CN107530284A - 包括多不饱和游离脂肪酸的毫米胶囊配制品 - Google Patents

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Abstract

在此提供了含有多不饱和脂肪酸(PUFA)组合物的胶囊剂型。在某些实施例中，提供了包括其中含有PUFA组合物的多个毫米胶囊的单位剂型，以及其使用和制造方法。在某些实施例中，在此提供了包括单位剂型的胶囊剂型，该单位剂型包括多个毫米胶囊，该毫米胶囊含有基本上处于游离酸形式的多不饱和游离脂肪酸。在一些实施例中，该PUFA组合物是。

Description

包括多不饱和游离脂肪酸的毫米胶囊配制品
发明背景
近年来，已经开发富含欧米伽-3(“ω-3”或“n-3”)多不饱和脂肪酸(“PUFA”)的药物组合物用于治疗多种临床适应症。PUFA组合物衍生自天然来源(通常为鱼油)，并且包括一种或多种各种种类的ω-3 PUFA、ω-6 PUFA、和其他微量组分(包括单不饱和和饱和脂肪酸)。在这些组合物中PUFA典型地作为游离脂肪酸或以一些其他酸衍生的形式(如酯形式，特别地乙酯形式)存在。
(包括其通用对应物)是FDA批准的用于治疗严重的高甘油三酯血症的药物产品，并包括PUFA组合物，该PUFA组合物包括以乙酯形式的以约46:38的重量比的ω-3PUFA种类二十碳五烯酸(“EPA”)和二十二碳六烯酸(“DHA”)。
是另一种FDA批准的用于相同临床适应症的药物产品并包括PUFA组合物，该PUFA组合物是>96％纯的乙酯形式的EPA，基本上没有DHA。
作为膳食补充剂出售的、并部分地促进以降低甘油三酯水平的营养食品产品OMAX3包括PUFA组合物，该PUFA组合物包括以约4.1:1的重量比的EPA和DHA，其中EPA和DHA同样处于乙酯形式。
(ω-3羧酸)是另一种FDA批准的用于治疗严重的高甘油三酯血症的产品，并且包括PUFA组合物，该PUFA组合物包括所有基本上处于游离酸形式的EPA和DHA、以及ω-3 PUFA种类二十二碳五烯酸(“DPA”)。药代动力学研究阐述了在中来自游离脂肪酸配制品的EPA和DHA被迅速地吸收，并且与在其他普遍使用的ω-3产品中发现的乙酯配制品相比该吸收较少受膳食脂肪限制的影响。这是由于，不同于ω-3酸乙酯配制品，不需要胰脂肪酶和羧基酯脂肪酶(当患者摄入含有脂肪的膳食时产生的酶)来消化和吸收因此，在低脂肪条件下，具有改进的生物利用度，这在患有高甘油三酯血症、被建议限制其日常脂肪摄入量的患者中提供了治疗优势。
随着基于PUFA的治疗的可用性和处方的增加-如 OMAX3、和的处方-有越来越多的需要将PUFA组合物配制成表现出治疗和商业优势的胶囊剂型。
的批准的处方胶囊剂型含有1g的PUFA组合物，导致相当大的(25mm长)胶囊。在一些患者群体或情况下，此类胶囊对于患者可能是难以或不方便吞咽的，例如如果向吞咽困难的儿童、老人或体弱者(例如先前的中风或其他存在的医学病症或由于创伤性损伤)给予，或者由于个人偏好此类胶囊可能不被接受。在此类患者群体或情况下，可以方便的具有可获得的可以更容易地给予的剂型，以便上文描述的与有关的生物利用度优势可提供给可能受益的所有患者。
PUFA组合物的毫米胶囊配制品是本领域已知的，例如在日本作为LotrigaTM和EpadelTM商业化的，这两个都包括4mm直径的大致球形毫米胶囊。这两个产品都含有处于乙酯形式的PUFA组合物。
我们惊讶地发现，可以将在中使用的游离脂肪酸PUFA组合物配制成毫米胶囊，并且：
a)通过使用聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物的相对薄的(如下文描述的)但是具有与上文描述的毫米胶囊的尺寸相关的潜在优势的涂层模仿的生物利用度特点；或者
b)通过使用未涂覆的毫米胶囊，潜在地减少实现某些脂质分布效应所需要的ω-3脂肪酸的剂量。
对于情况a)和b)，令人惊讶的是，关于甘油酯形成，毫米胶囊配制品比1g胶囊显示潜在较大的稳定性。
发明内容
在某些实施例中，在此提供了包括单位剂型的胶囊剂型，该单位剂型包括多个毫米胶囊，该毫米胶囊含有基本上处于游离酸形式的多不饱和游离脂肪酸。在一些实施例中，该PUFA组合物是
在一些实施例中，该单位剂型包括约1500mg至约2500mg的PUFA组合物，如约2000mg的PUFA组合物。在其他实施例中，该单位剂型包括约500mg至约1500mg的PUFA组合物，如约1000mg的PUFA组合物。
在各种实施例中，该单位剂型包括约40个至约200个毫米胶囊，如约80个毫米胶囊，这些胶囊是包括猪A型明胶的软明胶胶囊。
在一些实施例中，该单位剂型的毫米胶囊是未涂覆的。在其他实施例中，该单位剂型的毫米胶囊是涂覆的，如用聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物涂覆的。在某些涂覆的实施例中，这些毫米胶囊具有约10:1至约25:1的PUFA组合物与涂层的重量比。在其他实施例中，这些毫米胶囊具有约25:1至约50:1的PUFA组合物与涂层的重量比。
在各种实施例中，这些单位剂型的毫米胶囊是大致无缝的。在一些实施例中，这些单位剂型的毫米胶囊在形状上是大致球形的并且包括例如从约5mm至约3mm(如约4mm)的直径。在某些实施例中，该单位剂型的每个毫米胶囊含有约15mg至约50mg的PUFA组合物，特别是约25mg的PUFA组合物。
在一些实施例中，将该单位剂型用于治疗严重的高甘油三酯血症的方法中，该方法包括向对其有需要的患者以足以治疗严重的高甘油三酯血症的量和持续时间来给予单位剂型。
附图简述
图1提供根据具体实施例对于未涂覆明胶毫米胶囊的制造方法的示例性流程图。
图2A-B提供根据具体实施例对于涂覆明胶毫米胶囊的制造方法的示例性流程图。
图3显示实例中描述的临床研究的部分A的四个治疗组的基线调整的平均EPA血浆浓度对时间曲线。
图4显示实例中描述的临床研究的部分A的四个治疗组的基线调整的平均DHA血浆浓度对时间曲线。
图5显示实例中描述的临床研究的部分B的四个治疗组的基线调整的平均EPA血浆浓度对时间曲线。
图6显示实例中描述的临床研究的部分B的四个治疗组的基线调整的平均DHA血浆浓度对时间曲线。
发明详述
毫米胶囊配制品
毫米胶囊
在某些实施例中，在此提供了包括在胶囊内的治疗性PUFA组合物的胶囊剂型。在具体实施例中，该胶囊是毫米规格的，即“毫米胶囊”。在一些实施例中，在此的胶囊剂型包括多个毫米胶囊。
在各种实施例中，这些毫米胶囊在形状上可以是球形的或大致球形的，并包括从约10mm至约0.1mm，如约8mm至约0.5mm，如约7mm至约1mm，如约6mm至约2mm，如约5mm至约3mm，如约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm或0.5mm的直径。在一些实施例中，这些毫米胶囊包括约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、或7mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径。
在其他实施例中，这些毫米胶囊在形状上是椭圆体的或大致椭圆体的，并且包括毫米规格的半主轴(即，相应椭圆的半长轴和半短轴)。例如，这些毫米胶囊在形状上可以是椭圆体的并包括独立地选自约10mm至约0.1mm，如约8mm至约0.5mm，如约7mm至约1mm，如约6mm至约2mm，如约5mm至约3mm，如约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的半主轴。在一些实施例中，这些毫米胶囊包括独立地选自约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、或7mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的半主轴。
在其中这些毫米胶囊在形状上是椭圆体的某些实施例中，这些毫米胶囊具有圆形的或大致圆形的截面(例如，具有两个基本上相等的半主轴)。在此类实施例中，该圆形截面的直径可以选自约10mm至约0.1mm，如约8mm至约0.5mm，如约7mm至约1mm，如约6mm至约2mm，如约5mm至约3mm，如约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.5mm。在一些实施例中，该圆形截面的直径是约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、或7mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm。
在各种实施例中，每个毫米胶囊包括一定重量的PUFA组合物，该定重量在毫米胶囊之间变化约2％、5％、7％、10％、15％、或20％或更小。例如，该毫米胶囊可以包括从约5mg至约200mg的PUFA组合物，如从约5mg至约150mg，从约7mg至约100mg，从约10mg至约75mg，从约15mg至约50mg，从约20mg至约30mg，如约25mg±约1mg、2mg或3mg。在某些实施例中，该毫米胶囊包括约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、75mg、或100mg±约5％或10％的PUFA组合物，特别是约25mg±约5％或10％的PUFA组合物。
在一个实施例中，每个毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的，具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径，并包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物。
毫米胶囊单位剂型
在某些实施例中，在此提供了包括多个毫米胶囊的单位剂型。例如，在一些实施例中，该单位剂型包括从约5个至约500个毫米胶囊，如从约10个至约400个毫米胶囊、如从约20个至约300个毫米胶囊、如从约40个至约200个毫米胶囊、如从约60个至约100个毫米胶囊、如约70个至约90个毫米胶囊、如约80个±约2个或5个毫米胶囊。在一些实施例中，该单位剂型包括约5个、10个、20个、30个、40个、50个、60个、70个、80个、90个、100个、110个、120个、130个、140个、150个、或200个毫米胶囊±约2个或5个毫米胶囊。
在一些实施例中，该单位剂型包括在多个毫米胶囊中从约900mg至约4100mg的PUFA组合物，如从约1500mg至约3500mg，包括从约1500mg至约3000mg、1500mg至约2500mg、或从约1900mg至约2100mg。在一些实施例中，该单位剂型包括在多个毫米胶囊中约1750mg、1900mg、2000mg、2100mg、2250mg、2500mg、3000mg、3500mg或4000mg±10mg、20mg、50mg或100mg的PUFA组合物。在具体实施例中，该单位剂型包括在多个毫米胶囊中约2000mg±10mg、20mg、50mg、或100mg的PUFA组合物。在某些实施例中，该单位剂型包括在多个毫米胶囊中非整数重量的在约900mg和4100mg之间的PUFA组合物。
在各种实施例中，该单位剂型包括在多个毫米胶囊中从约100mg至约2000mg的PUFA组合物，如从约500mg至约1500mg，包括从约800mg至约1200mg或从约800mg至约1000mg。在一些实施例中，该单位剂型包括在多个毫米胶囊中约250mg、500mg、750mg、900mg、1000mg、或1500mg±10mg、20mg、50mg、或100mg的PUFA组合物。在某些实施例中，该单位剂型包括在多个毫米胶囊中非整数重量的在约100mg和2000mg之间的PUFA组合物。
在一些实施例中，该单位剂型包括多个毫米胶囊并且具有从约800mg至约5000mg的总重量，如从约1500mg至约4300mg、如从约2000mg至约3800mg、如从约2500mg至约3300mg、如从约2700mg至约3100mg、如约2900mg±约50mg、100mg、150mg或200mg。在某些实施例中，该单位剂型包括多个毫米胶囊并且具有约2000mg、2500mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg、3100mg、3500mg或4000mg±约50mg、100mg、150mg、或200mg的总重量。
在各种实施例中，该单位剂型包括多个毫米胶囊并且具有从约400mg至约2500mg的总重量，如从约800mg至约2100mg、如从约1000mg至约1900mg、如从约1200mg至约1700mg、如从约1300mg至约1600mg、如约1450mg±约50mg、100mg、150mg、或200mg。在某些实施例中，该单位剂型包括多个毫米胶囊并且具有约1000mg、1200mg、1300mg、1400mg、1450mg、1500mg、1600mg、1700mg、或2000mg±约25mg、50mg、100mg、或150mg的总重量。
在一个实施例中，该单位剂型包括80个±1个至5个毫米胶囊，其中每个毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)并包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物。
剂量试剂盒
在另一方面，在剂量试剂盒中可以将上文描述的多个单位剂型包装在一起以增加使用的便利性和患者的依从性。在某些实施例中，将该多个单位剂型包装为单个的小袋、小包、棒状包装或罩板包装中的罩。在盒子或其他包裹体中可以将多个小袋、小包、棒状包装或罩板包装任选地包装在一起以提供剂量试剂盒。典型地，该剂量试剂盒足以持续30天、60天、或90天的给药。因此，在选定的实施例中，该单位剂型包括约2000mg的PUFA组合物作为多个毫米胶囊，并且该剂量试剂盒包括15个、30个、60个、90个、120个、150个、180个、240个、270个、或300个此类单位剂型。
在各种实施例中，该多个单位剂型是在惰性气体(如氮气或稀有气体)中进行包装的，或是在真空下包装的。
毫米胶囊材料
在具体实施例中，单个的毫米胶囊包括PUFA组合物作为胶囊内的液体填充物。
在一些实施例中，该毫米胶囊是无缝的或大致无缝的胶囊，如无缝的明胶胶囊，特别是无缝的软明胶胶囊。
该毫米胶囊包括猪A型明胶。在一些实施例中，该毫米胶囊包括A型明胶和B型明胶两者。用于生产A型或B型明胶的胶原的来源包括但不限于母牛、猪、和鱼。
在某些实施例中，该毫米胶囊是包括猪A型明胶和B型明胶的混合物的软明胶胶囊。在各种此类实施例中，至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％，甚至至少约50％(w/w)的明胶是猪A型明胶。在选定的实施例中，至少约55％、60％、65％、70％、75％(w/w)的明胶是猪A型明胶。在具体实施例中，至少80％、85％、90％、甚至95％(w/w)的明胶是猪A型明胶。
在各种实施例中，该毫米胶囊是软明胶胶囊，其中该明胶基本上由猪A型明胶组成。
在一些实施例中，该明胶是从约100勃鲁姆克(bloom)至约300勃鲁姆克，如约150勃鲁姆克至约250勃鲁姆克、如约200勃鲁姆克、如200勃鲁姆克±约5％或10％。
在某些实施例中，该毫米胶囊是软明胶胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成。
在一个实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶包括猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)并包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物。
