CN104168766A - 治疗或预防注意缺陷多动障碍的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及识别患有或易发展ADHD的对象的方法。该方法包括测定所述对象是否是将中链多不饱和脂肪酸转化成长链多不饱和脂肪酸的有效转化者。本发明还提供了治疗对象的ADHD的方法，包括给予所述对象有效量的包含长链ω-3脂肪酸的组合物。
Description
1. 对相关申请的交叉引用
本申请依据35 U.S.C. §
119(e)要求2011年10月21日提交的美国临时申请no. 61/549,917的权益，其全文经此引用并入本文。
2. 背景
注意缺陷多动障碍（ADHD）是儿童最常见的发育障碍之一。症状包括与年龄不符的保持注意力和专心的困难、控制行为的困难和多动症。证据表明，对于多达50%的被诊断患有ADHD的儿童，症状可能持续至青春期和成人期，并可能造成不良后果，包括社会适应和情绪适应问题、难以被同龄人接受、人格特质障碍、反社会行为和物质滥用。尽管ADHD的确切成因未知，但已经推测该障碍由因素的组合引起，包括环境、营养、脑损伤和遗传学。参见Attention
Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), National Institutes of Health
Publication No. 08-3572 (2008)。
已知必需脂肪酸在动物的认知、学习和行为中发挥作用。研究人员已经观察到，膳食中的ω-3脂肪酸受限的动物具有较低的脑ω-3脂肪酸组成并表现出认知和行为缺陷。参见例如Yamamoto等人(1988) J. Lipid Res. 29:1013-1021；Wainwright等人(1994)
Dev. Psychobiol. 27(7):467-487。已发现被诊断患有ADHD的儿童红血细胞中的ω-3脂肪酸的量明显低于对照对象，即使在ADHD对象中没有观察到ω-3脂肪酸的膳食不足。参见例如Chen等人(2004) J. Nutritional Biochem. 15:467-472。最近，研究人员已经发现ADHD与编码参与ω-3和ω-6脂肪酸合成的酶的脂肪酸去饱和酶基因中的单核苷酸多态性的重要关联。参见Brookes等人(2006) Biol. Psychiatry 60:1053-1061。
ADHD的诊断是临床的并基于使用例如DSM-IV-TR Symptom Criteria的医疗、发育、教育和心理学评估。由于ADHD的症状在各人中不时出现，在人与人之间不同或可存在于其它发育障碍中，ADHD难以诊断。许多专家认为，由于该标准被不准确地应用，ADHD过度诊断。
尽管ADHD的某些症状和症候倾向于随年龄减退，但没有治愈。通过旨在缓解症状的治疗控制该障碍以使患者成功求学并过上充实的生活。当前的治疗包括给药、行为矫正、生活方式改变和心理咨询。
因此需要用于识别患有或易患ADHD的患者的另外的方法。还需要治疗ADHD的另外的方法。
3. 概述
发明人已经发现，患有或易于发展ADHD的某些对象是将中链多不饱和脂肪酸（“mc-PUFAs”）转化成长链多不饱和脂肪酸（“lc-PUFAs”）的有效转化者（efficient converters）。如下文更详细描述的有效转化者是与非有效转化者的对象相比更有效地由膳食中链脂肪酸产生长链多不饱和脂肪酸产物的对象。
因此，本文中提供了识别患有或易于发展ADHD的对象的方法，包括测定所述对象是否是将mc-PUFAs转化成lc-PUFAs的有效转化者。可以通过表型、通过基因型或通过组合表型和基因型测定法测定有效转化者状态。
本发明人已进一步发现，可以通过给予有效量的包含ω-3 lc-PUFAs的组合物来治疗或预防此类有效转化者的ADHD。
因此，在本文中提供治疗或预防作为将mc-PUFAs转化成lc-PUFAs的有效转化者的对象的ADHD的方法。该方法包括给予已被测定为是将mc-PUFAs转化成lc-PUFAs的有效转化者的对象有效治疗ADHD的量的包含ω-3 lc-PUFAs的组合物。还提供了治疗有需要的对象的ADHD的方法，包括：(a) 测定所述对象是否是将mc-PUFA转化成lc-PUFA的有效转化者；和对于被测定为是将mc-PUFA转化成lc-PUFA的有效转化者的对象(b) 给予所述对象有效量的ADHD治疗并辅助给予所述对象有效治疗ADHD的量的包含ω-3 lc-PUFAs的组合物。
在特定实施方案中，该组合物包含游离酸形式的ω-3 PUFAs。在某些实施方案中，二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）是游离酸形式，且EPA以大约50重量%至大约60重量%的量存在，DHA以大约15重量%至大约25重量%的量存在。
在某些实施方案中，该有效转化者正处于ADHD治疗中。在另一些实施方案中，ADHD治疗是临床指示用于该对象的。
在各种实施方案中，该方法进一步包括监测对象血液中的lc-PUFA水平的步骤。在特定实施方案中，本文所述的方法进一步包括监测对象血液中的lc-PUFA水平的步骤和基于对象血液中的lc-PUFA水平调节ω-3长链多不饱和脂肪酸的剂量的步骤。
应该指出，除非文中清楚地另行规定，不定冠词“一”和定冠词“该”在本申请中用于表示一个或多个。此外，术语“或”在本申请中用于表示析取的“或”或合取的“和”。
本说明书中提到的所有公开经此引用并入本文。本说明书中包括的文献、操作、材料、装置、制品等的任何论述仅用于为本公开提供背景。其不应被视为承认任何或所有这些事项构成现有技术的一部分，或由于其在本申请的优先权日之前存在于任何地方而视为本公开相关领域中的公知常识。
从其实施方案的下列详述中可以进一步看出本公开的特征和优点。
4. 附图简述
图1显示人体内的膳食脂肪酸亚油酸（一种ω-6脂肪酸）和α-亚麻酸（一种ω-3脂肪酸）转化成长链多不饱和脂肪酸（“lc-PUFAs”）的已知代谢途径。
5. 详述
本发明人已经发现，患有或易患ADHD的某些对象是将中链多不饱和脂肪酸（“mc-PUFAs”）转化成长链多不饱和脂肪酸（“lc-PUFAs”）的有效转化者。
因此，本文中提供了识别患有或易患ADHD的对象的方法，包括测定所述对象是否是将mc-PUFAs转化成lc-PUFAs的有效转化者。可以通过表型、通过基因型或通过组合表型和基因型测定法测定有效转化者状态。
5.1 测定“有效转化者”状态
本文所用的术语“多不饱和脂肪酸”是指具有下式的化合物：
其中R代表具有两个或更多个双键的C18至C24碳链。mc-PUFA是具有含最多达18个碳的碳链(R)的脂肪酸。lc-PUFA是具有含20或更多个碳的碳链(R)的脂肪酸。多不饱和脂肪酸可以被命名为“Ca:b”，其中“a”是代表碳原子总数的整数，“b”是表示碳链中的双键数的整数。
在本文中涉及两个系列的多不饱和脂肪酸：ω-3多不饱和脂肪酸和ω-6多不饱和脂肪酸。本文所用的术语“ω-3脂肪酸”是指从R的自由甲基端编号，其中第一双键位于碳链(R)中的第三个碳后的多不饱和脂肪酸。Ω-3脂肪酸也可以被命名为“n-3”或“ω-3”脂肪酸。本文所用的术语“ω-6脂肪酸”是指从R的自由甲基端数起，其中第一双键位于碳链(R)中的第六个碳后的多不饱和脂肪酸。Ω-6脂肪酸也可以被称作“n-6”或“ω-6”脂肪酸。
Lc-PUFAs直接获自膳食并且也从某些必需mc-PUFAs代谢合成。参照图1，中链C18:2 ω-6脂肪酸亚油酸（LA）充当用于合成C20:4 ω-6 lc-PUFA花生四烯酸(AA)的前体，中链C18:3 ω-3脂肪酸α-亚麻酸（ALA）充当用于合成C20:5 ω-3 lc-PUFA二十碳五烯酸（EPA）的前体。如图1中所示，lc-PUFAs的合成通过由特定延长酶和去饱和酶催化的延长和去饱和步骤进行。
本文所用的术语“有效转化者”是指由mc-PUFAs前体更有效合成lc-PUFA产物的个体。可以通过表型（通过评估酶转化效率的一个或多个衡量标准）、通过基因型或通过既测定表型又测定基因型来测定有效转化者状态。
5.1.1.
