JP5972261B2 - カプセル化のためのスタチン及びオメガ−３脂肪酸の医薬処方 - Google Patents

Description

本発明は、一般的には、多相を含む経口投与のためのソフトゼラチン剤形に関する。より詳しくは、本発明は、油相及びこの油相内の固形中の少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有するソフトゼラチンカプセルを含む単位剤形中の医薬組成物に関する。

スタチンは、関節硬化症及び冠状動脈性心臓病のリスクファクターとして知られている高コレステロール血症及び高脂質血症の治療のための薬剤の一種である。スタチンは、肝臓でコレステロールを形成する酵素、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを阻害することがよく知られている。スタチン又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の投与は、より低いコレステロールレベルを示した。

スタチンは、酸形態又はラクトン形態をとり得る。スタチンが熱、水分、低ｐＨ及び光に曝された場合、不安定になることが一般的に知られている。例えば、スタチンは、酸性の環境中で、そのヒドロキシ酸形態とラクトン形態の間の相互転換をしやすい。酸形態はまた、加水分解を通してラクトン形態に転換し得る。

ある形態が、その他の形態よりもコレステロールの生合成のより優れた阻害をもたらし得ることはよく知られている。そのため、スタチン化合物のヒドロキシ酸形態とラクトン形態の間の相互転換は望ましくない。スタチンが不安定性であるために、分解又は相互転換を避けるためのスタチンの安定な処方を提供することが望まれている。スタチン化合物のタブレット組成物は、無水及びアルカリ賦形剤を組み込むことにより、安定性の問題に対応している。さらに、スタチンのタブレットは、典型的には、防湿層をもたらすセルロース誘導体又は同様の被膜でフィルムコーティングされる。

商業的に入手可能なスタチン化合物はタブレット剤形であり、Ｐｆｉｚｅｒ社により販売されているＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）又はＴＯＲＶＡＳＴ（登録商標）（アトルバスタチンカルシウム）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社により販売されているＬＥＳＣＯＬ（登録商標）又はＬＥＳＣＯＬ ＸＬ（登録商標）（フルバスタチンナトリウム）、Ｍｅｒｃｋ社により販売されているＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）、又はＡＬＴＯＰＲＥＶ（登録商標）（ロバスタチン）、Ｋｏｗａ社により販売されているＬＩＶＡＬＯ（登録商標）又はＰＩＴＡＶＡ（登録商標）（ピタバスタチン）、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社により販売されているＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、ＳＥＬＥＫＴＩＮＥ（登録商標）、又はＬＩＰＯＳＴＡＴ（登録商標）（プラバスタチンナトリウム）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社により販売されているＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）（ロスバスタチンカルシウム）、及びＭｅｒｃｋ社により販売されているＺＯＣＯＲ（登録商標）又はＬＩＰＥＸ（登録商標）（シンバスタチン）がある。追加の有効成分を伴うスタチン化合物を含有する従来のタブレット剤形の例としては、Ｍｅｒｃｋ社により販売されているＶＹＯＲＴＩＮ（登録商標）（シンバスタチン及びエゼチミブ）、Ｍｅｒｃｋ社により販売されているＡＤＶＩＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン及びナイアシン）、Ｐｆｉｚｅｒ社により販売されているＣＡＤＵＥＴ（登録商標）（アトルバスタチンカルシウム及びアムロジピンベシル酸塩）、及びＭｅｒｃｋ社により販売されているＳＩＭＣＯＲ（登録商標）（シンバスタチン及びナイアシン）が挙げられる。

ソフトゼラチン充填処方中のスタチン化合物の組み込みは、更なる課題である。液体充填処方中に処方されたスタチン化合物は、水分及びｐＨにより、非常に相互転換しやすい。スタチン化合物はまた、多くの一般的なソフトゼラチン充填成分及びシェル成分と混和しない。そのため、安定性及び不混和性の問題が原因で、スタチン化合物はソフトゼラチン剤形中への処方には適さない。

オメガ−３脂肪酸は、高コレステロール及び高血圧を含む、心臓病のリスクファクターを低減するのを助けることがよく知られている。オメガ−３脂肪酸は、高コレステロール患者のための標準的な治療の一環としてよく投与される。オメガ−３脂肪酸は、典型的には、ソフトゼラチンカプセル剤形中に処方される。

高コレステロールのための一般的な薬剤処方計画には、スタチンと、ＧｒａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社によるＬｏｖａｚａ（登録商標）等の強力なオメガ−３オイルとの併用投与が含まれる。スタチン及びオメガ−３オイルは、別々の単一剤形として投与される。

スタチン及びオメガ−３オイルを単一剤形に組み込めることは、様々な利点をもたらす。その利点としては、複数の薬物の都合のよいデリバリー、多くの薬物が一日に摂取される場合の服用者の潜在的な誤りの回避、ユーザーコンプライアンスの向上、相乗効果の可能性、及び制御されたデリバリーの可能性が挙げられる。

