CN101283807A - Pufa增补剂 - Google Patents

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Abstract

公开了包含花生四烯酸(ARA)的食用制剂，例如多不饱和脂肪酸(PUFA)，例如药物组合物或营养增补剂。它们适合于释放150mg至1g/天的ARA，并且可以含有其它PUFA，例如二十二碳六烯酸(DHA)。DHA剂量为400至600mg/天，ARA∶DHA之比可以是1∶5至5∶1。还公开了包含ARA和DHA的药物组合物，ARA∶DHA之比为1∶1至1∶2，它们作为包含0.1至5％ARA的食品。这些制剂可用于增加体内ARA水平，例如用于妊娠妇女或患有与低ARA水平有关的疾病或病症的人。

Description

PUFA增补剂
本申请是申请日为1999年10月15日、申请号为99813303.5、发明创造名称为“PUFA增补剂”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及在人和动物饮食中供应多不饱和脂肪酸(PUFA)。更具体地，本发明涉及供应n-6与n-3族多不饱和脂肪酸，特别是n-6脂肪酸花生四烯酸(ARA)和n-3脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)，二者比例保持平衡。
本发明在部分程度上基于下列发现，n-6与n-3族的最佳平衡能够对健康以及慢性疾病的预防都起到重要作用。其主要原因是这两族脂肪酸竞争相同的用于从其C18前体生成长链成员的酶。其结果是，一族成员过剩趋向降低另一族的量，现有技术组合物会出现这种情况。而且，这两族成员在有些情况下可能对身体的重要机能具有不利影响，例如血液凝固和免疫应答。
背景技术
在饮食中提供C18n-6脂肪酸亚油酸在技术上是相对容易的，因为这种脂肪酸富含在一般的植物油中，例如玉米油和大豆油。含有C18n-3脂肪酸α-亚麻酸的植物油也是可以利用的，例如菜子油，但是由于稳定性较低，使用起来不太容易。这通常导致在现代饮食中n-6族相对n-3族过剩。
因此，关于在很多怀疑有相对缺乏的情况下应当补充n-3脂肪酸存在分歧。一般，这一点不能通过提供C-18前体来实现，因为它转化为C20与C22衍生物的效率是很低的。因此，一致的意见是，应当提供C20与C22 n-3脂肪酸(EPA和DHA)本身。
在很多情况下，这种补充作用背后的原理是削弱长链n-6脂肪酸ARA的作用。已经显示，加入从鱼油或微生物(藻类)油衍生的n-3 PUFA的确降低ARA水平。在鱼油的情况下，即使鱼油含有少量ARA也是如此。
这种ARA含量的降低不总是可取的。本发明因此寻求提供这样的制剂，它们可以提高动物的DHA和/或EPA状态，并且不会对ARA水平产生不利影响，或者相反，增加ARA且不影响DHA和/或EPA状态。
以前已经描述过含有ARA与n-3 PUFA的制剂在供应婴儿配方PUFA中的用途。其背后的原理是人母乳含有适量ARA和DHA，据认为它们对婴儿发育是有用的。
相形之下，关于成人营养品，还没有这样的天然PUFA来源，尽管ARA和DHA都可以作为人饮食中的成分找到。不过，由于多种原因，这些PUFA水平似乎是次优的。此外，不同人群具有不同的PUFA水平，这一点可能影响适合的剂量。由于自然界没有模型，需要确定所用PUFA的相对量，本发明寻求解决这一问题，提供PUFA的各种制剂和比例，适合于某些应用。
M.Makrides等《欧洲化学营养杂志》50：352-357(1996)涉及评价改变DHA的内部摄取(从0至1.3g DHA/天)对母乳脂肪酸的作用的研究。哺乳期母亲饮食中的DHA对母乳DHA具有强特异性和剂量依赖性作用，但是不影响ARA水平。该研究采用藻类油，可从MartekCorporation，USA得到，商标名为NEUROMINSTM。
WO-A-92/12711(Martek)涉及含有ARA与DHA的油掺合物，例如ARA∶DHA之比为3∶1至2∶1，特别涉及在婴儿配方中提供这些PUFA，其水平相当于人母乳(ARA水平为0.5至0.6％)。
目前，大量含有PUFA的组合物市场有售。EFANATALTM是胶囊剂，每天服用两粒，每日摄取DHA 125mg、ARA 8.6mg和GLA 40mg。胶囊含有一种油，其主要基于鱼油。申请人已经发现，它降低体内ARA水平，因为在胶囊中DHA含量相对ARA含量而言太高了。因此这种产品事实上是一种降低ARA、而不是增加ARA的组合物，尽管它含有ARA。下文提供这种产品与本发明产品之间的比较。
