; óleos hidrogenados e seus derivados e combinações dos mesmos.

[00054] Em algumas modalidades, a composição descrita aqui compreende tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il [em mais do que 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28% ou 29% p/p de carga de fármaco (e menos de 50%, 40%, 35%, 33% ou 32%)] e um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: Um ácido graxo de C8 até C22; um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C8 a C22; uma combinação (e.g., mistura) de éster de mono-,di-,tri-propano- 1,2,3-triol de um ácido graxo de C8 a C22; 2-Isopropil-5-metilciclohexanona; (2S,5R)-2-Isopropil-5-metilciclohexanona; éster de ácido acético [(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicliohelixo]; éster de ácido acético [(2- isopropil-5-metilcicliohelixo]; (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanol; (2- isopropil-5-metilciclohexanol; óleo polioxietilado; óleo vegetal hidrogenado polioxietilado; óleo vegetal hidrogenado polioxietilado; óleo de rícino hidrogenado polioxietilado; H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 3 a 900; uma ramificada; estrela ou análoga de H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 3 a 900 e que a composição, quando testada, é um aparelho com pé USP tipo 2 com 1000 mL de 8% de Octoxinol-9 (Triton-XlOO) na água em 37 °C (± 0,5) (a) libera 80% ou mais do ingrediente farmacêutico ativo em 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,0,5, ou 0,25 horas; (b) libera menos de 100% em 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,0,5 ou 0,25 horas; (c) libera cerca de 100% em 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5 ou 0,25 horas ou (d) uma combinação de um, dois ou três de (a)-(c). Em um aspecto, a composição dessa modalidade libera (a) pelo menos 80% ou mais em 0,25, 0,5, 1, 2, 3 ou 4 horas; (b) menos de 100% em 6, 5, 4, 3, 2, 1,0,5 ou 0,25 horas; (c) cerca de 100% em 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,0,5 ou 0,25 horas ou (d) um combinação de um, dois ou três de (a)-(c). Em um aspecto, a composição dessa modalidade libera (a) pelo menos 80% ou mais em 0,25, 0,5, 1 ou 2 horas; (b) menos de 100% em 3, 2, 1,0,5 ou 0,25 horas; (c) cerca de 100% em 4, 3, 2, 1, 0,5 ou 0,25 horas ou (d) uma combinação de um, dois ou três de (a-(c). Em um aspecto, a composição dessa modalidade libera (a) pelo menos 80% ou mais em 1 ou 2 horas; (b) menos de 95% ou 90% em 0,25 horas; (c) cerca de 100% em 4, 3, 2, 1, 0,5 ou 0,25 horas ou (d) uma combinação de um, dois ou três de (a)-(c). em certos aspectos dessa modalidade, a composição compreende de cerca de 23% até cerca de 35% de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il de ingrediente farmacêutico ativo e de 20% a 77% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: Um ácido graxo de C8 a C22; um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C8 a C22; uma combinação (e.g., mistura) de ésteres mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C8 a C22; 2-Isopropil-5-metilciclohexanona; (2S,5R)- 2-Isopropil-5-metilciclohexanona; éster de ácido acético [(1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metilcicliohelixo]; éster de ácido acético [(2-isopropil-5- metilcicliohelixo]; (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanol; (2-isopropil-5- metilciclohexanol; óleo polioxietilado; óleo vegetal hidrogenado polioxietilado; óleo vegetal hidrogenado polioxietilado; óleo de rícino hidrogenado polioxietilado; H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 3 a 900; uma ramificada, estrela ou análoga de H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 3 a 900. Em um aspecto específico desse parágrafo, a composição compreende 23%-35 de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il de ingrediente farmacêutico ativo e 20%-77% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: Um ácido graxo de C8 a C22; um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C8 a C22; uma combinação (e.g., mistura) de ésteres mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C8 a C22; H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 3 a 900; uma ramificada, estrela ou análoga de H-(O-CH2-CH2)n- OH onde n é um número inteiro de 3 a 900; óleo polioxietilado; óleo vegetal hidrogenado polioxietilado; óleo vegetal hidrogenado polioxietilado e óleo de rícino hidrogenado polioxietilado. Em outro aspecto específico, a composição compreende 23%-35% de ingrediente farmacêutico ativo e 20%-77% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: um ácido graxo de C8 a C22; um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C8 a C22; uma combinação (e.g., mistura) de ésteres mono- ,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C8 a C22. Em outro aspecto específico, a composição compreende 23%-35% de ingrediente farmacêutico ativo tetracíclio lipofílico e 20%-77% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: um ácido graxo de C14 a C20; um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C14 a C20; uma combinação (e.g., mistura) de ésteres mono-,di-,tri-propano- 1,2,3-triol de um ácido graxo de C14 a C20. Em outro aspecto específico, a composição compreende 23%-35% de ingrediente farmacêutico ativo e 20%-77% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: um ácido graxo de C14 a C20; um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C14 a C20; uma combinação (e.g., mistura) de ésteres mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C4 a C20. Em outro aspecto específico, a composição compreende 25%-35% de ingrediente farmacêutico ativo e 25%-75% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: um ácido graxo de C14 a C20; um éster mono-,di-,tri- propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C14 a C20; uma combinação (e.g., mistura) de ésteres mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C14 a C20. Em outro aspecto específico, a composição compreende 25%-35% de ingrediente farmacêutico ativo e 30%-75% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: um ácido graxo de C14 a C20; um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C14 a C20; uma combinação (e.g., mistura) ésteres mono-,di-,tri-propano-1,2,3- triol de um ácido graxo de C14 a C20. Em outro aspecto específico, a composição compreende 25%-35% de ingrediente farmacêutico ativo e 40%-75% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: um ácido graxo de C14 a C20; um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C14 a C20; uma combinação (e.g., mistura) de ésteres mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C14 a C20. Em outro aspecto específico, a composição compreende 23%-35% de ingrediente farmacêutico ativo e 20%-77% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: um ácido graxo de C16 a C18; um éster mono-,di-,tri- propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C16 a C18; um combinação (e.g., mistura) de ésteres mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C16 a C18. Em outro aspecto específico, a composição compreende 23%- 35% de ingrediente farmacêutico ativo e 25%-77% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: um ácido graxo de C16 a C18; um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C16 a C18; uma combinação (e.g., mistura) de ésteres mono-,di-,tri-propano- 1,2,3-triol de um ácido graxo de C16 a C18. Em outro aspecto específico, a composição compreende 25%-35% de ingrediente farmacêutico ativo e 25%-75% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: um ácido graxo de C16 a C18; um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C16 a C18; uma combinação (e.g., mistura) de ésteres mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C16 a C18. Em outro aspecto específico, a composição compreende 25%-35% de ingrediente farmacêutico ativo e 30%-75% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: um ácido graxo de C16 a C18; um éster mono-,di-,tri- propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C16 a C18; uma combinação (e.g., mistura) de ésteres mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C16 a C18. Em outro aspecto específico, a composição compreende 25%-35% de ingrediente farmacêutico ativo e 40%-75% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: um ácido graxo de C16 a C18; um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C16 a C18; uma combinação (e.g., mistura) de ésteres mono-,di-,tri-propano- 1,2,3-triol de um ácido graxo de C16 a C18. Em outro aspecto específico, a composição compreende 25%-35% de ingrediente farmacêutico ativo e 40%-75% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes (A) ácido octadecanóico, (9Z)-ácido octadec-9-enóico, hexadecanóico ou uma combinação dos mesmos; (B) um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol de (A); (C) uma combinação de ésteres mono-,di-,ou tri-propano-1,2,3-triol de (A) e (D) combinação de um ou mais de (A)-(C). De acordo com esta modalidade, em alguns aspectos, a composição pode compreender adicionalmente um óleo polioxietilado; um óleo vegetal hidrogenado polioxietilado; um óleo polioxietilado hidrogenado; um óleo de rícino hidrogenado polioxietilado ou uma combinação dos mesmos e está presente em uma quantidade (p/p) de 0% a 25%, 1% a 25%, 0% a 15%, 1% a 15%, 0% a 10%, 1% a 10%, 0% a 8%, 1 % a 8%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3% ou menos de 2%. A composição pode ser formulada como uma forma de dosagem de unidade descrita aqui e pode ter 150 mg ou mais, 200 mg ou mais, 225 mg ou mais, 250 mg ou mais, 275 mg ou mais, 300 mg ou mais, 325 mg ou mais, 350 mg ou mais, 375 mg ou mais, 400 mg ou mais, 425 mg ou mais, 450 mg ou mais, 475 mg ou mais, 500 mg ou mais, 525 mg ou mais, 550 mg ou mais, 575 mg ou mais ou 600 mg de API. As formulações também são perfil de liberação estável. As formulações podem incluir também um aditivo opcional, como descrito acima. Em um aspecto, a composição é formulada como uma cápsula e.g., gel macio ou gel duro.