スタチン及びオメガ−３オイルを単一剤形に組み合わせるための試みがなされてきた。特許文献１には、コーティングされたソフトゼラチンカプセルが開示されている。具体的には、オメガ−３オイルは、ソフトゼラチンカプセル内に含有されている。そのカプセルは被膜材料と共に混合されたスタチンを含む被膜でコーティングされ得る。スタチンが被膜材料と混合され、その後被膜を形成するためにカプセルにスプレーされなければならないため、従来の医薬特性、有効成分の放出プロファイル、並びにスタチンの生体利用効率及び臨床性能は保っていない。さらに、特許文献１において、単一剤形中のスタチン及びオメガ−３オイルを得るために複雑な加工工程が要求される。

米国特許公開第２００７／０２１２４１１号

それぞれの相の化学安定性を保持し、多相間のあらゆる化学反応を抑制する、固体剤形中のスタチン化合物及びオメガ−３オイル充填相を含有するソフトゼラチン剤形の必要性が存在する。予備成形固体剤形を組み込んで、液相と組み合わせた予備成形固体剤形の従来の医薬特性、例えば、物理的及び化学的安定性、固体剤形の有効成分の放出プロファイル、生体利用効率、及び臨床性能を保持することが望まれている。

本発明の一態様によれば、オメガ−３オイルを少なくとも１つの含む液相及びスタチン化合物を含む少なくとも１つの固相を含有する、多相ソフトゼラチン剤形が提供される。

本発明のさらなる態様は、それぞれが異なる相を有する、複数の剤形の単回摂取をもたらすソフトゼラチン剤形を製造することである。

本発明はさらに、それぞれの相の化学的安定性を保持し、多相間のあらゆる化学反応を抑制する、固体剤形及び液体充填相を含有するソフトゼラチン剤形を提供する。

本発明のさらなる態様は、ソフトゼラチン剤形内に予備成形固体剤形を組み込むことである。これは、液相と組み合わせた予備成形固体剤形の従来の医薬特性、例えば、物理的及び化学的安定性、固体剤形の有効成分の放出プロファイル、生体利用効率、及び臨床性能の保持を可能にする。

本発明の一態様によれば、スタチン化合物を含む少なくとも１つの予備成形固体剤形及びオメガ−３脂肪酸を含む少なくとも１つの液体充填相を含む、経口投与のための多相ソフトゼラチンカプセルが提供される。この少なくとも１つの固体剤形および少なくとも１つの液体充填相は、ソフトゼラチンカプセル中に別々に導入されている。

本発明の一実施形態において、前記少なくとも１つの予備成形固体剤形が、医薬品グレードで完成された剤形である、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の一実施形態において、前記少なくとも１つの予備成形固体剤形が、タブレット、カプレット、カプセル、固体材料の小塊、及び顆粒からなる群から選択される、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記少なくとも１つの液体充填相が、少なくとも１つの追加の有効成分をさらに含む、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記少なくとも１つの液体充填相中の前記少なくとも１つの追加の有効成分が、医薬有効成分、栄養補助食品、栄養補給食品、治療剤、機能性賦形剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記少なくとも１つの液体充填相が、希釈油をさらに含む、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記希釈油が、植物油、鉱油、食用油、医薬的に許容できる油、又はそれらの混合物を含む、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記スタチン化合物が、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、及びそれらの医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記スタチン化合物がアトルバスタチンカルシウムである、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記スタチン化合物がフルバスタチンナトリウムである、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記スタチン化合物がプラバスタチンナトリウムである、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記スタチン化合物がロスバスタチンカルシウムである、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記スタチン化合物が、少なくとも１つの追加の有効成分をさらに含む、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記スタチン化合物の少なくとも１つの追加の有効成分が、医薬有効成分である、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記スタチン化合物がシンバスタチンであり、前記少なくとも１つの追加の有効成分がエゼチミブである、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記スタチン化合物がロバスタチンであり、前記少なくとも１つの追加の有効成分がナイアシンである、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記スタチン化合物がアトルバスタチンカルシウムであり、前記少なくとも１つの追加の有効成分がアムロジピンベシル酸塩である、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記スタチン化合物がシンバスタチンであり、前記少なくとも１つの追加の有効成分がナイアシンである、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記少なくとも１つの予備成形固体剤形が少なくとも１つの被膜を有する、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記少なくとも１つの予備成形固体剤形上の少なくとも１つの被膜が、即時放出型被膜、保護被膜、腸溶性又は遅延放出型被膜、持続放出型被膜、バリア被膜、防湿被膜、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記少なくとも１つの予備成形固体剤形上の少なくとも１つの被膜が、フィルム被膜、ゼラチン被膜、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記少なくとも１つの予備成形固体剤形上の少なくとも１つの被膜が、少なくとも１つの有効成分をさらに含む、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記少なくとも１つの予備成形固体剤形上の少なくとも１つの被膜の少なくとも１つの有効成分が、医薬有効成分、栄養補助食品、栄養補給食品、治療剤、機能性賦形剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記オメガ３−脂肪酸が、トリグリセリド、エチルエステル、又はオメガ−３脂肪酸の乳化処方を含む、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記オメガ３−脂肪酸が、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、又はそれらの混合物を含む、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記ソフトゼラチンカプセルが少なくとも１つの被膜を有する、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記ソフトゼラチンカプセル上の少なくとも１つの被膜が、即時放出型被膜、保護被膜、腸溶性又は遅延放出型被膜、持続放出型被膜、バリア被膜、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記ソフトゼラチンカプセル上の少なくとも１つの被膜が、少なくとも１つの有効成分をさらに含む、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明の別の実施形態において、前記ソフトゼラチンカプセル上の少なくとも１つの被膜の少なくとも１つの有効成分が、医薬有効成分、栄養補助食品、栄養補給食品、治療剤、機能性賦形剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上述で定義されたソフトゼラチンカプセルである。