在一个实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)并包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物。
在一个实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶基本上由猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)并包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物。
在一个实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)并包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物。
在各种实施例中，该毫米胶囊是明胶胶囊，如在美国专利号7,960,370和8,383,678中报道的那些，其中每个的内容通过引用以其全部内容结合在此。在一些实施例中，该毫米胶囊是明胶胶囊并具有约1:1至约5:1，如约1.5:1至约4:1、如约2:1至约3.5:1、如约2.5:1至约3:1、如约2.5:1至约2.8:1、如约2.6:1至约2.7:1、如约2.67:1±约5％或10％的PUFA组合物与明胶的重量比。
在某些实施例中，该毫米胶囊是明胶胶囊，并且包括多个毫米胶囊的该单位剂型包括约250mg至约1250mg的明胶，如约500mg至约1000mg、如约650mg至约850mg、如约700mg至约800mg、如750mg±约5％或10％。
在某些实施例中，该毫米胶囊是明胶胶囊并包括约2mg至约30mg的明胶，如约5mg至约15mg，如约7mg至约12mg，如约8mg至约10mg，如9mg±约0.1mg、0.2mg、0.3mg、或0.5mg。
在一些实施例中，该毫米胶囊包括一种或多种另外的赋形剂，如增塑剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、染料、着色剂、流动剂、抗粘连剂、填充剂、和制造助剂(例如，中链甘油三酯)。
在某些实施例中，该增塑剂选自甘油(例如甘油浓缩物)、山梨醇(例如D-山梨醇)、三醋精、聚乙二醇(Macrogol)、聚乙二醇(polyethylene glycols)、丙二醇、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油、乙酰单酸甘油乙酯、葵二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯。在一些实施例中，该增塑剂是甘油和山梨醇的混合物。
在各种实施例中，该溶剂选自水、乙醇、正丙醇或异丙醇、正丁醇或异丁醇、乙醚、丙酮、及其混合物。
在一些实施例中，该乳化剂选自卵磷脂(例如大豆卵磷脂)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆和纤维素醚。
在某些实施例中，润滑剂、流动剂、和抗粘连剂选自滑石、玉米淀粉、氧化镁、和硬脂酸镁或硬脂酸钙。
在各种实施例中，填充剂选自乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉及其水解产物、微晶纤维素、糖醇(如山梨醇或甘露醇)、和多溶性(polysoluble)钙盐(像磷酸氢钙和磷酸二钙或磷酸三钙)。
应当理解的是，在明胶在此描述为基本上由猪A型明胶组成的情况下，这仅是指胶囊材料的明胶部分的明胶含量，使得其他赋形剂和水和/或其他溶剂(如乙醇)也可以与明胶混合存在。
在一个实施例中，该毫米胶囊是软明胶胶囊，其中该明胶基本上由猪A型明胶组成，并且该明胶是与甘油、山梨醇和水混合。在一个实施例中，该毫米胶囊是软明胶胶囊，其中该明胶基本上由猪A型明胶组成，并且该明胶与甘油、山梨醇、乙醇和水混合。
在一些实施例中，每个毫米胶囊具有在毫米胶囊之间变化约2％、5％、7％、10％、15％或20％或更小的未填充重量(即不包括PUFA组合物但包括胶囊材料和任何赋形剂)。例如，该毫米胶囊可以具有从约5mg至约200mg，如从约10mg至约150mg，从约20mg至约100mg，从约25mg至约75mg，从约35mg至约55mg，从约40mg至约50mg，如约45mg±约1mg、2mg或3mg的未填充重量。在某些实施例中，该毫米胶囊具有约5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、或100mg±约1mg、2mg、3mg、4mg、或5mg，特别是约45mg±约1mg、2mg、3mg、或4mg的未填充重量。
毫米胶囊涂层
在某些实施例中，该毫米胶囊是未涂覆的。
在其他实施例中，该毫米胶囊是用活性包衣涂覆的，例如包括在胶囊的外表面的涂层。如在此使用的术语“活性包衣”意指包衣，该包衣可以对来自胶囊的油的释放特性具有影响。当毫米胶囊在此描述为“涂覆的”，应当理解意味着使用此类活性包衣。在任何毫米胶囊实施例或在此的方面中，不论描述为涂覆的还是未涂覆的，本领域技术人员将理解可以将装饰(即无有活性或无功能的)包衣应用于该毫米胶囊，例如以允许识别标记的印记或允许着色。无功能的包衣的合适的实例包括基于聚乙烯醇(PVA)的涂层或者基于PVA和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的涂层，如分别地欧巴代(Opadry)amb II或欧巴代II(两者都由ColorconTM供应)。
在某些涂覆的毫米胶囊实施例，该涂层允许以时间依赖的方式释放该PUFA组合物。在某些实施例中，当这些毫米胶囊用一定量的涂层(如包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物的涂层)涂覆，使得该涂层组成约5％的最终毫米胶囊重量时，如使用美国药典/欧洲药典溶出仪II并且使用外标法通过HPLC和在216nm下的UV检测定量所释放的油所确定的，30分钟后，释放了约25％至40％之间的PUFA组合物。在某些实施例中，在360分钟后释放>70％的PUFA组合物。本领域技术人员将理解这些实施例是指准备商业销售的毫米胶囊，使得在制造后具有足够的时间进行干燥和硬化。例如，在这些实施例中，在溶出方法中进行测试之前，这些毫米胶囊在制造后在25℃下已经储存至少45天，如至少60天、如至少70天、如至少75天、如至少80天。合适地，在溶出试验前，将这些胶囊在25℃下储存75天。可替代地，因为本领域技术人员将理解，明胶和/或涂层的干燥和硬化速率是温度依赖性的，所以可以将这些毫米胶囊在较高温度下储存较短的时间段。
在某些实施例中，当这些毫米胶囊用一定量的涂层(如包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物的涂层)涂覆，使得该涂层组成约8％的最终毫米胶囊重量时，如使用美国药典/欧洲药典溶出仪II并且使用外标法通过HPLC和在216nm下的UV检测定量所释放的油所确定的，30分钟后，释放了约25％至30％之间的PUFA组合物。在某些实施例中，50％-60％的PUFA组合物在240分钟之后释放。如上文直接描述的，在测试之前进行胶囊的硬化是需要的。
在其他实施例中，当毫米胶囊是未涂覆的时，当使用美国药典/欧洲药典溶出仪II进行测试，并且使用外标法通过HPLC和在216nm下的UV检测定量所释放的油时，基本上所有的PUFA组合物是在10min之内(如在5分钟内、如通过4分钟)释放。在铝袋中，在25℃/60％相对湿度(RH)下储存12个月，或者在40℃/75％RH下储存1个月后，在30分钟后释放至少80％的PUFA组合物。通常应将未涂覆的毫米胶囊储存在铝包/袋中(在室温下)，以避免与氧气和水分接触。
令人惊讶的是，我们已经发现，在长时间储存之后，毫米胶囊上的涂层的存在或不存在对毫米胶囊的溶出曲线具有影响，其中未涂覆的胶囊显示随时间推移释放速率的一些减慢(与最初非常快释放相比，如以上所示)，并且涂覆的毫米胶囊显示经过在铝包中在25℃/60％RH下长达12个月储存，溶出曲线的较少变化(例如下文实例4中描述的研究中使用的条件)。
在一方面，提供了包括多个毫米胶囊的单位剂型，这些毫米胶囊含有基本上处于游离酸形式的多不饱和游离脂肪酸(PUFA)组合物，其中这些毫米胶囊是包括猪A型明胶的软明胶胶囊。
在某些实施例中，将该毫米胶囊如在美国专利号5,792,795和5,948,818中描述的进行涂覆，将这些披露通过引用以其全部内容结合在此。在各种涂覆的实施例中，该涂层是聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物，如聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1。在一些实施例中，该涂层是NE 30D(赢创工业集团(Evonik Industries AG))。在其他实施例中，该涂层是-类型的涂层的另一种(赢创工业集团(EvonikIndustries AG))，如持续释放涂层，如RL 100、RL PO、RL 30D、RL 12-5、RS100、RS PO、RS 30D、RS 12-5、NE40D、或NM30D。合适地，该涂层是NM30D。在此提及“NE30D”或“NM30D”将理解为分别意指NE30D或NM30D涂层。
在各种实施例中，该毫米胶囊涂层包括一种或多种另外的赋形剂，如增塑剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、染料、着色剂、流动剂、抗粘连剂、填充剂和制造助剂(例如，中链甘油三酯)，如上文对于毫米胶囊其自身描述的那些。应当理解的是，可以提供一种或多种另外的赋形剂作为待使用的聚合物的商业供应的一部分。例如，NE30D含有作为表面活性剂的壬基酚乙氧基化物，并且NM30D含有表面活性剂，其的主要组分是聚乙二醇十八烷基醚。
在一些实施例中，该毫米胶囊涂层包括纤维素或纤维素醚，例如作为粘度增强剂。该纤维素醚可以选自烷基纤维素(如甲基纤维素和乙基纤维素)、羟基烷基纤维素(如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、羧烷基纤维素(如羧甲基纤维素和羧乙基纤维素)、羧烷基纤维素的金属盐(如羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钾)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。在某些实施例中，该毫米胶囊涂层包括羧甲基纤维素钠。
在一些实施例中，该毫米胶囊具有约4:1至约100:1，如约5:1至约75:1、如约10:1至约50:1、如约10:1至约25:1、如约15:1至约20:1、如约18:1±约5％或10％的PUFA组合物与涂层的重量比。在其他实施例中，该毫米胶囊具有约10:1至约50:1，如约25:1至约50:1、如约30:1至约45:1、如约34:1至约40:1、如约38:1±约5％或10％的PUFA组合物与涂层的重量比。
在各种实施例中，该毫米胶囊是明胶胶囊(如软明胶胶囊)并还包括涂层。在一些此类实施例中，该毫米胶囊具有约2:1至约50:1，如约3:1至约25:1、如约4:1至约10:1、如约6:1至约8:1、如约7:1±约5％或10％的明胶与涂层的重量比。在其他实施例中，该毫米胶囊具有约2:1至约50:1，如约5:1至约25:1、如约10:1至约20:1、如约12:1至约17:1、如约14:1±约5％或10％的明胶与涂层的重量比。
在一些涂覆的实施例中，应用足够的涂层使得该涂层构成该毫米胶囊的全部最终重量的约5％；例如该涂层构成该毫米胶囊的全部最终重量的4.9％至5.1％、或4.8％至5.2％、或4.7％至5.3％、或4.6％至5.4％、或4.5％至5.5％。
在其他涂覆的实施例中，应用足够的涂层使得该涂层构成该毫米胶囊的全部最终重量的约8％。
合适的涂层的实例在下文实例1中给出。占该胶囊的总重量的5％的涂层的实例可以含有羧甲基纤维素钠(1.6mg)、黄色氧化铁(1.0mg)、滑石(90mg)、二氧化钛(18mg)、聚山梨醇酯80(1.6mg)和NM30D(52mg)，超过80个毫米胶囊(由总计2000mg的PUFA组合物和大致900mg的明胶混合物制成)。
应当理解，以上涂层混合物含有不溶性固体材料(如滑石)，并且将作为悬浮液应用于毫米胶囊。在将可替代的聚合物用于涂层的情况下、或者在将聚合物与不同的表面活性剂(例如两种不同来源的聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1)一起供应、或者需要其他固体组分的变化(例如以实现最终产品的不同颜色、或更厚的)的情况下，可能需要调整赋形剂的量和/或种类，特别是具有表面活性剂性质的那些。包衣应当理解，对于药物用途，必须可靠且可重复地制造毫米胶囊以满足规定的产品规格。因此，重要的是，涂层材料作为悬浮液保留可以满足这些制造标准的足够的时间以及足够的程度。如果该悬浮液开始分离并太快或太大程度地形成沉淀物，则最终产品将不会被均匀地涂覆。
因此，在一方面，提供了适合用于涂覆包封PUFA组合物的猪A型无缝的毫米胶囊的稳定的溶液，其中所述稳定的溶液包括羧甲基纤维素钠、黄色氧化铁、滑石、二氧化钛、聚山梨醇酯80和NM30D，例如分别处于1.6:1:90:18:1.6:52的重量比。
在另外的方面，提供了用含有聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1的涂层用于涂覆包封PUFA组合物的猪A型无缝的毫米胶囊的方法，该方法包括应用包括羧甲基纤维素钠、黄色氧化铁、滑石、二氧化钛、聚山梨醇酯80和NM30D的溶液，例如分别处于1.6:1:90:18:1.6:52的重量比。
在一方面，该毫米胶囊是软明胶胶囊(如软猪明胶胶囊)，其中该明胶形成具有0.10至0.25mm，如0.15mm至0.24mm、如0.18至0.24mm的厚度的层。在此方面的一个实施例中，该毫米胶囊进一步包括0.03mm至0.05mm，如0.032mm至0.048mm、如0.032mm至0.046mm、如0.034mm至0.042mm的厚度的涂层，所述涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物，如聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1(例如NM30D)。在此方面的一些实施例中，该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的外直径)，并包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物。
在一个实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)并包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，并且其中该毫米胶囊包括按重量计约5％的包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1(如NM30D)的涂层。
在一个实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)并包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，并且其中该毫米胶囊包括按重量计约8％的包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1(如NM30D)的涂层。
PUFA组合物