[00055] Em uma modalidade, a composição compreende tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il (em mais de 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, ou 29% p/p de carga de fármaco (e menos de 50%, 40%, 35%, 33% ou 32%) e a ou uma combinação de ésteres de ácidos graxos mono-, di-, ou tri- de propano-1,2,3-triol. Em um aspecto específico, a ou uma combinação de ésteres de ácidos graxos mono-, di-, ou tri- de propano-1,2,3-triol são ésteres de um ou mais ácidos octadecanóico ou ácidos hexadecanóico. Em um aspecto, um ou uma combinação de éster de ácido graxo mono-, di-, ou tri- de propano-1, 2, 3- triol é um aditivo que permite carregar o API na formulação acima de sua solubilidade limite sem comprometer substancialmente o perfil de liberação, estabilidade do perfil de liberação, biodisponibilidade ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto, o teor total de monoéster é de cerca de 0% até cerca de 50%. Em um aspecto, o teor total monoéster é de cerca de 2% até cerca de 50%. Em um aspecto, o teor total de monoéster é de cerca de 3% até cerca de 40%. Em um aspecto, teor total de monoéster é de cerca de 4% até cerca de 35%. Em um aspecto, o teor total de diéster é de cerca de 0% até cerca de 90%. Em um aspecto, o teor total de diéster é de cerca de 10% até cerca de 90%. Em um aspecto, o teor total de diéster é de cerca de 20% até cerca de 80%. Em um aspecto, o teor total de diéster é de cerca de 25% até cerca de 75%. Em um aspecto, o teor total de tri-éster é de cerca de 0% até cerca de 90%. Em um aspecto, o teor total de tri-éster é de cerca de 5% até cerca de 80%. Em um aspecto, o teor total de tri-éster é de cerca de 15% até cerca de 70%. Em um aspecto, o teor total de tri- éster é de cerca de 15% até cerca de 60%. Em um aspecto, o teor total de tri-éster é de cerca de 15% até cerca de 50%. Em um aspecto, o teor de éster é de cerca de 10% até cerca de 90% de ácido octadecanóico. Em um aspecto, o teor de éster é de cerca de 20% até cerca de 80% de ácido octadecanóico. Em um aspecto, o teor éster é de cerca de 25% até cerca de 75% de ácido octadecanóico. Em um aspecto, o teor de éster é de cerca de 30% até cerca de 70% de ácido octadecanóico. Em um aspecto, o teor de éster é de cerca de 10% até cerca de 90% de ácido hexadecanóico. Em um aspecto, o teor de éster é de cerca de 20% até cerca de 80% de ácido hexadecanóico. Em um aspecto, o teor de éster é de cerca de 25% até cerca de 75% de ácido hexadecanóico. Em um aspecto, o teor de éster é de cerca de 30% até cerca de 70% de ácido hexadecanóico. Em um aspecto, o teor de éster é de cerca de 30% até cerca de 70% de ácido hexadecanóico; cerca de 30% até cerca de 70% de ácido octadecanóico; teor de monoéster é de cerca de 4% até cerca de 35%; teor de diéster é de cerca de 25% até cerca de 75%; e o teor de tri-éster é de cerca de 15% até cerca de 50%. Em um aspecto, o ponto de fusão da combinação de éster de ácido graxo mono-, di-, ou tri- de propano-1,2,3-triol fica na variação de cerca de 30 °C a 100 °C. Em outro aspecto, o ponto de fusão da combinação de éster de ácido graxo mono-, di-, ou tri- de propano-1,2,3- triol fica na variação de cerca de 35 °C a 90 °C. Em outro aspecto, o ponto de fusão da combinação de éster de ácido graxo mono-, di-, ou tri- de propano-1,2,3-triol fica na variação de cerca de 40 °C a 80 °C. Em outro aspecto, o ponto de fusão da combinação de éster de ácido graxo mono-, di-, ou tri- de propano- 1,2,3-triol fica na variação de cerca de 40 °C a 70 °C. Em outro aspecto, o ponto de fusão da combinação de éster de ácido graxo mono-, di-, ou tri- de propano-1,2,3-triol fica na variação de cerca de 45 °C a 65 °C. Assim, de acordo com um aspecto dessa modalidade, uma composição é provida de modo que possua de cerca de 0.1% até cerca de 25% p/p de uma combinação de ésteres de ácido graxo mono-, di-, ou tride propano-1,2, 3-triol; de cerca de 10% até cerca de 40% p/p de ingrediente farmacêutico ativo; de cerca de 20% até cerca de 75% de ácido graxo e, opcionalmente, um ou mais veículos aceitáveis farmaceuticamente. De acordo com outro aspecto dessa modalidade, uma composição é provida de modo que possua de cerca de 1% até cerca de 20% p/p de uma combinação de ésteres de ácido graxo mono-, di-, ou tride propano-1,2,3-triol; de cerca de 20% até cerca de 40% p/p de ingrediente farmacêutico ativo; de cerca de 20% até cerca de 75% de ácido graxo e, opcionalmente, um ou mais veículos aceitáveis farmaceuticamente. De acordo com ainda outro aspecto dessa modalidade, uma composição é provida de modo a possuir cerca de 1% até cerca de 20% p/p de uma combinação de ésteres de ácido graxo mono-, di-, ou tride propano-1,2,3-triol; de cerca de 25% até cerca de 40% p/p de ingrediente farmacêutico ativo; de cerca de 20% até cerca de 75% de ácido graxo e, opcionalmente, um ou mais veículos aceitáveis farmaceuticamente. De acordo com novamente outro aspecto dessa modalidade, uma composição é provida de modo que possua de cerca de 1% até cerca de 20% p/p de uma combinação de ésteres de ácido graxo mono-, di-, ou tri- de propano-1,2,3-triol; de cerca de 25% até cerca de 35% p/p ingrediente farmacêutico; de cerca de 30% até cerca de 75% de ácido graxo e, opcionalmente, um ou mais veículos aceitáveis farmaceuticamente. Em um aspecto alternativo, o ácido graxo é ácido octadecanóico, (9Z)-ácido octadec-9-enóico, (9Z,12Z)-9,12-ácido octadecadienóico ou ácido hexadecanóico. Em outro aspecto alternativo, o ácido graxo é um ácido graxo C16-C18. De acordo com esta modalidade, em alguns aspectos, a composição pode compreender adicionalmente um óleo polioxietilado, um óleo vegetal hidrogenado polioxietilado, um óleo polioxietilado hidrogenado, um óleo de rícino hidrogenado polioxietilado ou uma combinação dos mesmos e está presente em uma quantidade (p/p) de cerca de 0% a 25%, de 0% a 15%, de 0% a 10% ou 1% até cerca de 8%. A composição pode ser formulada como uma forma de dosagem de unidade descrita aqui e pode ter 150 mg ou mais, 200 mg ou mais, 225 mg ou mais, 250 mg ou mais, 275 mg ou mais, 300 mg ou mais, 325 mg ou mais, 350 mg ou mais, 375 mg ou mais, 400 mg ou mais, 425 mg ou mais, 450 mg ou mais, 475 mg ou mais, 500 mg ou mais, 525 mg ou mais, 550 mg ou mais, 575 mg ou mais, ou 600 mg de API. As formulações também são perfil de liberação estável. As formulações podem incluir também um aditivo opcional, como descrito acima. Em um aspecto, a composição é formulada como uma cápsula e.g., gel macio ou gel duro. Em algumas modalidades, a composição descrita aqui possui um composto de formula: H-(O-CH2-CH2)n- OH onde n é um número inteiro de 5 a 2000 e compreende tridecanoato (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il [em mais de 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28% ou 29% p/p de carga de fármaco (e menos de 50%, 40%, 35%, 33% ou 32%)]. O composto de fórmula: H-(O- CH2-CH2)n-OH pode servir como um agente estabilizante que evita ou inibe a cristalização de API, permites aumento de carregamento de API sem comprometer substancialmente o perfil de liberação, estabilidade do perfil de liberação, biodisponibilidade ou uma combinação das mesmas. Em alguns aspectos dessa modalidade, n é um número inteiro de 9 a 1000. Em alguns aspectos dessa modalidade, n é um número inteiro de 9 a 1000. Em alguns aspectos dessa modalidade, n é um número inteiro de 9 a 500. Em alguns aspectos dessa modalidade, n é um número inteiro de 9 a 500. Em alguns aspectos, o composto de formula: H-(O-CH2-CH2)n-OH é caracterizado como tendo uma massa molecular média de cerca de 100 até cerca de 50,000 gram/mol. Em alguns aspectos, o composto de formula: H- (O-CH2-CH2)n-OH é caracterizado como tendo uma massa molecular média de cerca de 200 até cerca de 30,000 gram/mol. Em alguns aspectos, o ponto de fusão de cerca de 30 °C até cerca de 100 °C é caracterizado como tendo uma massa molecular média de cerca de 300 até cerca de 20,000 gram mol. Em alguns aspectos, o composto de formula: H-(O-CH2- CH2)n-OH é caracterizado como tendo uma massa molecular média de cerca de 400 até cerca de 20,000 gram/mol. Em alguns aspectos, o composto de formula: H-(O-CH2-CH2)n-OH é caracterizado como tendo uma massa molecular média de cerca de 600 até cerca de 15,000 gram/mol. Em alguns aspectos, o composto de formula: H-(O-CH2-CH2)n-OH possui um ponto de fusão de cerca de 4 °C até cerca de 150 °C. Em alguns aspectos, o ponto de fusão de cerca de 10 °C até cerca de 100 °C. Em alguns aspectos, o composto de formula: H-(O-CH2-CH2)n-OH possui um ponto de fusão de cerca de 20 °C até cerca de 100 °C. Em alguns aspectos, o composto de formula: H-(O-CH2-CH2)n-OH têm um ponto de fusão a partir cerca de 25 °C até cerca de 100 °C. Em alguns aspectos, o composto de formula: H-(O-CH2-CH2)n-OH possui um ponto de fusão a partir de cerca de 20 °C até cerca de 70 °C. Em alguns aspectos, o composto de formula: H- (O-CH2-CH2)n-OH têm um ponto de fusão a partir de cerca de 25 °C até cerca de 60 °C. Em alguns aspectos, o composto de formula: H-(O-CH2- CH2)n-OH possui um ponto de fusão a partir de cerca de 30 °C até cerca de 60 °C. Dessa forma, de acordo com um aspecto dessa modalidade, uma composição é provida com 0.1% até cerca de 30% de um composto de formula: H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 5 a 2000; a partir de cerca de 20% até cerca de 40% p/p de ingrediente farmacêutico ativo; a partir de cerca de 20% até cerca de 75% de ácido graxo (e.g., C16C18), a partir de cerca de 0% até cerca de 20% p/p de um ésteres de ácido graxo mono-, di-, ou tri- de propano-1,2,3-triol ou uma combinação dos mesmos e, opcionalmente, um ou mais veículos aceitáveis farmaceuticamente. Em um aspecto específico, o ácido graxo é um ácido graxo de C16 a C18. Em um aspecto específico, o ácido graxo é ácido octadecanóico, (9Z)-ácido octadec-9-enóico, ou ácido hexadecanóico. Em um aspecto específico, os ésteres de ácido graxo mono-, di-, ou tri- de propano-1,2,3-triol ou uma combinação dos mesmos são ésteres de ácido octadecanóico, (9Z)-ácido octadec-9-enóico ou ácido hexadecanóico. Em um aspecto específico, o composto de formula: H-(O-CH2-CH2)n-OH possui uma massa molecular de cerca de 800 a 12000 gram/mol. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo está presente na composição em uma quantidade a partir de cerca de 10% até cerca de 40% p/p. Em outro aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo está presente na composição em uma quantidade a partir de cerca de 20% até 40% p/p. Em ainda outro aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo está presente na composição em uma quantidade a partir de cerca de 25% até 35% p/p. De acordo com essa modalidade, em alguns aspectos, a composição pode compreender adicionalmente um óleo polioxietilado, um óleo vegetal hidrogenado polioxietilado, um óleo polioxietilado hidrogenado, um óleo de rícino hidrogenado polioxietilado ou uma combinação dos mesmos e está presente em uma quantidade (p/p) a partir de 0% a 25%, 0% a 15%, 0% a 10% ou 1 % até cerca de 8%. A composição pode ser formulada como uma forma de dosagem de unidade descrita aqui e pode ter 150 mg ou mais, 200 mg ou mais, 225 mg ou mais, 250 mg ou mais, 275 mg ou mais, 300 mg ou mais, 325 mg ou mais, 350 mg ou mais, 375 mg ou mais, 400 mg ou mais, 425 mg ou mais, 450 mg ou mais, 475 mg ou mais, 500 mg ou mais, 525 mg ou mais, 550 mg ou mais, 575 mg ou mais ou 600 mg de API. As formulações também são perfil de liberação estável. As formulações podem incluir também um aditivo opcional, como descrito acima. Em um aspecto, a composição é formulada como uma cápsula e.g., gel macio ou gel duro.

[00056] Em algumas modalidades, a composição descrita aqui compreende tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il [em mais de 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28% ou 29% p/p de carga de fármaco (e menos de 50%, 40%, 35%, 33% ou 32%)] e um ou mais de 2-isopropil-5- metilciclohexanona; (2S,5R)-2-Isopropil-5-metilciclohexanona; éster de ácido acético [(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicliohelixo]; éster de ácido acético [(2-isopropil-5-metilcicliohelixo]; (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexanol; 2-isopropil-5-metilciclohexanol ou uma combinação deles. Consequentemente, em um aspecto específico, a composição compreende 2-Isopropil-5-metilciclohexanona; (2S,5R)-2-Isopropil-5- metilciclohexanona; éster de ácido acético [(1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilcicliohelixo]; éster de ácido acético [(2-isopropil-5-metilcicliohelixo]; (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanol; (2-isopropil-5-metilciclohexanol; ou uma combinação dos mesmos, em uma quantidade que varia de cerca de 5% até cerca de 40% (p/p). Em outro aspecto específico, a composição farmacêutica (e.g., forma de dosagem de unidade, formulação ou composição farmacêutica) compreende de cerca de 5% até cerca de 40%) (p/p) de uma composição com 2-isopropil-5-metilciclohexanona; (2S,5R)-2- Isopropil-5-metilciclohexanona, éster de ácido acético [(1R,2S,5R)-2- isopropil-5- metilcicliohelixo], éster de ácido acético [(2-isopropil-5- metilcicliohelixo], (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanol, (2-isopropil-5- metilciclohexanol ou uma combinação dos mesmos, onde 2-isopropil-5- metilciclohexanona, (2S,5R)-2-Isopropil-5-metilciclohexanona, éster de ácido acético [(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicliohelixo], éster de ácido acético[(2-isopropil-5-metilcicliohelixo], (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexanol, (2-isopropil-5-metilciclohexanol ou uma combinação dos mesmos é pelo menos 10%, 20% ou 25% de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexanol e pelo menos 5%, 8%, ou 12% de (2S,5R)-2-Isopropil-5- metilciclohexanona. A composição pode ser formulada como uma forma de dosagem de unidade descrita aqui e pode ter 150 mg ou mais, 200 mg ou mais, 225 mg ou mais, 250 mg ou mais, 275 mg ou mais, 300 mg ou mais, 325 mg ou mais, 350 mg ou mais, 375 mg ou mais, 400 mg ou mais, 425 mg ou mais, 450 mg ou mais, 475 mg ou mais, 500 mg ou mais, 525 mg ou mais, 550 mg ou mais, 575 mg ou mais ou 600 mg de API. As formulações também são perfil de liberação estável. As formulações podem incluir também um aditivo opcional, como descrito acima. Em um aspecto, a composição é formulada como uma cápsula e.g., gel macio ou gel duro.