本発明に係るソフトゼラチンカプセルの斜視図である。

本発明は、スタチンを含む少なくとも１つの固相及び少なくとも１つの油相を含む、ソフトゼラチン剤形を提供する。その固相及び１以上の液相は、ソフトゼラチンカプセル内にカプセル化される。ソフトゼラチン剤形は、スタチン化合物又は他の有効成分と組み合わせたスタチン化合物、及びオメガ−３脂肪酸の単位用量の併用投与のために提供される。スタチン化合物の従来の単位剤形には、単一のスタチン成分又は他の有効成分と組み合わせたスタチンを含むタブレット又はカプセルが含まれる。

本発明のソフトゼラチン剤形は、単回投与で複数の薬物又は治療剤を送達することがき、各相からの薬物及び治療剤の異なる放出をもたらす医薬的なドラッグデリバリーシステムを設計できる性能をもたらす。本発明の多相ソフトゼラチン剤形は、少なくとも１つは固相であり、別の少なくとも１つは液相である、単回摂取のための２以上の相の併合に特に有用である。ソフトゼラチンカプセル中に予備成形固体剤形を組み込むことは、固体剤形の従来の医薬特性の保持を可能にする。

固相は、予備成形タブレット、カプレット、カプセル、固体材料の小塊、顆粒、又は他の固体剤形の形態であってもよい。好ましくは、固相は予備成形固体剤形からなる。より好ましくは、予備成形固体剤形は、ヒト又は動物の対象への投与に好適な剤形であり、その医薬特性が許容でき、前もって規制当局により認可され、又は規制機関による査定に従属している、医薬的に完成した剤形である。

固相は、単一有効成分のスタチン化合物、又は、スタチン化合物と別の医薬有効成分との組み合わせからなることができる。スタチン化合物としては、これらに限定されないが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、及びそれらの医薬的に許容できる塩が挙げられる。

商業的に入手可能な単一有効成分のスタチン化合物としては、Ｐｆｉｚｅｒ社により販売されているＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）又はＴＯＲＶＡＳＴ（登録商標）（アトルバスタチンカルシウム）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社により販売されているＬＥＳＣＯＬ（登録商標）又はＬＥＳＣＯＬ ＸＬ（登録商標）（フルバスタチンナトリウム）、Ｍｅｒｃｋ社により販売されているＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）、又はＡＬＴＯＰＲＥＶ（登録商標）（ロバスタチン）、Ｋｏｗａ社により販売されているＬＩＶＡＬＯ（登録商標）又はＰＩＴＡＶＡ（登録商標）（ピタバスタチン）、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社により販売されているＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、ＳＥＬＥＫＴＩＮＥ（登録商標）、又はＬＩＰＯＳＴＡＴ（登録商標）（プラバスタチンナトリウム）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社により販売されているＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）（ロスバスタチンカルシウム）、並びにＭｅｒｃｋ社により販売されているＺＯＣＯＲ（登録商標）及びＬＩＰＥＸ（登録商標）（シンバスタチン）がある。これらの商業的に入手可能なスタチン化合物は、フィルム被膜タブレットとして販売されている。

本発明の固相は、スタチン化合物及び別の医薬有効成分との組み合わせを含む固体剤形が含まれてもよい。例えば、商業的に入手可能なスタチンと組み合わせた製品としては、これらに限定されないが、Ｍｅｒｃｋ社により販売されているＶＹＯＲＴＩＮ（登録商標）（シンバスタチン及びエゼチミブ）、Ｍｅｒｃｋ社により販売されているＡＤＶＩＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン及びナイアシン）、Ｐｆｉｚｅｒ社により販売されているＣＡＤＵＥＴ（登録商標）（アトルバスタチンカルシウム及びアムロジピンベシル酸塩）、及びＭｅｒｃｋ社により販売されているＳＩＭＣＯＲ（登録商標）（シンバスタチン及びナイアシン）が挙げられる。これらの商業的に入手可能なスタチンと組み合わせた製品は、フィルム被膜タブレットとして販売されている。

固体剤形の形状及びサイズは、発明に応じて変更することができる。カプセルの形状は、これらに限定されないが、円形、卵形、楕円形、又は非標準的な形状にすることができる。固体剤形はソフトゼラチンカプセルの全内部容積よりも小さい大きさである。