通过表型测定
由于在mc-PUFAs生物合成转化成lc-PUFAs中提高的酶解效率，有效转化者具有较高的lc-PUFA产物/各自的mc-PUFA前体的比率（相反地，较低的mc-PUFA前体/各自的lc-PUFA产物的比率），有时也具有比不是有效转化者的个体高的lc-PUFA产物绝对水平。由此可以通过测定和比较mc-PUFA前体与各自的lc-PUFA产物的水平、通过测定lc-PUFA产物的绝对水平、通过测定和比较ω-6和ω-3
lc-PUFAs的水平和/或通过测定ω-3指数来进行有效转化者状态的表型测定。由于ω-6和ω-3脂肪酸合成途径共享延长酶和去饱和酶（参见图1），可以通过测定ω-6
mc-PUFA前体和它们的lc-PUFA产物、ω-3
mc-PUFA前体和它们的lc-PUFA产物或两者的水平来进行有效转化者状态的表型测定。在典型实施方案中，通过测量ω-6系列中的产物和前体进行表型测定。或者，可以通过测定和比较ω-6和ω-3
lc-PUFA产物的水平和/或通过测定红血细胞中的ω-3指数来进行有效转化者状态的表型测定。
膳食脂肪酸转化成AA、EPA和其它lc-PUFAs中的限速酶是Δ5-和Δ6-脂肪酸去饱和酶，它们分别被人染色体11q12-13上的脂肪酸去饱和酶（FADS）1和脂肪酸去饱和酶（FADS）2基因编码（参见图1）。因此，在某些实施方案中，有效转化者表型由Δ5-和Δ6-脂肪酸去饱和酶之一或两者的更有效的活性产生。
因此，在某些实施方案中，通过测定和比较产物与前体的水平，有效地测定有效转化者状态，其中被测量的前体合成转化成被测量的产物需要Δ5-和Δ6-脂肪酸去饱和酶的至少一种。例如，在一些实施方案中，可以通过测量和比较Δ5-脂肪酸去饱和酶产物AA及其直接Δ5-脂肪酸去饱和酶前体DGLA来测定状态。在某些实施方案中，测量lc-PUFA产物AA并与生物合成途径中更早的前体，如GLA和/或LA的水平进行比较。在某些实施方案中，通过测量和比较Δ6-去饱和酶脂肪酸产物GLA及其直接Δ6-脂肪酸去饱和酶前体LA的水平，可以有效地测定有效转化者状态。或者或此外，在ω-3系列中可以进行类似的测定。
在一些实施方案中，测量的产物:前体比是AA:LA比。在另一些实施方案中，测量的产物:前体比是AA:DGLA比。在又一些实施方案中，测量的产物:前体比是AA:GLA比。在各种实施方案中，测量的产物:前体比是EPA:ALA比。在一些实施方案中，测量的产物:前体比是EPA:十八碳四烯酸（STA）比。在再一些实施方案中，测量的产物:前体比是EPA:二十碳四烯酸比。
在某些实施方案中，如果产物/前体比大于1，则对象被识别为有效转化者。因此，在一些实施方案中，如果对象的产物:前体比为至少大约1.5:1，至少大约2:1，至少大约2.5:1，至少大约3:1，至少大约3.5:1，至少大约4:1，至少大约4.5:1，至少大约5:1，至少大约5.5:1，至少大约6:1，至少大约6.5:1，至少大约7:1，至少大约7.5:1，至少大约8:1，至少大约8.5:1，至少大约9:1，至少大约9.5:1，至少大约10:1，至少大约11:1，至少大约12:1，至少大约13:1，至少大约14:1，或至少大约15:1，则对象被确定为有效转化者。在某些实施方案中，如果产物:前体比在任何上述值之间，例如2-6.5，5-10，6-8.5等，则该对象被确定为有效转化者。在某些实施方案中，如果产物:前体比为至少大约6:1，至少大约6.5:1，至少大约7:1，至少大约7.5:1，至少大约8:1，至少大约8.5:1，至少大约9:1，至少大约9.5:1，至少大约10:1，至少大约11:1，至少大约12:1，至少大约12:1，至少大约13:1，至少大约14:1，或至少大约15:1，则对象被识别为有效转化者。
在某些实施方案中，通过测量对象的一种或多种组织，如血液、红血细胞、血浆或血清中AA的绝对水平，将对象识别为有效转化者。在各种实施方案中，如果AA在该组织中以有效转化者的该组织中的总脂肪酸的重量计以大于大约5%，大于大约6%，大于大约7%，大于大约8%，大于大约9%，大于大约10%，大于大约11%，大于大约12%，大于大约13%，大于大约14%或大于大约15%的量存在，则对象被识别为有效转化者。在各种实施方案中，如果AA在有效转化者的组织中以该组织中的总脂肪酸的大约10重量%或更多的量存在，则对象被确定为有效转化者。
在各种实施方案中，通过测量有效转化者的组织中的脂肪酸前体:脂肪酸产物比（“前体:产物比”），将对象确定为有效转化者。因此，在一些实施方案中，测量的前体:产物比是LA:AA比。在另一些实施方案中，测量的前体:产物比是DGLA:AA比。在又一些实施方案中，测量的前体:产物比是GLA:AA比。在各种实施方案中，测量的前体:产物比是ALA:EPA比。在一些实施方案中，测量的前体:产物比是EPA:STA比。在再一些实施方案中，测量的前体:产物比是二十碳四烯酸:EPA比。
在某些实施方案中，如果前体:产物比小于1，则对象被识别为有效转化者。因此，在一些实施方案中，如果前体:产物比为至少大约1:1.5，至少大约1:2，至少大约1:2.5，至少大约1:3，至少大约1:3.5，至少大约1:4，至少大约1:4.5，至少大约1:5，至少大约1:5.5，至少大约1:6，至少大约1:6.5，至少大约1:7，至少大约1:7.5，至少大约1:8，至少大约1:8.5，至少大约1:9，至少大约1:9.5，至少大约1:10，至少大约1:11，至少大约1:12，至少大约1:13，至少大约1:14，或至少大约1:15，则对象被确定为有效转化者。在某些实施方案中，如果前体:产物比在任何上述值之间，则该对象被确定为有效转化者。在某些实施方案中，如果前体:产物比为至少大约1:6，至少大约1:6.5，至少大约1:7，至少大约1.7.5，至少大约1:8，至少大约1:8.5，至少大约1:9，至少大约1:9.5，至少大约1:10，至少大约1:11，至少大约1:12，至少大约1:13，至少大约1:14，或至少大约1:15，则对象被识别为有效转化者。
在另一些实施方案中，通过AA:EPA比将对象识别为有效转化者。在这些实施方案中，如果AA:EPA比大于大约3，则对象被识别为有效转化者。因此，在某些实施方案中，如果AA:EPA比为至少大约3.5:1，至少大约4:1，至少大约4.5:1，至少大约5:1，至少大约5.5:1，至少大约6:1，至少大约6.5:1，至少大约7:1，至少大约7.5:1，至少大约8:1，至少大约8.5:1，至少大约9:1，至少大约9.5:1，至少大约10:1，至少大约10.5:1，至少大约11:1，至少大约11.5:1，至少大约12:1，至少大约12.5:1，至少大约13:1，至少大约13.5:1，至少大约14:1，至少大约14.5:1或至少大约15:1，则该对象被识别为有效转化者。在某些实施方案中，如果AA:EPA比在任何上述值之间，例如至少大约3:1至至少大约3.5:1，至少大约3:1至至少大约8:1，至少大约9:1至至少大约15:1等等，则该对象被确定为有效转化者。
在另一些实施方案中，通过EPA:AA比将对象识别为有效转化者。在这些实施方案中，如果EPA:AA比小于大约3，则对象被识别为有效转化者。因此，在某些实施方案中，如果EPA:AA比为至少大约1:3.5，至少大约1:4，至少大约1:4.5，至少大约1:5，至少大约1:5.5，至少大约1:6，至少大约1:6.5，至少大约1:7，至少大约1:7.5，至少大约1:8，至少大约1:8.5，至少大约1:9，至少大约1:9.5，至少大约1:10，至少大约1:10.5，至少大约1:11，至少大约1:11.5，至少大约1:12，至少大约1:12.5，至少大约1:13，至少大约1:13.5，至少大约1:14，至少大约1:14.5或至少大约1:15，则该对象被识别为有效转化者。在某些实施方案中，如果EPA:AA比在任何上述值之间，该对象被确定为有效转化者。
在某些实施方案中，通过ω-3指数将对象识别为有效转化者。本文所用的术语“ω-3指数”是指以总脂肪酸的百分比表示的对象的红血细胞中的EPA和DHA的量。因此，在一些实施方案中，如果ω-3指数为小于总脂肪酸的大约8%，小于大约7.5%，小于大约7%，小于大约6.5%，小于大约6%，小于大约5.5%，小于大约5%，小于大约4.5%，小于大约4%，小于大约3.5%，小于大约3%，小于大约2.5%，小于大约2%，小于大约1.5%或小于大约1%，则对象被确定为有效转化者。在特定实施方案中，如果ω-3指数小于总脂肪酸的大约4%，则该对象被识别为有效转化者。在某些实施方案中，如果ω-3指数在任何上述值之间，则该对象被确定为有效转化者。
可以在任何身体样本中测量脂肪酸水平，包括但不限于，全血、血浆、血清、红血细胞膜或脂肪组织的样本。在一些实施方案中，以样本中的总脂肪酸的百分比表示特定脂肪酸的量。可以通过本领域中已知的任何方法测量脂肪酸水平。在某些实施方案中，通过色谱法测量脂肪酸水平，包括但不限于，气相色谱法、液相色谱法-质谱法、气相色谱法-质谱法和高效液相色谱法。在另一些实施方案中，通过光谱法测量脂肪酸水平，包括但不限于，核磁共振和傅里叶变换红外光谱学。
5.1.2 通过基因型测定
Δ5-和Δ6-脂肪酸去饱和酶分别被人染色体11q12-13上的脂肪酸去饱和酶（FADS）1和脂肪酸去饱和酶（FADS）2基因编码（参见图1）。本文所用的术语“脂肪酸去饱和酶基因”或“FADS”是指编码人和非人类动物中的合成lc-PUFAs所必需的脂肪酸去饱和酶蛋白的基因。脂肪酸去饱和酶基因包括编码Δ5去饱和酶的人FADS基因FADS 1（GenBank
Accession No. NM_013402.4）、编码Δ6-去饱和酶的FADS 2（GenBank