EFAMARINETM也是胶囊剂，主要含有鱼油和月见草油，每天服用两粒，每日摄取EPA 34mg、DHA 22mg和GLA 68mg。
EFALEXTM是油掺合物，每天两次服用一茶匙(5ml)，每茶匙提供DHA100mg、GLA 21mg、ARA 8mg和百里香油6mg。
发明内容
本发明在第一方面涉及包含ARA的食用制剂，其量适合于每天释放150mg至1g的(ARA)剂量。
优选地，该制剂适合于每天释放200至900mg的ARA，例如200至700mg/天，最佳为250至400或500mg/天。
食用制剂包括饮食增补剂和(药物)制剂和制品，例如片剂、丸剂和胶囊剂。它们另外包括(固体或液体)食品，例如乳制品(人造奶油、奶油、乳、酸奶)、面包、蛋糕；饮品，例如饮料(茶、咖啡、可可、巧克力饮料)、果汁、软饮料(例如泡沫饮料)；甜食；油性食品(小吃、色拉调味品、蛋黄酱)、汤、调味汁、富含碳水化合物的食品(米饭、面条、意大利面食)、鱼类食品、婴儿食品(例如婴儿配方，呈液体或粉末)、宠物食品和速食品或微波食品。
ARA可以来自任何适当的来源。它可以来自天然(例如植物或海产)来源，或者可以来自微生物来源，例如真菌、细菌或酵母。
适合的真菌是毛霉目，例如被孢霉属、腐霉属或虫霉属。优选的ARA来源是高山被孢霉或Pythium insidiosum。适合的商业上可得到的ARA油包括来自DSM/Gist-brocades，Wateringseweg，P.O.Box 1，2600 MA，Delft，The Netherland的OPTIMARTM和来自MartekCorporation，6480 Dobbin Road，Columbia，MD 21045，USA的ARASCOTM。
除了ARA以外，还可以提供一种或多种其它PUFA。这可以是除ARA以外的另一种n-6PUFA(例如C18、C20或C22脂肪酸)，或者它可以是一种n-3脂肪酸(例如C18、C20或C22脂肪酸)，特别是EPA和/或DHA。每种可以用在本发明中的PUFA可以是游离脂肪酸、脂肪酸酯(例如甲基或乙基酯)的形式，后者例如磷脂或甘油三酯。
如果制剂包含一种n-3脂肪酸，优选地它是EPA或DHA。如果它是DHA，那么制剂优选地适合于释放与ARA相同的剂量，例如每天400至600mg的DHA。或者，或另外，如果制剂包含EPA，那么它优选地适合于每天释放150mg至1g的EPA，例如250至500mg EPA/天。
如果制剂每天服用(食入或摄取)一次，那么它可以含有150mg至1g ARA。如果每天两次，那么制剂可以含有75mg至0.5g ARA，每天三次则含量为50mg至330g ARA等，更频繁给药则按此比例。同样的计算结果也适用于可能存在的其它PUFA，例如DHA。
如果制剂包含一种以上PUFA，那么每种PUFA的量可以用相对比例表示。例如，如果另外提供一种n-3PUFA，那么ARA∶n-3PUFA(例如DHA或EPA)之比可以是1∶5至5∶1，优选为2∶1至1∶3，最佳为1∶1至1∶2。可以对PUFA的相对量进行平衡，以便补充、增加(或者至少不显著降低)PUFA水平，因个体条件而异。
优选地，PUFA以油的形式存在。它可以是纯净的油、精制(例如化学和/或酶学处理)或浓缩的油。这种油可以包含10至100％PUFA，但是含量也可以是20至45％，最佳为30至45％的所需PUFA，例如ARA，如果是微生物油的话。当然，这种油可以含有在这些百分浓度内的一种或多种PUFA。油可以是从单一细胞或微生物来源衍生的单一的油，或者它可以是来自这些或其它(例如植物或海产)来源的两种或多种油的掺合物或混合物。油可以含有一种或多种抗氧化剂(例如生育酚、维生素E、棕榈酸盐)，其浓度例如为50至800ppm，例如100至700ppm。适合于制备PUFA的方法描述在国际专利申请PCT/EP97/01446(WO-A-97/36996)、PCT/EP97/01448(WO-A-97/37032)和PCT/US92/00517(WO-A-92/13086)中。
本发明在第二方面涉及包含ARA和DHA的(药物)组合物，ARA∶DHA之比为1∶1至1∶2。已经发现PUFA的这种比例可提供良好的平衡，能够增加体内DHA水平，并且不会因DHA含量过高而降低ARA水平。DHA可以来自天然(例如海产)来源或来自微生物来源(例如来自藻类)。