固体剤形は、これらに限定されないが、即時放出型被膜、保護被膜、腸溶性又は遅延放出型被膜、持続放出型被膜、バリア被膜、防湿被膜、及びそれらの組み合わせを含む、１以上の被膜でコーティングされてもよい。固体剤形上の１以上の被膜は、固体剤形中の有効成分の制御された放出をもたらし、固体剤形を液体充填相との相互作用から保護し、又は１以上の有効成分をデリバリーするために有用である。好ましくは、固体剤形はフィルムコーティングされている。固体剤形上の１以上の被膜は、これらに限定されないが、パンコーティング、流動層コーティング、又はスプレーコーティングを含む、医薬産業においてよく知られているあらゆる通常のコーティング技術が適用されてよい。場合によっては、コーティングされた又はコーティングされていない固体剤形は、公知な通常のタブレット被覆技術によるゼラチンフィルムで被覆されてもよい。

典型的な即時放出型被膜フィルムは、様々な医薬の固体経口剤形に用いられている、水アルコールフィルム被膜又はセルロースフィルム被膜系である。典型的な被膜系は、ヒドロキシ−プロピル−メチルセルロース及びその誘導体、並びにポリビニルアルコール及びその誘導体を含む、水性、アルコール若しくは有機溶媒ベース、又はそれらの組み合わせであってもよい。

典型的な保護被膜としては、これらに限定されないが、酸化防止剤、キレート剤、着色料又は染料が挙げられる。

固体剤形の典型的な腸溶性又は遅延放出型被膜としては、これらに限定されないが、１以上のよく知られた以下の被膜剤で構成されてもよい：アクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートサクシネート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、アルギン酸ナトリウム／アルギン酸及びステアリン酸。

持続放出型タブレットは、フィルム被膜でもよいし、腸溶性被膜でもよいし、又はポリマーマトリックスで形成されていてもよい。持続放出型被膜としては、これらに限定されないが、ワックス又はワックス同等材料、脂肪アルコール類、シェラック、ゼイン、水素化植物油、水不溶性セルロース、アクリル酸及び／又はメタクリル酸ポリマー等の水不溶性材料、及び他のあらゆる当該技術分野で公知な徐々に分解又は分散可能な固体等が挙げられる。

防湿被膜は、水分の影響を受けやすい、又は吸湿性の薬剤のための水分の障壁をもたらす。そうした被膜は、固体剤形に塗布されて、例えば、加工助剤及びゼラチン又は機能性ポリマーカプセルシェル系の主要な可塑剤として、水を利用するソフトゼラチンカプセル化工程に起因する固体剤形の保護をもたらすことができる。本発明は、ゼラチン又は他のポリマー等の好適な被膜でコーティングされた固体剤形を組み込んで、液相中でのその固体のバリア性を高めてもよい。防湿被膜を組み込みこんでいる剤形の例としては、これに限定されないが、アトルバスタチンカルシウムが挙げられる。

ソフトゼラチンカプセルの液体充填相は脂溶性であり、ソフトゼラチンシェルと混和し、固体剤形の働きを阻害又は分解させない、固体剤形を担持する１以上の油類を含む。脂溶性液体充填相は、治療的オイル、有効成分のオイル形態、溶液、懸濁液、エマルション、ミクロエマルション、自己乳化系、及び他のソフトゼラチンカプセル処方の分野において当業者に知られている液体であり得る１の有効成分又は複数の有効成分の調合液であってもよい。有用な油の例としては、オメガ−３脂肪酸、植物油、鉱油、他の食用油、及び他の医薬的に許容できる油を挙げることができる。植物油としては、これらに限定されないが、トウゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油、パーム核油、菜種油、アボカド油、月見草油、ぬか油、ルリヂサ油、ひまわり油、大豆油、パーム油、コーン油、オリーブ油、カボチャ種子油、グレープシード油、ゴマ油、アルガン油、及びベニバナ油を挙げることができる。好適な油は、オメガ−３脂肪酸トリグリセリド、オメガ−３脂肪酸エチルエステル、又はオメガ−３脂肪酸の乳化処方である。オメガ−３脂肪酸の例としては、アルファ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が挙げられる。オメガ−３脂肪酸は、魚類又は藻類等の天然資源に由来するＥＰＡ及びＤＨＡの精製された組み合わせ、又はＥＰＡ若しくはＤＨＡの精製形態であってもよい。希釈油としては、植物油、鉱油、他の食用油、及び他の医薬的に許容できる油が挙げられる。

充填材料としては、分散剤、界面活性剤、可塑剤、香料添加剤、乳白剤、保存料、脆化抑制剤、着色料、染料及び顔料、並びに崩壊剤等のソフトゼラチンカプセル化の技術分野において公知な賦形剤を挙げることができる。

充填処方は、ソフトゼラチン処方の分野の当業者によく知られている、医薬の溶液、懸濁液、及び半固体の製造のために採用される従来の手法を用いて製造され得る。

液相又は被膜はまた、１又は２以上の有効成分を含んでもよい。固体剤形は、スタチン化合物及び別の医薬有効成分の組み合わせを含んでもよい。本発明は、当該技術分野で公知なあらゆる有効性分の使用を意図する。有効成分又は薬物の特定の組み合わせを選択することは、十分に当該技術分野の当業者の知識の範囲内である。いくつかの具体例としては、有効成分は、これらに限定されないが、以下であってもよい：ＡＰＩ（医薬有効成分）、栄養補助食品、栄養補給食品、治療剤、機能性賦形剤。