[00057] Em uma modalidade, o tridecanoato (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il e está presente na composição em uma quantidade a partir cerca de 20% até 40% p/p. Em outro aspecto dessa modalidade, o API está presente na composição em uma quantidade a partir de cerca de 25% até 35% p/p. De acordo com essa modalidade, em alguns aspectos, a composição pode compreender adicionalmente um óleo polioxietilado, um óleo vegetal hidrogenado polioxietilado, um óleo polioxietilado hidrogenado, um óleo de rícino hidrogenado polioxietilado ou uma combinação dos mesmos e está presente em uma quantidade (p/p) de 0% a 25%, 0% a 15%, 0% a 10% ou 1% até cerca de 8%. A composição pode ser formulada como uma forma de dosagem de unidade descrita aqui e pode ter 150 mg ou mais, 200 mg ou mais, 225 mg ou mais, 250 mg ou mais, 275 mg ou mais, 300 mg ou mais, 325 mg ou mais, 350 mg ou mais, 375 mg ou mais, 400 mg ou mais, 425 mg ou mais, 450 mg ou mais, 475 mg ou mais, 500 mg ou mais, 525 mg ou mais, 550 mg ou mais, 575 mg ou mais ou 600 mg de API. As formulações também são perfil de liberação estável. As formulações podem incluir também um aditivo opcional, como descrito acima. Em um aspecto, a composição é formulada como uma cápsula e.g., gel macio ou gel duro.

[00058] Em uma modalidade, a composição possui, se tratando de porcentagem peso/peso (p/p), de cerca de 20% até cerca de 50%, 23% a 35% ou 26% a 32% de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il e cerca de 10% até cerca de 90% de (a) um ou mais veículos aceitáveis farmaceuticamente. De acordo com essa modalidade, o veículo aceitável farmaceuticamente e as quantidades de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il são selecionados de modo que permitam uma ou duas doses diárias de uma, duas ou três formas de dosagem de unidade, para prover valores testosterona sérica Cavg de cerca de 300 ng/dL ou mais, 350ng/dL ou mais ou 450 ng/dL ou mais no indivíduo masculino com hipogonadismo. Em alguns aspectos dessa modalidade, a composição é formulada tal que os valores de Cavg são pelo menos 500 ng/dL, 550 ng/dL, 600 ng/dL ou 650 ng/dL. Em alguns aspectos dessa modalidade, a composição é formulada de modo que minimize os níveis suprafisiológicos de testosterona sérica. Em um aspecto específico, minimizar os níveis suprafisiológicos de testosterona sérica se refere a mais de 2500 ng/dL em 1% ou menos de uma população de pacientes maior do que 1800 ng/dL e menos de 2500 ng/dL em menos de 5% de uma população de pacientes ou menos de 1500 ng/dL em mais de 85% de uma população de pacientes. Como usada nesse documento, uma população pode se referir a 10-20, 20-50 ou 50-100 indivíduos. Em um aspecto específico dessa modalidade, a composição é formulada como uma forma de dosagem de unidade e possui mais de cerca de 150 mg de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. Em outro aspecto específico, a composição é formulada como uma forma de dosagem de unidade e possui mais de cerca de 160 mg, 170 mg, 160 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg ou 300 mg de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. Em outro aspecto específico, a composição é formulada como uma forma de dosagem de unidade e possui menos de cerca de 600 mg, 500 mg, 475 mg, 450 mg, 440 mg, 430 mg, 420 mg, 410 mg, 400 mg, 390 mg, 380 mg, 370 mg, 360 mg, 350 mg, 340 mg ou 330 mg de tridecanoato (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. Em outro aspecto específico, a composição é formulada como uma forma de dosagem de unidade e possui mais cerca de 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 360 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg ou 500 mg de veículo(s) aceitável farmaceuticamente. Em outro aspecto específico, a composição é formulada como uma forma de dosagem de unidade e possui menos de cerca de 1000 mg, 950 mg, 900 mg, 850 mg, 800 mg, 750 mg, 700 mg, 650 mg, 600 mg ou 550 mg de veículo aceitável farmaceuticamente. Em um aspecto dessa modalidade, a composição não é um líquido a 5 °C; um gel, pasta ou semissólido a 15 °C; um líquido a 25, 30, 35 ou 40 °C; ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto dessa modalidade, um ou mais do veículo aceitável farmaceuticamente é (a) ácido octadecanóico, (9Z)-ácido octadec-9-enóico ou ácido hexadecanóico ou (b) um éster mono-, di-, tri- propano-1,2,3-triol dele, uma combinação de ésteres mono-, di-, ou tri- propano-1,2,3-triol dele ou (c) qualquer combinação dos mesmos. Em alguns aspectos, o veículo aceitável farmaceuticamente pode também ser selecionado dentre ou inclui 2- Isopropil-5-metilciclohexanona; (2S,5R)-2-Isopropil-5-metilciclohexanona; éster de ácido acético [(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicliohelixo]; éster de ácido acético [(2-isopropil-5-metilcicliohelixo]; (1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexanol; 2-isopropil-5-metilciclohexanol ou uma combinação dos mesmos. Em outro aspecto, o veículo aceitável farmaceuticamente pode também ser escolhido dentre um óleo polioxietilado, um óleo vegetal hidrogenado polioxietilado, um óleo de rícino hidrogenado polioxietilado, um composto de formula H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 5 a 600 ou uma combinação dos mesmos. As formulações também são perfil de liberação estável. As formulações podem incluir também um aditivo opcional, como descrito acima. Em um aspecto, a composição é formulada como uma cápsula e.g., gel macio ou gel duro.

[00059] Em outra modalidade, a composição possui, se tratando de porcentagem peso/peso (p/p), de cerca de 20% até cerca de 50%, 23% a 35% ou 26% a 32% de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il e cerca de 10% até cerca de 90% de (a) ácido octadecanóico, (9Z)-ácido octadec-9-enóico ou ácido hexadecanóico (b) um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol dele, uma combinação de ésteres mono-,di-,ou tri-propano-1,2,3-triol dele ou (c) uma combinação dos mesmos. As formulações também são perfil de liberação estável. As formulações podem incluir também um aditivo opcional, como descrito acima. Em um aspecto, a composição é formulada como uma cápsula e.g., gel macio ou gel duro.

[00060] Em algumas modalidades, a composição descrita aqui, quando testada com um aparelho com pé USP tipo 2 com 1000 mL de 8% de octoxinol-9 (Triton-X100) em água a 37 °C (±0,5) (a) libera 80% ou mais do ingrediente farmacêutico ativo em 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,0,5, ou 0,25 horas; (b) libera menos de 100% em 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2,1,0,5, ou 0,25 horas; (c) libera cerca de 100% em 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,0,5, ou 0,25 horas ou (d) uma combinação de um, dois ou três de (a)-(c). Em um aspecto, a composição dessa modalidade libera (a) pelo menos 80% ou mais em 0,25, 0,5, 1, 2, 3 ou 4 horas; (b) menos de 100% em 6, 5, 4, 3, 2, 1,0,5 ou 0,25 horas; (c) cerca de 100% em 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5 ou 0,25 horas ou (d) uma combinação de um, dois ou três de (a)- (c). Em um aspecto, a composição dessa modalidade libera (a) pelo menos 80% ou mais em 0,25, 0,5, 1 ou 2 horas; (b) menos de 100% em 3, 2, 1,0,5 ou 0,25 horas; (c) cerca de 100% em 4, 3, 2, 1,0,5 ou 0,25 horas ou (d) um combinação de um, dois ou três de (a)-(c). Em um aspecto, a composição dessa modalidade libera (a) pelo menos 80% ou mais em 1 ou 2 horas; (b) menos de 95% ou 90% em 0,25 horas; (c) cerca de 100% em 4, 3, 2, 1,0,5 ou 0,25 horas ou (d) uma combinação de um, dois ou três de (a)-(c). Em certos aspectos dessa modalidade, a composição compreende a partir de cerca de 23% até cerca de 35%, 24% a 35%, 25% a 33% ou 26% a 32% de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15, 16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il e a partir 20% a 77% de um ou mais componentes escolhidos dentre os seguintes: Um ácido graxo de C8 a C22; um éster mono-,di-,tri-propano- 1,2,3-triol de um ácido graxo de C8 a C22; uma combinação (e.g., mistura) de ésteres mono-,di- ,tri-propano-1,2,3-triol de um ácido graxo de C8 a C22; 2-Isopropil-5-metilciclohexanona; (2S,5R)-2-Isopropil-5-metilciclohexanona; éster de ácido acético [(1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilcicliohelixo]; éster de ácido acético [(2-isopropil-5-metilcicliohelixo]; (1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexanol; (2-isopropil-5-metilciclohexanol; óleo polioxietilado; óleo vegetal hidrogenado polioxietilado; óleo vegetal hidrogenado polioxietilado; óleo de rícino hidrogenado polioxietilado ou H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 3 a 900. As formulações podem incluir também um aditivo opcional, como descrito acima. Em um aspecto, a composição é formulada como uma cápsula e.g., gel macio ou gel duro. Em um aspecto, a composição possui, se tratando de porcentagem peso/peso (p/p), de cerca de 20% até cerca de 50%, 23% a 35% ou 26% a 32% de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il.

EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES EM CÁPSULA DE GEL MACIO

[00061] Nessa sessão, serão providos exemplos de formulações de cápsulas de gel macias ou enchimento de cápsulas de gel macias com a partir de cerca de 20% até cerca de 50%, 23% a 35% ou 26% a 32% de um ingrediente farmacêutico ativo que é tridecanoato (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il e um veículo aceitável farmaceuticamente que é um veículo para o ingrediente farmacêutico ativo. Mais especificamente, o veículo é um solvente para o ingrediente farmacêutico ativo. Tipicamente, essas formulações não são sólidas em temperatura ambiente. Preferencialmente, o veículo permite concentrações altas do ingrediente farmacêutico ativo sem comprometer substancialmente a biodisponibilidade. Em alguns aspectos específicos, o veículo também inclui um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, o veículo é um líquido a 40 °C ou mais. Em outro aspecto, o veículo é um líquido a 38 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido em 36 °C ou mais. Em ainda outra aspecto, o veículo é um líquido em 34 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 32 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 30 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 27 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 24 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 20 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 16 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 12 °C ou mais. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 5 mg/mL no veículo em uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 25 mg/mL no veículo em uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 50 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40°C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 75 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, tridecanoato de testosterona têm uma solubilidade de mais de 100 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30- 40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 130 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 160 mg/mL C no veículo a uma temperatura de 3040 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 190 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 220 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 230 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 240 mg/mL no veículo em uma temperatura 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 250 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 260 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 270 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 280 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 290 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 300 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Tipicamente, a solubilidade do ingrediente farmacêutico ativo será de menos de 600, 550, 500, 450, 400, 350 ou 300 mg/mL. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 50% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo têm 40% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 30% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 20% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 10% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 5% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 3% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 1% ou menos de triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo é substancialmente livre de triglicerídeos adicionados. Nesse contexto substancialmente livre de triglicerídeos adicionados permite um nível de triglicerídeos que está presente como um menor quantidade ou traço de outro veículo que é usado na composição. Por exemplo, alguns veículos monoglicéridos podem também ter uma quantidade de triglicerídeos como um componente. Tal um veículo monoglicérido, utilizado na composição descrita aqui, seria substancialmente livre de triglicerídeos adicionados. Inversamente, se este mesmo monoglicérido é usado e um triglicerídeo é adicionado ao veículo e.g, óleo de rícino, este veículo não é considerados substancialmente livre de triglicerídeos adicionados. Em um aspecto dessa modalidade, um ou mais do veículo aceitável farmaceuticamente ou veículos são (a) ácido octadecanóico, (9Z)-ácido octadec-9-enóico, ácido hexadecanóico ou (9Z, 12Z)-9,12-ácido octadecadienóico (b) um éster mono-,di-,tri-propano-1,2, 3- triol dele, uma combinação de ésteres mono-,di- ou tri-propano-1,2,3-triol dos mesmos ou (c) qualquer combinação dos mesmos. Em um aspecto, o veículo aceitável farmaceuticamente ou veículos podem inclui polietilenoglicol, mono- ou di-glicerídeo de ácido estereático, ácido palmítico ou uma combinação dos mesmos, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, acetato ftalato de celulose, ftalato de acetato de polivinilo, óxido de polietileno, poli(ácido acrílico), polimetacrilato, poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno), álcool polivinílico, ácido poliestirenosulfônico, acetato polivinilporrolidona co-polivinil , poliol poliéter, carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose ou succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose. Em um aspecto, a composição dessa modalidade libera (a) pelo menos 80% ou mais em 1 ou 2 horas; (b) menos de 95% ou 90% em 0,25 horas; (c) cerca de 100% em 4, 3, 2, 1, 0,5 ou 0,25 horas ou (d) uma combinação de um, dois ou três de (a)-(c).