在某些实施例中，在此提供了包括在胶囊内的治疗性PUFA组合物的胶囊剂型。该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的PUFA种类。该PUFA组合物可以包括PUFA的某些种类(如EPA、DHA和DPA)，这些种类以各种组合或作为基本上排除其他种类的单个种类。
在某些实施例中，该PUFA组合物包括多个种类的ω-3PUFA，每个基本上以游离酸的形式存在。
在某些方面，该PUFA组合物可以包括二十碳五烯酸(C20:5n-3)(“EPA”也称为廿碳五烯酸(timnodonic acid))、二十二碳六烯酸(C22:6n-3)(“DHA”也称为色浮尼可酸)和二十二碳五烯酸(C22:5n-3)(“DPA”也称为鰶鱼酸)，每个基本上处于游离酸形式。
如在此使用的短语“基本上处于游离酸形式”是指PUFA，其中至少70％的脂肪酸处于游离酸形式。例如，包括基本上处于游离酸形式的EPA的组合物意指PUFA组合物的至少70％或更多的EPA分子是处于游离酸形式的。在多种实施例中，组合物中多种类的ω-3PUFA中的每种的至少80％或至少90％处于游离酸形式。在某些实施例中，组合物中ω-3PUFA的每种的至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、甚至至少99％以游离酸形式存在。在示例性实施例中，组合物中总ω-3PUFA含量的至少90％以游离酸形式存在。在某些实施例中，组合物中总ω-3PUFA含量的至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、甚至至少99％以游离酸形式存在。
在各种实施例中，PUFA组合物中多种类的ω-6PUFA的每种的至少90％处于游离酸形式。在某些实施例中，组合物中ω-6PUFA的每种的至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、甚至至少99％以游离酸形式存在。在示例性实施例中，组合物中总ω-6PUFA含量的至少90％以游离酸形式存在。
在各种实施例中，PUFA组合物中总PUFA的至少90％以游离酸形式存在。在某些实施例中，组合物中总PUFA的至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、甚至至少99％以游离酸形式存在。
在某些实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少45wt％的重量百分比(“wt％”)量(相对于PUFA组合物中脂肪酸的总量)的EPA。在各种实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少46wt％、至少47wt％、至少48wt％、至少49wt％、或至少50wt％的重量百分比量的EPA。在某些实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少51wt％、至少52wt％、至少53wt％、至少54wt％、至少55wt％、至少56wt％、至少57wt％、至少58wt％、甚至至少59wt％、至少60wt％、至少61wt％、至少62wt％、至少63wt％、至少64wt％、或至少65wt％的重量百分比量的EPA。
在各种实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的65wt％或更少、62wt％或更少、60wt％或更少、59wt％或更少、58wt％或更少、57wt％、或56wt％或更少的重量百分比量的EPA。在某些实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的55wt％或更少、54wt％或更少、53wt％或更少、52wt％或更少、51wt％或更少、50wt％或更少、49wt％或更少、48wt％或更少、47wt％或更少或甚至46wt％或更少的重量百分比量的EPA。在此描述的PUFA组合物包括其中可将前述段落中描述的EPA的重量百分比下限与此段落中描述的上限重量百分比中任一个组合以形成一系列EPA的那些。
在各种实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的约50wt％至约60wt％的量的EPA。在某些实施例中，基本上处于游离酸形式的EPA以约52wt％至约58wt％的量存在。在一些实施例中，基本上处于游离酸形式的EPA以约55wt％至约56wt％的量存在。在某些实施例中，基本上处于游离酸形式的EPA以约55wt％的量存在。
在某些实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少13wt％的量的DHA。在各种实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少14wt％、至少15wt％、至少16wt％、至少17wt％、至少18wt％、至少19wt％、或至少20wt％的量的DHA。在选定的实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少21wt％、至少22wt％、至少23wt％、至少24wt％、甚至至少25wt％的量的DHA。
在各种实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的30wt％或更少、27wt％或更少、25wt％或更少、24wt％或更少、23wt％或更少、或者22wt％或更少的重量百分比量的DHA。在某些实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的21wt％或更少、20wt％或更少、19wt％或更少、18wt％或更少、17wt％或更少、或者甚至16wt％或更少的重量百分比量的DHA。在此描述的PUFA组合物包括其中可将前述段落中描述的DHA的重量百分比下限与此段落中描述的上限重量百分比中任一个组合以形成一系列DHA的那些。
在各种实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的约15wt％至约25wt％的量的DHA。在某些实施例中，基本上处于游离酸形式的DHA以约17wt％至约23wt％的量存在。在某些实施例中，基本上处于游离酸形式的DHA以约20wt％的量存在。
在某些实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少1wt％的量的DPA。在各种实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少1.5wt％、至少2wt％、至少2.5wt％、至少3wt％、至少3.5wt％、至少4wt％、至少4.5wt％、甚至至少5wt％的量的DPA。在选定的实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少6wt％、至少7wt％、至少8wt％、或至少9wt％的量的DPA。
在各种实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式，在10wt％或更少、8wt％或更少、7wt％或更少、6wt％或更少、5wt％、或者4wt％或更少、3wt％或更少或者甚至2wt％或更少的重量百分比量的DPA。在此描述的PUFA组合物包括其中可将前述段落中描述的DPA的重量百分比下限与此段落中描述的上限重量百分比中任一个组合以形成一系列DPA的那些。
在各种实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的约1wt％至约8wt％的量的DPA。在具体实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的，不超过约10wt％的量的DPA。
在某些实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少60wt％的总量的EPA和DHA。在各种实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少61wt％、至少62wt％、至少63wt％、至少64wt％、至少65wt％、至少66wt％、至少67wt％、至少68wt％、至少69wt％、或至少70wt％的总量的EPA和DHA。在具体实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少71wt％、至少72wt％、至少73wt％、至少74wt％、至少75wt％、至少76wt％、至少77wt％、至少78wt％、至少79wt％、甚至至少80wt％的总量的EPA和DHA。在某些实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少81wt％、至少82wt％、至少83wt％、至少84wt％、甚至至少85wt％的总量的EPA和DHA。
在各种实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的80wt％或更少、79wt％或更少、78wt％或更少、77wt％、或76wt％或更少的重量百分比量的EPA和DHA。在某些实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的75wt％或更少、74wt％或更少、73wt％或更少、72wt％或更少、71wt％或更少、70wt％或更少、69wt％或更少、68wt％或更少、67wt％或更少、66wt％或更少、65wt％或更少、64wt％或更少、63wt％或更少、或者甚至62wt％或更少的重量百分比量的EPA和DHA。在此描述的PUFA组合物包括其中可将前述段落中描述的EPA和DHA的重量百分比下限与此段落中描述的上限重量百分比中任一个组合以形成一系列EPA和DHA的那些。
在各种实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的约70wt％至约80wt％的量的EPA和DHA。在某些实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的约75wt％的EPA和DHA。
在某些实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少61wt％的总量的EPA、DHA和DPA。在典型的实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少62wt％、至少63wt％、至少64wt％、至少65wt％、至少66wt％、至少67wt％、至少68wt％、至少69wt％、或至少70wt％的总量的EPA、DHA和DPA。在某些实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少71wt％、至少72wt％、至少73wt％、至少74wt％、至少75wt％、至少76wt％、至少77wt％、至少78wt％、至少79wt％、至少80wt％、甚至至少81wt％、至少82wt％、至少83wt％、至少84wt％、至少85wt％、至少86wt％、至少87wt％、甚至至少88wt％的总量的EPA、DHA和DPA。
在各种实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的95wt％或更少、94wt％或更少、93wt％或更少、92wt％、或91wt％或更少的重量百分比量的EPA、DHA和DPA。在某些实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的90wt％或更少、89wt％或更少、88wt％或更少、87wt％或更少、86wt％或更少、85wt％或更少、84wt％或更少、83wt％或更少、82wt％或更少、81wt％或更少、80wt％或更少、79wt％或更少、78wt％或更少、或者甚至77wt％或更少的重量百分比量的EPA、DHA和DPA。在此描述的PUFA组合物包括其中可将前述段落中描述的EPA、DHA、和DPA的重量百分比下限与此段落中描述的上限重量百分比中任一个组合以形成一系列EPA、DHA、和DPA的那些。
在具体系列实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的约55wt％至约56wt％的量的EPA；基本上处于游离酸形式的约19wt％至约20wt％的量的DHA；以及基本上处于游离酸形式的约4wt％至约5wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的至少50wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的，至少15wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的，至少1wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。在具体实施例中，该PUFA组合物是在或其通用形式中使用的那种组合物。在另外具体实施例中，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA，其中在组合物中按重量计至少90％的多不饱和脂肪酸是以游离酸形式存在。
在一些实施例中，PUFA的重量百分比量可以测量或近似估计为PUFA组合物中所有脂肪酸的GC色谱图上的按面积计的百分比(“a/a”)。
在某些实施例中，该PUFA组合物进一步包括一种或多种选自下组的ω-3PUFA种类，该组由以下各项组成：α-亚麻酸(C18:3n-3)、鳁油酸(moroctic acid)(C18:4n-3，也称为十八碳四烯酸(stearidonic acid))、二十碳三烯酸(C20:3n-3)、二十碳四烯酸(C20:4n-3)和二十一碳五烯酸(heneicosapentaenoic acid)(C21:5n-3)。
在具体实施例中，该PUFA组合物包括EPA、DHA、DPA和鳁油酸，每个基本上处于游离酸形式。在多种实施例中，该PUFA组合物包括EPA、DHA、DPA、鳁油酸、和二十一碳五烯酸，每个基本上处于游离酸形式。在特定的实施例中，该PUFA组合物包括EPA、DHA、DPA、鳁油酸、二十一碳五烯酸、和二十碳四烯酸，每个基本上处于游离酸形式。在选定的实施例中，该PUFA组合物包括EPA、DHA、DPA、α-亚麻酸(C18:3n-3)、鳁油酸(C18:4n-3)、二十碳三烯酸(C20:3n-3)、二十碳四烯酸(C20:4n-3)、和二十一碳五烯酸(C21:5n-3)。
在各种实施例中，定义为α-亚麻酸(C18:3n-3)、鳁油酸(C18:4n-3)、二十碳三烯酸(C20:3n-3)、二十碳四烯酸(C20:4n-3)、二十碳五烯酸(EPA)(C20:5n-3)、二十一碳五烯酸(C21:5n-3)、二十二碳五烯酸(C22:5n-3)和二十二碳六烯酸(DHA)(C22:6n-3)的总和的总ω-3脂肪酸组成PUFA组合物中从约80wt％至约95wt％的所有脂肪酸。
在各种实施例中，该PUFA组合物进一步包括一种或多种种类的ω-6PUFA，每个基本上以游离酸形式存在。
在某些实施例中，该PUFA组合物包括一种或多种种类的选自下组的ω-6PUFA，该组由以下各项组成：亚油酸(C18:2n-6)、γ-亚麻酸(C18:3n-6)、二十碳二烯酸(C20:2n-6)、二高-γ-亚麻酸(C20:3n-6)(“DGLA”)、花生四烯酸(C20:4n-6)(“AA”)、和二十二碳五烯酸(C22:5n-6，也称为osbond acid)。
在具体实施例中，该PUFA组合物包括亚油酸(C18:2n-6)、γ-亚麻酸(C18:3n-6)、二十碳二烯酸(C20:2n-6)、二高-γ-亚麻酸(C20:3n-6)(“DGLA”)、花生四烯酸(C20:4n-6)(“AA”)、和二十二碳五烯酸(C22:5n-6)，每个基本上以酯(例如乙酯)或游离酸形式存在。