ＡＰＩとしては、これらに限定されないが、以下である：鎮痛剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、抗不整脈剤、抗ぜんそく剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝血剤、抗認知症剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、解熱剤、抗甲状腺剤、鎮咳剤、抗心配性剤、鎮静剤、睡眠薬、神経弛緩剤、神経保護剤、ベータ受容体遮断剤、心臓強心剤、細胞接着阻害剤、副腎皮質ステロイド、サイトカイン受容体活性調節剤、利尿剤、抗パーキンソン剤、胃腸薬、ヒスタミンＨ受容体拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、角質溶解剤、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、硝酸塩及び他の抗狭心症剤、非ステロイド系抗ぜんそく剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、性ホルモン、興奮剤、及び抗勃起障害剤。

栄養補助食品としては、これらに限定されないが、５−ヒドロキシトリプトファン、アセチルＬ−カルニチン、アルファリポ酸、アルファ−ケトグルタル酸、蜂製品、塩酸ベタイン、牛軟骨、カフェイン、セチルミリストレイン酸エステル、木炭、キトサン、コリン、コンドロイチン硫酸、コエンザイムＱ１０、コラーゲン、コロストラム、クレアチン、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、ジメチルアミノエタノール、フマル酸、ゲルマニウム三二酸化物、グランデュラー（ｇｌａｎｄｕｌａｒ）製品、グルコサミンＨＣｌ、グルコサミン硫酸塩、ヒドロキシメチルブチラート、免疫グロブリン、乳酸、Ｌ−カルニチン、レバー製品、マレイン酸、マルトース無水物、マンノース（ｄ−マンノース）、メチルスルホニルメタン、植物ステロール、ピコリン酸、ピルビン酸塩、紅色酵母抽出物、Ｓ−アデノシルメチオニン、セレン酵母、サメ軟骨、テオブロミン、硫酸バナジル、及び酵母が挙げられる。

栄養補給食品としては、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、アミノ酸、ハーブ系サプリメント、又はそれらの組み合わせを挙げることができる。

ビタミンは、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：アスコルビン酸（ビタミンＣ）、Ｂビタミン、ビオチン、脂溶性ビタミン、葉酸、ヒドロキシクエン酸、イノシトール、アスコルビン酸ミネラル、混合トコフェロール、ナイアシン（ビタミンＢ３）、オロチン酸、パラ−アミノ安息香酸、パントテン酸塩、パントテン酸（ビタミンＢ５）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ６）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、合成ビタミン、チアミン（ビタミンＢ１）、トコトリエノール、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ，ビタミンＦ、ビタミンＫ、ビタミンオイル、及び油溶性ビタミン。

ハーブ系サプリメントとしては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：アーニカ、ビルベリー、ブラック・コホッシュ、キャッツクロー、カモミール、エキナシア、月見草油、コロハ、亜麻仁、ナツシロギク、ニンニク、根生姜、銀杏、朝鮮人参、アキノキリンソウ、サンサジ、カワカワ、甘草、オオアザミ、オオバコ、ジャボク、センナ、大豆、セント・ジョーンズ・ワート、ノコギリパルメット、ターメリック、カノコソウ。

ミネラルとしては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ホウ素、カルシウム、キレートされたミネラル、塩化物、被覆ミネラル、コバルト、銅、白雲石、ヨウ化物、鉄、マグネシウム、マンガン、ミネラルプレミックス、ミネラル製品、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム、バナジウム、リンゴ酸、ピルビン酸塩、亜鉛、及び他のミネラル。

好適な栄養補給食品としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：Ｂビタミン及びビタミンＢ複合物、ベータ−カロチン、カルシウム、コラーゲン、Ｃｏ−Ｑ−１０、クランベリー、エキナシア、亜麻油、葉酸、ニンニク、生姜、朝鮮人参、グルコサミン、コンドロイチン、緑茶、鉄、レシチン、ルテイン、リコピン、マグネシウム、メラトニン、オオアザミ、ナイアシン、オメガ−３オイル、カリウム、プロバイオティクス、ノコギリパルメット、セレン、セント・ジョーンズ・ワート、トコフェロール、カノコソウ、ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、及びそれらの組み合わせ。好適な栄養補給食品の組み合わせとしては、以下が挙げられる：Ｃｏ−Ｑ−１０及びオメガ−３オイル；エキナシア、ニンニク、及び生姜；グルコサミン及びコンドロイチン；ビタミンＤ及びカルシウム；ビタミンＤ、カルシウム、及びマグネシウム；ビタミンＤ、カルシウム、マグネシウム、及び亜鉛；並びにビタミンＥ及び他のトコフェロール。