[00062] Em uma modalidade, a composição farmacêutica ou forma de dosagem pode ter um aditivo. De acordo com essa modalidade, o aditivo pode ser qualquer aditivo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto específico, o aditivo farmaceuticamente aceitável possui a função de prover o tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il em uma forma que prove biodisponibilidade suficiente a um sujeito quando administrada de oralmente. Em um aspecto, o aditivo permite o carregamento de API no veículo em níveis acima da solubilidade do API no veículo enquanto não compromete substancialmente as propriedades de formulação. Por exemplo, em um aspecto, o aditivo evita ou reduz ou inibe a quantidade de cristalização de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)- 10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)- 10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. Em um aspecto, o aditivo aumenta a viscosidade da composição. Em outro aspecto, o aditivo provê estabilidade da dissolução. Em ainda outro aspecto, o aditivo evita ou reduz degradação de tridecanoato (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. Em um aspecto, as composições tem de cerca de 20% até cerca de 50%, 23% a 35% ou 26% a 32% de API. Em um aspecto específico, o aditivo é um polietilenoglicol. Em um aspecto específico, o polietilenoglicol possui uma massa molecular média de menos de 1000. Em outro aspecto específico, o polietilenoglicol possui uma massa molecular média de menos de 800. Em ainda outro aspecto específico, o polietilenoglicol têm uma massa molecular média de menos de 500. Em um aspecto, o polietilenoglicol possui um ponto de fusão de menos de 55 °C. Em um aspecto, o polietilenoglicol tem um ponto de fusão de menos de 45 °C. Em um aspecto, o polietilenoglicol possui um ponto de fusão de menos de 35 °C. Em um aspecto, o polietilenoglicol tem um ponto de fusão de menos de 25 °C. Em um aspecto, o polietilenoglicol possui um ponto de fusão de menos de 15 °C. Em um aspecto, o polietilenoglicol tem um ponto de fusão de menos de 10 °C. Em outro aspecto, o aditivo é um mono- ou diglicerídeo de ácido estereático, ácido palmítico ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto, o aditivo é polivinilpirrolidona. Em um aspecto, o aditivo é hidroxipropilmetilcelulose. Em um aspecto, o aditivo é hidroxipropilcelulose. Em um aspecto, o aditivo é acetato ftalato de celulose. Em um aspecto, o aditivo é ftalato de acetato de polivinilo. Em um aspecto, o aditivo é óxido de polietileno. Em um aspecto, o aditivo é poli(ácido acrílico). Em um aspecto, o aditivo é polimetacrilato. Em um aspecto, o aditivo é poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno). Em um aspecto, o aditivo é álcool polivinílico. Em um aspecto, o aditivo é ácido poliestirenosulfônico. Em um aspecto, o aditivo é acetato polivinilporrolidona co-polivinil. Em um aspecto, o aditivo é poliolpoliéter. Em um aspecto, o aditivo é carboximetilcelulose. Em um aspecto, o aditivo é metilcelulose. Em um aspecto, o aditivo é hidroxietilcelulose. Em um aspecto, o aditivo é ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Em um aspecto, o aditivo é succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose. Em um aspecto, a composição dessa modalidade libera (a) pelo menos 80% ou mais em 1 ou 2 horas; (b) menos de 95% ou 90% em 0,25 horas; (c) cerca de 100% em 4, 3, 2, 1,0,5, ou 0,25 horas ou (d) uma combinação de um, dois ou três de (a)-(c).

EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES DE CÁPSULA DE GEL DURO

[00063] Nessa sessão serão providos exemplos de formulações de enchimento de cápsula de gel duro com a partir de cerca de (em p/p) 20% até cerca de 50%, 23% a 35% ou 26% a 32%, um ingrediente farmacêutico ativo que é tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13- dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il e um veículo aceitável farmaceuticamente que é um veículo para o ingrediente farmacêutico ativo. Tipicamente, essas formulações não são líquidas em temperatura ambiente. Mais especificamente, o veículo é um solvente para o ingrediente farmacêutico ativo. Preferencialmente, o veículo permite concentrações altas do ingrediente farmacêutico ativo sem comprometer substancialmente a biodisponibilidade. Em alguns aspectos específicos, o veículo também inclui um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis (e.g., agente estabilizante). Em um aspecto, o veículo é um líquido a 40 °C ou mais. Em outro aspecto, o veículo é um líquido a 38 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 36 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 34 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 32 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 30 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 27 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 24 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 20 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 16 °C ou mais. Em ainda outro aspecto, o veículo é um líquido a 12 °C ou mais. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 5 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 25 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 50 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 75 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, tridecanoato de testosterona possui uma solubilidade de mais de 100 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30- 40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 130 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 160 mg/mL C no veículo a uma temperatura de 30-40°C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 190 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 220 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 230 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 240 mg/mL no veículo em uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 250 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 260 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 270 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 280 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 290 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Em um aspecto dessa modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade de mais de 300 mg/mL no veículo a uma temperatura de 30-40 °C. Tipicamente, a solubilidade do ingrediente farmacêutico ativo será de menos de 600 mg/mL. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 50% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 40% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 30% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 20% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 10% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 5% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 3% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo possui 1% ou menos triglicerídeos. Em um aspecto dessa modalidade, o veículo é substancialmente livre de triglicerídeos adicionados. Esse contexto, substancialmente livre de triglicerídeos adicionados permite um nível de triglicerídeos que está presente como uma quantidade menor ou traço de outro veículo que é usado na composição. Por exemplo, alguns veículos monoglicéridos podem também ter uma quantidade de triglicerídeos como um componente. Tal um veículo monoglicérido usado na composição descrita aqui seria substancialmente livre de triglicerídeos adicionados. Inversamente, se este mesmo monoglicéridos é usado e um triglicerídeo é adicionado ao veículo e.g, óleo de rícino, este veículo não é considerado substancialmente livre de triglicerídeos adicionados. Em um aspecto dessa modalidade, um ou mais do veículo aceitável farmaceuticamente ou veículos são (a) ácido octadecanóico, (9Z)-ácido octadec-9-enóico ou ácido hexadecanóico (b) um éster mono-,di-,tri-propano-1,2,3-triol do mesmo, uma combinação de ésteres mono-,di- ou tri-propano-1,2,3-triol do mesmo ou (c) qualquer combinação dos mesmos. Em um aspecto, o veículo aceitável farmaceuticamente ou veículos pode incluem polietilenoglicol, mono- ou diglicerídeo de ácido estereático, ácido palmítico ou uma combinação dos mesmos, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, acetato ftalato de celulose, ftalato de acetato de polivinilo, óxido de polietileno, poli(ácido acrílico), polimetacrilato, poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno), álcool polivinílico, ácido poliestirenosulfônico, acetato polivinilporrolidona co-polivinil , poliol poliéter, carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose ou succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose. Em um aspecto, a composição dessa modalidade libera (a) pelo menos 80% ou mais em 1 ou 2 horas; (b) menos de 95% ou 90% em 0,25 horas; (c) cerca de 100% em 4, 3, 2, 1, 0,5 ou 0,25 horas ou (d) uma combinação de um, dois ou três de (a)-(c).

MODALIDADES DE FORMULAÇÕES EXEMPLARES

[00064] As formulações são providas nessa sessão.

[00065] Tabela 1. Fármacos + Veículos

*Como um ingrediente ativo, pode ser não tratado, peneirado (PS<450 micron), moído (PS<150micron), micronizado (1 micron<PS<25 micron) manométrico (PS<1 micron) Tabela 2: Componentes do veículo

*Combinações de solubilizantes podem ser uma combinação de 2 ou mais solubilizantes que são listadas nessa tabela, bem como incluem Propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol, sorbitol, DMA e assim por diante. Veículo I. Composições formadas de solubilizante (monopropilenoglicol ou dilaurato), aditivos hidrofílicos e outros aditivos para a Composição A a E

1Aditivos hidrofílicos podem ser, porém não são limitados às listadas nessa tabela. E.g. surfactantes hidrofílicos com um valor HLB maior do que 10, que são glicéridos caprílicos/cáprico PEG-8 (Labrasol), glicérido de lauril macrogol-32 (Gelucire 44/14), glicérido de estearoil macrogol (Gelucire 50/13), dioctil sulfosuccinato de sódio, misturas de mono e éster de ácidos graxos de polietilenoglicol,succinato de tocoferol polietilenoglicol 1000, fitoesteróis, ésteres de ácido graxo de fitosterol, éter de lanosterol PEG-24 colesterilo, PEG-30 soja esterol, PEG-25 fitosterol, PEG-30 colestanol e assim por diante. 2Cremophor inclui, mas não é limitado a, Cremophor RH40, mas a Cremophor EL, RH40 e RH 60. 3Tween inclui, mas não é limitado a Tween 80, mas Tween 20, 60 e 80. 4Poloxâmero inclui, mas não é limitado a Poloxâmero 407, mas Poloxâmero 124,188, 234, 335 e 407. 5Polímero inclui, mas não é limitado a, Polietilenoglicol, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, acetato de polivinil, ácido polilático-co-glicólico, polivinilcaprolactama, carbômero e uma combinação dos mesmos. 6Combinações de aditivos hidrofílicos podem ser 2 ou mais aditivos hidrofílicos. 7Outros aditivos podem ser, mas não são limitados aos listados nessa tabela, e.g. agentes absorventes, antiaderentes, anticoagulantes, agentes antiespuma, antioxidantes, antiaglomerantes, agentes antiestáticos, aglutinante, ácido biliar, buferantes, agente de volume, agente quelante, coagulantes, corantes, co-solvente, opaquantes, agente de congelamento, refrigerantes, crioprotetores, diluentes, agentes desumidificadores, dessecantes, dessensibilizantes, desintegrantes, agentes dispersantes, inibidores de enzimas, deslizantes, excipientes, agente hidratante, super desintegrantes, gomas, mucilagens, agentes de ligação de hidrogênio, enzimas, aromatizante, humectantes, agentes humidificantes, óleos lubrificantes, resinas de troca iônica, lubrificantes, plastificantes, agentes modificadores de pH, preservativos, agente solidificante, solventes, solubilizadores, adoçantes de agente de espelhamento, estabilizadores, agente de aumento da área superficial, agente de suspensão, espessantes, agentes de aumento de viscosidade, ceras e assim por diante. 8Antioxidantes podem ser, mas não são limitados a palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propilo, cisteína, metalbissulfito de sódio (SMB), derivados de tiol, alfa-tocoferol e assim por diante. 9Agente solidificantes podem ser, mas não são limitadas a, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, Poloxâmero 188, Poloxâmero 407, ésteres cetílicos, ceras, cera de abelha, monoestearato de gliceril, diestearato de gliceril, palmitoestearato de glicerilo, ácido esteárico e assim por diante. 10Combinações de outros aditivos podem ser 2 ou mais outros aditivos. • As descrições de 1 até 10 de todos as composições de veículos são aplicadas nas tabelas abaixo. (Veículo I a Veículo XIII) Veículo II: Composições feitas de solubilizantes (monopropilenoglicol ou dicaprilato), aditivos hidrofílicos e outros aditivos para Composição A até E.