在某些实施例中，AA以PUFA组合物中不超过约5wt％的脂肪酸的量存在。在某些实施例中，AA包括PUFA组合物中不超过约4.5wt％的脂肪酸。在具体实施例中，AA以PUFA组合物中不超过约4wt％的脂肪酸的量存在。
在某些实施例中，定义为亚油酸(C18:2n-6)、γ-亚麻酸(C18:3n-6)、二十碳二烯酸(C20:2n-6)、二高-γ-亚麻酸(C20:3n-6)、花生四烯酸(C20:4n-6)和二十二碳五烯酸(C22:5n-6)的总和的ω-6多不饱和脂肪酸包括PUFA组合物中不超过约10wt％的脂肪酸。
在某些实施例中，ω-3和ω-6PUFA之外的PUFA以不超过约5wt％的量存在。
在一些实施例中，该PUFA组合物包括不超过约3wt％的饱和脂肪酸和不超过约5wt％的单不饱和脂肪酸。
在各种实施例中，该PUFA组合物进一步包括抗氧化剂。在某些实施例中，该抗氧化剂是丁基羟基茴香醚(BHA)。在一些实施例中，该抗氧化剂是α-生育酚。
在一些实施例中，该PUFA组合物是在中使用的PUFA组合物。可以与在此的胶囊剂型一起使用的PUFA组合物的合适的实例包括美国公开专利申请号2013/0177643和2013/0209556中披露的那些，其每个的内容通过引用以其全部内容结合在此。
在具体实施例中，在此提供了包括在多个毫米胶囊(如在约80个±约2个或5个毫米胶囊)中约2000mg±10mg、20mg、50mg或100mg的的PUFA组合物的单位剂型，其中这些毫米胶囊是包括A型明胶的软明胶胶囊。在一些此类实施例中，这些毫米胶囊是未涂覆的。在其他此类实施例中，这些毫米胶囊是涂覆的，如用聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物，如聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1。在具体实施例中，该单位剂型是小袋(如铝袋)。
在具体实施例中，该毫米胶囊是球形的或大致球形的软猪明胶胶囊(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的外直径)；其中该明胶形成具有0.10mm至0.25mm，如0.15mm至0.24mm、如0.18mm至0.24mm的厚度的层；并且其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该毫米胶囊是球形的或大致球形的软猪明胶胶囊(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的外直径)；其中该明胶形成具有0.10mm至0.25mm，如0.15mm至0.24mm、如0.18mm至0.24mm的厚度的层；其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该毫米胶囊是球形的或大致球形的软猪明胶胶囊(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的外直径)；其中该明胶形成具有0.10mm至0.25mm，如0.15mm至0.24mm、如0.18mm至0.24mm的厚度的层；其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，其中该PUFA组合物是在或其通用形式中使用的组合物。
在具体实施例中，该毫米胶囊是球形的或大致球形的软猪明胶胶囊(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的外直径)；其中该明胶形成具有0.10mm至0.25mm，如0.15mm至0.24mm、如0.18mm至0.24mm的厚度的层；其中该毫米胶囊进一步包括涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(如聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1(例如NM30D))，所述涂层具有0.03mm至0.05mm，如0.032mm至0.048mm、如0.032mm至0.046mm、如0.034mm至0.042mm的厚度；并且其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该毫米胶囊是球形的或大致球形的软猪明胶胶囊(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的外直径)；其中该明胶形成具有0.10mm至0.25mm，如0.15mm至0.24mm、如0.18mm至0.24mm的厚度的层；其中该毫米胶囊进一步包括涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(如聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1(例如NM30D))，所述涂层具有0.03mm至0.05mm，如0.032mm至0.048mm、如0.032mm至0.046mm、如0.034mm至0.042mm的厚度；并且其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该毫米胶囊是球形的或大致球形的软猪明胶胶囊(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的外直径)；其中该明胶形成具有0.10mm至0.25mm，如0.15mm至0.24mm、如0.18mm至0.24mm的厚度的层；其中该毫米胶囊进一步包括涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(如聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1(例如NM30D))，所述涂层具有0.03mm至0.05mm，如0.032mm至0.048mm、如0.032mm至0.046mm、如0.034mm至0.042mm的厚度；并且其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，其中该PUFA组合物是在或其通用形式中使用的组合物。
在具体实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物是在或其通用形式中使用的组合物。
在具体实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括按重量计约5％的涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1共聚物(如Eudragit NM30D)；并且其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括按重量计约5％的涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1共聚物(如Eudragit NM30D)；并且其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括按重量计约5％的涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1的共聚物(如EudragitNM30D)；并且其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物是在或其通用形式中使用的组合物。
在具体实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物是在或其通用形式中使用的组合物。
在具体实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括按重量计约5％的涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1的共聚物(如EudragitNM30D)；并且其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括按重量计约5％的涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1的共聚物(如EudragitNM30D)；并且其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
在具体实施例中，该毫米胶囊是无缝软明胶胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括按重量计约5％的涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1的共聚物(如EudragitNM30D)；并且其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物是在或其通用形式使用中的组合物。
在上文描述的具体实施例中，应当理解的是，该涂层(当存在的情况下)在该毫米胶囊的外表面上并且应用至明胶层上。
毫米胶囊稳定性
应当理解的是，药物产品的基本要求是它在整个其指定的保质期内保持适用，换句话说其保持稳定。在其开发过程中测试提出的产品的稳定性，以了解其在制造后将保持适用多长时间。更优选的是长保质期。
如在此的实例中所表明的，使用还有甘油和作为增塑剂的一些山梨醇的明胶制造在此描述的毫米胶囊。1g胶囊也含有甘油和作为增塑剂的山梨醇。
本领域技术人员将理解，随着时间的推移，在此描述的PUFA组合物中的游离脂肪酸稍微与明胶中的甘油相互作用以形成游离脂肪酸的甘油酯(包括二甘油酯和三甘油酯)衍生物是可能的。对于Epanova 1g胶囊，此类甘油酯形成是将商业产品的保质期限制为30个月的一个因素。
制造含有比制造大的软明胶胶囊所需要的更少的增塑剂的在此描述的小的无缝的毫米胶囊是可能的(与1g胶囊相比，每克明胶中大致四分之一的甘油的量可以用于毫米胶囊)。预测甘油含量的此种减少将导致在储存时稍微较低的甘油酯形成。
然而，针对毫米胶囊，毫米胶囊的表面面积与体积的比率比1g胶囊高得多。预期这将增加甘油酯在毫米胶囊中的形成，因为在油和毫米胶囊内表面之间存在比例地更大的相互作用。
令人惊讶的是，我们发现无论涂覆的还是未涂覆的，毫米胶囊显示出在长期储存时比1g胶囊显示显著较少的甘油酯形成，这可以在这方面导致显著更长保质期(尽管可能存在也可能对保质期产生积极或消极的影响的其他参数差异)。在下文实例中描述了显示在毫米胶囊和1g胶囊之间关于甘油酯形成的比较的稳定性研究。
在其他实施例中，包括多个毫米胶囊的单位剂型比单个胶囊参考单位剂型(如USFDA批准的用于的单位剂型)表现出更大的稳定性并具有更长的保质期。
在其他实施例中，关于甘油酯形成，包括多个毫米胶囊的单位剂型比单个胶囊参考单位剂型(如US FDA批准的用于的单位剂型)表现出更大的稳定性。
在具体实施例中，提供了球形的或大致球形的软猪明胶毫米胶囊(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的外直径)；其中该明胶形成具有0.10mm至0.25mm，如0.15mm至0.24mm、如0.18mm至0.24mm的厚度的层；其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
为避免疑问，％a/a是组合物GC色谱图的面积百分比。
在具体实施例中，提供了球形的或大致球形的软猪明胶毫米胶囊(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的外直径)；其中该明胶形成具有0.10mm至0.25mm，如0.15mm至0.24mm、如0.18mm至0.24mm的厚度的层；其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了球形的或大致球形的软猪明胶毫米胶囊(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的外直径)；其中该明胶形成具有0.10mm至0.25mm，如0.15mm至0.24mm、如0.18mm至0.24mm的厚度的层；其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，其中该PUFA组合物是在或其通用形式中使用的组合物；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了球形的或大致球形的软猪明胶毫米胶囊(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的外直径)；其中该明胶形成具有0.10mm至0.25mm，如0.15mm至0.24mm、如0.18mm至0.24mm的厚度的层；其中该毫米胶囊进一步包括涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(如聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1(例如NM30D))，所述涂层具有0.03mm至0.05mm，如0.032mm至0.048mm、如0.032mm至0.046mm、如0.034mm至0.042mm的厚度；其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了球形的或大致球形的软猪明胶毫米胶囊(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的外直径)；其中该明胶形成具有0.10mm至0.25mm，如0.15mm至0.24mm、如0.18mm至0.24mm的厚度的层；其中该毫米胶囊进一步包括涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(如聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1(例如NM30D))，所述涂层具有0.03mm至0.05mm，如0.032mm至0.048mm、如0.032mm至0.046mm、如0.034mm至0.042mm的厚度；并且其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了球形的或大致球形的软猪明胶毫米胶囊(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的外直径)；其中该明胶形成具有0.10mm至0.25mm，如0.15mm至0.24mm、如0.18mm至0.24mm的厚度的层；其中该毫米胶囊进一步包括涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(如聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1(例如NM30D))，所述涂层具有0.03mm至0.05mm,如0.032mm至0.048mm、如0.032mm至0.046mm、如0.034mm至0.042mm的厚度；其中该明胶层封装约25mg±约5％或10％的PUFA组合物，其中该PUFA组合物是在或其通用形式中使用的组合物；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了无缝软明胶毫米胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了无缝软明胶毫米胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