ソフトゼラチンカプセルの形状及びサイズは、発明に応じて変更することができる。カプセルの形状は、これらに限定されないが、円形、卵形、楕円形、又は非標準的な形状にすることができる。典型的なソフトゼラチン剤形の形状及びサイズは、これらに限定されないが、表１に示したものとすることができる。本発明は、ソフトゼラチンカプセル中に広範囲の固体用量成分（種類及び形状）を組み込んで、ソフトゼラチンカプセル形状及びサイズの無限の種類を製造することを可能にする。

ソフトゼラチンカプセルのシェルは、液体、流動体、ペースト、又は他の充填材料に典型的に用いられる可塑化ゼラチン又は他の機能性ポリマー材料で形成され得る。

ソフトゼラチンカプセルの外側のシェルは、これらに限定されないが、即時放出型被膜、保護被膜、腸溶性又は遅延放出型被膜、持続放出型被膜、バリア被膜、及びそれらの組み合わせを含む、１以上の被膜でコーティングされてもよい。ソフトゼラチンカプセルの外側のシェル上の１以上の被膜は、ソフトゼラチンカプセルの制御された放出をもたらし、分解からソフトゼラチンカプセルを保護し、又は１以上の有効成分（これらは、液相中及び固体剤形中で同じでも異なっていてもよい）をデリバリーするために有用である。代わりに、ペクチン又は合成ポリマー等の添加剤が、摂取による溶解を遅らせるために、ソフトゼラチンカプセルシェルに組み込まれてもよい。そうしたソフトゼラチンシェル相に対する被膜又は添加剤は、先行文献に十分に記載されており、当該技術分野で公知である。ソフトゼラチンカプセルの外側のシェルの１以上の被膜は、これらに限定されないが、パンコーティング、流動層コーティング、又はスプレーコーティングを含む、あらゆる通常のコーティング技術が適用され得る。

本発明のソフトゼラチンカプセルは、以下の方法によって調製され得る。加国特許出願第２，７０６，２７２号等に開示された器具が、本発明のソフトゼラチンカプセルを製造するために使用され得る。

本発明の一実施形態は、スタチン化合物又は少なくとも１つの活性成分と組み合わせたスタチン化合物を含む予備成形フィルム被膜タブレットを準備することにより調製され得る。その後、第１のソフトゼラチンカプセルシェル部分を準備する。予備成形フィルム被膜タブレットを、第１のソフトゼラチンカプセルシェル部分に導入する。第２のソフトゼラチンカプセルシェル部分を準備する。第１及び第２のソフトゼラチンカプセルシェル部分を目的とする部分に同時に移動し、空洞を形成する。少なくとも１つの液相をその空洞部分に導入する。その後、第１及び第２のソフトゼラチンカプセルシェル部分を密封し、本発明のソフトゼラチンカプセルが形成される。

個々の又は複数の液相は、多相のその場でのカプセル充填を容易にする、１、２、又は複数のくさび形構造によってカプセル中に導入されてもよい。

液体充填相は、ソフトゼラチンカプセル中に並んで層を形成した異なる液相を含んでもよい。それぞれの層状相は、１の活性成分又は複数の活性成分を含んでもよい。

図１は、固体円形タブレット１３０を含有する本発明のソフトゼラチンカプセル１４０を示している。予備成形固体円形タブレットもまた、比較のために示している。

本発明による固相及び液相を含有するソフトゼラチンカプセルは、活性成分の投与における多くの優れた利点をもたらす。

本発明の多相ソフトゼラチンカプセル剤形は、他の方法では互いに影響し合うであろう、２以上の活性成分をデリバリーするために用いることができる。１以上の活性成分は液体充填相中に溶解され、他の活性成分は固体剤形中に溶解される。

本発明の別の使用は、固体剤形及び液相中に導入された単一又は複数のＡＰＩの放出の効果的な制御をもたらすことである。液相は、溶液、予備分散又は自己乳化処方の作用により、液相中のＡＰＩの即時放出能力をもたらす。固相はコーティングされ、固相中のＡＰＩのゆっくりとした放出をもたらし得る。

２以上のカプセル及び／又はタブレットが処方された場合、１つの剤形中のそれらの組み合わせは、患者の利益及び利便性及びコスト面での投与の利点をもたらす。

本発明は、ポリピル（ｐｏｌｙｐｉｌｌ）として有用である。ポリピルは、活性成分の組み合わせを含有する薬物であり、服用が必要とされるタブレット又はカプセルの数を低減できる。ポリピルの形態で併合した薬剤は、循環器疾患及び糖尿病の治療に有用である。

本発明は、２以上のＡＰＩを１つの剤形中に併合することに関連した、時間及び費用等の問題を低減し得る。１つの剤形中の新たな組み合わせは、新たな処方の開発を必要とし、安全性、有効性、及び潜在的可能性の医薬的及び臨床的研究を必要とする。本発明は、液相又は固相中に存在し得る単一又は複数のＡＰＩの従来の剤形を利用して、１を超えるＡＰＩを単位剤形中に組み込むことを可能にする。本発明は、ＡＰＩの従来のタブレット、カプレット、又はカプセル形態の保持を可能にする。これは、液相又は流動相と組み合わせた固体剤形の医薬特性の保持を可能にする。重要な特性としては、物理的及び化学的安定性、タブレット又はカプレットのＡＰＩ放出プロファイル、生体利用効率、及び臨床性能が挙げられる。元来の固体を組み込むことによる従来の臨床性能の保持は、そうでなければ新たな処方で要求される大規模なＰｈａｓｅIII臨床研究を行う必要を回避できる。