第三方面涉及包含0.1至3或5％ARA的食用制剂(例如食品)。优选地，含量为0.5至1.5或2％，最佳为0.3至0.8％。第一方面内容已经讨论了适合的食品。优选的制备婴儿配方的方法公开在国际申请PCT/EP97/01447(WO-A-97/35487)和PCT/EP/97/01449(WO-A-97/35488)中。
适合的制剂可以包括油类，例如用于口服。油可以服用其本身，或者它可以例如包封在一种外壳内，因此可以是胶囊剂的形式。外壳或胶囊可以包含明胶和/或甘油。制剂可以含有其它成分，例如矫味剂(例如柠檬或酸橙矫味剂)。
本发明已经发现了在正常、健康、吃得好的个体(如果基于适当的饮食，通常预期他们不会受益)中提高PUFA水平的用途。不过，它也可以用于低PUFA水平或缺乏的个体。
因此，本发明在第四方面涉及ARA在妇女中的用途(例如用作饮食或营养增补剂或者用于药物制备)，该妇女是：
a.妊娠的，年龄为15至20岁；
b.妊娠的，年龄为40至60岁，例如50至55岁；
c.妊娠的，怀有第四、第五个或以上的孩子；
d.妊娠的，怀有双胞胎、三胞胎或四胞胎；
e.妊娠的，妊娠1至3个月；
f.因体外受精(IVF)而妊娠，或者正在接受IVF治疗(包括登记或参加IVF过程)但还没有妊娠；
g.妊娠的，妊娠20周或以上；
h.妊娠的，并且是营养不良的、营养低劣或勉强的，患有营养不良或吸收障碍，或缺乏一种或多种必需脂肪酸(例如PUFA)；
i.试图妊娠的；
j.妊娠的，用于促进子宫内生长或胎儿健康；或者
k.哺乳的，用于增加妇女母乳的ARA或EPA水平。
在(h)情况下，这些条件在西欧是相当罕见的，但是在非洲或有些亚洲国家(例如巴基斯坦)妇女可以见到。
对妊娠妇女来说，(j)中对胎儿的益处不总是可预测的或立即可见的，这是由于在流体在母亲与胎儿之间的运输上存在个体差异。胎盘与胎儿的联系(脐带)可以在大小和生理条件上是各不相同的，因此在过去，为母亲补充PUFA没有必然意味着胎儿也将接受到这些PUFA，从而同样受益。
第五方面涉及ARA对50岁以上、优选为超过65岁的人(男性或女性)的用途(用作饮食或营养增补剂)。
第六方面涉及ARA对妊娠或哺乳期的除人以外的哺乳动物的用途(用作饮食或营养增补剂)。
ARA优选地每天摄取150至700mg，最佳为每天250至500mg。
本发明在第七方面涉及ARA在药物制备中的用途，该药物用于(有助于)预防、防止、改善或治疗与例如血液中的异常或低水平n-3或n-6PUFA有关的疾病或病症。本发明因此发现了在具有低水平ARA的受治疗者中的用途，例如那些不能或不能有效转化亚油酸(LA)为ARA的受治疗者。因此，适合的患者可能患有Δ6-去饱和酶机能障碍、无效或缺乏。
已经建立起PUFA缺乏的(小鼠)模型，用于模拟营养不良的后果。这种模型已经显示出本发明制剂的有益效果，包括在妊娠期间，对母亲和胎儿都是有益的。它还可以刺激胎盘转移不足和子宫内生长迟缓，并且显示出本发明制剂补充个体(和胎儿，如果妊娠的话)营养的益处，如发明各方面所述。
申请人已经发现，某些疾病或病症、特别是神经元疾病与低水平的体内PUFA、特别是血液中低水平的ARA有关。因此认为，ARA或PUFA均衡给药将能够有助于预防、防止、改善或治疗这些疾病或病症。有关疾病包括：神经元疾病，例如精神分裂症、囊性纤维变性、自发性免疫球蛋白A肾病、多发性硬化、色素性视网膜炎、Usher综合征、乳糜泻、黄斑变性、帕金森氏病、骨质疏松症、阿耳茨海默氏病或苯丙酮尿症。
第八方面涉及ARA与可选的DHA的用途，用于促进人或除人以外的雌性哺乳动物的泌乳和/或生殖效率或成功性或生育力。
本发明在第九方面涉及ARA与DHA的用途，(在食用制剂中)ARA∶DHA按一定比例可增加血液中的ARA水平。优选地，ARA∶DHA之比为1∶5至5∶1，例如1∶1至1∶2。
本发明特别适用于具有低ARA水平的那些人，例如糖尿病患者、嗜酒者、药物滥用者、吸烟者或者具有异常或低免疫水平或免疫受损的受治疗者。
第四至第九方面的用途包括ARA(和可选的DHA)本身或作为制剂对受治疗者(个体，人或动物)的给药方法，其中该受治疗者需要这种给药或者将从这种给药中受益，或者包括在指定目的药物的制备中的用途。如果必要的话，制剂可以排除GLA和/或DGLA。
ARA(和DHA，如果有的话)的剂量或含量优选地是这样的，它提高必需脂肪酸(EFA)充足指数(其定义是20∶4 n-6(ARA)水平除以20∶3n-9脂肪酸(蜜酒酸)(mead acid)水平)和/或EFA平衡指数(其定义是22∶6 n-3(DHA)水平除以22∶5 n-6水平)。这里，各水平包括在血液(例如在红细胞内)、脑、胎盘、肝、肠、血浆或胎儿中的水平。