Veículo III: Composições feitas de solubilizante (glicéridos de milho: e.g.monoglicerol ou dilinoleato) aditivos hidrofílicos e outros aditivos para a composição A a E.

Veículo IV: Composições feitas de solubilizantes (glicéridos vegetais: e.g.monoglicerol ou dioleato), aditivos hidrifílicos e outros aditivos para a Composição A a E.

Veículo V: Composições feitas de solubilizante (monoglicerol ou diestearato), aditivos hidrofílicos e outros aditivos para a Composição A a E.

Veículo VI: Composições feitas de solubilizador (palmitoestearato de glicerol), aditivos hidrofílicos e outros aditivos para a Composição A a E.

Veículo VII: Composições feitas de solubilizador [ácido (9Z)-Octadec- 9-enóico], aditivos hidrofílicos e outros aditivos para a Composição A a E.

Veículo VIII: Composições feita de solubilizante (ácido octadecanóico), aditivos hidrofílicos e outros aditivos para a Composição A a E.

Veículo IX: Composições feitas de solubilizante [ácido (9Z,12Z) octadecadienóico], aditivos hidrofílicos e outros aditivos para a Composição A a E.

Veículo X: Composições feitas de solubilizador (óleo de hortelã- pimenta), aditivos hidrofílicos e outros aditivos para a Composição A a E.

Veículo XI. Composições feitas de solubilizante (Ômega 3 EPA/DHA), aditivos hidrofílicos e outros aditivos para a Composição A a E.

Veículo XII: Composições feitas de solubilizante (Vitamina E), aditivos hidrofílicos e outros aditivos para a Composição A a E.

Veículo XIII: Composições feitas de uma combinação, aditivos hidrofílicos e outros aditivos para a Composição A a E.

*Combinação de solubilizadores inclui não somente, ácido oléico, diestearato de gliceril, ácido oléico e óleo de pimenta-hortelã ou maisine 351 e monocaprilato de gliceril, mas também 2 ou mais solubilizadores listados na Tabela 2.

[00066] Em um aspecto, a composição dessa modalidade nas tabelas acima libera (a) pelo menos 80% ou mais em 1 ou 2 horas; (b) menos de 95% ou 90% em 0,25 horas; (c) cerca de 100% em 4, 3, 2, 1,0,5 ou 0,25 horas ou (d) uma combinação de um, dois ou três de (a)-(c) quando testadas com um aparelho USP tipo 2 em cerca de e.g., 1000 mL 8% de solução Triton X100 em água a uma temperatura específica (e.g., 37 °C) em 100 rpm

MÉTODOS

[00067] Como descrito aqui, os inventores descobriram composições, métodos e regimes de dosagem que, em algumas modalidades, provêm altos níveis de testosterona sérica Cavg enquanto minimiza os valores Max e simula o pico diurno natural para os níveis de testosterona sérica de indivíduos masculinos eugonadais. Sem ser limitada pela teoria, acredita-se que a provisão de níveis de testosterona sérica Cavg que são tipicamente mais altas do que aqueles vistos com outra terapia de reposição de testosterona enquanto minimiza excursões suprafisiológica provê benefícios clínicos para hipogonadismo. Além disso, as composições e métodos, em alguns aspectos, possuem efeitos benéficos de uma ou mais espermatogênesis, motilidade espermática, qualidade espermática, níveis de testosterona sérica abaixo de nível específico (e.g., quantidade de tempo mínimo) e Tmax. Os resultados descritos são ainda mais impressionantes uma vez que são obtidos usando uma rota oral de administração, onde as variações farmacocinéticas entre indivíduos perecem ser mais nítidas quando comparadas com outras rotas de administração e.g., injeção.

[00068] As composições, métodos e regimes de dosagem da invenção para terapia de reposição de testosterona proveem melhores benefícios quando comparadas às atualmente comercializadas, por proverem valores mais altos de Cavg enquanto reduzem a probabilidade de excursões Cmax. Assim, os valores de testosterona Cavg de mais de 300 ng/dL, 350 ng/dL, 400 ng/dL45 0 ng/dL, 500 ng/dL, 550 ng/dL, 600 ng/dL ou 650 ng/dL podem ser alcançados em um paciente hipogonodal ou uma porção substancial de pacientes hipogonodais enquanto os valores de Cmax permanecem em uma variação substancialmente segura e.g., maior do que 2500 ng/dL em 1% ou menos de uma população de pacientes, maior do que 1800 ng/dL e menos de 2500 ng/dL em menos de 5% de uma população de pacientes ou menos de 1500 ng/dL em mais de 85% de uma população de pacientes.

[00069] Consequentemente, uma composição farmacêutica é provida aqui, com uma quantidade de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il variando de cerca de 200 mg até cerca de 500 mg e um veículo aceitável farmaceuticamente que é uma forma de dosagem de unidade para administração oral.

[00070] Além disso, um método de administração de terapia de reposição de testosterona é provido aqui, o qual envolve administrar uma, duas, três, quatro, cinco ou seis formas de dosagem de unidade uma vez por dia. Adicionalmente, um método de administração de uma terapia de reposição de testosterona é provido aqui, o qual envolve a administração de quatro ou menos formas de dosagem de unidade uma vez por dia. Ainda, um método de administração de uma terapia de reposição de testosterona é provido aqui, o qual inclui administração de três ou menos formas de dosagem de unidade uma vez por dia. Além disso, essas administrações podem ser divididas em duas vezes por dia ou mais.

[00071] Também provido aqui está um método de produção de padrões diárias de sérico um (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-Hidroxi-10,13- dimetil-1,2,6,7,8,9,11,12,4,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-3- de um indivíduo masculino com hipogonadismo ao administrar a um homens hipogonodais uma suficiente quantidade de tridecanoato (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il em um regime de dosagem suficiente para simular os níveis naturais de testosterona sérica de um indivíduo masculino com hipogonadismo. Este método provê flutuações diárias e níveis de testosterona sérica em indivíduos masculinos com hipogonadismo que são mais parecidos com aqueles de homens eugonadais do que qualquer outra terapia de reposição de testosterona aprovados conhecida pelos autores. Por exemplo, o homens eugonadais (e.g., jovem de 20-30 anos) possuem uma média de concentração de testosterona sérica mais alta do que homens mais velhos e mais flutuação ao longo do dia. Em indivíduos masculinos jovens e saudáveis, os níveis máximos de testosterona sérica são alcançados pela manhã e caem para um mínimo na hora de dormir. Em homens mais velhos, os níveis de testosterona sérica são mais estáveis quando comparados com as flutuações vistas em homens mais jovens. Um método divulgado aqui provê níveis máximos de testosterona pela manhã que caem até aproximadamente a hora de dormir. Níveis máximos matutinos de testosterona sérica são providos pela administração de uma, duas ou três formas de dosagem de unidade de uma composição farmacêutica com tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il e um veículo aceitável farmaceuticamente em um momento específico. A quantidade de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il administrada em conjunto com o veículo aceitável farmaceuticamente provê concentrações máximas de testosterona sérica a cerca de 6 AM a 2 PM e também provê níveis de testosterona sérica Cavg que estão dentro da variação eugonadal de cerca de 300 ng/dL até cerca de 1100 ng/dL. Em alguns aspectos adicionais desse método, a baixa no nível testosterona sérica ocorre cerca de doze horas depois de Cmax. Dessa maneira, foi descoberto um método que substancialmente reproduz os padrões de testosterona sérica diurna matinal vista em homens eugonadais saudáveis em indivíduos masculinos com hipogonadismo.

[00072] As composições e formas de dosagem de unidade descritas aqui podem prover uma dose de agente ativo diária. Em um aspecto, a dose diária fica na variação de 300-700 mg e pode ser provida como uma ou duas opções de formas de dosagem de unidade. Em um aspecto, a dose diária fica na variação de 600-1200 mg e pode ser provida como duas, três ou quatro opções de forma de dosagem de unidade (cápsula): tudo de uma vez (QD) ou uma forma de dosagem de unidade pela manhã e uma forma de dosagem de unidade a tarde (BID) ou uma forma de dosagem de unidade durante em cada uma das refeições: café da manhã, almoço e jantar (TID). Outros exemplos incluem 3 formas de dosagem de unidade: tudo de uma vez (QD) ou dois pela manhã e um a tarde (BID) ou um durante café da manhã, uma durante o almoço e um durante o jantar (TID). Essas horas são referências gerais, por exemplo, as doses podem ser tomadas 10 minutos depois do almoço, cinco minutos depois do café da manhã, etc. Em um aspecto, as doses são administradas com uma refeição.

[00073] Aqui estão descritas as composições com tridecanoato (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il e seu use no tratamento de um indivíduo masculino com hipogonadismo. Os inventores descobriram que as composições farmacêuticas com tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il e um ou mais veículos aceitáveis farmaceuticamente, podem ser administradas oralmente ao indivíduo masculino com hipogonadismo de modo que produza níveis de testosterona sérica que ofereçam valores diários de Cavg que se mais se aproximem aqueles dos indivíduo masculino com hipogonadismos. Além disso, a composição pode ser administrada de uma maneira que produza valores de testosterona sérica diurnas substancialmente similares aqueles do indivíduo masculino com hipogonadismos comparado a quaisquer produtos disponíveis atualmente no mercado conhecidos pelos inventores ou qualquer outro produto em desenvolvimento. Sem desejar ser limitado pela teoria, acredita-se que os padrões de testosterona sérica melhorada que mais se aproximam daqueles dos indivíduos masculinos com hipogonadismo é igualmente considerado de modo a traduzir um número de benefícios clínicos aos pacientes, quando comparado aos produtos que produzem níveis mais baixos. Além disso, a produção de padrões de testosterona diurna que mais se aproximem daqueles de indivíduos masculinos com hipogonadismo é igualmente considerado de modo a traduzir um número de benefícios clínicos para indivíduos masculinos com hipogonadismo, quando comparados a que não se aproximam substancialmente de padrões eugonadais.

[00074] Foi descoberto que composições farmacêuticas, (ou formas de dosagem de unidade) como as descritas aqui, possuem uma variação de dose diária única para a qual, após administração diária a cada sujeito em um grupo (e.g., de pelo menos, por exemplo, 12 indivíduos masculinos com hipogonadismo) por um período de pelo menos 84 dias, provê testosterona sérica Cavg de 300 ng/dL a 1 100 ng/dL em pelo menos 75% dos indivíduos masculinos com hipogonadismo no grupo e pelo menos um dos seguintes:

[00075] uma concentração de sérico T em estado estável de 300 ng/dL por não mais do que 7 horas em um período de 24 horas em 50% ou menos dos sujeitos;

[00076] uma concentração de sérico T em estado estável de 300 ng/dL por pelo menos 12-24 horas pós-dosagem em um período de 24 horas na maioria dos sujeitos;

[00077] níveis de concentração de sérico T em estado estável de 300 ng/dL por não mais do que 7 horas em um período de 24 horas em 50% ou menos dos sujeitos, 300 ng/dL por pelo menos 12- 24 horas pós- dosagem em um período de 24 horas na maioria dos sujeitos;

[00078] uma testosterona sérica Cmax de menos de 1500 ng/dL em pelo menos 85% dos sujeitos no grupo;

[00079] uma testosterona sérica Cmax de cerca de 1800 ng/dL até cerca de 2500 ng/dL em 5% ou menos dos sujeitos no grupo e,

[00080] uma testosterona sérica Cmax maior do que 2500 ng/dL em cerca de 1% ou menos dos sujeitos no grupo.