従来の、特許期限切れ又はジェネリック薬剤の併用により、本発明は、心臓血管の状態の治療に有用であり、低コスト治療の可能性をもたらし得る。

本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤（スタチン）及びオメガ−３脂肪酸の単位用量の併用投与のために有用である。スタチンは、単一の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤、又は他の有効成分と組み合わせたスタチンを含有する、タブレット又はカプセルの形態であり得る。

本発明は、市販のものよりも、より小さい剤形の使用を可能にする。ソフトゼラチンカプセル中の固体剤形のカプセル化は、目的とする対象部位へ到達する前の固体剤形の溶解に対する保護を可能にする。そのため、カプセル化された固体剤形を、商業的に入手可能な固体剤形程度の耐久性にまでしなくてもよい。本発明は、摂取時の固体剤形の早期の溶解を避けるために機能する賦形剤の必要性を減らし、より小さく、より安い固体剤形の使用を可能にする。

以下は、ソフトゼラチンカプセル中の固体剤形及び液体充填相の形態中に存在し得る薬剤の組み合わせの投与のための本発明の利点を説明する実施例である。

（実施例１）
アトルバスタチンカルシウム（固体剤形）及びオメガ３オイル（液相）の調製

アトルバスタチンカルシウムの予備成形フィルム被膜タブレット（Ｐｆｉｚｅｒ社により「ＬＩＰＩＴＯＲ」（登録商標）として市販されている）を準備する。その後、第１のソフトゼラチンカプセルシェル部分を準備する。その予備成形フィルム被膜タブレットを第１のソフトゼラチンカプセルシェル部分に導入する。第２のソフトゼラチンカプセルシェル部分を準備する。第１及び第２のソフトゼラチンカプセルシェル部分を目的とする部分に同時に移動し、空洞を形成する。少なくとも１つの液相をその空洞に導入する。その後、第１及び第２のソフトゼラチンカプセルシェル部分を密閉し、本発明のソフトゼラチンカプセルを形成する。

（実施例２）
アトルバスタチンカルシウム（固体剤形）及びオメガ３オイル（液相）

本発明のソフトゼラチン剤形は、以下の組成を含む。

（実施例３）
アトルバスタチンカルシウム（固体剤形）及びオメガ３オイル（液相）

本発明のソフトゼラチン剤形は、以下の組成を含む。

（実施例４）
ロスバスタチンカルシウム（固体剤形）及びオメガ３オイル（液相）

本発明のソフトゼラチン剤形は、以下の組成を含む。

（実施例５）
比較安定性データ

本発明のソフトゼラチン剤形がどの程度向上した安定性をもたらすかを示すために、上述した実施例２及び３で説明した通りの本発明のソフトゼラチン剤形中のアトルバスタチンの有効性を、アトルバスタチンカルシウムの市販のタブレット（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）と比較した。実施例２において、Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）アトルバスタチンカルシウムタブレット及び強力なオメガ−３オイル（３７％ＤＨＡ及び４６％ＥＰＡ）をソフトゼラチンカプセル中に組み込んだ。実施例３において、Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）アトルバスタチンカルシウムタブレット及び強力なオメガ−３オイル（ＥＰＡ（７０％エチルエステル）をソフトゼラチンカプセル中に組み込んだ。

ソフトゼラチンカプセルの安定性を、Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）アトルバスタチンカルシウムタブレットを標準的基準にして、勾配ＵＰＬＣ分析を用いて測定した。上述した実施例２及び３におけるソフトゼラチン剤形の試料を、次の表に示した通りの間隔の間の加速状況下で試験した。以下の実施例は、本発明の剤形中に組み込まれたＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）アトルバスタチンカルシウムタブレットの有効性が、Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）アトルバスタチンカルシウムタブレットと比較して、６月以上安定であることを示している。

（実施例６）
溶解データ

実施例２で説明した充填組成の５つのソフトゼラチンカプセルの溶解プロファイルを、ＵＳＰ溶解装置＃２、溶解溶媒としてのｐＨ６．８、３７℃の０．０５Ｍリン酸緩衝液を用い、７５ＲＰＭのパドル（ｐａｄｄｌｅ）スピードで測定した。

薬剤の放出を、２４５ｎｍのＵＶ検出器を備えたＵＰＬＣにより測定した。

溶解結果を以下の表に示す。

ここで表された示唆を考慮すると、当該技術分野の当業者によって、本発明の他の改良及び変更が容易に明らかになるだろう。上述の考察及び記載は、本発明のいくつかの実施形態の例示であって、その実施に制限することを意味するものではない。

本明細書で言及されたあらゆる特許または文献は、本発明が関連する技術分野における当業者の技術レベルを示唆している。これらの特許及び文献は、それぞれ個々の文献が、参照により組み込まれることを具体的に且つ単独に示されたかのように、同じ程度に参照によりここに組み込まれる。