本发明在一方面上的优选特性和特征同样适用于另一方面，不过在细节上作必要的修改。
具体实施方式
下列实施例仅供阐述本发明，不被解释为限制性的。
实施例1至3：含有平衡比例PUFA的组合物的制备
本实施例描述n-6与n-3油的掺合，以便它们能够包括在单一的胶囊内。
组合物是这样制备的，将一种富含n-6PUFA的油与三种不同的富含n-3PUFA的油混合。富含n-6PUFA的油是从丝状真菌高山被孢霉的发酵作用衍生的，含有大约40％ARA作为主要的脂肪酸。关于富含n-3PUFA的油，三种不同的来源是：高EPA(45％以上)低DHA(约10％)鱼油(来自Pronova，Norway，商品名EPAXTM，产品编号EPAx4510TG)、高DHA(50％以上)低EPA(约20％)鱼油(来自Pronova，相同品牌，产品编号EPAx2050TG)和从单细胞藻Crypthecodiniumcohnii的发酵作用衍生的油，含有40％DHA作为主要脂肪酸，但是事实上缺乏EPA(来自Martek Corporation，Columbia，United Statesof America，商品名DHASCOTM)。
将油按适当的量混合，得到所需量和比例的n-3与n-6PUFA。这里，三种掺合物(实施例1至3)的ARA∶DHA之比为1∶1。在操作过程中，对氧化作用敏感的油用不含氧的氮气层保护起来，不与环境中的氧接触。随后，这些油用于制备软凝胶胶囊，每粒胶囊含有400mg ARA和400mg DHA。
实施例4：向处于妊娠早期或晚期阶段的妊娠妇女供应平衡的PUFA
本实施例涉及在妊娠直至分娩(生产)过程中第6与第15周之间或第20与第25周之间向妊娠妇女补充ARA和DHA的试验。ARA来源是含有38％ARA的甘油三酯油，可从DSM/Gist-brocades，Delft，TheNetherlands得到，商品名为OPTIMARTM。这是一种由真菌高山被孢霉产生的油。关于DHA，采用食品级富含DHA的鱼油或从藻类衍生的油，是从Martek Corporation得到的，商标名为DHASCOTM。
因此研究了母亲在妊娠期间补充ARA和DHA，与没有接受补充的对照组比较在生产时和随后的哺乳期间所测量的母亲脂肪酸状态。测量包括母亲的红细胞ARA与DHA值、脐动脉与静脉血管壁的ARA与DHA含量、母乳的ARA与DHA含量。
该研究是一例涉及10名妊娠妇女的对照研究。一个实验组(五名妇女)每天接受一粒或多粒胶囊(每粒250mg ARA)油(含有38％ARA)和每天一粒胶囊(每粒500mg DHA)油(含有25％DHA)。对照组接受等量安慰剂胶囊，以消除每日热量摄取差异。实验组和对照组的维生素E摄取是相等的，胶囊在早餐期间服用。
在试验开始和妊娠结束时采集血样。利用带有火焰离子化的毛细管气相色谱法测量红细胞脂肪酸(按磷脂计)。
发现在妊娠期间和生产时，经过补充的妇女具有显著更高水平的红细胞DHA和ARA。这些高水平在哺乳期间显著持续，在母亲红细胞和母乳中都明显如此。发现母乳中的ARA水平已经升高到0.8至1.0％ARA。另外，还发现新生儿血液中的ARA水平高于对照组。这项发现对处于最低限度营养条件下的母亲及其孩子具有重要意义。
实施例5：向老年人供应平衡的PUFA
申请人意识到提高人群n-3PUFA状态的需要，尤其是老龄人群，已经发现诸如帕金森氏病和阿耳茨海默氏病等疾病与低PUFA状态有关。认为其部分原因是Δ6-去饱和酶无效或缺乏。不过，需要进行护理，尤其是对老年人，因为ARA水平的降低可能对免疫系统施加负面影响。
按照实施例1制备制剂，含有DHA∶ARA之比为2∶1的n-3与n-6PUFA。将胶囊对健康组、老年男性和妇女(至少65岁)给药，剂量为每天1g n-3PUFA。
一个月后，评定受治疗者红细胞的PUFA状态。发现在所有情况下，DHA水平都有增加，而ARA水平保持恒定，或者在有些情况下显示轻微增加。因此，利用平衡的制剂提高患者的n-3PUFA状态而不危害ARA状态是可能的。
实施例6：向妊娠妇女供应PUFA
制备两种类型的含PUFA胶囊。第一种含有ARA，每粒500mg。它们每天服用一粒。ARA是以微生物油的形式提供的，从DSM/Gist-brocades，Delft，The Netherlands得到，商品名为OPTIMARTM。这些胶囊具有明胶衣，含有20mg维生素E。还制备了相似的胶囊，具有等量(500mg)的DHA，是以微生物油的形式存在的，从Martek Corporation，Columbia，United States of America得到(商品名为DHASCOTM)。这些胶囊也被设计成每天服用一粒。