Accession No. NM_004265.2）和FADS 3（GenBank Accession No. NM_021727.3）。非人类动物的脂肪酸去饱和酶基因和酶容易由GenBank
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/)确定。
某些有效转化者在一种或多种脂肪酸去饱和酶基因中具有一种或多种多态性，这导致mc-PUFAs更有效转化成lc-PUFAs。本文所用的术语“多态性”是指核苷酸序列不同或具有可变的核苷酸重复数的染色体位点的两种或更多种变化形式在种群中以大于可归因于随机突变的比率（例如大于1%）出现。如本文所用，“脂肪酸去饱和酶基因”中的多态性可以是基因编码区中、内含子-外显子边界处或基因的上游或下游调节区中的多态性。
因此，在某些实施方案中，通过基因型有效地测定有效转化者状态，例如通过测定与一种或多种去饱和酶的提高的效率相关的一种或多种多态性的存在。
参照图1，在一些实施方案中，该多态性在编码Δ6-去饱和酶的FADS2基因中，并导致LA更有效转化成γ-亚麻酸（GLA）和/或ALA更有效转化成STA。在另一些实施方案中，该多态性在编码Δ5-去饱和酶的FADS1基因中，并导致DGLA更有效转化成AA和/或二十碳四烯酸更有效转化成EPA。
在各种实施方案中，该多态性是单核苷酸多态性（SNP）。几乎所有SNPs具有两个等位基因，各等位基因在单核苷酸上不同。对于具有两个等位基因的SNPs，在种群中更普遍的等位基因被称作主要等位基因，而较不普遍的SNP被称作次要等位基因。如本文中提到的SNP的存在意指次要等位基因的存在，除非规定实际基因型。因此，具有SNP的性质是指具有SNP的次要等位基因，除非规定实际基因型。
在某些方面中，有效转化者在FADS基因中具有选自rs174537、rs102275、rs174546、rs174556、rs1535、rs174576、rs174579、rs968567、rs173534、rs174549、rs174555、rs174556、rs174568、rs174567、rs498793、rs174545、rs174548及其组合的一种或多种SNPs。在一些实施方案中，有效转化者在FADS基因中具有选自rs498793、rs174545、rs174548及其组合的一种或多种SNPs。可以在http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/上提供的NCBI SNP数据库“dbSNP”中找到在人和非人类动物的FADS1和FADS2基因中发现的其它单核苷酸多态性。
在各种实施方案中，通过检测对象基因组中的多态性来测定有效转化者状态。在某些方面中，该方法包括识别选自rs174537、rs102275、rs174546、rs174556、rs1535、rs174576、rs174579、rs968567、rs173534、rs174549、rs174555、rs174556、rs174568、rs174567、rs498793、rs174545、rs174548及其组合的单核苷酸多态性在FADS基因中的存在。可以在样本，例如含有有核红细胞的样本中通过本领域中已知的任何方法检测多态性，包括单核苷酸多态性。检测SNPs的方法包括DNA测序、需要引物或探针的等位基因特异性杂交的方法（例如，动态等位基因特异性杂交（DASH）、使用分子信标和SNP微阵列，如Affymetrix Human
SNP Array 6.0）、核苷酸的等位基因特异性并入靠近或紧邻多态性结合的引物中（“单碱基延伸”或“微测序”）、寡核苷酸的等位基因特异性连接（连接链反应或连接锁式探针）、寡核苷酸或PCR产物被限制酶（限制性片段长度多态性分析或RFLP）或化学或其它试剂的等位基因特异性裂解、通过结构特异性酶，包括侵袭性结构特异性酶解析电泳或色谱迁移率的等位基因依赖性差异，或质谱法。如果SNP位于编码区中并造成氨基酸改变，也可以利用氨基酸变化的分析。
5.1.3.
通过表型和基因型测定
在某些实施方案中，通过如上所述的表型和基因型测定将对象识别为有效转化者。
在某些实施方案中，通过测定对象体内的AA:DGLA比和/或测量AA水平并通过检测选自rs174537、rs102275、rs174546、rs174556、rs1535、rs174576、rs174579、rs968567、rs173534、rs174549、rs174555、rs174556、rs174568、rs174567、rs498793、rs174545、rs174548及其组合的单核苷酸多态性在脂肪酸去饱和酶基因中的存在，将对象识别为有效转化者。在特定实施方案中，AA:DGLA比大于大约6和/或AA水平大于样本中的总脂肪酸的大约10重量%。
在另一些实施方案中，通过测定AA:EPA比和通过检测选自rs174537、rs102275、rs174546、rs174556、rs1535、rs174576、rs174579、rs968567、rs173534、rs174549、rs174555、rs174556、rs174568、rs174567、rs498793、rs174545、rs174548及其组合的单核苷酸多态性在脂肪酸去饱和酶基因中的存在，将对象识别为有效转化者。在某些实施方案中，AA:EPA比大于大约3。
在另一些实施方案中，通过测定ω-3指数和通过检测选自rs174537、rs102275、rs174546、rs174556、rs1535、rs174576、rs174579、rs968567、rs173534、rs174549、rs174555、rs174556、rs174568、rs174567、rs498793、rs174545、rs174548及其组合的单核苷酸多态性在脂肪酸去饱和酶基因中的存在，将对象识别为有效转化者。在特定实施方案中，如果ω-3指数小于总脂肪酸的大约4%，则该对象被识别为有效转化者。
5.2. 识别易患ADHD的对象的方法
本发明人已经发现，可以通过测定所述对象是否是将mc-PUFA转化成lc-PUFA的有效转化者来识别易于发展ADHD的对象，其中有效转化者状态指示ADHD的易患性。
术语“对象”包括人类和非人类动物。
术语“注意缺陷多动障碍”或“ADHD”是指缺乏注意力、多动和行为冲动的综合征并包括三种亚型：(i) 注意力不足主导型（之前被称作注意力缺陷障碍或ADD），(ii) 多动-冲动主导型，和(iii) 复合注意缺陷和多动-冲动型。除非另行指明，术语“注意缺陷多动障碍”或“ADHD”是指该障碍的所有亚型。通过临床标准进行诊断并基于全面的医疗、发育、教育和心理学评估。
在某些实施方案中，测定所述对象是否是将mc-PUFA转化成lc-PUFA的有效转化者的方法选自上述那些。在各种实施方案中，通过测定有效转化者状态和通过精神病评估识别易患ADHD的对象。在一些实施方案中，精神病评估基于“精神疾病的诊断和统计手册”（Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders）
(DSM-IV-TR)中阐述的诊断标准。在另一些实施方案中，精神病评估基于“疾病和相关健康问题的国际统计分类”（International
Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems）, 第10次修订版(ICD-10)中阐述的诊断标准。在特定实施方案中，易患ADHD的对象不符合ADHD的所有DSM-IV-TR或ICD-10诊断标准，但表现出其中所列的一个或多个症候。
5.3 治疗ADHD的方法
本发明人进一步发现，在此类有效转化者中，可以通过给予有效量的包含ω-3 lc-PUFAs的组合物来治疗或预防ADHD。
因此，本文中提供了治疗或预防作为将mc-PUFAs转化成lc-PUFAs的有效转化者的对象的ADHD的方法。该方法包括给予已被测定为是将mc-PUFAs转化成lc-PUFAs的有效转化者的对象有效治疗或预防ADHD的量的包含ω-3 lc-PUFAs的组合物。
在典型实施方案中，根据上述方法将对象测定为有效转化者。
5.3.1
ω-3 lc-PUFA组合物
本文所述的治疗或预防将mc-PUFAs转化成lc-PUFAs的有效转化者的ADHD的方法包括给予已被测定为是将mc-PUFAs转化成lc-PUFAs的有效转化者的对象有效治疗或预防ADHD的量的包含ω-3 lc-PUFAs的组合物。
在某些实施方案中，该组合物包含lc-PUFA全顺式-5,
8, 11, 14, 17-二十碳五烯酸（EPA, C20:5）。在另一些实施方案中，该组合物包含EPA和全顺式-4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳六烯酸（DHA,
C22:6）。在某些实施方案中，该组合物包含可药用酯，如C1-C5烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等形式的脂肪酸。在特定实施方案中，该组合物中的脂肪酸是乙酯形式的。在另一些特定实施方案中，该组合物中的脂肪酸是游离酸形式的。在又一些实施方案中，该组合物中的脂肪酸是盐形式的。除非另行指明，“EPA”、“DHA”等意在包括游离酸形式、可药用酯、酰胺、甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、磷脂、衍生物，包括但不限于α-取代的衍生物、缀合物，包括但不限于与活性成分如水杨酸盐、贝特类（fibrates）、烟酸、环氧酶抑制剂或抗生素的缀合物，或它们的盐，或任何上述物质的混合物。