１３０ 固体円形タブレット
１４０ ソフトゼラチンカプセル

Claims (28)

1. スタチン化合物を含む、タブレット、カプレット、又はカプセルである少なくとも１つの予備成形固体剤形；及び、
   オメガ−３脂肪酸を含む少なくとも１つの液体充填相
   を含む経口投与のための多相ソフトゼラチンカプセルであって、
   前記少なくとも１つの予備成形固体剤形及び前記少なくとも１つの液体充填相が、前記ソフトゼラチンカプセル中に別々に導入されており、
   前記予備成形固体剤形がマイクロカプセルではない、ソフトゼラチンカプセル。
2. 前記少なくとも１つの予備成形固体剤形が、医薬品グレードで完成された剤形である、請求項１に記載のソフトゼラチンカプセル。
3. 前記少なくとも１つの液体充填相が、少なくとも１つの追加の有効成分をさらに含む、請求項１又は２に記載のソフトゼラチンカプセル。
4. 前記少なくとも１つの追加の有効成分が、医薬有効成分、栄養補助食品、栄養補給食品、治療剤、機能性賦形剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載のソフトゼラチンカプセル。
5. 前記少なくとも１つの液体充填相が、希釈油をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のソフトゼラチンカプセル。
6. 前記希釈油が、植物油、鉱油、食用油、医薬的に許容できる油、又はそれらの混合物を含む、請求項５に記載のソフトゼラチンカプセル。
7. 前記スタチン化合物が、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、及びそれらの医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のソフトゼラチンカプセル。
8. 前記スタチン化合物がアトルバスタチンカルシウムである、請求項７に記載のソフトゼラチンカプセル。
9. 前記スタチン化合物がフルバスタチンナトリウムである、請求項７に記載のソフトゼラチンカプセル。
10. 前記スタチン化合物がプラバスタチンナトリウムである、請求項７に記載のソフトゼラチンカプセル。
11. 前記スタチン化合物がロスバスタチンカルシウムである、請求項７に記載のソフトゼラチンカプセル。
12. 前記予備成形固体剤形が、少なくとも１つの追加の有効成分をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のソフトゼラチンカプセル。
13. 前記少なくとも１つの追加の有効成分が医薬有効成分である、請求項１２に記載のソフトゼラチンカプセル。
14. 前記スタチン化合物がシンバスタチンであり、前記少なくとも１つの追加の有効成分がエゼチミブである、請求項１２に記載のソフトゼラチンカプセル。
15. 前記スタチン化合物がロバスタチンであり、前記少なくとも１つの追加の有効成分がナイアシンである、請求項１２に記載のソフトゼラチンカプセル。
16. 前記スタチン化合物がアトルバスタチンカルシウムであり、前記少なくとも１つの追加の有効成分がアムロジピンベシル酸塩である、請求項１２に記載のソフトゼラチンカプセル。
17. 前記スタチン化合物がシンバスタチンであり、前記少なくとも１つの追加の有効成分がナイアシンである、請求項１２に記載のソフトゼラチンカプセル。
18. 前記少なくとも１つの予備成形固体剤形が少なくとも１つの被膜を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のソフトゼラチンカプセル。
19. 前記少なくとも１つの予備成形固体剤形上の前記少なくとも１つの被膜が、即時放出型被膜、保護被膜、腸溶性又は遅延放出型被膜、持続放出型被膜、バリア被膜、防湿被膜、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載のソフトゼラチンカプセル。
20. 前記少なくとも１つの予備成形固体剤形上の前記少なくとも１つの被膜が、フィルム被膜、ゼラチン被膜、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８又は１９に記載のソフトゼラチンカプセル。
21. 前記少なくとも１つの予備成形固体剤形上の前記少なくとも１つの被膜が、少なくとも１つの有効成分をさらに含む、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載のソフトゼラチンカプセル。
22. 前記有効成分が、医薬有効成分、栄養補助食品、栄養補給食品、治療剤、機能性賦形剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載のソフトゼラチンカプセル。
23. 前記液体充填相が、オメガ−３脂肪酸のトリグリセリド、エチルエステル、又は乳化処方を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のソフトゼラチンカプセル。
24. 前記オメガ３−脂肪酸が、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、又はそれらの混合物を含む、請求項２３に記載のソフトゼラチンカプセル。
25. 少なくとも１つの被膜を有する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のソフトゼラチンカプセル。
26. 前記ソフトゼラチンカプセル上の前記少なくとも１つの被膜が、即時放出型被膜、保護被膜、腸溶性又は遅延放出型被膜、持続放出型被膜、バリア被膜、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５に記載のソフトゼラチンカプセル。
27. 前記ソフトゼラチンカプセル上の前記少なくとも１つの被膜が、少なくとも１つの有効成分をさらに含む、請求項２５又は２６に記載のソフトゼラチンカプセル。
28. 前記少なくとも１つの有効成分が、医薬有効成分、栄養補助食品、栄養補給食品、治療剤、機能性賦形剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載のソフトゼラチンカプセル。