对妊娠妇女进行试验，她们每天摄取一粒ARA胶囊，或每天摄取一粒ARA和一粒DHA胶囊。该研究选择已经发现具有较低血液ARA水平的妇女。因此测试了大量妊娠妇女的体内ARA血液水平，得到许可后参加研究。第一组妇女是从15至20岁的少女。关于这些妇女，这是她们的第一次妊娠。由于早熟，发现她们受益于饮食中补充ARA和ARA加DHA。这两种方案都增加了体内ARA水平。
所研究的第二组妊娠妇女从40至50岁。在妊娠期间发现她们的体内血液水平在两种补充方案下都增加了。该研究所选择的妇女有一半怀上的是她们的第四个孩子。
选择三名各自怀有双胞胎的妇女，每天补充一粒ARA胶囊和一粒DHA胶囊。发现她们的ARA体内水平相对较低，这可能因为来自母亲血液的ARA被两个胎儿所吸收和消耗。向这些妇女补充ARA和DHA胶囊，发现血液ARA水平增加了。
实施例7：向低PUFA含量的受治疗者供应ARA和DHA
使用与实施例6所述相同的胶囊，但是这次的ARA胶囊仅含有250mg ARA。这些胶囊可以每日服用一次或两次，因患者及其条件而异。
该研究选择了大量较低血液PUFA含量的人。低PUFA含量的原因不总是直接而明显的。不过，已经发现大量疾病或不利状况导致低PUFA水平，因此假定提供合适剂量的ARA或ARA∶DHA的平衡可以增加体内ARA水平，这可以减轻一些疾病症状。人们认为有些疾病会导致前体向ARA本身的转化效率不良，例如Δ6-去饱和酶的缺损或缺乏。申请人发现通常导致低PUFA水平的疾病包括囊性纤维变性、多发性硬化、乳糜泻和骨质疏松症。另外，还发现因酒精中毒、药物成瘾而接受治疗的患者或免疫受损的患者(AIDS患者)也具有低水平的PUFA。
因此进行了研究，每日服用一粒或两粒ARA胶囊，使ARA∶DHA含量为1∶1或1∶2。在几乎所有情况下，都发现服用这些胶囊(至少3周)的患者在试验结束时增加了体内ARA血液水平。
实施例8：婴儿配方PUFA的供应
制备固体(粉末状)和液体婴儿配方的婴儿食品，含有0.5％ARA和0.5％DHA。由已经决定不对孩子母乳喂养的母亲在前三个月将该配方有规律地喂给婴儿。作为对照，比较这些孩子与在相同时间阶段内接受母乳喂养的婴儿的体内ARA血液水平。发现接受奶瓶喂养的婴儿的ARA水平相当于接受母乳喂养的婴儿。
对比例9和10
选择大量进行母乳喂养的妇女进行对比试验。一组妇女每天食入两粒EFANATALTM胶囊(每日摄取DHA 125mg、ARA 8.6mg和GLA 40mg)。关于对比，对第二组妇女类似地给以所制备的胶囊(具有明胶/甘油外壳)，每粒胶囊含有150mg ARA(每日ARA摄取量为300mg ARA，每天2粒胶囊)。在该第二组中，还服用第三粒胶囊，每天一粒，每粒含有500mg DHA。
比较两组哺乳妇女在生产后的ARA水平。还比较了母乳中的ARA水平。
在第一个EFANATALTM组中，涉及EFANATALTM消耗的试验开始后仅两周即发现ARA水平在血液中显著降低，在母乳中有较小程度的降低。相形之下，发现每天服用两粒ARA胶囊和一粒DHA胶囊的妇女的ARA水平在血液中增加，母乳水平也增加到0.7％以上。
实施例11：通过补充ARA和DHA改善妊娠小鼠脂肪酸缺乏
人和除人以外的哺乳动物在妊娠期间的一个主要问题是子宫内生长迟缓的发生。这种状况显著危及婴儿出生后的健康，并可持续到成年阶段。即使在表面健康的妇女妊娠期间也可能发展为这种状况，是难以预知的。一般假设这是由胎盘交换功能不良所导致的，例如因为胎盘过小或生理条件不良。
这种不可预知性阻碍了这种状况的可靠动物模型的发展。原则上人们通过减少流经脐静脉的血液可以模拟不良的胎盘功能，例如用夹子限制它的直径。这种方法的问题是它需要对妊娠动物进行手术，对胎儿和母亲都可能产生不利影响，而且按照这种方式难以实现血流的均匀减少。因此一种不同的模型已经发展起来。不良的胎盘功能转化为减少对胎儿的必需脂肪酸(EFA)供应。在“自然”状况下，这是由减少血流所导致的，不同于健康母亲血液中的正常生理浓度。在本实施例中，我们已经模拟了这种状况，方法是降低母亲血液中的必需脂肪酸浓度，但是通过胎盘的血流是正常的。为此，诱导妊娠小鼠的早期脂肪酸缺乏。在此阶段，缺乏以生物化学参数表示，但是功能缺损是不明显的。因此确保了在妊娠按正常方式进行的同时，限制了对胎儿的必需脂肪酸供应。