可通过本领域中已知的任何方法测定本文所述的组合物的脂肪酸含量。测定组合物的脂肪酸状况的示例性方法包括，但不限于，色谱法，如气相色谱法（GC）、气液色谱法（GLC）、质谱法（MS）、高效液相色谱法（HPLC）、反相HPLC、薄层色谱法（TLC）、GC-MS和TLC-GLC等，和光谱法，如核磁共振光谱学（NMR）和傅里叶变换红外光谱学（FTIR）。
在各种实施方案中，该组合物包含该组合物中的总脂肪酸的重量的至少大约20%，至少大约25%，至少大约30%，至少大约35%，至少大约40%，至少大约45%，至少大约50%，至少大约55%，至少大约60%，至少大约65%，至少大约70%，至少大约75%，至少大约80%，至少大约85%，至少大约90%，至少大约95%，至少大约96%，至少大约97%，至少大约98%，至少大约99%或至少大约100%的量的EPA。在某些实施方案中，该组合物包含在任何上述值之间的量的EPA，例如该组合物中的总脂肪酸的20重量%-75重量%，40重量%-50重量%，50重量%-55重量%，50重量%-60重量%，75重量%-85重量%，90重量%-98重量%，30重量%-100重量%等。
在某些实施方案中，该组合物包含该组合物中的总脂肪酸的重量的至少大约5%，至少大约10%，至少大约15%，至少大约20%，至少大约25%，至少大约30%，至少大约35%，至少大约40%，至少大约45%，至少大约50%，至少大约55%，至少大约60%，至少大约65%，至少大约70%，至少大约75%，至少大约80%，至少大约85%，至少大约90%或至少大约95%的量的DHA。在某些实施方案中，该组合物包含在任何上述值之间的量的DHA，例如该组合物中的总脂肪酸的15重量%-25重量%，15重量%-30重量%，30重量%-45重量%，50重量%-85重量%等。
在某些实施方案中，该组合物包含该组合物中的总脂肪酸的不大于大约10%，不大于大约9%，不大于大约8%，不大于大约7%，不大于大约6%，不大于大约5%，不大于大约4%，不大于大约3%，不大于大约2%，不大于大约1%，或不大于大约0.5%的量的DHA。在一个特定实施方案中，该组合物不含可检出的DHA。在另一特定实施方案中，该组合物包含总脂肪酸的至少大约96重量%的量的乙酯形式的EPA并且不含可检出的DHA。
在某些实施方案中，该组合物包含该组合物中的总脂肪酸的重量的至少大约20%，至少大约25%，至少大约30%，至少大约35%，至少大约40%，至少大约45%，至少大约50%，至少大约55%，至少大约60%，至少大约65%，至少大约70%，至少大约75%，至少大约80%，至少大约85%，至少大约90%，至少大约95%，至少大约96%，至少大约97%，至少大约98%，至少大约99%或至少大约100%的量的EPA，和该组合物中的总脂肪酸的重量的至少大约5%，至少大约10%，至少大约15%，至少大约20%，至少大约30%，至少大约40%，至少大约50%，至少大约55%，至少大约60%，至少大约65%，至少大约70%，至少大约75%，至少大约80%，至少大约85%，至少大约90%或至少大约95%的量的DHA。在某些实施方案中，该组合物包含在任何上述值之间的量的EPA，例如该组合物中的总脂肪酸的20重量%-75重量%，30重量%-100重量%，40重量%-50重量%，50重量%-55重量%，50重量%-60重量%，75重量%-85重量%，90重量%-95重量%等，和在任何上述值之间的量的DHA，例如该组合物中的总脂肪酸的10重量%-30重量%，15重量%-25重量%，15重量%-30重量%，30重量%-45重量%，50重量%-55重量%，50重量%-60重量%等。
在各种实施方案中，该组合物包含至少大约1克，至少大约1.5克，至少大约2克，至少大约2.5克，至少大约3克，至少大约3.5克或至少大约4克的量的EPA。在一些实施方案中，该组合物包含至少大约1克，至少大约1.5克，至少大约2克，至少大约2.5克，至少大约3克，至少大约3.5克或至少大约4克的量的DHA。在某些实施方案中，该组合物包含在任何上述值之间的量的EPA或DHA，例如1克-3克，2.5克-4克，1.5克-3.5克等。在一些实施方案中，该组合物包含总量为至少大约1克，至少大约1.5克，至少大约2克，至少大约2.5克，至少大约3克，至少大约3.5克或至少大约4克的EPA和DHA。在某些实施方案中，该组合物包含总量在任何上述值之间的EPA和DHA，例如1克-3.5克，2克-4克，1.5克-3克等。
在某些实施方案中，该组合物包含重量比为大约1:1，大约1.25:1，大约1.5:1，大约1.75:1，大约2:1，大约2.25:1，大约2.5:1，大约2.75:1，大约3:1，大约3.25:1，大约3.5:1，大约3.75:1，大约4:1，大约4.25:1，大约4.5:1，大约4.75:1或大约5:1的EPA和DHA。在特定实施方案中，该组合物包含重量比为大约2:1，大约3:1，大约1.24:1，大约4:1或大约4.1:1的EPA和DHA。在一个特定实施方案中，该组合物包含重量比为大约1.24:1至大约1.43的乙酯形式的EPA和DHA。在某些实施方案中，该组合物包含重量比为大约2:1至大约4:1的游离酸形式的EPA和DHA。
在一些实施方案中，该组合物包含该组合物中的总脂肪酸的大约40重量%至大约50重量%的量的乙酯形式的EPA，和大约30重量%至大约45重量%的量的乙酯形式的DHA。在另一些实施方案中，该组合物包含该组合物中的总脂肪酸的大约43重量%至大约49.5重量%的量的乙酯形式的EPA，和大约34.7重量%至大约40.3重量%的量的乙酯形式的DHA。在另一些实施方案中，该组合物包含大约70重量%至大约80重量%的量的EPA乙酯和大约10重量%至大约20重量%的量的DHA。在又一些实施方案中，该药物组合物包含至少大约96重量%的量的乙酯形式的EPA并且没有可检出的DHA。在特别优选的实施方案中，该组合物包含该组合物中的总脂肪酸的大约50重量%至大约60重量%的量的游离酸形式的EPA和大约15重量%至大约25重量%的量的游离酸形式的DHA。
在各种实施方案中，该组合物包含该组合物中的脂肪酸总重量的按重量计不大于大约30%，不大于大约25%，不大于大约20%，不大于大约15%，不大于大约10%，不大于大约9%，不大于大约8%，不大于大约7%，不大于大约6%，不大于大约5%，不大于大约4%，不大于大约3%，不大于大约2%，或不大于大约1%的量的非EPA或DHA的ω-3或ω-6脂肪酸。在某些实施方案中，该组合物包含该组合物中的脂肪酸总重量的大约12重量%至大约20重量%的量的非EPA或DHA的ω-3或ω-6脂肪酸。“非EPA和DHA的ω-3或ω-6脂肪酸”的示例性实例包括，但不限于，饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、ω-6脂肪酸，如花生四烯酸（AA, C20:4）、亚油酸（LA,
C18:2）、γ-亚麻酸（GLA,
C20:3）和α-亚麻酸（ALA,
C18:3），和ω-3脂肪酸，如十八碳四烯酸（STA,
C18:4）、二十碳三烯酸（ETA, C20:3）、二十碳四烯酸（ETE,
C20:4）、二十二碳五烯酸（DPA, C22:5）、二十一碳五烯酸（HPA,
C21:5）、二十四碳五烯酸（C24:5）和二十四碳六烯酸（C24:6）。
在某些实施方案中，非EPA或DHA的ω-3或ω-6脂肪酸是酯形式的。在另一些实施方案中，非EPA或DHA的ω-3或ω-6脂肪酸是游离酸形式的。在特定实施方案中，该组合物包含总量为该组合物中的脂肪酸总重量的大约12重量%至大约20重量%的乙酯形式的DPA、STA、HPA、ETE和ALA。
在某些实施方案中，该组合物不含可检出的非EPA和DHA的ω-3脂肪酸。在各种实施方案中，该组合物包含该组合物中的总脂肪酸的不大于大约1重量%，不大于大约2重量%，不大于大约3重量%，不大于大约4重量%，不大于大约5重量%，不大于大约6重量%，不大于大约7重量%，不大于大约8重量%，不大于大约9重量%，不大于大约10重量%，不大于11重量%，不大于12重量%，不大于大约13重量%，不大于大约14重量%或不大于大约15重量%，不大于大约16重量%，不大于大约17重量%，不大于大约18重量%，不大于大约19%或不大于大约20重量%的量的非DHA和EPA的ω-3脂肪酸。在某些实施方案中，该组合物包含在任何上述值之间的量的非EPA和DHA的ω-3脂肪酸，例如总脂肪酸的1重量%-15重量%，4重量%-12重量%，10重量%-15重量%，5重量%-10重量%，1重量%-4重量%等。
在某些实施方案中，该组合物包含总量为该组合物中的总脂肪酸的不大于大约20重量%，不大于大约19重量%，不大于大约18重量%，不大于大约17重量%，不大于大约16重量%，不大于大约15重量%，不大于大约14重量%，不大于大约13重量%，不大于大约12重量%，不大于大约11重量%，不大于大约10重量%，不大于大约9重量%，不大于大约8重量%，不大于大约7重量%，不大于大约6重量%，不大于大约5重量%，不大于大约4重量%，不大于大约3重量%，不大于大约2重量%，不大于大约1重量%，或不大于大约0.5重量%的总ω-6脂肪酸。在一些实施方案中，该组合物包含总量为该组合物中的总脂肪酸的不大于大约10重量%的ω-6脂肪酸。在一些实施方案中，该组合物包含总量为该组合物中的总脂肪酸的按色谱面积计不大于大约10%的ω-6脂肪酸。