了无缝软明胶毫米胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物是在或其通用形式中使用的组合物；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了无缝软明胶毫米胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括按重量计约5％的涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1共聚物(如NM30D)；其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了无缝软明胶毫米胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括按重量计约5％的涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1共聚物(如NM30D)；其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了无缝软明胶毫米胶囊，其中该明胶基本上由200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶组成，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括按重量计约5％的涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1共聚物(如NM30D)；其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物是在或其通用形式中使用的组合物；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成少于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了无缝软明胶毫米胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了无缝软明胶毫米胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了无缝软明胶毫米胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物是在或其通用形式中使用的组合物；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了无缝软明胶毫米胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括按重量计约5％的涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1共聚物(如NM30D)；并且其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了无缝软明胶毫米胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm、或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括按重量计约5％的涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1共聚物(如NM30D)；并且其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA，基本上处于游离酸形式的17wt％至23wt％的量的DHA，以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
在具体实施例中，提供了无缝软明胶毫米胶囊，其中该明胶包括200勃鲁姆克±约5％或10％的猪A型明胶，其中该毫米胶囊在形状上是球形的或大致球形的(具有约4mm±约0.1mm、0.2mm、0.3mm或0.5mm的直径)；其中该毫米胶囊包括按重量计约5％的涂层，该涂层包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1共聚物(如NM30D)；并且其中该毫米胶囊包括约25mg±约5％或10％的PUFA组合物作为毫米胶囊内的液体填充物，其中该PUFA组合物是在或其通用形式中使用的组合物；并且其中在将该毫米胶囊在25℃/60％相对湿度下储存12个月之后，形成小于约2％a/a，如<1.8％a/a、如<1.5％a/a的甘油酯。
治疗方法
在另一方面，提供了使用在此提供的胶囊剂型的治疗方法。
严重的高甘油三酯血症的治疗(>500mg/dL)
在第一系列的治疗实施例中，提供了治疗严重的高甘油三酯血症的方法。
该方法包括向具有预处理血清或血浆甘油三酯水平≥500mg/dL的患者，以足以将血清或血浆甘油三酯水平降低至预处理水平以下的量和持续时间，口服给予上文描述的胶囊剂型(例如在其中含有PUFA组合物的毫米胶囊和包括多个毫米胶囊的单位剂型)。在典型的实施例中，以一个或以多个上文描述的单位剂型给予每单位剂量。
在一些实施例中，将该胶囊剂型在对其有需要的患者中以足以减少甘油三酯的血浆水平的量和持续时间来进行给予。甘油三酯的预处理血浆水平可以如美国专利公开号2013/0177643(和在此披露的用于测量甘油三酯的示例性方法的参考文献)中所描述的获得，将其以其全部内容结合在此。在各种实施例中，将该胶囊剂型以有效将血清或血浆甘油三酯水平降低低于预处理水平的至少约5％、6％、7％、8％、或至少约9％的量和持续时间来进行给予。在某些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血清或血浆甘油三酯水平降低低于预处理水平的至少约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％或19％的量和持续时间来进行给予。在具体实施例中，将该胶囊剂型以有效将血清或血浆甘油三酯水平降低低于预处理水平的至少约20％的量和持续时间来进行给予。在各种实施例中，将该胶囊剂型以有效将血清或血浆甘油三酯水平降低低于预处理水平的至少约25％、30％、35％、40％、45％、甚至至少约50％的量和持续时间来进行给予。
在某些实施例中，相对于甘油三酯的预处理血浆水平，甘油三酯的血浆水平降低约50mg/dL或更多，相对于甘油三酯的预处理血浆水平，如降低约60mg/dL或更多、如降低约70mg/dL或更多、如降低约80mg/dL或更多、如降低约90mg/dL或更多、如降低约100mg/dL或更多、如降低约110mg/dL或更多、如降低约120mg/dL或更多、如降低约130mg/dL或更多、如降低约140mg/dL或更多、如降低约150mg/dL或更多、如降低约160mg/dL或更多、如降低约170mg/dL或更多、如降低约180mg/dL或更多、如降低约190mg/dL或更多、如降低约200mg/dL或更多、如降低约250mg/dL或更多。本披露的方法可以将甘油三酯的血浆水平相对于甘油三酯的预处理血浆水平降低约500mg/dL或更少，如约400mg/dL或更少、如约300mg/dL或更少。
在一些实施例中，甘油三酯的血浆水平降低至约700mg/dL或更少、如约650mg/dL或更少、如约600mg/dL或更少、如约550mg/dL或更少、如约500mg/dL或更少、如约450mg/dL或更少、如约400mg/dL或更少、如约350mg/dL或更少、如约300mg/dL或更少、如约250mg/dL或更少、如约200mg/dL或更少。
在一系列实施例中，将该胶囊剂型以有效将血清或血浆甘油三酯水平降低至少约50mg/dL、60mg/dL、70mg/dL、80mg/dL、90mg/dL、甚至至少约100mg/dL的量和持续时间来进行给予。在某些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血清或血浆甘油三酯水平降低至少约110mg/dL、120mg/dL、130mg/dL、140mg/dL、甚至至少约150mg/dL的量和持续时间来进行给予。在特定的实施例中，将该胶囊剂型以有效将血清或血浆甘油三酯水平降低至少约160mg/dL、170mg/dL、180mg/dL、甚至至少约190mg/dL或200mg/dL的量和持续时间来进行给予。
在一些实施例中，将该胶囊剂型以有效将非HDL-c水平降低低于预处理水平至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、甚至至少约10％的量和持续时间来进行给予。
在各种实施例中，将该胶囊剂型以有效将HDL-c水平增加高于预处理水平至少约1％的量和持续时间来进行给予。在某些实施例中，将该胶囊剂型以足以将HDL-c水平增加高于预处理水平至少约2％、3％、4％、甚至至少约5％、6％、7％、8％、9％或10％的量和持续时间来进行给予。
在某些实施例中，将该胶囊剂型以有效将总胆固醇:HDL-c(“TC/HDL”)比率降低低于预处理水平至少约1％的量和持续时间来进行给予。在一些实施例中，将该胶囊剂型以足以将TC/HDL比率降低低于预处理水平至少约2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、甚至至少约9％或至少约10％的量和持续时间来进行给予。
在一些实施例中，将该胶囊剂型以有效将VLDL-c水平降低低于预处理水平至少约5％、6％、7％、8％、9％或至少约10％的量和持续时间来进行给予。在某些实施例中，将该胶囊剂型以足以将VLDL-c水平降低低于预处理水平至少约11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、甚至至少约18％、19％、或20％的量和持续时间来进行给予。在具体实施例中，将该胶囊剂型以足以将VLDL-c水平降低低于预处理水平至少约21％、22％、23％、24％、甚至至少约25％的量和持续时间来进行给予。
在多种实施例中，将该胶囊剂型以有效降低ApoCIII水平的量和持续时间来进行给予。在某些实施例中，将该胶囊剂型以足以将ApoCIII水平降低低于预处理水平至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、甚至至少约8％、9％或10％的量和持续时间来进行给予。
在一些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆EPA水平增加高于预处理水平至少100％的量和持续时间来进行给予。在某些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆EPA水平增加高于预处理水平至少约200％、250％、300％、甚至至少约350％、400％、450％或至少约500％的量和持续时间来进行给予。在选定的实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆EPA水平增加高于预处理水平至少约550％、600％、650％、甚至至少约700％的量和持续时间来进行给予。
在各种实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DHA水平增加高于预处理水平至少约50％的量和持续时间来进行给予。在具体实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DHA水平增加高于预处理水平至少约55％、60％、65％、70％、甚至至少约75％、80％、85％、或90％的量和持续时间来进行给予。
在一系列实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DPA水平增加高于预处理水平至少约50％的量和持续时间来进行给予。在一些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DPA水平增加高于预处理水平至少约55％、60％、65％、70％、75％、甚至至少约80％、85％、90％、95％、或100％的量和持续时间来进行给予。在选定的实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DPA水平增加高于预处理水平至少约110％、120％、甚至至少约125％的量和持续时间来进行给予。
在一系列实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆中花生四烯酸(AA)的浓度降低低于预处理水平至少约5％的量和持续时间来进行给予。在某些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆中花生四烯酸(AA)的浓度降低低于预处理水平至少约6％、7％、8％、9％、10％、甚至至少约11％、12％、13％、14％、甚至至少约15％、16％、17％、18％、19％、20％、或21％、22％、23％、24％、甚至至少约25％的量和持续时间来进行给予。
在某些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆花生四烯酸浓度减少至少约25μg/mL的量和持续时间来进行给予。在一些实施例中，将该胶囊剂型以足以将血浆AA水平降低至少约50μg/mL、55μg/mL、60μg/mL、65μg/mL、甚至至少约70μg/mL、75μg/mL、80μg/mL、85μg/mL、90μg/mL、甚至至少约95μg/mL或100μg/mL的量和持续时间来进行给予。
在某些实施例中，该有效量是至少约2g/天的PUFA组合物。在各种实施例中，该有效量是至少约3g/天的PUFA组合物。在具体实施例中，该有效量是至少约4g/天的PUFA组合物。在典型的实施例中，该有效量是约2g/天的PUFA组合物。在某些实施例中，该有效量是约4g/天的PUFA组合物。
在典型的实施例中，给予该胶囊剂型持续至少30天。在某些实施例中，给予该胶囊剂型持续至少60天。在具体实施例中，给予该胶囊剂型持续至少90天、120天、180天、240天、或至少360天。在某些实施例中，无限期给予该胶囊剂型。
在一些实施例中，每天给予该胶囊剂型。在其他实施例中，每隔一天给予该胶囊剂型。
在具体实施例中，以单次每日剂量给予该胶囊剂型的日剂量。在其他实施例中，以分次剂量给予该胶囊剂型，其中在一天中将该每日剂量分为两次给予、三次给予、或甚至四次给予。
在某些实施例中，将该胶囊剂型与食物一起给予。在某些实施例中，将该胶囊剂型与低脂肪膳食一起给予。在其他实施例中，不将该胶囊剂型与食物一起给予。在某些实施例中，将该胶囊剂型在禁食状态下给予。
在某些实施例中，这些方法进一步包括共同给予他汀。在具体实施例中，该他汀选自下组，该组由以下各项组成：普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、替伐他汀(tenivastatin)、和匹伐他汀。
如在此时用的术语“共同给予”是指将两种治疗剂的同时的、并行的、或顺序的给予。如在此使用的“同时给予”是指以单个单位剂型给予PUFA组合物和第二治疗剂。如在此使用的“共同的给予”是指以分开的单位剂型，在彼此的短时间内(如在约0.5分钟、1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、或60分钟内)给予PUFA组合物和第二治疗剂，或者基本上同时但以不同剂型给予两种药物。如在此使用的“顺序给予”是指首先给予PUFA组合物或第二治疗剂之一，在这之后开始给予其他药物。在给予第一药物和第二药物之间的时间段可以在数小时(例如1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、或12小时)之内，或者可以延长在给予之间的时间段(例如天、周等)。在某些实施例中，可以通过同时的、并行的、或顺序的给予的一种或多种方法给予两种治疗剂。