试验中，将40只8-10周龄的雌性小鼠用规则小鼠饮食喂养1周。随后分成8个实验组：RD 1至4和EFAD 1至4。RD组继续接受规则小鼠饮食，含有6.5％脂肪。EFAD组接受缺乏必需脂肪酸的饮食。按照表1，数字1至4表示各种脂质增补剂。ARA来自DSM，Delft，DHA来自Pronova(鱼油)，如前面的实施例所述。
表1：脂质增补剂占总饮食脂质的百分率。饮食含有3.8％至5.6％(g/g)脂质。
  RD或EFAD   MCT(中链甘油三酯)   ARA(花生四烯酸油)   DHA(二十二碳六烯酸油)
  1   19   0   0
  2   15   4   0
  3   4   0   15
  4   0   4   15
RD(规则饮食)和EFAD(必需脂肪酸缺乏)饮食以及油增补剂的脂肪酸组成列在表2中。
表2：脂质部分的脂肪酸组成，以总脂肪酸的g％表示。
  脂肪酸   RD脂质   EFAD脂质   MCT   ARA油   DHA油
  8∶0-12∶0   100.00
  14∶0   0.10   1.90   3.60
  16∶0   10.00   44.78   16.14   19.50
  17∶0   0.10
  18∶0   4.00   54.73   12.10   5.11
  20∶0   0.30   0.85   0.34
  22∶0   0.30   1.48   0.29
  24∶0   0.20   1.55   0.18
  18∶3ω3   7.50   0.58
  18∶4ω3   0.96
  20∶4ω3   0.39
  20∶5ω3   6.52
  22∶5ω3   1.33
  22∶6ω3(DHA)   25.08
  18∶2ω6   55.00   7.01   1.74
  18∶3ω6   3.24   0.20
  20∶2ω6   0.38   0.30
  20∶3ω6   3.85   0.11
  20∶4ω6(ARA)   37.64   2.15
  22∶4ω6   0.41
  22∶5ω6   8.32
  16∶1ω7   6.00
  18∶1ω7   0.45   2.77
  18∶1ω9   22.50   0.50   13.01   12.60
  20∶1ω9   0.36   0.96
  22∶1ω9   0.12
  20∶3ω9   0.04
  24∶1ω9   0.46
另外包括两个对照组。一个组(RD 0)不接受任何脂质补充。第二组接受与RD 0相同的饮食，但是充当非妊娠(NP)外类组(outgroup)。动物进食不受限制。
将实验组按照下列时间表进行处理。
表3：处理的时间表
  天   处理
  第-3天   腹膜内注射5IU Folligonan(FSH)IP(所有组，NP除外)。用实验饮食代替规则饮食。
  第-1天   腹膜内注射5IU Chorulon(hHCG)IP(所有组，NP除外)。将雄性小鼠放入笼中(所有组，NP除外)。
  第0天   取出雄性小鼠。
  第15天   在氟烷麻醉(N2O/O2中4-6％)下通过心脏穿刺杀死动物。
用FolligonanTM和ChorulonTM(来自Organon，The Netherlands)进行的激素处理诱发雌性小鼠排卵过速。这种操作以及与雄性小鼠的短暂接触得到合理的妊娠可能性，但是没有保证。用气相色谱法测定妊娠小鼠及其胎儿的各种组织或切片的脂肪酸组成。利用本领域已知的方法进行各种组织的分级分离、匀化和提取。
平均来说，动物每天消耗3.9g饮食，各RD与EFAD组之间没有显著差异。PUFA的饮食剂量如表4所示。
表4：ARA和DHA的饮食剂量，以脂质部分的百分率和每天摄取的mg表示。
Figure A20081009982800171
首先，检查EFAD是否真正诱发雌性小鼠血液中的生物化学相关性必需脂肪酸缺乏。各种脂肪酸的血液水平在相同饮食组的妊娠与非妊娠小鼠之间几乎没有差异，比较RD0和NP可以看出这一点(数据没有显示出来)。因此比较了这两组，以提高比较的统计学强度，在妊娠与非妊娠动物之间存在显著差异的情况除外。在那些情况下，采用妊娠个体的数值。结果如表5所示。
表5：雌性小鼠红细胞中的必需脂肪酸(EFA)水平。
  PUFA(比例)   RD+MCT   EFAD+MCT
  18∶3 n-3   0.19±0.02   0.05±0.01
  20∶5 n-3   0.24±0.02   0.09±0.03