在一些实施方案中，该组合物包含该组合物中的总脂肪酸的不大于大约10重量%，不大于大约9重量%，不大于大约8重量%，不大于大约7重量%，不大于大约6重量%，不大于大约5.5重量%，不大于大约5重量%，不大于大约4.5重量%，不大于大约4重量%，不大于大约3.5重量%，不大于大约3重量%，不大于大约2.5重量%，不大于大约2重量%，不大于大约1.5重量%，不大于大约1重量%或不大于大约0.5重量%的量的AA。在某些实施方案中，该组合物包含该组合物中的总脂肪酸的不大于大约4.5重量%的量的AA。在一些实施方案中，该组合物包含该组合物中的总脂肪酸的按色谱面积计不大于大约4.5%的量的AA。
在各种实施方案中，该组合物包含该组合物中的总脂肪酸的不大于大约5重量%，不大于大约4重量%，不大于大约3重量%，不大于大约2重量%或不大于大约1重量%的量的其它脂肪酸，如饱和脂肪酸，和/或该组合物中的总脂肪酸的不大于大约7重量%，不大于大约6重量%，不大于大约5重量%，不大于大约4重量%，不大于大约3重量%，不大于大约2重量%或不大于大约1重量%的量的单不饱和脂肪酸。在一些实施方案中，该组合物包含该组合物中的总脂肪酸的不大于大约7重量%，不大于大约6重量%，不大于大约5重量%，不大于大约4重量%，不大于大约3重量%，不大于大约2重量%，或不大于大约1重量%的量的除多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸外的不饱和脂肪酸。在一个特定实施方案中，该组合物包含占该组合物中的总脂肪酸的不大于大约3重量%的量的饱和脂肪酸、不大于5重量%的量的单不饱和脂肪酸和不大于5重量%的量的除ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸外的不饱和脂肪酸。在另一特定实施方案中，该组合物包含占该组合物中的总脂肪酸的按色谱面积计不大于大约3%的量的饱和脂肪酸、不大于5%的量的单不饱和脂肪酸和不大于5%的量的除ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸外的不饱和脂肪酸。
在一个特定实施方案中，用于本文所述的方法的脂肪酸组合物包含大约50重量%至大约60重量%的游离酸形式的EPA、大约15重量%至大约25重量%的游离酸形式的DHA、大约0重量%至大约15重量%的除EPA和DHA外的ω-3脂肪酸。在某些优选实施方案中，该脂肪酸组合物包含大约70重量%至大约80重量%的EPA和DHA，和大约80重量%至大约95重量% ω-3脂肪酸，包括EPA和DHA。在特定实施方案中，该组合物进一步包含占该组合物中的总脂肪酸的不大于大约4.5重量%的量的AA、不大于大约10重量%的量的总ω-6脂肪酸、不大于大约3重量%的量的饱和脂肪酸、不大于大约5重量%的量的单不饱和脂肪酸和不大于5重量%的量的除ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸外的不饱和脂肪酸。在另外的实施方案中，该组合物进一步包含占该组合物中的总脂肪酸的按色谱面积计不大于大约4.5%的量的AA、不大于大约10%的量的总ω-6脂肪酸、不大于大约3%的量的饱和脂肪酸、不大于大约5%的量的单不饱和脂肪酸和不大于5%的量的除ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸外的不饱和脂肪酸。
用在本文所述的药物组合物中的脂肪酸的来源包括，但不限于，鱼油、海洋微藻油、植物油或其组合。在一些实施方案中，该脂肪酸获自藻类。在一个特定实施方案中，用在本文所述的药物组合物中的脂肪酸的来源是鱼油。由于该脂肪酸获自天然资源，在某些实施方案中，该组合物包括痕量的获自来源油的其它物质，如脂溶性维生素，例如维生素A和/或维生素D和/或胆固醇。
用在本文所述的组合物中的脂肪酸可以通过本领域中已知的任何方法分离和提纯。在某些实施方案中，如果需要脂肪酸酯的组合物，通过如下从海洋油中提取和提纯脂肪酸：(i) 粗制海洋油甘油三酯的精炼和脱臭；(ii) 酯化脂肪酸；(iii)
分馏和浓缩所述酯，例如通过分级蒸馏；(iv) 除去饱和脂肪酸和其它污染物；和(v) 浓缩该脂肪酸酯，例如通过蒸馏，以获得最终产物。在某些实施方案中，如果需要游离脂肪酸的组合物，在步骤(iv)后获得的脂肪酸酯可以例如通过碱水解法水解，然后通过分级蒸馏进一步提纯。在另外的实施方案中，所述海洋油在精炼步骤前可通过例如蒸馏或用氢氧化钠洗涤脱酸以除去游离脂肪酸。获得脂肪酸组合物的示例性方法可见于例如授予Norsk
Hydro AS的美国专利Nos. 5,656,667和6,630,188、授予Ocean Nutrition
Canada, Ltd.的美国专利No. 7,807,848和授予Laxdale Ltd.的美国专利No.
7,119,118。
在某些实施方案中，本公开的组合物含有本领域中常用的一种或多种可药用载体、赋形剂或稳定剂（在本文中称作“赋形剂”），即填料、稳定剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、表面活性剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、香料、着色剂和其它多种多样的添加剂。在“药物赋形剂手册，美国药物协会（1986）”（Handbook of Pharmaceutical Excipients, American
Pharmaceutical Association (1986)）和Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第16版(Osol, 编辑，1980)中描述了可用于配制口服剂型的可药用载体和赋形剂的具体实例。此类添加剂在所用剂量和浓度下必须对接受者无毒。赋形剂可以是惰性的并且其可具有药物益处。
在某些实施方案中，本文所述的ω-3组合物包含抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括，但不限于，生育酚，如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和生育三烯酸，如α-生育三烯酸、β-生育三烯酸、γ-生育三烯酸和δ-生育三烯酸。在某些实施方案中，抗氧化剂可以以该组合物中的总脂肪酸的大约0.1重量%至大约0.5重量%，大约0.15重量%至大约0.25重量%，大约0.2重量%至大约0.4重量%，或大约0.25重量%至大约0.35重量%的量存在于该组合物中。在一个实施方案中，该抗氧化剂是以该组合物的大约0.4重量%至大约0.44重量%的量存在的α-生育酚。在另一实施方案中，α-生育酚以该组合物的大约0.27重量%至大约0.33重量%的量存在于该组合物中。
针对预期给药形式和与传统药学实践相符选择赋形剂。该组合物优选口服给药，例如以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆、混悬剂等口服给药。在特定实施方案中，所述药物剂型是胶囊。在某些实施方案中，所述剂型是硬明胶胶囊。在另外的实施方案中，所述剂型是软明胶胶囊。用于包覆本文所述的药物组合物的明胶胶囊可以由A型明胶（通过包括胶原蛋白源，例如猪皮的酸预处理的方法提取的明胶）或由B型明胶（通过包括胶原蛋白源的碱性预处理的方法提取的明胶）制造。用于制造明胶的胶原蛋白源包括，但不限于，牛、猪和鱼。胶囊也可以由非动物副产品的物质制成，如琼脂、角叉菜胶、果胶、魔芋、瓜尔胶、食物淀粉、改性玉米淀粉、马铃薯淀粉和木薯淀粉。在转让给Ocean
Nutrition Canada Ltd.的美国专利公开No. 2011/0117180中描述了可用于制造胶囊的材料的非动物来源。在一个特定实施方案中，本文所述的药物组合物的剂型是由A型猪明胶制成的软明胶胶囊。
除明胶或非动物胶凝剂外，在特定实施方案中，软明胶胶囊壳含有增塑剂和水。用于软明胶胶囊的增塑剂包括，但不限于，小聚羟基化合物，如甘油、山梨糖醇、丙二醇、蔗糖、麦芽糖醇及其混合物。在某些实施方案中，该明胶胶囊含有选自防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙基甲酯，着色剂、乳浊剂如二氧化钛、调味剂、糖、螯合剂和药剂的一种或多种物质。在某些实施方案中，该明胶胶囊包含该组合物的至少大约1重量%，至少大约2重量%，至少大约3重量%，至少大约4重量%，至少大约5重量%，至少大约6重量%，至少大约7重量%，至少大约8重量%，至少大约9重量%或至少大约10重量%的量的水。在某些实施方案中，该明胶胶囊包含在任何上述值之间的量的水，例如1重量%-5重量%，2重量%-8重量%，6重量%-10重量%，5重量%-10重量%等。在一个特定实施方案中，该明胶胶囊包含该组合物的大约6重量%至大约10重量%的量的水。在一些实施方案中，该明胶胶囊包含该组合物的按重量计不大于大约0.1%，不大于大约0.2%，不大于大约0.3%，不大于大约0.4%，不大于大约0.5%，不大于大约0.6%，不大于大约0.7%，不大于大约0.8%，不大于大约0.9%或不大于大约1%的量的增塑剂。