[00081] As composições e formas de dosagem de unidade podem ser preparadas por qualquer método apropriado conhecido pelos versados na técnica ou desenvolvido em vista do que foi ensinado aqui. Em um aspecto específico, o(s) veículo(s) e API são trazidos ou mantidos em uma temperatura em que são fluidas (e.g., acima de 10 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C ou 40 °C). Em um aspecto, a mistura do veículo e API é uma solução clara em uma temperatura especifica (e.g., acima de 10 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C ou 40 °C). Em um aspecto, a mistura de veículo e API é um solução turva ou nublada em um temperatura especifica (e.g., abaixo de 10 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C ou 40 °C).

[00082] Em um exemplo, a composição é preparada ao pesar todos os componentes, exceto o API, em um recipiente de aço inoxidável limpo e misturados em temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas e.g., em cerca de 25°C até cerca de 30°C, cerca de 30°C até cerca de 35°C, cerca de 35°C até cerca de 40°C, cerca de 40°C até cerca de 45°C, cerca de 45°C até cerca de 45°C ou 50°C até cerca de 70°C, usando um agitador. O API é adicionado e misturado à mistura de outros componentes que o API dissolva. Uma quantidade predeterminada desse "material de enchimento líquido" é colocado em uma cápsula (por exemplo, cápsula de gelatina dura) de modo a adquirir a dose de API necessária por dose de unidade de dosagem. As cápsulas resfriadas à temperatura ambiente, bandadas (se necessário) e embaladas em um frasco HDPE e bem fechado com uma tampa apropriada. Nota-se que várias tamanhos de cápsula (e.g., gel duro ou gel macio) são disponíveis ao versado na técnica e permitem variações na quantidade de carregamento de API em mg por forma de dosagem de unidade. Tipicamente, as cápsulas de gel macias para administração oral possuem volumes de enchimento de menos de 1.5 mL, 1.3 mL ou 1.25 mL com numerosos volumes de enchimento incrementais nessas variações. De maneira similar, as cápsulas de gel duras tipicamente possuem volumes de enchimento de menos de 1.25 mL, 1.10 mL ou 1 mL. Devido à natureza de algumas cápsulas de gel duras, o volume de enchimento total pode não ser utilizável. Há um limite prático na temperatura em que as cápsulas podem ser cheias, por exemplo, temperaturas acima 40 °C tipicamente derretem, deformam ou danificam as cápsulas de gel macias tipicamente empregadas na indústria. As cápsulas de gel duras são tipicamente menos sensíveis à temperatura e podem ser cheias em temperaturas mais altas, e.g., acima 40 °C.

[00083] Em certas modalidades, qualquer composição farmacêutica descrita aqui, e.g., uma pode ser preparada por: (i) combinar e aquecer todos os ingredientes até que uma mistura fundida ser obtida (e.g., 50-70°C) e (ii) encapsular uma quantidade da mistura fundida compreendendo uma dose selecionada (e.g., uma quantidade efetiva terapeuticamente ou uma dose parcial de uma quantidade efetiva terapeuticamente) de API de modo a obter uma oral forma de dosagem. Em certas instâncias, a mistura fundida é congelada por pulverização para obter grânulos. Em algumas instâncias, a mistura fundida é pulverizada em cores inertes (e.g., esferas de açúcar) de modo a se obter cores revestidas. Em certas modalidades, tais grânulos, cores ou formas similares são encapsulados ou de caso contrário, formulado para prover uma forma de dosagem oral. Em algumas instâncias, a mistura fundida é misturada, dispersada uniformemente ou granulada sobre um veículo e comprimida em um comprimido de forma de dosagem. Em certas modalidades, antes da compressão, a mistura fundida/veículo composição é adicionalmente misturada com um ou mais auxiliares farmacêuticos incluindo, a título de exemplo não limitativo, deslizantes, lubrificantes, aglutinantes ou similares. Em algumas modalidades, o veículo é um veículo inerte terapeuticamente tal como, a título de exemplo não limitante, celulose microcristalina, amido, lactose, ou similares.

[00084] Em várias modalidades, as composições farmacêuticas descritas aqui são formuladas como formas de dosagem oral. As formas de dosagem oral são preparadas por qualquer processo apropriado incluindo uma ou mais etapas de, a título de exemplo não limitante, aglomeração, suspensão pneumática, secagem por suspensão a ar, embolamento, coacervação, fragmentação, compressão, peletização, criopeletização, encapsulamento, extrusão, granulação, homogeneização, complexação de inclusão, liofilização, nanoencapsulamento, derretimento, mistura, moldagem, Pan revestimento, desidratação por solvente, sonicação, esferonização, arrefecimento por pulverização, congelamento por pulverização, secagem por pulverização, ou similares.

[00085] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica descrita aqui é formulada com um substrato a fim de formar uma dosagem oral. Em várias modalidades, os substratos úteis para a formulação de composições farmacêuticas descritas aqui como formas de dosagem oral incluem ou compreendem, a título de exemplo não limitante, um pó ou um multiparticulado (e.g., um ou mais grânulos, um ou mais pellets, uma ou mais contas, uma ou mais esférulas, uma ou mais microesferas, uma ou mais microcápsulas, um ou mais miliesferas, uma ou mais mini cápsulas, uma ou mais microcápsulas, uma ou mais nanocápsulas, uma ou mais nanoesferas, uma ou mais microesfera, um ou mais minicomprimidos, um ou mais comprimidos, uma ou mais cápsulas ou uma ou mais combinações das mesmas). Em certas instâncias, um pó constitui uma forma dividida de maneira fina (moído, micronizado, nonamétrico, precipitado) de um ingrediente ativo ou agregados de aditivos moleculares ou um agregado de composto de múltiplos componentes ou uma mistura física de agregados de um ingrediente ativo e/ou aditivos.

[00086] Os seguintes exemplos são providos a fim de promover um melhor entendimento de certas modalidades da presente invenção e não são de nenhuma maneira, limitativos.

EXEMPLOS Exemplo 1: Solubilidade em alguns veículos farmaceuticamente aceitáveis

[00087] A solubilidade de tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il foi determinada nos solventes (veículo farmacêutico típico) listados abaixo. Solvente Solubilidade mg/g em ~20-23 °C Àcido graxo-ácido oléico 114 Glicéridos de milho-Maisine 77 Óleo hortelã-pimenta ~200 Glicéridos de cadeia média-Capmul 68 Benzoato de benzil 223 Álcool benzil 322 Etanol 27 Cremophor RH40 10 Óleo de milho 35 Óleo de oliva 38 Óleo de rícino 55

[00088] Essa tabela mostra que o API descrito aqui possui solubilidade de mais de 5 mg/g, 20 mg/g, 50 mg/g, 75 mg/g ou 100 mg/g em veículos farmaceuticamente aceitáveis (e.g., solventes) adequados como componentes de composições farmacêuticas orais. Adicionalmente, acredita-se que o API em veículos similares que são sólidos ou semissólidos a temperatura ambiente terão solubilidade similar em temperaturas elevadas (maior do que 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 65, 70, 75 ou 80 °C) adequadas para a produção de formas de dosagem oral. Tipicamente, há um limite de temperatura superior prático que não é mais adequada para a produção de composições farmacêuticas. Geralmente, limite superior é a temperatura em que a decomposição significante de API ocorre.

Exemplo 2: Composições farmacêuticas

[00089] Abaixo estão várias composições adequadas para a administração oral, como descrita aqui. Nesses exemplos a quantidade de veículo adicionado somam 100% (não incluem o API) e a porcentagem de peso de API é porcentagem de peso final na composição farmacêutica.

[00090] O API nesse exemplo em composições específicas é tridecanoato (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11, 12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. Veículo 1 em composições específicas é (9Z)-ácido octadec-9-enóico. Veículo 2 em composições específicas é uma combinação de mono-, di- ou tri-propano-1,2,3-triol ésteres de ácido octadecanóico e ácido hexadecanóico; H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 3 a 900; ácido octadecanóico; (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanol ou uma combinação de um ou mais de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexanol, (2S,5R)-2-Isopropil-5-metilciclohexanona, éster de ácido acético [(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicliohelixo],1,3,3-trimetil-2- oxabiciclo[2,2,2]octane, e (R)-1-metil-4-(1-metilletenil)ciclohexano ou uma combinação dos mesmos. Veículo 3 em composições específicas é um óleo vegetal hidrogenado polioxilado. Veículo 4 em composições específicas é palmitato de ascorbilo. Essas composições podem ser cheias em cápsulas de gel macio ou de gel duro, dependendo de sua fluidez em temperaturas úteis para fazer essas formas de dosagem.

Exemplo 3: Composições farmacêuticas

[00091] Abaixo estão várias composições adequadas para administração oral como descrito aqui. Nesses exemplos, a quantidade de veículo adiciona até 100% (não inclui o API) e a porcentagem de peso de API é a porcentagem de peso final na composição farmacêutica.

[00092] O API nesses exemplos em composições específicas são tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. Veículo 1 em composições específicas é (9Z)-ácido octadec-9-enóico. Veículo 2 em composições específicas é uma combinação de mono-, di- ou tri-propano-1,2,3-triol ésteres de ácido octadecanóico e ácido hexadecanóico, ácido octadecanóico ou uma combinação dos mesmos. Veículo 3 em composições específicas é (1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexanol ou uma combinação de um ou mais de (1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metilciclohexanol, (2S,5R)-2-Isopropil-5- metilciclohexanona, éster de ácido acético [(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicliohelixo] 1,3,3- trimetil-2-oxabiciclo[2,2,2]octane e (R)-1 -metil-4-(1-metiletenil)ciclohexeno. Veículo 4 em composições específicas é H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 3 a 900 (e.g., PEG com uma massa molecular média na variação de 2000-12000). Essas composições podem ser cheias em cápsulas de gel macia ou gel duro dependendo de sua fluidez em temperaturas úteis para fazer essas formas de dosagem. Essas composições podem incluir um aditivo hidrofílico.

Exemplo 3 : Composições farmacêuticas

[00093] Abaixo estão várias composições adequadas a para administração oral, como descrito aqui. Nesses exemplos, a quantidade de veículo adiciona até 100% (não inclui o API) e a porcentagem de peso de API é a porcentagem de peso final na composição farmacêutica

[00094] O API nesse exemplo em composições específicas é tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. Veículo 1 em composições específicas é (9Z)-ácido octadec-9-enóico. Veículo 2 em composições específicas é um combinação de mono-, di-, ou tri-propano-1,2,3-triol ésteres de ácido octadecanóico e ácido hexadecanóico, ácido octadecanóico ou uma combinação dos mesmos. Veículo 3 em composições específicas é H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 3 a 900 (e.g., PEG com uma massa molecular média na variação de 2000-12000). Veículo 4 em composições específicas é (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanol ou uma combinação de uma ou mais de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanol, (2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexanona, éster ácido acético [(1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilcicliohelixo], 1,3,3-Trimetil-2-oxabiciclo[2,2,2]octane e (R)-1-metil-4-(1- metiletenil)ciclohexano. Essas composições podem ser cheias em cápsulas de gel macia ou gel duro dependendo de sua fluidez em temperaturas úteis para fazer essas formas de dosagem.

Exemplo 4: Composições farmacêuticas

[00095] Abaixo estão várias composições adequadas para a administração oral, como descrito aqui. Nesses exemplos a quantidade de veículo adiciona até 100% (não inclui o API) e a porcentagem de peso de API é a porcentagem de peso final na composição farmacêutica

[00096] O API nesse exemplo em composições específicas é tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. Veículo 1 em composições específicas é (9Z)-ácido octadec-9-enóico. Veículo 2 é composições específicas é uma combinação de mono-, di-, ou tri-propano-1,2,3-triol ésteres de ácido octadecanóico e ácido hexadecanóico, ácido octadecanóico ou uma combinação dos mesmos. Veículo 3 em composições específicas é H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 3 a 900 (e.g., PEG com uma massa molecular média na variação de 2000-12000). Veículo 4 em composições específicas é (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanol ou uma combinação de um ou mais de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanol, (2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexanona, éster de ácido acético [(1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilcicliohelixo], 1,3,3-trimetil-2-oxabiciclo[2,2,2]octano, e (R)-1-metil-4-(1- metiletenil)ciclohexano. Essas composições podem ser cheias em cápsulas de gel macia ou gel duro dependendo de sua fluidez em temperaturas úteis para fazer essas formas de dosagem.