  22∶6 n-3(DHA)   6.38±0.25   4.53±0.28
  18∶2 n-6   8.43±0.08   3.00±0.12
  20∶4 n-6(ARA)   17.23±0.44   18.87±0.85
  EFA充足指数20∶4 n-6/20∶3 n-9 63 11
  EFA平衡指数22∶6 n-3/22∶5 n-6 11 4
EFAD导致必需脂肪酸水平显著降低，花生四烯酸除外。不过，尽管花生四烯酸水平得以维持，仍然存在显著的(n-6)必需脂肪酸缺乏。这一点从EFA充足指数可明显看出，该指数是花生四烯酸(20∶4 n-6)与其非必需类似物蜜酒酸(20∶3 n-9)之比。后一种脂肪酸仅在这样的情况下蓄积，即作为正常生物合成底物的必需脂肪酸不足：在这种情况下，作为替代，非必需脂肪酸油酸(18∶1 n-9)延长和去饱和，导致生理PUFA n-9类似物的生成。从表5可明显看出，该EFA充足指数在EFAD喂养小鼠中戏剧性地下降。
另一种指数表示n-3与n-6必需脂肪酸的正确平衡。该EFA平衡指数是DHA(22∶6 n-3)与花生四烯酸(22∶4 n-6)之比。该指数在EFAD组也明显地降低。
因此这些数据显示，EFAD饮食的确诱发明显的生物化学EFA缺乏，这正是所需要的。
然后检查向饮食中加入花生四烯酸和/或DHA是否减轻雌性小鼠红细胞中的这种缺乏。首先将脂肪酸充足(RD)小鼠的对照数据列在表6中。
表6：补充PUFA对脂肪酸充足的雌性小鼠红细胞中的必需脂肪酸的影响。脂肪酸数据以RD组的百分率表示。
  RD   RD+ARA/MCT   RD+DHA/MCT   RD+ARA/DHA
  18∶3 n-3   100％   93％   74％   82％
  22∶6 n-3(DHA)   100％   85％   131％   132％
  18∶2 n-6   100％   84％   94％   100％
  20∶4 n-6(ARA)   100％   107％   79％   93％
  20∶4 n-6/20∶3 n-9   63   59   59   67
  22∶6 n-3/22∶5 n-6   11   9   15   14
发现加入含有ARA或DHA的增补剂降低了其它PUFA的水平。相形之下，组合的增补剂改善PUFA状态，即使对脂肪酸充足的小鼠也是如此。所用增补剂导致ARA状态轻微降低，引起EFA平衡指数升高。这可能是由所选择的比例而引起的，DHA∶ARA大约为2∶1。惊人的是，增补剂还提高了EFA充足指数，即使这些小鼠显然不是脂肪酸缺乏的也是如此。
然后研究补充PUFA是否导致EFAD喂养动物血细胞中的必需脂肪酸状态的改善。
表7：补充PUFA对脂肪酸缺乏的雌性小鼠红细胞中的必需脂肪酸的影响。脂肪酸数据以RD组的百分率表示。
  EFAD   EFAD+ARA/MCT   EFAD+DHA/MCT   EFAD+ARA/DHA
  18∶3 n-3   24％   37％   25％   34％
  22∶6 n-3(DHA)   71％   70％   174％   171％
  18∶2 n-6   36％   42％   49％   44％
  20∶4 n-6(ARA)   109％   121％   70％   90％
  20∶4 n-6/20∶3 n-9   11   43   43   67
  22∶6 n-3/22∶5 n-6   4   5   16   16
表7显示，EFAD小鼠对PUFA增补剂的反应相当强烈，尤其是它们的DHA状态。没有迹象表明补充ARA会降低DHA状态，不过反之的确正确：加入DHA增补剂导致ARA状态明显降低。另外明显的是，加入PUFA特定地恢复PUFA水平，而C-18脂肪酸水平很少受影响。有趣的是，组合的增补剂是唯一导致EFA充足指数完全恢复的。
最后研究提高母鼠血液中PUFA状态是否会改善胎儿的状态。为此我们选择胎儿头部作为最相关的隔室：定量地说，脑(和其它神经组织)的生长是依赖于PUFA供应的最重要的过程。
RD喂养的母鼠胎儿数据如表8所示。
表8：向EFA充足的母鼠补充PUFA对小鼠胎儿头部中必需脂肪酸的影响。RD组的脂肪酸数据以mol-百分率表示。实验组的脂肪酸数据以RD组的百分率表示。
  RD   RD+ARA/MCT   RD+DHA/MCT   RD+ARA/DHA
  22∶6 n-3 (DHA)   5.89   101％   135％   125％
  20∶4 n-6 (ARA)   11.87   103％   93％   102％