在某些实施方案中，该明胶胶囊是未包衣的。在另外的实施方案中，将明胶胶囊包衣以延迟脂肪酸组合物的释放直至经过胃后。在某些实施方案中，脂肪酸组合物的释放在摄入后延迟至少30分钟。在另外的实施方案中，脂肪酸组合物的释放在摄入后延迟大约30分钟至大约60分钟。适用于实现脂肪酸组合物的延迟释放的包衣是本领域技术人员已知的并包括以时间依赖方式和/或pH依赖方式抗溶出的肠溶包衣。在一个特定实施方案中，该明胶胶囊用以时间依赖方式释放脂肪酸组合物的肠溶包衣包覆。在各种实施方案中，该包衣选自乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和聚(丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯)。在一个实施方案中，该剂型是肠溶包衣的软明胶胶囊且用于时间依赖性溶出的肠溶包衣是中性聚丙烯酸酯，如聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)，如具有大约800,000的平均分子量的Eudragit N E
30-D (Rohm Pharma GmbH)。在一个特定实施方案中，该剂型是如授予Tillotts
Pharma AG的美国专利No. 7,960,370中所述的包衣软明胶胶囊。
在一些实施方案中，所述剂型选自250-mg剂型、300-mg剂型、350-mg剂型、400-mg剂型、450-mg剂型、500-mg剂型、600-mg剂型、700-mg剂型、800-mg剂型、900-mg剂型、1-g剂型、1.2-g剂型和1.5-g剂型。在一些实施方案中，所述剂型是1.5-g剂型。在特定实施方案中，所述剂型是1-g剂型。在某些实施方案中，1-g剂型是如上所述的肠溶包衣的软质A型明胶胶囊。在某些实施方案中，1-g剂型包含每1-g剂型至少大约800 mg、至少大约825 mg、至少大约850 mg、至少大约875 mg、至少大约900 mg、至少大约925 mg、至少大约950 mg、至少大约960 mg或至少大约975 mg的量的总ω-3脂肪酸。在某些实施方案中，1-g剂型包含在任何上述值之间的量的总ω-3脂肪酸，例如800
mg-950 mg、875 mg-900 mg、900 mg-975 mg等。在一个特定实施方案中，所述剂型是包含至少大约900
mg的总ω-3脂肪酸的乙酯的1-g软明胶胶囊。在另一特定实施方案中，所述剂型是包含大约800 mg至大约950
mg的游离酸形式的总ω-3脂肪酸的1-g软明胶胶囊。在再一实施方案中，剂型是包含大约400 mg至大约495
mg，大约425 mg至大约480
mg，或大约450 mg至大约490
mg的EPA的乙酯形式的500-mg胶囊。在另一些实施方案中，所述剂型是包含至少大约1,300 mg，至少大约1,350
mg，至少大约1,400 mg，或至少大约1,450
mg的EPA和DHA乙酯的1.5-g胶囊。
5.3.2
包含ω-3 lc-PUFA的组合物的给药
下面就治疗ADHD的方法描述适用于治疗或预防ADHD的ω-3 lc-PUFAs的剂量、剂型和给药方案。
5.4 用ADHD疗法治疗的方法
还提供了治疗或预防需要其的对象的ADHD的方法，包括(a) 测定所述对象是否是将mc-PUFA转化成lc-PUFA的有效转化者和(b) 在被测定为是将mc-PUFA转化成lc-PUFA的有效转化者的那些对象中，在给予有效量的ADHD治疗的同时给予有效治疗或预防ADHD的量的包含ω-3 lc-PUFAs的组合物。
在典型实施方案中，测定所述对象是否是将mc-PUFA转化成lc-PUFA的有效转化者的方法选自上述那些。在被测定为是将mc-PUFA转化成lc-PUFA的有效转化者的那些对象中，该方法包括给予有效治疗或预防ADHD的量的包含ω-3
lc-PUFAs的组合物。在典型实施方案中，包含ω-3 lc-PUFAs的组合物选自上述那些。
与有效量的ADHD治疗同时给予包含ω-3 lc-PUFAs的组合物。
本文所用的术语“ADHD治疗”是指给予被指示用于减轻ADHD的症状并改善诊断患有ADHD和/或经受心理治疗的对象的机能的一种或多种试剂。
在某些实施方案中，示例性的ADHD治疗是药物并包括选自刺激剂，如安非他明（Adderall®、Adderall XR®）、哌醋甲酯（Concerta®、Daytrana®、Metadate ER®、Metadate CD®、Methylin®、Ritalin®、Ritalin SR®、Ritalin LA®）、盐酸甲基安非他明（Dexoxyn®）、右旋苯异丙胺（Dexedrine®、Dextrostat®、Spansule®、ProCentra®）、右哌甲酯（Focalin®、Focalin XR®）和二甲磺酸赖右苯丙胺（Vyvanse®）、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如阿托西汀（Strattera®、Tomoxetin® Attentin®）、金刚胺、莫达非尼（Provigil®）、抗抑郁药，如安非他酮（Wellbutrin®）、文拉法辛（Effexor®）、米那普仑（Savella）、瑞波西汀（Edronax®）、地昔帕明或去甲替林、α-2去甲肾上腺素受体激动剂，如可乐定或胍法辛（Intuniv®、Tenex）及其组合的试剂。
在另外的实施方案中，示例性的ADHD治疗是心理社会性的并包括心理教育投入、行为疗法、认知行为疗法、人际心理疗法（IPT）、家庭疗法、学校为基础的干预、社会技能训练和家长管理培训。在特定实施方案中，ADHD治疗包括药物和心理社会疗法的组合。
在某些实施方案中，患有或易患ADHD的对象也患有与ADHD共存的一种或多种障碍。在特定实施方案中，所述一种或多种共存障碍选自对立违抗性障碍、品行障碍、反社会性人格障碍、边缘型人格障碍、原发性警惕障碍、情绪障碍、双相障碍、焦虑障碍、强迫症、抽动秽语综合征、学习障碍和物质滥用。
该方法包括给予有效治疗ADHD的量的包含ω-3 lc-PUFAs的组合物。该有效量可以预先测定，或在某些实施方案中，该方法进一步包括测量ADHD治疗的效力，例如测定ω-3 lc-PUFAs的剂量是否足以治疗ADHD。任选地，该方法包括基于测得的ADHD治疗的效力调节ADHD治疗的剂量，和/或包含ω-3 lc-PUFAs的组合物的剂量。
可通过本领域中已知的任何方法测定ADHD治疗和/或本文所述的方法和组合物对ADHD的效果。在某些实施方案中，可以使用DSM-IV-TR中阐述的诊断标准监测ADHD的进展。在另外的实施方案中，可以使用ICD-10中阐述的诊断标准监测ADHD的进展。在又一些实施方案中，可以使用多种标准监测ADHD的进展，例如DSM-IV-TR中阐述的明确诊断标准与关于对象在多于一个环境中的征兆、症状和/或行为的信息，和关于共存病症的信息一起。
可以通过标准临床技术测定有效治疗和/或预防ADHD的ω-3 lc-PUFA组合物的量。此外，可任选使用体外和/或体内检测法以助于确定最佳剂量范围。所用的确切剂量也取决于例如给药途径和病症的严重性，并可以根据医师的判断和/或各对象的情况决定。在其另外的实例中，必定会随对象的年龄、体重和身体状况（例如肝和肾功能）、症状的严重性、给药间隔频率、任何有害副作用的存在、共存病症的存在和特定脂肪酸组合物和/或所用ADHD治疗等发生变化。
用在本文所述的方法中的ω-3 lc-PUFA组合物的合适的有效剂量为每天大约1克至大约10克，每天大约2克至大约9克，每天大约3克至大约8克，每天大约4克至大约7克，每天大约5克至大约6克，取决于体型和要治疗的病症的严重性。在一个特定实施方案中，ω-3
lc-PUFA组合物的有效剂量为每天大约1克至大约4克。因此，本文所述的ω-3 lc-PUFA组合物的合适的有效剂量为至少大约1克/天，至少大约2克/天，至少大约3克/天，至少大约4克/天，至少大约5克/天，至少大约6克/天，至少大约7克/天，至少大约8克/天，至少大约9克/天或至少大约10克/天。
在某些实施方案中，用在本文所述的方法中的ω-3 lc-PUFA组合物包含EPA。在一些实施方案中，该ω-3 lc-PUFA组合物包含DHA。用在本文所述的方法中的EPA或DHA的合适的有效剂量为每天大约1克至大约10克，每天大约2克至大约9克，每天大约3克至大约8克，每天大约4克至大约7克，每天大约5克至大约6克，取决于体型和要治疗的病症的严重性。在一个特定实施方案中，EPA或DHA的有效剂量为每天大约1克至大约4克。在各种实施方案中，用在本文所述的方法中的ω-3 lc-PUFA组合物包含EPA和DHA。用在本文所述的方法中的EPA和DHA的合适的有效剂量为每天大约1克至大约10克，每天大约2克至大约9克，每天大约3克至大约8克，每天大约4克至大约7克，每天大约5克至大约6克的总量，取决于体型和要治疗的病症的严重性。在一个特定实施方案中，EPA和DHA的有效剂量为每天大约1克至大约4克的总量。
本文所述的ω-3 lc-PUFA组合物的有效剂量是指给药总量。有效剂量可作为单剂量或分剂量给药。在一个实施方案中，大约每24小时给予有效剂量一次。在另一实施方案中，经24小时分2剂给予有效剂量。有效剂量可以在单一剂型中，例如在一个胶囊或片剂中，或分成多个剂型，例如2、3或4个胶囊。在一个特定实施方案中，有效剂量每天给药一次，每天在相同时间或接近相同时间。在另一特定实施方案中，经24小时分2剂给予有效剂量。
与给予有效量的ADHD治疗同时或辅助地给予有效治疗ADHD的包含ω-3 lc-PUFAs的组合物。
“同时”或“辅助”给药意指在足以确保在血液中存在ADHD治疗的同时存在有效的PUFAs水平的时间给予包含ω-3 lc-PUFAs的组合物。因此，可以在给予ADHD治疗的同时给予ω-3 lc-PUFA组合物，并可以在ADHD治疗之前开始和/或在ADHD治疗停止后继续。
在本文所述的提供药物ADHD治疗的方法的一些实施方案中，可以在ADHD治疗之前给予ω-3 lc-PUFA组合物，例如作为负荷剂量。在一些实施方案中，该ω-3