高甘油三酯血症的治疗(200mg/dL-500mg/dL)
在另一系列治疗实施例中，提供了治疗具有有约200mg/dL至约500mg/dL的预处理血清或血浆甘油三酯水平的患者的方法。在某些实施例中，这些患者已经进行他汀治疗；在这些患者中，预处理血清或血浆甘油三酯水平是在给予上文描述的胶囊剂型之前在他汀治疗期间测量的那些。
该方法包括口服给予有效量的他汀，并进一步以足以将血清或血浆甘油三酯水平降低低于在用在此描述的胶囊剂型治疗测量之前测量的水平的量和持续时间来口服给予在此描述的胶囊剂型。胶囊剂型和他汀不需要同时，在相同的剂量方案下，或甚至在同一天来进行给予。将这两种以患者从两者同时获得治疗益处的足够的时间接近度来给予是足够的。
在某些实施例中，将该胶囊剂型以足以将血清或血浆甘油三酯水平降低低于预处理水平至少约5％的量和持续时间来进行给予。在各种实施例中，将该胶囊剂型以足以将血清或血浆甘油三酯水平降低低于预处理水平至少约6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、甚至至少约16％、17％、18％、19％、或至少约20％的量和持续时间来进行给予。
在一些实施例中，将该胶囊剂型以足以将非-HDL-胆固醇水平降低低于预处理水平至少约1％、至少约2％、至少约3％、4％、5％、甚至至少约7％、8％、9％、或至少约10％的量和持续时间来进行给予。
在一系列实施例中，将该胶囊剂型以足以将HDL-c水平增加高于预处理水平至少约1％、2％、3％或更多的量和持续时间来进行给予。
在一些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆EPA水平增加高于预处理水平至少100％的量和持续时间来进行给予。在某些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆EPA水平增加高于预处理水平至少约200％、250％、300％、甚至至少约350％、400％、450％或至少约500％的量和持续时间来进行给予。在选定的实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆EPA水平增加高于预处理水平至少约550％、600％、650％、甚至至少约700％的量和持续时间来进行给予。
在各种实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DHA水平增加高于预处理水平至少约50％的量和持续时间来进行给予。在具体实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DHA水平增加高于预处理水平至少约55％、60％、65％、70％、甚至至少约75％、80％、85％、或90％的量和持续时间来进行给予。
在一系列实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DPA水平增加高于预处理水平至少约50％的量和持续时间来进行给予。在一些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DPA水平增加高于预处理水平至少约55％、60％、65％、70％、75％、甚至至少约80％、85％、90％、95％、或100％的量和持续时间来进行给予。在选定的实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DPA水平增加高于预处理水平至少约110％、120％、甚至至少约125％的量和持续时间来进行给予。
在一系列实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆中花生四烯酸(AA)的浓度降低低于预处理水平至少约5％的量和持续时间来进行给予。在某些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆中花生四烯酸(AA)的浓度降低低于预处理水平至少约6％、7％、8％、9％、10％、甚至至少约11％、12％、13％、14％、甚至至少约15％、16％、17％、18％、19％、20％、或21％、22％、23％、24％、甚至至少约25％的量和持续时间来进行给予。
在某些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆花生四烯酸浓度减少至少约25μg/mL的量和持续时间来进行给予。在一些实施例中，将该胶囊剂型以足以将血浆AA水平降低至少约50μg/mL、55μg/mL、60μg/mL、65μg/mL、甚至至少约70μg/mL、75μg/mL、80μg/mL、85μg/mL、90μg/mL、甚至至少约95μg/mL或100μg/mL的量和持续时间来进行给予。
在各种实施例中，将在此描述的胶囊剂型以如上文描述的单位剂型来进行给予。
在各种实施例中，给予该胶囊剂型以至少约1g/天的量提供PUFA组合物。在一些实施例中，给予该胶囊剂型以至少约2g/天的量提供PUFA组合物。在某些实施例中，给予该胶囊剂型以至少约3g/天的量提供PUFA组合物。在具体实施例中，给予该胶囊剂型以至少约4g/天的量提供PUFA组合物。在典型实施例中，给予该胶囊剂型以约2g/天的量提供PUFA组合物。在某些实施例中，给予该胶囊剂型以约3g/天或约4g/天的量提供PUFA组合物。
增加血浆EPA:AA比率的治疗
还提供了不考虑患者的预处理血浆甘油三酯水平用于增加EPA:AA比率的方法。该方法包括向具有EPA:AA比率低于约0.25的患者，以足以将患者的EPA:AA比率增加到至少约0.25的量和持续时间给予在此描述的胶囊剂型。在一些实施例中，将该胶囊剂型以足以将患者的EPA:AA比率增加到至少约0.3、至少约0.35、至少约0.40、至少约0.45、至少约0.50，甚至增加到至少约0.55、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、或0.65的水平的量和持续时间来进行给予。
在某些实施例中，该方法包括将该胶囊剂型以有效将血浆EPA水平增加高于预处理水平至少100％的量和持续时间来进行给予。在某些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆EPA水平增加高于预处理水平至少约200％、250％、300％、甚至至少约350％、400％、450％或至少约500％的量和持续时间来进行给予。在选定的实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆EPA水平增加高于预处理水平至少约550％、600％、650％、甚至至少约700％的量和持续时间来进行给予。
在各种实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DHA水平增加高于预处理水平至少约50％的量和持续时间来进行给予。在具体实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DHA水平增加高于预处理水平至少约55％、60％、65％、70％、甚至至少约75％、80％、85％、或90％的量和持续时间来进行给予。
在一系列实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DPA水平增加高于预处理水平至少约50％的量和持续时间来进行给予。在一些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DPA水平增加高于预处理水平至少约55％、60％、65％、70％、75％、甚至至少约80％、85％、90％、95％、或100％的量和持续时间来进行给予。在选定的实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆DPA水平增加高于预处理水平至少约110％、120％、甚至至少约125％的量和持续时间来进行给予。
在一系列实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆中花生四烯酸(AA)的浓度降低低于预处理水平至少约5％的量和持续时间来进行给予。在某些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆中花生四烯酸(AA)的浓度降低低于预处理水平至少约6％、7％、8％、9％、10％、甚至至少约11％、12％、13％、14％、甚至至少约15％、16％、17％、18％、19％、20％、或21％、22％、23％、24％、甚至至少约25％的量和持续时间来进行给予。
在某些实施例中，将该胶囊剂型以有效将血浆花生四烯酸浓度减少至少约25μg/mL的量和持续时间来进行给予。在一些实施例中，将该胶囊剂型以足以将血浆AA水平降低至少约50μg/mL、55μg/mL、60μg/mL、65μg/mL、甚至至少约70μg/mL、75μg/mL、80μg/mL、85μg/mL、90μg/mL、甚至至少约95μg/mL或100μg/mL的量和持续时间来进行给予。
在各种实施例中，将在此描述的胶囊剂型以如上文描述的单位剂型来进行给予。
在各种实施例中，以至少约1g/天的量给予该胶囊剂型。在一些实施例中，给予该胶囊剂型以至少约2g/天的量提供PUFA组合物。在某些实施例中，给予该胶囊剂型以至少约3g/天的量提供PUFA组合物。在具体实施例中，给予该胶囊剂型以提供PUFA组合物以至少约4g/天的量。在典型实施例中，给予该胶囊剂型以约2g/天的量提供PUFA组合物。在某些实施例中，给予该胶囊剂型以约3g/天或约4g/天的量提供PUFA组合物。
降低血清或血浆ApoCIII水平的治疗
还提供了不考虑患者的预处理血浆甘油三酯水平用于降低患者的血清或血浆ApoCIII水平的方法。该方法包括向需要较低ApoCIII水平的患者以足以降低患者的血清或血浆ApoCIII水平的量和持续时间给予在此描述的胶囊剂型。在典型的实施例中，该患者处于心血管心脏疾病的风险中。
在某些实施例中，给予该胶囊剂型以提供在足以将ApoCIII水平降低低于预处理水平至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、甚至至少约8％、9％或10％的量和持续时间的PUFA组合物。
其他治疗方法
在某些方面，本披露提供了治疗显示健康水平的甘油三酯但将从用PUFA组合物预防性治疗获得益处的受试者的方法。例如，受试者可以具有健康水平的甘油三酯但是可以具有心血管疾病(如心脏病家族史)、肥胖症、糖尿病、或者生活方式选择(如使受试者面临心血管疾病风险的烟草使用)的其他风险。在某些实施例中，可以将具有约500mg/dL或更少，如约400mg/dL或更少、如约300mg/dL或更少、如约200mg/dL或更少、如约100mg/dL或更少的血浆甘油三酯水平的受试者用胶囊剂型(如预防性剂量的胶囊剂型)进行治疗。
在另一方面，将在此描述的该胶囊剂型用于治疗其他障碍，这些障碍包括一种或多种非酒精性脂肪肝炎(NASH)、高脂蛋白过多症(包括但不限于III型高脂蛋白过多症)和代谢综合征。在另一方面，将在此描述的胶囊剂型用于治疗动脉粥样硬化性/糖尿病/混合性血脂异常。
在某些实施例中，将该胶囊剂型给予小于18岁，如在5岁或6岁与18岁之间、如在10岁与18岁之间、如在5岁或6岁与10岁之间的儿童。在此类实施例中，可以给予该胶囊剂型以便降低甘油三酯，例如在患有难治性高甘油三酯不受饮食和单独他汀控制的患者中，或者在他汀类不显示的患者中。
在此描述的胶囊剂型还可用于降低具有升高的甘油三酯水平的遗传预处置的患者中的甘油三酯水平。此类遗传病症的一个实例是家族性乳糜微粒血症。
在儿科群体(如具有在上文描述的年龄范围的那些)中或在成年人中，可以给予该胶囊剂型用于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在儿科群体(如具有在上文描述的年龄范围的那些)中或在成年人中，可以给予该胶囊剂型用于治疗囊性纤维化(参见例如“Omega-3fatty acids for cystic fibrosis(Review)”,Oliver and Watson,The Cochrane Library,2013,Issue 11[“囊性纤维化的ω-3脂肪酸(综述)”，Oliver和Watson，考克兰图书馆，2013，第11期)]。在一方面，在也患有胰腺外分泌功能不全的患者中可以将该胶囊剂型用于治疗囊性纤维化。
在儿科群体(如具有在上文描述的年龄范围的那些)中或在成年人中，可以给予胶囊剂型用于治疗创伤性头部损伤(例如由运动损伤引起的)；参见例如J Am CollNutr.2015；34Suppl 1:60-1[美国营养学院杂志，2015；34，增刊1:60-1]。
在某些实施例中，使用该胶囊剂型以减少对血小板聚集抑制剂(如Plavix)的抗性，包括用于在美国专利申请号13/620,312中描述的方法，将其披露通过以其全部内容结合在此。
使用在此描述的胶囊剂型的治疗和诊断的另外的方法可以在美国临时专利申请号62/069,651中发现，将其全部内容通过引用结合在此。
在另一方面，提供了如在此的任何实施例或方面中描述的用作药物的单位剂型。
在一方面，提供了治疗严重的高甘油三酯血症的方法，该方法包括向对其有需要的患者以足以治疗严重的高甘油三酯血症的量和持续时间给予如在此的任何实施例或方面中描述的该单位剂型。
在另一方面，提供了如在此的任何实施例或方面中描述的用作用于治疗严重的高甘油三酯血症的药物的单位剂型。
在另一方面，提供了如在此的任何实施例或方面中描述的用于制造用于治疗严重的高甘油三酯血症的药物的多个毫米胶囊。
在一方面，提供了治疗混合性血脂异常的方法，该方法包括向对其有需要的患者以足以治疗混合性血脂异常的量和持续时间给予如在此的任何实施例或方面中描述的该单位剂型。
在另一方面，提供了如在此的任何实施例或方面中描述的用作用于治疗混合性血脂异常的药物的单位剂型。
在另一方面，提供了如在此的任何实施例或方面中描述的用于制造用于治疗混合性血脂异常的药物的多个毫米胶囊。
在一方面，提供了治疗囊性纤维化的方法，该方法包括向对其有需要的患者以足以治疗囊性纤维化的量和持续时间给予如在此的任何实施例或方面中描述的该单位剂型，特别地在儿科患者中。
在另一方面，提供了如在此的任何实施例或方面中描述的用作用于治疗囊性纤维化的药物的单位剂型，特别地在儿科患者中。
在另一方面，提供了如在此的任何实施例或方面中描述的用于制造用于治疗囊性纤维化的药物的多个毫米胶囊，特别地在儿科患者中。
在一方面，提供了治疗NASH的方法，该方法包括向对其有需要的患者以足以治疗NASH的量和持续时间给予如在此的任何实施例或方面中描述的该单位剂型。
在另一方面，提供了如在此的任何实施例或方面中描述的用作用于治疗NASH的药物的单位剂型。
在另一方面，提供了如在此的任何实施例或方面中描述的用于制造用于治疗NASH的药物的多个毫米胶囊。
在一方面，提供了治疗高脂蛋白过多症的方法，该方法包括向对其有需要的患者以足以治疗高脂蛋白过多症的量和持续时间给予如在此的任何实施例或方面中描述的该单位剂型。
在另一方面，提供了如在此的任何实施例或方面中描述的用作用于治疗高脂蛋白过多症的药物的单位剂型。
在另一方面，提供了如在此的任何实施例或方面中描述的用于制造用于治疗高脂蛋白过多症的药物的多个毫米胶囊。
在一方面，提供了治疗创伤性头部损伤的方法，该方法包括向对其有需要的患者以足以治疗创伤性头部损伤的量和持续时间给予如在此的任何实施例或方面中描述的该单位剂型。
在另一方面，提供了如在此的任何实施例或方面中描述的用作用于治疗创伤性头部损伤的药物的单位剂型。