  20∶4 n-6/20∶3 n-9   27   30   28   40
  22∶6 n-3/22∶5 n-6   8   6   18   13
数据显示，增补剂导致RD喂养的小鼠胎儿头部中的PUFA浓度发生造度改变。惊人的是，组合的增补剂显著改善EFA充足指数，这一点与单独的增补剂相反。另外，两种含有DHA的增补剂都导致EFA平衡指数显著提高。
表9：向EFA缺乏的母鼠补充PUFA对小鼠胎儿头部中的必需脂肪酸的影响。脂肪酸数据以RD组的百分率表示。EFAD+AA/MCT组不包含妊娠的雌性小鼠。
  EFAD   EFAD+ARA/MCT   EFAD+DHA/MCT   EFAD+ARA/DHA
  22∶6 n-3 (DHA)   61％   -   160％   146％
  20∶4 n-6 (ARA)   98％   -   76％   83％
  20∶4 n-6/20∶3 n-9   9   -   14   17
  20∶6 n-3/22∶5 n-6   2   -   33   24
胎儿的脂肪酸缺乏甚至比母鼠更为严重。PUFA增补剂显著改善EFA充足指数，几乎恢复至RD水平。这可能是由于增补剂中的花生四烯酸剂量相对较低，因为EFA平衡指数甚至更高于RD喂养的母鼠胎儿。这暗示了PUFA有效地结合到胎儿头部中。事实上，在增补剂中包含花生四烯酸增加了其浓度，尽管尚未达到RD水平。这一点强调了平衡补充的必要性。适当的平衡能够通过实验方法加以评价。

Claims (22)

1.包含花生四烯酸(ARA)的食用制剂，其量适合于释放150mg至1g/天的ARA剂量。
2.根据权利要求1的制剂，适合于释放250至500mg/天的ARA。
3.根据权利要求1或2的制剂，另外适合于释放二十二碳六烯酸(DHA)。
4.根据任意前述权利要求的制剂，适合于释放400至600mg/天的DHA剂量。
5.根据任意前述权利要求的制剂，其中ARA∶DHA之比为1∶5至5∶1，例如为1∶1至1∶2。
6.包含150至700mg ARA的食用制剂，打算每天摄取一次。
7.包含75至350mg ARA的食用制剂，适合于每天摄取两次。
8.根据任意前述权利要求的制剂，它是食品或营养增补剂。
9.根据任意前述权利要求的制剂，它是药物组合物。
10.包含ARA和DHA的药物组合物，ARA∶DHA之比为1∶1至1∶2。
11.包含0.1至5％ARA的食品。
12.ARA作为妇女饮食或营养增补剂的用途，该妇女是：
a.妊娠的，年龄为15至20岁；
b.妊娠的，年龄为40至60岁，例如50至55岁；
c.妊娠的，怀有第四、第五个或以上的孩子；
d.妊娠的，怀有双胞胎、三胞胎或四胞胎；
e.妊娠的，妊娠1至3个月；
f.因体外受精(IVF)而妊娠，或者正在接受IVF治疗但还没有妊娠；
g.妊娠的，妊娠20周或以上；
h.妊娠的，并且是营养不良的、营养低劣或勉强的，患有营养不良或吸收障碍，或缺乏一种或多种必需脂肪酸；
i.试图妊娠的；
j.妊娠的，用于促进子宫内生长或胎儿健康；或者
k.哺乳的，用于增加妇女母乳的ARA或EPA水平。
13.根据权利要求1 2的用途，其中摄取ARA 150至700、例如250至500mg/天。
14.ARA作为50岁以上、优选为65岁以上的人的饮食或营养增补剂的用途。
15.ARA作为妊娠或哺乳期的除人以外的哺乳动物的饮食或营养增补剂的用途。
16.ARA在药物制备中的用途，该药物有助于预防、防止、改善或治疗与血液中的异常或低水平n-3或n-6 PUFA有关的疾病或病症。
17.根据权利要求16的用途，其中该疾病或病症是神经元疾病，例如精神分裂症、囊性纤维变性、自发性免疫球蛋白A肾病、多发性硬化、色素性视网膜炎、Usher综合征、乳糜泻、黄斑变性、帕金森氏病、骨质疏松症、阿耳茨海默氏病或苯丙酮尿症。
18.ARA用于促进人或除人以外的雌性哺乳动物的泌乳和/或生殖效率或成功性、或生育力的用途。
19.ARA与DHA的用途，在食用制剂中按一定ARA∶DHA比例增加血液中的ARA水平。
20.根据权利要求19的用途，其中ARA∶DHA之比为1∶5至5∶1。
21.根据权利要求20的用途，其中ARA∶DHA之比为1∶1至1∶2。
22.根据权利要求19至21任一项的用途，用于糖尿病患者、嗜酒者、药物滥用者、吸烟者或者免疫受损或具有异常免疫水平的人。
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