lc-PUFA组合物在ADHD治疗之前给予至少1天，至少2天，至少3天，至少4天，至少5天，至少6天，至少1周，至少2周，至少3周或至少1个月或更久。在另外的实施方案中，在ADHD治疗之前首先给予ω-3 lc-PUFA组合物，然后ω-3
lc-PUFA组合物与ADHD治疗同时给予。在又一些实施方案中，在ADHD治疗持续期间与ADHD治疗同时给予ω-3 lc-PUFA组合物。
在某些实施方案中，有效剂量可以给予2周、4周、6周、8周、12周、4个月、6个月、8个月、12个月、24个月或更久，取决于病症的性质和严重性。在某些实施方案中，在对象生命期间每天给予有效剂量。在某些实施方案中，如果随药物ADHD治疗辅助给予ω-3 lc-PUFA组合物，在ADHD治疗的持续期间给予该ω-3 lc-PUFA组合物。
在某些实施方案中，该ω-3组合物随食物给予。在另外的实施方案中，该组合物给予空腹对象。在特定实施方案中，该ω-3组合物给予摄入低脂膳食，例如ω-6膳食脂肪酸低的膳食的对象。在特定实施方案中，该方法包括给予摄入低脂膳食的对象有效量的包含ω-3脂肪酸的组合物，其中该ω-3脂肪酸为游离酸形式。不受制于任何特定理论，但游离酸形式的脂肪酸比脂肪酸酯更容易吸收到对象体内（即生物利用度更高）。因此，为了实现体内有效量的循环ω-3脂肪酸，将不要求该对象摄入对待治疗的特定病症可能是禁忌的高脂膳食。
在某些实施方案中，本文所述的方法进一步包括监测对象体内的lc-PUFA水平的步骤。在具体实施方案中，监测对象血液中的lc-PUFA水平。在一些实施方案中，监测ω-6 lc-PUFAs水平。在另外的实施方案中，监测AA水平。在又一些实施方案中，监测AA:DGLA比。在再一些实施方案中，监测ω-3
lc-PUFAs水平。在某些具体实施方案中，监测EPA水平。在另一些具体实施方案中，监测DHA水平。在再一些具体实施方案中，监测ω-3指数。在某些实施方案中，监测ω-3
lc-PUFAs的水平和ω-6 lc-PUFAs的水平。在一些实施方案中，监测AA:EPA比。
在特定实施方案中，本文所述的方法进一步包括基于对象血液中的lc-PUFA水平调节ω-3 lc-PUFAs的剂量。在一些实施方案中，基于对象红血细胞中的lc-PUFA水平调节ω-3 lc-PUFAs的剂量。
可以通过本领域中已知的任何方法确定对象体内的lc-PUFAs水平。监测生物样品中的lc-PUFA水平的示例性方法包括，但不限于，色谱法，如气相色谱法（GC）、气液色谱法（GLC）、质谱法（MS）、高效液相色谱法（HPLC）、反相HPLC、薄层色谱法（TLC）、GC-MS和TLC-GLC等，和光谱法，如核磁共振光谱学（NMR）和傅里叶变换红外光谱学（FTIR）。
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其它文献出于各种目的全文经此引用并入本文，就像各出版物、专利、专利申请或其它文献逐一被指为出于各种目的经此引用并入本文。
尽管已经例示和描述了各种具体实施方案，但要认识到，可以在不背离本发明的精神和范围的情况下作出各种变动。
Claims (87)
1.识别易患ADHD的对象的方法，包括测定所述对象是否是将mc-PUFA转化成lc-PUFA的有效转化者，其中有效转化者状态指示ADHD的易患性。
2.权利要求1的方法，其中所述测定步骤包括测量对象体内的花生四烯酸对双高-γ-亚麻酸的比率，其大于大约6:1。
3.权利要求1的方法，其中所述测定步骤包括测量对象体内的花生四烯酸水平，其大于总脂肪酸的大约10重量%。
4.权利要求1的方法，其中所述测定步骤包括测量对象体内的花生四烯酸对双高-γ-亚麻酸的比率，其大于大约6:1，并测量对象体内的花生四烯酸水平，其大于总脂肪酸的大约10重量%。
5.权利要求1的方法，其中所述测定步骤包括测量对象红血细胞中的ω-3指数，其小于总脂肪酸的大约4%。
6.权利要求1的方法，其中所述测定步骤包括测量对象体内的花生四烯酸对二十碳五烯酸的比率，其大于大约3。
7.权利要求1的方法，其中所述测定步骤包括检测选自rs174537、rs102275、rs174546、rs174556、rs1535、rs174576、rs174579、rs968567、rs173534、rs174549、rs174555、rs174556、rs174568、rs174567、rs498793、rs174545、rs174548及其组合的单核苷酸多态性在脂肪酸去饱和酶基因中的存在。
8.权利要求1的方法，其中所述测定步骤包括：
a. 测量对象体内的花生四烯酸对双高-γ-亚麻酸的比率，其大于大约6，或测量对象体内的花生四烯酸水平，其大于总脂肪酸的大约10重量%，和
b. 检测选自rs174537、rs102275、rs174546、rs174556、rs1535、rs174576、rs174579、rs968567、rs173534、rs174549、rs174555、rs174556、rs174568、rs174567、rs498793、rs174545、rs174548及其组合的单核苷酸多态性在脂肪酸去饱和酶基因中的存在。
9.权利要求1的方法，其中所述对象具有选自对立违抗性障碍、品行障碍、反社会性人格障碍、边缘型人格障碍、原发性警惕障碍、情绪障碍、双相障碍、焦虑障碍、强迫症、抽动秽语综合征、学习障碍和物质滥用的临床适应症。
10.治疗或预防作为将mc-PUFAs转化成lc-PUFAs的有效转化者的对象的ADHD的方法，包括给予已被测定为是将mc-PUFAs转化成lc-PUFAs的有效转化者的对象有效治疗或预防ADHD的量的包含ω-3 lc-PUFAs的组合物。
11.权利要求10的方法，其中所述对象具有大于大约6:1的体内花生四烯酸对双高-γ-亚麻酸的比率。
12.权利要求10的方法，其中所述对象具有大于总脂肪酸的大约10重量%的体内花生四烯酸水平。
13.权利要求10的方法，其中所述对象具有大于大约6:1的体内花生四烯酸对双高-γ-亚麻酸的比率，并具有大于总脂肪酸的大约10重量%的体内花生四烯酸水平。
14.权利要求10的方法，其中所述对象在红血细胞中具有小于总脂肪酸的大约4%的ω-3指数。
15.权利要求10的方法，其中所述对象具有大于大约3的体内花生四烯酸对二十碳五烯酸的比率。
16.权利要求10的方法，其中所述对象在脂肪酸去饱和酶基因中具有选自rs174537、rs102275、rs174546、rs174556、rs1535、rs174576、rs174579、rs968567、rs173534、rs174549、rs174555、rs174556、rs174568、rs174567、rs498793、rs174545、rs174548及其组合的单核苷酸多态性。
17.权利要求10的方法，其中所述对象具有：
a. 大于大约6:1的体内花生四烯酸对双高-γ-亚麻酸的比率，或大于总脂肪酸的大约10重量%的体内花生四烯酸水平，和
b. 在脂肪酸去饱和酶基因中具有选自rs174537、rs102275、rs174546、rs174556、rs1535、rs174576、rs174579、rs968567、rs173534、rs174549、rs174555、rs174556、rs174568、rs174567、rs498793、rs174545、rs174548及其组合的单核苷酸多态性。
18.权利要求10的方法，其中所述对象具有选自对立违抗性障碍、品行障碍、反社会性人格障碍、边缘型人格障碍、原发性警惕障碍、情绪障碍、双相障碍、焦虑障碍、强迫症、抽动秽语综合征、学习障碍和物质滥用的临床适应症。
19.权利要求10的方法，其中所述组合物包含乙酯形式的ω-3
lc-PUFAs。
20.权利要求10的方法，其中所述组合物包含游离酸形式的ω-3
lc-PUFAs。
21.权利要求10的方法，其中所述组合物包含盐形式的ω-3
lc-PUFAs。
22.权利要求19-21任一项的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约45重量%的量的EPA。
23.权利要求22的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约55重量%的量的EPA。
24.权利要求23的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约75重量%的量的EPA。
25.权利要求24的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约90重量%的量的EPA。
26.权利要求19-21任一项的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约10重量%的量的DHA。
27.权利要求26的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约20重量%的量的DHA。
28.权利要求27的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约30重量%的量的DHA。
29.权利要求19-21任一项的方法，其中所述组合物包含大约4.1:1的EPA:DHA重量比的EPA和DHA。
30.权利要求19-21任一项的方法，其中所述组合物包含大约1.24:1至大约1.43:1的EPA:DHA重量比的EPA和DHA。
31.权利要求29或权利要求30的方法，其中EPA和DHA为乙酯形式。
32.权利要求19-21任一项的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约96重量%的量的EPA，并且不含可检出的DHA。