在另一方面，提供了如在此的任何实施例或方面中描述的用于制造用于治疗创伤性头部损伤的药物的多个毫米胶囊。
制造方法
在另一方面，提供了用于制造如上文描述的胶囊剂型的方法。
制造未涂覆的毫米胶囊
如上文所讨论的，在一些实施例中，在该单位剂型中使用的毫米胶囊是未涂覆的。图1提供了根据具体实施例，包括未涂覆的明胶毫米胶囊的单位剂型的制造方法的示例性流程图。阶段1涉及将PUFA组合物与溶剂混合。阶段2涉及将明胶与任选的赋形剂以及溶剂混合，随后在减压下搅拌并加热以促进溶解和脱气。在阶段3中，将来自阶段1的填充物和来自阶段2的明胶溶液在液体制造助剂中组合以形成明胶毫米胶囊，然后将其置于阶段4的冷藏中。对于阶段5，在将毫米胶囊从制造助剂中分离(例如通过离心分离)之后，可以将这些毫米胶囊用乳化剂和任选的另外的溶剂处理，随后干燥。在干燥之后，在阶段6中，可以将这些胶囊进一步用乳化剂处理、洗涤、并然后再次干燥。在阶段7中，然后将毫米胶囊分配成单位剂量并填充到单个的包装(例如小袋、小包、棒状包装或罩)中。
制造涂覆的毫米胶囊
如上文所讨论的，在某些实施例中，在该单位剂型中使用的毫米胶囊是涂覆的。图2A-B提供了根据具体实施例，包括涂覆的明胶毫米胶囊的单位剂型的制造方法的示例性流程图。阶段1涉及将PUFA组合物与溶剂混合。阶段2涉及将明胶与任选的赋形剂以及溶剂混合，随后在减压下搅拌并加热以促进溶解和脱气。在阶段3中，将来自阶段1的填充物和来自阶段2的明胶溶液在液体制造助剂中组合以形成明胶毫米胶囊，然后将其置于阶段4的冷藏中。对于阶段5，在将毫米胶囊从制造助剂中分离(例如通过离心分离)之后，可以将这些毫米胶囊用乳化剂和任选的另外的溶剂处理，随后干燥。在干燥之后，在阶段6中，可以将这些胶囊进一步用乳化剂处理、洗涤、并然后再次干燥。在阶段7中，然后将涂层材料或赋形剂溶解或悬浮在溶液中，并在喷涂在毫米胶囊上之前混合，随后干燥。在阶段8中，可以使用任选的抗粘连剂(例如滑石、硬脂酸镁)。并且在阶段9中，然后将毫米胶囊分配成单位剂量并填充到单个的包装(例如小袋、小包、棒状包装或罩)中。
在一方面，将该涂层在流化床包衣机或锅式包衣机上应用于毫米胶囊。
生物利用度临床试验
实例3描述了临床试验来评估在此描述的各种单位剂型(例如包括其中含有PUFA组合物的多个毫米胶囊)的相对生物利用度，并且与包括其中含有PUFA组合物的单个胶囊的参考单位剂型进行比较。
在某些实施例中，相对于单个胶囊参考单位剂型，包括多个毫米胶囊的单位剂型表现出增加的PUFA组合物的生物利用度。例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出高达5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、35％、50％、75％、或100％的PUFA组合物的生物利用度的增加。在一些实施例中，该PUFA组合物是在中使用的PUFA组合物。
在一些实施例中，相对于单个胶囊参考单位剂型，包括多个毫米胶囊的单位剂型表现出基本上相似的PUFA组合物的生物利用度。例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出在约1％、2％、3％、4％、5％、7％、10％、12％、15％、20％、或25％或更少内的PUFA组合物的生物利用度。在一些实施例中，该PUFA组合物是在中使用的PUFA组合物。
EPA的生物利用度
在一些实施例中，其中该PUFA组合物选自中使用的PUFA组合物，相对于单个胶囊参考单位剂型，包括多个毫米胶囊的单位剂型表现出增加的EPA的生物利用度。例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出高达5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、35％、50％、75％、或100％的EPA的生物利用度的增加。
例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出高达5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、35％、50％、75％、或100％的EPA的曲线下面积(“AUC”)(例如AUCt或AUC∞)的增加。在另一个实例中，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出高达5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、35％、50％、75％、或100％的EPA的C最大的增加。
在一些实施例中，其中该PUFA组合物选自中使用的PUFA组合物，相对于单个胶囊参考单位剂型，包括多个毫米胶囊的单位剂型表现出基本上相似的EPA的生物利用度。例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出在约1％、2％、3％、4％、5％、7％、10％、12％、15％、20％、或25％或更少内的EPA的生物利用度。
例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出在约1％、2％、3％、4％、5％、7％、10％、12％、15％、20％、或25％或更少内的EPA的AUC。在另一个实例中，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出在约1％、2％、3％、4％、5％、7％、10％、12％、15％、20％、或25％或更少内的EPA的C最大。
DHA的生物利用度
在一些实施例中，其中该PUFA组合物选自中使用的PUFA组合物，相对于单个胶囊参考单位剂型，包括多个毫米胶囊的单位剂型表现出增加的DHA的生物利用度。例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出高达5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、35％、50％、75％、或100％的DHA的生物利用度的增加。
例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出高达5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、35％、50％、75％、或100％的DHA的AUC(例如AUCt或AUC∞)的增加。在另一个实例中，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出高达5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、35％、50％、75％、或100％的DHA的C最大的增加。
在一些实施例中，其中该PUFA组合物选自中使用的PUFA组合物，相对于单个胶囊参考单位剂型，包括多个毫米胶囊的单位剂型表现出基本上相似的DHA的生物利用度。例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出在约1％、2％、3％、4％、5％、7％、10％、12％、15％、20％、或25％或更少内的DHA的生物利用度。
例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出在约1％、2％、3％、4％、5％、7％、10％、12％、15％、20％、或25％或更少内的DHA的AUC。在另一个实例中，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出在约1％、2％、3％、4％、5％、7％、10％、12％、15％、20％、或25％或更少内的DHA的C最大。
DPA的生物利用度
在一些实施例中，其中该PUFA组合物是中使用的PUFA组合物，相对于单个胶囊参考单位剂型，包括多个毫米胶囊的单位剂型表现出增加的DPA的生物利用度。例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出高达5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、35％、50％、75％、或100％的DPA的生物利用度的增加。
例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出高达5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、35％、50％、75％、或100％的DPA的AUC(例如AUCt或AUC∞)的增加。在另一个实例中，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出高达5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、35％、50％、75％、或100％的DPA的C最大的增加。
在一些实施例中，其中该PUFA组合物是中使用的PUFA组合物，相对于单个胶囊参考单位剂型，包括多个毫米胶囊的单位剂型表现出基本上相似的DPA的生物利用度。例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出在约1％、2％、3％、4％、5％、7％、10％、12％、15％、20％、或25％或更少内的DPA的生物利用度。
例如，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出在约1％、2％、3％、4％、5％、7％、10％、12％、15％、20％、或25％或更少内的DPA的AUC。在另一个实例中，相对于单个胶囊参考单位剂型，一种或多种毫米胶囊单位剂型可以表现出在约1％、2％、3％、4％、5％、7％、10％、12％、15％、20％、或25％或更少内的DPA的C最大。
患者依从性和副作用概况
在某些实施例中，除了表现出增加的或基本上相似的生物利用度之外，相对于单个胶囊参考单位剂型，包括PUFA组合物的多个毫米胶囊的单位剂型可以表现出改进的患者依从性的表现或改进的副作用概况。在一些此类实施例中，该PUFA组合物选自在中使用的PUFA组合物。
例如，在一些实施例中，相对于单个胶囊参考单位剂型，包括多个毫米胶囊的单位剂型在口味或气味测试中得分更高，这可以导致相对于单个胶囊参考单位剂型的改进的患者依从性。在其他实施例中，相对于单个胶囊参考单位剂型，包括多个毫米胶囊的单位剂型在口味或气味测试中得分相似。在仍然更多的实施例，相对于单个胶囊参考单位剂型，包括多个毫米胶囊的单位剂型在口味或气味测试中得分稍差。在一些实施例中，接受这些毫米胶囊的少于30％、如少于40％、如少于50％、如少于60％、如少于70％的受试者将其描述为具有鱼腥口味和/或气味。
在其他实施例中，相对于单个胶囊参考单位剂型，包括多个毫米胶囊的单位剂型产生较少的副作用事件(如打嗝、呼吸臭或后味、胃灼热、恶心或反胃、稀便或腹泻、腹痛、皮疹、和流鼻血)。降低此类副作用的发生率可以导致相对于单个胶囊参考单位剂型的改进的患者依从性。
其他方面包括1至18如下：
1.一种单位剂型，该单位剂型包括多个毫米胶囊，这些毫米胶囊含有基本上处于游离酸形式的多不饱和游离脂肪酸(PUFA)组合物，其中这些毫米胶囊是包括猪A型明胶的软明胶胶囊。
2.如方面1所述的剂型，其中该PUFA组合物是在中使用的PUFA组合物。
3.如方面1所述的剂型，该剂型包括约1500mg至约2500mg的PUFA组合物。
4.如方面3所述的剂型，该剂型包括约2000mg的PUFA组合物。
5.如方面1所述的剂型，该剂型包括约500mg至约1500mg的PUFA组合物。
6.如方面5所述的剂型，该剂型包括约1000mg的PUFA组合物。
7.如方面1所述的剂型，该剂型包括约40个至约个200毫米胶囊。
8.如方面7所述的剂型，该剂型包括约80个毫米胶囊。
9.如方面1所述的剂型，其中这些毫米胶囊是未涂覆的。
10.如方面1所述的剂型，其中这些毫米胶囊是涂覆的。
11.如方面13所述的剂型，其中将这些毫米胶囊用聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯)共聚物涂覆。
12.如方面13所述的剂型，其中这些毫米胶囊具有约10:1至约25:1的PUFA组合物与涂层的重量比。
13.如方面13所述的剂型，其中这些毫米胶囊具有约25:1至约50:1的PUFA组合物与涂层的重量比。
14.如方面1所述的剂型，其中这些毫米胶囊是大致无缝的。
15.如方面1所述的剂型，其中这些毫米胶囊在形状上是大致球形的，并且包括从约5mm至约3mm的直径。
16.如方面1所述的剂型，其中每个毫米胶囊含有约15mg至约50mg的PUFA组合物。
17.一种治疗严重的高甘油三酯血症的方法，该方法包括向对其有需要的患者以足以治疗严重的高甘油三酯血症的量和持续时间来给予如方面1所述的单位剂型。
18.如方面1所述的剂型，其中所述剂型是小袋。
实例
实例1：含有 PUFA组合物的多个毫米胶囊的单位剂型
制备三种不同类型的单位剂型(A、B、和C)，每种在约4mm直径的约80个软明胶毫米胶囊中包括约2000mg的的PUFA组合物(“Omefas”或“ω-3羧酸”)。单位剂型A是未涂覆的，而单位剂型B和C是涂覆的。每个单位剂型单独包装在由铝层压板制成的小袋中。表1列出了每个制备的单位剂型的组成：
包衣1(配制品B)导致涂层占最终胶囊重量的约5％。包衣2(配制品C)导致涂层占最终胶囊重量的约8％。使用NM30D(赢创工业集团(Evonik Industries Ag)，(乙基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)2:1，重量平均摩尔质量：大致600,000g/mol；NM30D还含有表面活性剂，其的主要组分是聚乙二醇十八烷基醚)。
实例2：含有PUFA组合物的多个毫米胶囊的单位剂型的制造方法
多个未涂覆的毫米胶囊的单位剂型的制造方法
图1提供了根据具体实施例，包括未涂覆的明胶毫米胶囊的单位剂型的制造方法的流程图。
阶段1：填充物制备方法。将该PUFA组合物(“Omefas”)和无水乙醇在惰性气氛(氮)中混合。
阶段2：明胶溶液制备方法。将明胶、甘油、D-山梨醇溶液(70％)、纯化水、无水乙醇混合并然后搅拌，使得将该混合物溶解并脱气。
阶段3：封装方法。将来自阶段1的填充物和来自阶段2的明胶溶液滴入循环液体(中链甘油三酯(MCT))中通过封装机器以形成软明胶毫米胶囊。
阶段4：冷藏方法。将在阶段3中形成毫米胶囊储存在冷藏中。
阶段5：脱油/干燥方法。将在阶段4中产生的毫米胶囊通过离心从循环液体中分离。在离心分离方法中，将毫米胶囊用乳化剂喷雾，并且最后用乙醇喷雾。在离心分离方法之后，干燥毫米胶囊。
阶段6：清洁方法。将干燥的毫米胶囊用基于乙醇的乳化溶液洗涤。排除洗涤液，并将这些毫米胶囊进一步干燥。
阶段7：小袋填充。将这些毫米胶囊分配到铝袋中。
多个涂覆的毫米胶囊的单位剂型的制造方法
图2A-B提供了根据具体实施例，包括涂覆的明胶毫米胶囊的单位剂型的制造方法的流程图。
阶段1：填充物制备方法。将该PUFA组合物(“Omefas”)和无水乙醇在惰性气氛(氮)中混合。
阶段2：明胶溶液制备方法。将明胶、甘油、D-山梨醇溶液(70％)、纯化水、无水乙醇混合并然后搅拌，使得将该混合物溶解并脱气。
阶段3：封装方法。将来自阶段1的填充物和来自阶段2的明胶溶液滴入循环液体(中链甘油三酯(MCT))中通过封装机器以形成软明胶毫米胶囊。
阶段4：冷藏方法。将在阶段3中形成毫米胶囊储存在冷藏中。
阶段5：脱油/干燥方法。将在阶段4中产生的毫米胶囊通过离心从循环液体中分离。在离心分离方法中，将毫米胶囊用乳化剂喷雾，并且最后用乙醇喷雾。在离心分离方法之后，干燥毫米胶囊。
阶段6：清洁方法。将干燥的毫米胶囊用基于乙醇的乳化溶液洗涤。排除洗涤液，并将这些毫米胶囊进一步干燥。