Exemplo 5: Composições farmacêuticas

[00097] Abaixo estão várias composições adequadas para administração oral, como descrito aqui. Nesses exemplos a quantidade de veículo adiciona até 100% (não inclui o API) e a porcentagem de peso de API é a porcentagem de peso final na composição farmacêutica.

[00098] O API nesse exemplo em composições específicas é tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il. Veículo 1 em composições específicas é (9Z)-ácido octadec-9-enóico, ácido hexadecanóico ou uma combinação dos mesmos. Veículo 2 em composições específicas é uma combinação de mono-, di-, ou tri- propano- 1,2,3-triol ésteres de ácido octadecanóico e ácido hexadecanóico. Veículo 3 em composições específicas óleo de rícino hidrogenado polioxilado (Cremophor R40). Veículo 4 em composições específicas é palmitato de ascorbilo. Essas composições podem ser cheias em cápsulas de gel macia ou gel duro dependendo de sua fluidez em temperaturas úteis para fazer essas formas de dosagem.

Exemplo 6: Composição farmacêutica, Formulações e Formas de dosagem de unidade.

[00099] O API nesse exemplo em composições específicas é tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il.

[000100] Essas composições podem ser feitas por qualquer método adequado e enchidas em cápsulas de gel macias ou gel duro como apropriada. Por exemplo, o um ou mais dos ingredientes são aquecidos ou esquentados a uma temperatura que permite dissolver quaisquer ingredientes sólidos, o API é adicionado e misturados até que uma mistura homogênea seja obtida e a cápsula pode ser cheias em um temperatura apropriada e, se necessário, resfriada à temperatura ambiente. Composição (A)

Composição (B)

Composição (C)

Composição (D)

Composição (E)

Exemplo 7: Composição farmacêutica, Formulações e Formas de dosagem de unidade

[000101] O API nesse exemplo em composições específicas é tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il.

[000102] Essas composições podem ser feitas por qualquer método adequado e enchidas em cápsulas de gel macias ou gel duro como apropriada. Por exemplo, o um ou mais dos ingredientes são aquecidos ou esquentados a uma temperatura que permite dissolver quaisquer ingredientes sólidos, o API é adicionado e misturado até que uma mistura homogênea seja obtida e a cápsula possa ser cheia em uma temperatura apropriada e, se necessário, resfriada à temperatura ambiente. Composição (F)

Composição (G)

Composição (H)

Composição (I)

Composição (J)

[000103] Com base na descrição provida aqui e os resultados de teste clínico, é possível prover composições farmacêuticas similares àquelas descritas como composições (A)-(J) com API tridecanoato í(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il ou tetradecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il] em um quantidade de e.g., 125 mg a 150 mg, 150 mg a 175 mg, 175 mg a 200 mg, 200 mg a 225 mg, 225 mg a 250 mg, 250 mg a 275 mg, 275 mg a 300 mg, 300 mg a 325 mg, 325 mg a 350 mg, 350 mg a 375 mg, 375 mg a 400 mg, 400 mg a 425 mg, 425 mg a 450 mg, 450 mg a 475 mg, 475 mg a 500 mg, 525 mg a 550 mg, 550 mg a 575 mg ou 575 mg a 600 mg. A composição similar à Composições (A)-(J) pode também ter por exemplo: (a) um ácido graxo diferente, um ácido graxo adicional ou ambos, (b) um surfactante hidrofílico diferente, um surfactante hidrofílico adicional ou ambos, (c) um mono- ou diglicerídeo no lugar de ácido graxo ou em conjunto com o ácido graxo, (d) um agente solidificante diferente, um agente solidificante adicional ou ambos, (e) um diglicerídeo diferente de palmitoestearato de glicerilo, um diglicerídeo adicional ou ambos, (f) um antioxidante diferente, um antioxidante adicional ou ambos, (g) ter aditivos adicionais, (h) usar menta ou outr álcool no lugar de ou junto com óleo hortelã-pimenta, (i) usar um tocoferol no lugar de ácido graxo, em conjunto com ácido graxo, de lugar de óleo de hortelã-pimenta, em conjunto com óleo hortelã-pimenta ou uma combinação deles, (j) usar um monoglicérido diferente de monolinoleato de gliceril, um monoglicéridos adicional, um diglicerídeo no lugar de monolinoleato de gliceril, um diglicerídeo em conjunto com monolinoleato de gliceril ou uma combinação deles ou (k) uma combinação de quaisquer dos acima mencionados. Exemplo 8: Perfil de liberação

[000104] As composições e formas de dosagem descritas aqui contendo API podem estar sujeitas s testes de dissolução (liberação) in vitro usando um aparelho USP tipo 2 em cerca de 1000 mL em meio aquoso. A composição (e.g., forma de dosagem) está sujeita a teste de dissolução in vitro usando aparelho USP tipo 2 em cerca de e.g., 1000 mL de uma solução em água de 8% de Triton X100 em uma temperatura específica (e.g., 37 °C) em 100 rpm para um tempo específico [ e.g., 1,2, 3, 4,5,10,15,30,45,60,75,90,120,180 ou 240 intervalo de tempo de minuto onde uma amostra é retirada e analisada para o conteúdo de API (e.g., via HPLC)].

Exemplo 9: Estabilidade de perfil de liberação

[000105] As composições, formas de dosagem descritas aqui contendo API podem estar sujeitas a testes de dissolução (liberação) in vitro, usando aparelho USP tipo 2 em meio aquoso de cerca de 1000 mL como descrito no exemplo acima depois do armazenamento para quantidades particulares de tempo, sob condições específicas. FIG. 1 mostra a estabilidade do perfil de liberação de composição da composição (I) (e.g., forma de dosagem de unidade de composição (I) no Exemplo 7) descrita aqui. Os diamantes com linha sólida marcada com 1 representam o intervalo de tempo 0; o diamante com linha pontilhada representa 1 (um) mês de armazenamento a 25 °C e 60% de humidade relativa (indicada pelo número 2); o quadrado com linha tracejada longa representa 1 mês de armazenamento a 40 °C e 75% humidade relativa (indicada pelo número 3); o quadrado com linha tracejada representa 3 (três) meses de armazenamento a 25 °C e 60% de humidade relativa (indicada pelo número 4) e o quadrado com linha sólida mais clara representa 3 (três) meses de armazenamento em 40 °C e 75% humidade relativa (indicada com o número 5) . O eixo X representa o tempo em horas com medidas feitas em 15 min, 30 min, 45 min, 1 hora, 2 horas e 4 horas. O eixo Y representa porcentagem de liberação de API em 1000 mL de um meio com 8% de Triton X-100 a 37 °C com um Aparelho USP tipo 2 a 100 RPM.

[000106] FIG. 2 mostra a estabilidade do perfil de liberação para a composição (H) no momento 0 (1), 1 mês armazenado em ambos 25 °C 60% RH (2) ou 40 °C 75% RH (3), 2 meses de armazenamento em ambos 25 °C 60% RH (4) ou 40 °C 75% RH (5) e, 3 meses de armazenamento em ambos 25 °C 60% RH (6) ou 40 °C 75% RH (7). RH é humidade relativa. O eixo X representa o tempo em horas com medidas feitas a 15 min, 30 min, 45 min, 1 hora, 2 horas, 3 horas e 4 horas. O eixo Y representa a porcentagem de liberação de API em 1000 mL de um meio com 8% de Triton X-100 a 37 °C com um Aparelho USP tipo 2 a 100 RPM.

Exemplo 10: Estabilidade de API nas composições descritas aqui

[000107] As tabelas abaixo representam os resultados de um estudo de estabilidade das composições indicadas nos tempo e condições indicadas. Os resultados foram obtidos a partir de análise HPLC das amostras.

ND = Nada detectado no tempo de retenção esperado acima de 0.05% NR = Picos não observados ou reportados

ND = Nada detectado no tempo de retenção esperado acima de 0.05% NR = Picos não observados ou reportados RRT significa tempo de retenção relativo comparada ao API quando analisado por HPLC.

[000108] Condições exemplares de HPLC são uma coluna de C18 (5 μm), 150 x 3.9 mm e 90% metanol: 10% de água desionizada a uma taxa de fluidez de 1.0 mL/min com a coluna a 25 °C.

Exemplo 11: Estudo farmacocinético

[000109] Esse exemplo descreve um estudo aberto, de dose única com doses crescentes de 3 períodos; período 1,2 e 3. Período 1: Dose única de 330 mg de API Período 2: Dose única de 550 mg de API Período 3: Dose única de 770 mg de API

[000110] O API nesse exemplo em composições específicas é tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno- 17-il.

SUJEITOS

[000111] Os sujeitos eram indivíduos do sexo masculino entre 18 e 80 anos de idade, inclusivos, com início documentado de hipogonadismo antes dos 65 anos de idade. Valores registrados de T (testosterona) < 300 ng/dL podem ser usados como uma maneira aceitável de documentar hipogonadismo.

[000112] Os sujeitos possuíam testosterona sérica total <300 ng/dL, com base em duas amostras de sangue obtidas entre 6 e 10 AM em dois dias separados. Os resultados laboratoriais documentados anteriormente poderiam ser obtidos durante a consulta de triagem, dentro de 6 semanas do Dia-1 para sujeitos que atualmente não estão sob terapia de reposição androgênica ou após a suspenção do tratamento de reposição androgênica. Se um dos valores de T não for abaixo de 300 ng/dL, a critério do patrocinador, o sujeito poderia se inscrever desde que a média dos dois valores de T sejam abaixo de 300 ng/dL.

[000113] Os sujeitos que nunca receberam reposição androgênica ou interromperam o tratamento corrente e completaram a suspenção do tratamento de 12 semanas após injeções intramusculares de androgênio; 4 semanas após andrógenos tópicos ou bucais; 3 semanas após andrógenos orais ou, na opinião do investigador, o sujeito teve uma período de suspenção adequada do tratamento para ser elegível. A suspenção do tratamento deve ser completada antes da coleta de amostras do teste basal de testosterona sérica para determinar a elegibilidade do estudo.

[000114] Cada dose foi administrada pela manhã (designada 0 horas), aproximadamente 30 minutos após um café da manhã padrão. Houve pelo menos três (3) dias de suspenção do tratamento entre os Períodos 1,2 e 3 (do final de um Período até o Início do próximo).

[000115] Para os Períodos 1,2 e 3, o confinamento começa cerca de 12 horas antes da dosagem antecipada no Dia 1 e termina após a retirada de sangue 24horas pós dose.

Período 1

[000116] Amostras de sangue em (horas)-12, -2, 0, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 e 24.

Período 2

[000117] Amostras de sangue em (horas) 0, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 e 24.

Período 3

[000118] Amostras de sangue em (horas) 0, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 e 24.

[000119] Análises séricas PK foram executadas usando métodos não compartimental com WinNonlin™ Professional Version 5.3 ou superior (Pharsight Corp., Mountain View, California) e Excel 2007 ou superior (Microsoft Corp., Seattle, Washington), respectivamente.

[000120] Um resumo dos resultados desse estudo são mostrados na FIG. 3 e na tabela abaixo.

[000121] Todos os sujeitos neste estudo, em cada dose, tiveram Cave,24h (ng/dL) dentro da variação de 300 a 1140.

[000122] Um plot de uma dose única (550 mg de API) estudo farmacocinético em uma população de indivíduos masculinos com hipogonadismo (n=10) com composição (F) do exemplo 7 é mostrado na FIG. 3.