33.权利要求32的方法，其中EPA为乙酯形式。
34.权利要求19-21任一项的方法，其中所述组合物包含不多于所述组合物中的脂肪酸的大约10重量%的ω-6脂肪酸。
35.权利要求34的方法，其中所述组合物包含不多于所述组合物中的脂肪酸的大约7重量%的ω-6脂肪酸。
36.权利要求35的方法，其中所述组合物包含不多于所述组合物中的脂肪酸的大约4重量%的ω-6脂肪酸。
37.权利要求10的方法，其中所述组合物口服给药。
38.权利要求10的方法，其中所述组合物随低脂膳食给药。
39.权利要求10的方法，其中有效治疗或预防ADHD的ω-3 lc-PUFAs的量为至少2克/天。
40.权利要求39的方法，其中有效治疗或预防ADHD的ω-3 lc-PUFAs的量为至少4克/天。
41.为需要其的对象提供ADHD治疗的方法，其包括：
a. 测定所述对象是否是将mc-PUFA转化成lc-PUFA的有效转化者；
b. 给予所述对象有效量的ADHD治疗；和
c. 辅助给予被测定为是将mc-PUFA转化成lc-PUFA的有效转化者的所述对象有效治疗或预防ADHD的量的包含ω-3 lc-PUFAs的组合物。
42.在为需要其的对象提供ADHD疗法的方法中，所述改进包括：
a. 测定所述对象是否是将mc-PUFA转化成lc-PUFA的有效转化者；
b. 给予所述对象有效量的ADHD治疗；和
c. 与所述ADHD治疗一起辅助给予被测定为是将mc-PUFA转化成lc-PUFA的有效转化者的所述对象有效治疗或预防ADHD的量的包含ω-3 lc-PUFAs的组合物。
43.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述ADHD治疗选自安非他明、哌醋甲酯、盐酸甲基安非他明、右旋苯异丙胺、右哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺、阿托西汀、金刚胺、莫达非尼、安非他酮、文拉法辛、米那普仑、瑞波西汀、地昔帕明、去甲替林、可乐定、胍法辛及其组合。
44.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述对象具有大于大约6:1的体内花生四烯酸对双高-γ-亚麻酸的比率。
45.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述对象具有大于总脂肪酸的大约10重量%的体内花生四烯酸水平。
46.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述对象具有大于大约6:1的体内花生四烯酸对双高-γ-亚麻酸的比率，并具有大于总脂肪酸的大约10重量%的体内花生四烯酸水平。
47.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述测定步骤包括测量对象红血细胞中的ω-3指数，其小于总脂肪酸的大约4%。
48.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述测定步骤包括测量对象体内的花生四烯酸对二十碳五烯酸的比率，其大于大约3。
49.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述对象在脂肪酸去饱和酶基因中具有选自rs174537、rs102275、rs174546、rs174556、rs1535、rs174576、rs174579、rs968567、rs173534、rs174549、rs174555、rs174556、rs174568、rs174567、rs498793、rs174545、rs174548及其组合的单核苷酸多态性。
50.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述对象具有：
a. 大于大约6:1的体内花生四烯酸对双高-γ-亚麻酸的比率，或大于总脂肪酸的大约10重量%的体内花生四烯酸水平，和
b. 在脂肪酸去饱和酶基因中具有选自rs174537、rs102275、rs174546、rs174556、rs1535、rs174576、rs174579、rs968567、rs173534、rs174549、rs174555、rs174556、rs174568、rs174567、rs498793、rs174545、rs174548及其组合的单核苷酸多态性。
51.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述对象具有选自对立违抗性障碍、品行障碍、反社会性人格障碍、边缘型人格障碍、原发性警惕障碍、情绪障碍、双相障碍、焦虑障碍、强迫症、抽动秽语综合征、学习障碍和物质滥用的临床适应症。
52.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述组合物包含乙酯形式的ω-3 lc-PUFAs。
53.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述组合物包含游离酸形式的ω-3 lc-PUFAs。
54.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述组合物包含盐形式的ω-3 lc-PUFAs。
55.权利要求52-54任一项的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约45重量%的量的EPA。
56.权利要求55的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约55重量%的量的EPA。
57.权利要求56的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约75重量%的量的EPA。
58.权利要求57的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约90重量%的量的EPA。
59.权利要求52-54任一项的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约10重量%的量的DHA。
60.权利要求59的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约20重量%的量的DHA。
61.权利要求60的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约30重量%的量的DHA。
62.权利要求52-54任一项的方法，其中所述组合物包含大约4.1:1的EPA:DHA重量比的EPA和DHA。
63.权利要求52-54任一项的方法，其中所述组合物包含大约1.24:1至大约1.43:1的EPA:DHA重量比的EPA和DHA。
64.权利要求62或权利要求63的方法，其中所述EPA和DHA为乙酯形式。
65.权利要求52-54任一项的方法，其中所述组合物包含所述组合物中的脂肪酸的至少大约96重量%的量的EPA，并且不含可检出的DHA。
66.权利要求65的方法，其中EPA为乙酯形式。
67.权利要求52-54任一项的方法，其中所述组合物包含不多于所述组合物中的脂肪酸的大约10重量%的ω-6脂肪酸。
68.权利要求67的方法，其中所述组合物包含不多于所述组合物中的脂肪酸的大约7重量%的ω-6脂肪酸。
69.权利要求68的方法，其中所述组合物包含不多于所述组合物中的脂肪酸的大约4重量%的ω-6脂肪酸。
70.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述组合物口服给药。
71.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述组合物随低脂膳食给药。
72.权利要求41或权利要求42的方法，其中有效治疗或预防ADHD的ω-3 lc-PUFAs的量为至少2克/天。
73.权利要求72的方法，其中有效治疗或预防ADHD的ω-3 lc-PUFAs的量为至少4克/天。
74.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述组合物在ADHD治疗之前给予，然后与ADHD治疗同时给予。
75.权利要求41或权利要求42的方法，进一步包括监测对象血液中的lc-PUFA水平的步骤。
76.权利要求75的方法，其中监测对象的红血细胞中的lc-PUFA水平。
77.权利要求75或权利要求76的方法，其中使用气相色谱法监测lc-PUFA水平。
78.权利要求75的方法，其中监测ω-6 lc-PUFAs的水平。
79.权利要求78的方法，其中监测花生四烯酸的水平。
80.权利要求78的方法，其中监测花生四烯酸对双高-γ-亚麻酸的比率。
81.权利要求75的方法，其中监测ω-3脂肪酸水平。
82.权利要求81的方法，其中监测二十碳五烯酸水平。
83.权利要求81的方法，其中监测二十二碳六烯酸水平。
84.权利要求75的方法，其中监测ω-3指数。
85.权利要求75的方法，其中监测对象血液中的ω-6
lc-PUFA水平和ω-3 lc-PUFA水平。
86.权利要求85的方法，其中监测花生四烯酸对二十碳五烯酸的比率。
87.权利要求75的方法，进一步包括基于对象血液中的lc-PUFA水平调节ω-3 lc-PUFAs剂量。
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