阶段7：胶囊涂层。将滑石、二氧化钛、氧化铁黄、羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯80和聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2:1悬浮在水中。使用合适的混合器将悬浮液均质化。在继续干燥过程中，将悬浮液喷洒在流化床包衣机中的毫米胶囊上。
阶段8：最终混合。将涂覆的毫米胶囊与滑石在合适的混合器中混合。
阶段9：小袋填充。将这些毫米胶囊分配到铝袋中。
实例3：生物利用度临床试验
在禁食(部分1)和进食(部分2)条件下，在健康受试者中进行随机、开放标签、单中心、交叉研究，以评估相对于当前胶囊的由如上文描述的单位剂型A、B、和C递送的EPA和DHA的相对生物利用度。
研究基本原理
本研究的目的是比较三种不同的胶囊配制品(“Omefas”或“ω-3-甲酸”测试配制品A、B、和C)与胶囊1000mg在禁食和进食条件下在两部分研究中的药代动力学(PK)。
研究目标
本研究的目的是评估相对于胶囊1000mg(参考配制品)的，含有ω-3-甲酸的不同胶囊配制品(测试制剂A、B、和C)的相对生物利用度。
主要目标。评估相对于胶囊1000mg的不同的ω-3-甲酸胶囊配制品的相对生物利用度。
次要目标。表征并比较当作为不同配制品给予时EPA和DHA的血浆PK特征，并评估健康受试者中单剂量的和ω-3-甲酸测试配制品的安全性。
探索性目标。使用调查问卷评估和ω-3-甲酸测试配制品的味道。
结果变量
药代动力学参数。在可能的情况下，在减去基线的血浆浓度基础上，针对EPA和DHA评估PK参数。
·主要PK参数：AUC、AUC(0-72)、C最大
·次要PK参数：AUC最后、C0、t最大、t1/2、λz、λz
·出于诊断目的的另外的PK参数：λz间隔、λzN，相关性、％AUC外推
AUC(0-72)和C最大、以及EPA和DHA的C0也将根据未调整的血浆浓度估算。
研究设计
这项研究将是在单研究中心在健康的男性和女性(非生育潜力)受试者中进行的随机、开放标签、交叉研究。该该研究分为两部分，部分1和部分2。
部分1
部分1：部分1将是4路(4次治疗、4个时期)交叉研究以评估相对生物利用度，并表征并比较在禁食条件下相对于胶囊1000mg的三种不同原型胶囊配制品(“Omefas”或“ω-3-甲酸”测试配制品A、B、和C)的PK特征。
受试者将在四次情况下分别接受单剂量的每种治疗：
将受试者随机分配到4次治疗和4个时期的4顺序威廉姆斯设计(Williamsdesign)：ADBC、BACD、CBDA、和DCAB。
研究的部分1将包括：最长28天的筛选期；四个治疗期间(在这期间受试者将从给药前2天直至给药后72小时住院)；第4天上午出院；并在最后一次给予临床实验的医疗产品(IMP)后10至14天内进行最后的安全随访研究。
在每次剂量给予之间至少需要14天(至少五个半衰期)的清除期。
在至少10小时的过夜禁食之后给予IMP。可以在给药后4小时之后恢复食物摄入。安全评估、PK取样和口味测试将按照评估计划进行。在每次治疗期间，在给药1小时和4小时后，使用调查问卷评估IMP的口味得分。
基于部分1中获得的结果，在进食条件下，将选择三种不同的胶囊配制品中的两种与胶囊1000mg一起给予到部分2。
部分2
部分2将是3路(3次治疗、3个时期)交叉研究以评估相对生物利用度，并表征并比较在进食条件下相对于胶囊1000mg的两种不同胶囊配制品(“Omefas”或“ω-3-甲酸”测试配制品A和B或C)的PK特征。
受试者将在三次情况下分别接受单剂量的每种治疗：
将受试者随机分配到6次治疗和3个时期的3顺序威廉姆斯设计(Williamsdesign)：ABC、BCA、CAB、ACB、BAC、和CBA。
研究的部分2将包括：最长28天的筛选期；三个治疗期间(在这期间受试者将从给药前2天直至给药后72小时住院)；第4天上午出院；并在最后一次给予IMP后10至14天内进行最后的安全随访研究。
在每次剂量给予之间至少需要14天(至少五个半衰期)的清除期。
在给药的早晨，受试者将在给药前被供应早餐。IMP将在开始摄入高脂肪高热量早餐后30分钟给予，构成监管FDA早餐的成分。安全评估、PK取样和口味测试将按照评估计划进行。在每次治疗期间，在给药1小时和4小时后，使用调查问卷评估IMP的口味得分。
临床实验的医疗产品
研究期限
如果参与部分1，每个受试者将参与研究持续大致12周，如果参与部分2，持续大致10周。
药代动力学取样时间和样品分析
收集用于确定总EPA和DHA的血浆浓度的每次治疗期的血液样品：3个给药前样品(-12小时、-1小时和0小时；在IMP给予之前)和在给药后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7.5小时、9小时、12小时、24小时、36小时、48小时和72小时的样品(17个样品/治疗期间)。
将样品收集、处理、标签、储存并运输，详见实验室手册。使用经过验证的测定法分析血浆样品的总EPA和DHA。
药代动力学数据分析
PK分析组将包括接受至少一个剂量的测试或参考配制品的所有健康受试者，没有被认为显著影响PK的重大的方案偏差或违反(例如，受试者呕吐、给予的错误剂量、禁止的伴随服药)。
使用减去基线的EPA和DHA的浓度计算血浆PK参数。AUC(0-72)和C最大、以及EPA和DHA的C0也将根据未调整的血浆浓度估算。基线浓度将是来自每个治疗期给药前样品(在IMP给予前-12小时、-1小时和0小时)的可获得数据的算术平均值，适用于未调整以及减法基线的参数。
使用方差模型(ANOVA)的线性混合效应分析，使用AUC、AUC(0-72)和C最大的自然对数作为响应变量进行分析。线性混合效应模型将含有与顺序、期间和治疗相关联的协变量作为固定效应，以及嵌套在顺序内的受试者作为随机效应。
从对数标度转化回，并在置信区间(CI)(2-侧95％)的情况下，估算并呈现AUC和C最大的几何平均值。此外，在CI(2-侧90％)的情况下，估算并呈现几何平均值的比率。还将针对AUC(0-72)，进行对AUC和C最大所描述的分析。
从PK分析组中排除的受试者的数据将包含在数据列表中，但不包括在总结或统计分析中。
结果
部分A
使用A型猪明胶制备Epanova软明胶胶囊，并用EudragitNE-30D(赢创工业集团(Evonik Industries Ag))涂覆。这些胶囊含有545mg/胶囊EPA、194mg/胶囊DHA、以及862mg/胶囊的总ω-3脂肪酸含量(含有平均1002mg的油的胶囊)。
使用上文实例中描述的方法制备毫米胶囊并且未涂覆，或用如上文描述的Eudragit-NM-30D(赢创工业集团(Evonik Industries AG))涂覆。
通过使用USP G5柱、温度梯度和火焰离子化检测的气相色谱法评价脂肪酸组合物的组成(EPA，DHA、EPA+DHA、总ω-3脂肪酸)。在色谱分析之前，将游离脂肪酸和脂肪酸乙酯转化为脂肪酸甲基酯。通过比较保留时间和对合适的标准混合物的定量来确定组合物。在毫米胶囊中的PUFA组合物含有570mg/g EPA、195mg/g DHA和873mg/g的总ω-3脂肪酸含量。
图3显示四个治疗组的基线调整的平均EPA血浆浓度对时间曲线：
治疗A＝未涂覆的毫米胶囊，T最大＝6h
治疗B＝包衣1，T最大＝7.5h
治疗C＝包衣2，T最大＝9.0h
治疗D＝胶囊参考物，T最大＝7.5h
在下表中列出了基于基线调整的EPA浓度计算的AUC(0-72h)和C最大在90％置信区间下的几何平均值比率。
分析物＝EPA，PK＝AUC-72(基线校正)
分析物＝EPA，PK＝C最大(基线校正)
图4显示四个治疗组的基线调整的平均DHA血浆浓度对时间曲线：
治疗A＝未涂覆的毫米胶囊
治疗B＝包衣1
治疗C＝包衣2
治疗D＝胶囊参考物
在下表中列出了基于基线调整的DHA浓度计算的AUC(0-72h)和C最大在90％置信区间下的几何平均值比率。
分析物＝DHA，PK＝AUC-72(基线校正)
治疗 最小二乘均数(90％CI)
A(未涂覆的) 581.74(472.56，716.14)
B(包衣1) 399.14(321.16，496.06)
C(包衣2) 297.08(233.09，378.63)
D(标准胶囊) 347.88(283.05，427.56)
分析物＝DHA，PK＝C最大(基线校正)
治疗 最小二乘均数(90％CI)
A(未涂覆的) 46.99(39.99，55.23)
B(包衣1) 30.98(25.90，37.07)
C(包衣2) 18.60(15.39，22.48)
D(标准胶囊) 23.75(20.16，27.98)
上文结果表明，治疗B(具有总胶囊重量的5％的较薄包衣1的毫米胶囊)的生物等效性最接近标准Epanova胶囊(治疗D)，因此这些被用作本研究部分B的涂覆的配制品。
部分B
图5和6显示本研究部分B的随着时间的EPA和DHA浓度。
治疗A：未涂覆的无缝的胶囊(小袋)
治疗B：涂覆的(#1)无缝的胶囊(小袋)
治疗C：参考-Epanova单胶囊
EPA浓度
DPA浓度
口味调查问卷
本研究部分A的试验参与者被问到以下问题：
在给药后1小时和给药后4小时，“您认为这种药物有鱼腥味吗？”
答案显示，在三种毫米胶囊配制品(未涂覆的或两种不同的包衣厚度)之间几乎没有或没有显著性差异，并且大约一半的参与者在两个时间点发现鱼腥味(参见下表)。较少(7/37)的接受毫米胶囊参考物的的参与者在1小时报告了鱼腥味，但这经过4小时增加到14/37。
结论
首先，治疗B(具有总胶囊重量的约5％的较薄包衣1的毫米胶囊)的生物等效性最接近标准Epanova胶囊(治疗D)。
其次，治疗A(未涂覆的毫米胶囊)给出令人惊讶的高C最大，并且因此ω-3脂肪酸更高的吸收到血液中。这种增加的吸收潜在地允许给予较小剂量的脂肪酸组合物，本领域技术人员将理解出于若干原因这是的是所希望的，包括对患者的那些益处(例如，胃副作用的潜在降低)以及其他其他经济和社会效益(成本降低，为供应用于制作组合物的油而捕获的鱼数量减少)。
第三，毫米胶囊上包衣的不存在似乎不会对药物的回味产生不利影响。
实例4：稳定性研究
将在实例3中描述的临床研究中使用的毫米胶囊的批次(未涂覆的和包衣#1(治疗B))以铝袋中2g的量储存在25℃/60％RH下长达12个月，并且在40℃/75％Rh下长达6个月，并评估其稳定性。
以下提供甘油酯配制品的结果(所有以GC色谱图上的面积％计)。
未涂覆的毫米胶囊：甘油酯值
储存条件 初始 1个月 3个月 6个月 9个月 12个月
25℃/60％RH 0.5％ 0.7％ 1.0％ 1.0％ 1.3％ 1.3％
40℃/75％RH 0.5％ 0.8％ 1.6％ 2.6％ 未测试 未测试
涂覆的毫米胶囊(包衣#1)：甘油酯值
储存条件 初始 1个月 3个月 6个月 9个月 12个月
25℃/60％RH 0.6％ 0.6％ 0.9％ 1.0％ 1.4％ 1.3％
40℃/75％RH 0.6％ 0.7％ 1.9％ 2.4％ 未测试 未测试
相比之下，包装在瓶子(预期市场包装)中的Epanova 1g胶囊已经在类似的稳定性研究中证实了以下甘油酯形成，其中批次A、B和C是与在实例3中描述的临床研究中使用的PUFA组合物的不同批次。
*％a/a是在GC色谱图上的面积百分比。
这些数据表明铝袋包装中毫米胶囊的减少的甘油酯配制品。
同等物和通过引用并入
在本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献出于所有目的通过引用以其全部内容结合在此，在程度上就像每个单独的出版物、专利、专利申请或其他文件被单独地指出以出于所有目的通过引用结合在此。
虽然已经示出并描述了各种特定的实施例，但是应当理解，在不脱离所要求保护的发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变。

Claims (23)

1.一种单位剂型，该单位剂型包括多个毫米胶囊，这些毫米胶囊含有基本上处于游离酸形式的多不饱和游离脂肪酸(PUFA)组合物，其中这些毫米胶囊是包括猪A型明胶的软明胶胶囊。
2.如权利要求1所述的剂型，其中该PUFA组合物包括基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA、基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA。
3.如权利要求1或权利要求2所述的剂型，其中该PUFA组合物是在中使用的PUFA组合物。
4.如权利要求1至3中任一项所述的剂型，该剂型包括约1500mg至约2500mg的PUFA组合物。
5.如权利要求4所述的剂型，该剂型包括约2000mg的PUFA组合物。
6.如任何前述权利要求所述的剂型，该剂型包括约40个至约200个毫米胶囊。
7.如权利要求6所述的剂型，该剂型包括约80个毫米胶囊。
8.如前述权利要求中任一项所述的剂型，其中这些毫米胶囊是未涂覆的。
9.如权利要求1至权利要求7中任一项所述的剂型，其中这些毫米胶囊是涂覆的。
10.如权利要求9所述的剂型，其中这些毫米胶囊是用包括聚(乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1共聚物的涂层涂覆的。
11.如权利要求10所述的剂型，其中这些毫米胶囊具有约10:1至约25:1的PUFA组合物与涂层的重量比。
12.如权利要求10所述的剂型，其中这些毫米胶囊具有约25:1至约50:1的PUFA组合物与涂层的重量比。
13.如任何前述权利要求所述的剂型，其中这些毫米胶囊是大致无缝的。
14.如任何前述权利要求所述的剂型，其中这些毫米胶囊在形状上是大致球形的，并且包括从约5mm至约3mm的直径。
15.如任何前述权利要求所述的剂型，其中这些毫米胶囊在形状上是大致球形的并且包括约4mm的直径。
16.如任何前述权利要求所述的剂型，其中每个毫米胶囊含有约15mg至约50mg的PUFA组合物。
17.如权利要求1至16中任一项所述的剂型，其中所述剂型是小袋。
18.根据权利要求1所述的剂型，该剂型包括：
多个无缝的、大致球形的软明胶毫米胶囊，每个毫米胶囊具有约4mm的直径，并且包括猪A型明胶；
其中该剂型含有总计约2000mg的多不饱和游离脂肪酸(PUFA)组合物、约900mg的明胶混合物以及涂层；
其中该PUFA组合物包括以PUFA组合物量计的，基本上处于游离酸形式的50wt％至60wt％的量的EPA、基本上处于游离酸形式的15wt％至25wt％的量的DHA以及基本上处于游离酸形式的1wt％至8wt％的量的DPA；
其中该涂层由1.6mg的羧甲基纤维素钠、1.0mg的黄色氧化铁、90mg的滑石、18mg的二氧化钛、1.6mg的聚山梨醇酯80、52mg的与聚乙二醇十八烷基醚和水混合的聚(乙基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)2:1制成。
19.一种用于治疗严重的高甘油三酯血症的方法，该方法包括向对其有需要的患者以足以治疗严重的高甘油三酯血症的量和持续时间来给予如任何前述权利要求所述的单位剂型。
20.一种用于治疗混合性血脂异常的方法，该方法包括向对其有需要的患者以足以治疗混合性血脂异常的量和持续时间来给予如权利要求1至18中任一项所述的单位剂型。
21.一种用于治疗囊性纤维化的方法，该方法包括向对其有需要的患者以足以治疗囊性纤维化的量和持续时间来给予如权利要求1至18中任一项所描述的单位剂型，特别地是在儿科患者中。
22.一种用于治疗NASH的方法，该方法包括向对其有需要的患者以足以治疗NASH的量和持续时间来给予如权利要求1至18中任一项所描述的单位剂型。
23.一种用于治疗高脂蛋白过多症的方法，该方法包括向对其有需要的患者以足以治疗高脂蛋白过多症的量和持续时间来给予如权利要求1至18中任一项所描述的单位剂型。
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