Exemplo 12:

[000123] Este exemplo descreve um estudo randomizado, aberto, de dose única, com dois grupos, de três períodos e cinco tratamentos para avaliar a farmacocinética de formulações/formas de dosagem de unidade de API tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il) em mulheres pós-menopáusicas saudáveis. O estudo foi conduzido em mulheres pós-menopáusicas porque por elas apresentarem níveis muito baixos de testosterona endógena facilitam a interpretação e extrapolação dos resultados do que para indivíduos masculinos com hipogonadismo.

[000124] Cinco formulações foram testadas [Tratamentos (A)-(E)]. Todos as formulações continham tridecanoato (8R,9S,10R,13S,14S,17S)- 10,13-dimetil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-17-il e veículos diferentes. O estudo foi um estudo em um único-centro, aberto, dose único, com cinco tratamentos, em três períodos, com dois grupos durante o qual mulheres pós- menopáusicas foram aleatoriamente distribuídas a um dos dois grupos (Grupo 1, Grupo 2) com oito (8) sujeitos em cada grupo.

[000125] Sujeitos distribuídos ao Grupo 1 receberam tratamentos (A), (B) e (C) de maneira aleatória cruzada em três Períodos (Período 1, 2 ou 3) com uma suspenção do tratamento de pelo menos 3 dias entre os tratamentos.

[000126] Sujeitos distribuídos ao Grupo 2 receberam Tratamento (A), (D) e (E) de maneira aleatória cruzada em três Períodos (Período 1, 2 ou 3) com uma suspenção do tratamento de pelo menos 3 dias entre os tratamentos.

[000127] Para cada tratamento, sujeitos entraram no centro de estudo aproximadamente 12 horas antes do momento da dosagem antecipada e foram sequestrados por 36 horas. Durante esse tempo, amostras de sangue em série (8.5 mL por amostra) foram coletadas e variáveis de segurança avaliadas ao longo de 24 horas depois de cada estudo de administração de fármaco. Os sujeitos foram liberados do centro de estudos depois de 24 horas da coleta de sangue no final do período de cada tratamento e retornaram para o próximo tratamento depois de um período de 3 dias de suspenção do tratamento. A segurança e tolerabilidade foram avaliados ao longo do estudo.

[000128] Todos os tratamentos envolveram um total de 550 mg de tridecanoato de testosterona por dose, como a seguir: 1) Grupo 1 (Período 1,2 ou 3) a) Tratamento A: Composição (F) 110 mg (5 cápsulas cada dose); b) Tratamento B: Composição (G) 183.3 mg (3 cápsulas cada dose); c) Tratamento C: Composição (H) 183.3 mg (3 cápsulas cada dose); 2) Grupo 2 (Período 1,2 ou 3) a) Tratamento A: Composição (F) 110 mg (5 cápsulas cada dose); b) Tratamento D: Composição (I) 183.3 mg (3 cápsulas cada dose) c) Tratamento E: Composição (J) 183.3 mg (3 cápsulas cada dose)

[000129] Cada dose foi administrada pela manhã (designada 0 horas) aproximadamente 30 minutos depois de um café da manhã padrão. Amostras de sangue venoso foram coletadas como a seguir: 0 (pré dose da manhã), 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 20 e 24 horas após a administração de cada tratamento.

[000130] Análise sérica PK foi realizada com métodos não compartimental com WinNonlin™ Professional Version 5.3 ou superior (Pharsight Corp., Mountain View, California) e Excel 2007 ou superior (Microsoft Corp., Seattle, Washington), respectivamente.

[000131] Os resultados desses estudos mostraram que os tratamentos foram bioequivalente (e.g., biodisponibilidade (AUCo-~)e Cmax dentro de 80% a 125%) para o tratamento (A). Assim, a composição descrita aqui [veículo+(aditivo e/ou agente estabilizante)] prove carregamento vantajoso de API com as propriedades desejáveis discutidas aqui. Este estudo mostra que devido ao carregamento mais alto de API, o número de formas de dosagem de unidade pode ser reduzido.

Exemplo 13: Dissolução/Liberação vs. Biodisponibilidade

[000132] Um teste clínico foi conduzido em humanos com composições feitas a partir ou compreendendo um éster de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-10,13-dimetil-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15, 16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-3-. Parâmetros farmacocinéticos de dose única foram determinados para as composições em que a mesma mg quantidade de éster de testosterona foi dosado, porém as formas de dosagem de unidade tiveram diferentes parâmetros de dissolução/liberação. Trinta (30) minutos antes da administração de cada formulação de estudo, os sujeitos foram servidos do seguinte café da manhã padrão com alto teor de gordura e alta teor calórico, como recomendado nas instruções do documento de U.S. Food e Drug Administration (FDA) "Food-Effect Bioavailability and Bioequivalence Studies ”. Pelo menos 10 sujeitos estavam em cada grupo. Tais sujeitos foram indivíduos do sexo feminino pós-menopáusais saudáveis de 45 anos de idade ou mais, a fim de minimizar os efeitos relacionados ao endógeno éster de um (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-10,13-dimetil- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-3.

[000133] Forma de dosagem de unidade A de éster de um (8R,9S,1 OU, 13S,14S,17S)-17-hidroxi-10,13-dimetil- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-3 definido como normal: AUCo-t, =1 AUCo-= 1

[000134] Dosagem de unidade de um éster de (8R,9S,1 OU, 13S,14S,17S)-17-hidroxi-10,13-dimetil-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-3. Forma B: AUC0-t normalizado para a Forma de dosagem A (B/A) = 0.73 AUCO-~ normalizado para a Forma de dosagem A (B/A) = 0.73

[000135] Dosagem de unidade de um éster de (8R,9S,1 OU,13S,14S,17S)-17-hidroxi-10,13-dimetil-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-3.

Forma C:

[000136] AUC0-t normalizado para a Forma de dosagem A (C/A) = 0.46

[000137] AUCO-~ normalizada para a Forma de dosagem A (C/A) = 0.46 de Forma de dosagem de unidade D de um éster de (βR,9S,10R,13S,14S,17S)-17-hidroxi-10,13-dimetil- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidrociclopenta[a]fenentreno-3:

[000138] AUC0-t normalizada para a Forma de dosagem A (D/A) = 0.40

[000139] AUCO-~ normalizada para a Forma de dosagem A (D/A) = 0.40

[000140] Forma de dosagem de unidade A e B são similares àquelas descritas aqui enquanto as formas de dosagem de unidade C e D incorporaram agentes de controle de liberação [ e.g., 15%+ HPMC [(e.g., hipromelose 100 cP (K100) ou 4000 cP (K4M)] e outros veículos em níveis onde substancialmente retardam a liberação.

[000141] Como pode ser visto a partir desse estudo, a biodisponibilidade de formulação diminui na medida em que o tempo de liberação in vitro aumenta.

[000142] Entende-se que os vários tipos de composições e formas de dosagem descritas acima e/ou modos de pedidos são somente ilustrativos das modalidades preferenciais da presente invenção. Inúmeras modificações e combinações alternativas podem ser concebidas por aqueles versados na técnica, sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção e as reivindicações anexadas destinam-se a cobrir tais modificações e combinações. Dessa maneira, enquanto a presente invenção foi descrita com particularidade e detalhes em relação ao que hoje seja considerado como o mais prático e como modalidades preferenciais da invenção, será nítido para aqueles versados na técnica que as variações que incluem, mas não se limitam às variações em tamanho, materiais, forma, configuração, função e maneira de operação, montagem e uso, podem ser feitas sem se afastarem dos princípios e conceitos estabelecidos aqui.

Claims (15)

1. Composição farmacêutica oral, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo (API) de tridecanoato de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-17-ila ou tetradecanoato de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-17-ila em uma quantidade que varia de 10-50% p/p em um veículo farmacêutico líquido em que a solubilidade do API é maior que 5 mg/g e (b) um ou mais agentes aditivos ou estabilizantes os quais permitem carregamento de API em níveis maiores que a solubilidade do API no veículo farmacêutico sem comprometer a biodisponibilidade, perfil de liberação ou estabilidade do perfil de liberação e (c) opcionalmente um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, e em que o um ou mais agentes aditivos ou estabilizantes compreende um composto selecionado a partir do grupo consistindo em: H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 5 a 2000; 2-Isopropil-5-metilciclohexanona; (2S,5R)-2-Isopropil-5- metilciclohexanona; éster [(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil] do ácido acético; éster [(2-isopropil-5-metilciclohexil] do ácido acético; (1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metilciclohexanol; 2-isopropil-5-metilciclohexanol; ou uma combinação dos mesmos que está presente em uma quantidade que varia de 5% a 40% (p/p); e ácido octadecanóico, ácido (9Z)-octadec-9-anóico, ácido ((Z, 12Z)- 9,12-octadecadienóico ou ácido hexadecanóico; um éster mono-, di-, tri- propano-1,2,3-triol de ácido octadecanóico, ácido (9Z)-octadec-9-enóico, ácido (9Z, 12)-9, 12-octadecadienóico ou ácido hexadecanóico; ou uma combinação dos mesmos, em que o API está presente em uma quantidade que varia de 150 mg a 400 mg por forma de unidade de dosagem.

2. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que o API está presente em uma quantidade que varia de 23-32% p/p.

3. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o API é tridecanoato de (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahidrociclopenta[a]fenantren-17-ila.

4. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veículo líquido aceitável farmaceuticamente está presente em uma quantidade que varia de 30% a 70% p/p.

5. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente aditivo ou estabilizante está presente em uma quantidade que varia de 1-30% p/p.

6. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: ácido octadecanóico, ácido (9Z)-octadec-9-anóico, ácido hexadecanóico, 1- octadecanoil-2-hexadecanoil-glicerol, 1-octadecanoil-3-hexadecanoil- glicerol, 1-hexadecanoil-2-octadecanoil-glicerol, 1,2-dioctadecanoil-glicerol, 1,3-dioctadecanoil-glicerol, 1,2-dihexadecanoil-glicerol, 1,3-dihexadecanoil- glicerol, 1,2,3-trihexadecanoil-glicerol, 1,2,3-trioctadecanoil-glicerol, 1,2- dioctadecanoil-3-hexadecanoil-glicerol, 1,3-dioctadecanoil-2-hexadecanoil- glicerol, 1,2-dihexadecanoil-3-octadecanoil-glicerol, 1,3-dihexadecanoil-2- octadecanoil-glicerol, ou uma combinação dos mesmos, presente em uma quantidade que varia de 30% a 75%.

7. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de não ser líquida em temperatura ambiente.

8. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de não ser sólida em temperatura ambiente.

9. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser formulada como uma cápsula gelatinosa dura ou uma cápsula gelatinosa macia.

10. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que quando administrada como 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 formas de unidade de dosagem por dia a um indivíduo masculino com hipogonadismo provê níveis de testosterona sérica Cavg maiores do que 300 ng/dL.

11. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, 0,1% a 20% de um composto de fórmula: H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 9 a 500.

12. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, 1% a 10% de um composto de fórmula: H-(O-CH2-CH2)n-OH onde n é um número inteiro de 10 a 300.

13. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um óleo polioxietilado; um óleo vegetal hidrogenado polioxietilado; um óleo hidrogenado polioxietilado; um óleo de rícino hidrogenado polioxietilado; ou uma combinação dos mesmos.

14. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um óleo polioxietilado; um óleo vegetal hidrogenado polioxietilado; um óleo hidrogenado polioxietilado; um óleo de rícino hidrogenado polioxietilado; ou uma combinação dos mesmos, em uma quantidade que varia de 0% a 25% p/p.

15. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é uma forma de unidade de dosagem que quando testada com um aparelho com pá USP tipo 2 tendo 1000 mL de octoxinol-9 8% (Triton-100) em água a 37 °C (±0,5) (a) libera 80% ou mais do ingrediente farmacêutico ativo em 4, 3, 2, 1, 0,5 ou 0,25 horas (b) libera menos que 100% em 4, 3, 2, 1, 0,5 ou 0,25 horas (c) libera 100% em 5, 4, 3, 2, 1,0,5 ou 0,25 horas ou (d) uma combinação de um, dois ou três dentre (a)-(c).

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