ES2284286T3 - Suplementos de pufa. - Google Patents
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Abstract
El uso de ARA como un complemento nutricional y dietético para una mujer lactante, donde el ARA es ingerido desde 150 a 700 mg/día.
Description
Suplementos de PUFA.
La invención se relaciona con el suministro de
ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) en la dieta de mujeres
lactantes. Mas específicamente se relaciona con el suministro de
ácidos grasos poliinsaturados de las familias n-6 y
n-3, y en particular el ácido araquidónico de ácido
graso n-6 (ARA) y el ácido docosahexaenoico de ácido
graso-3 (DHA), y las proporciones de los mismos en
cantidades balanceadas.
La invención está en parte basada en el
descubrimiento de que un balance óptimo de las familias de
n-6 y n-3 puede jugar un papel
significativo en la salud y la prevención de enfermedades crónicas.
La razón principal para esto es que las dos familias compiten por
la misma enzima(s) para la formación de los miembros de
cadena larga a partir de sus precursores C18. Como consecuencia, y
esto ocurre en las composiciones del arte anterior, un excedente de
miembros de una familia tiende a deprimir la cantidad de la otra
familia. Además, los miembros de las dos familias pueden en algunas
circunstancias tener efectos adversos en las funciones esenciales en
el cuerpo, tal como la coagulación de la sangre y la respuesta
inmune.
Tecnológicamente es relativamente fácil
suministrar el ácido linoleico de ácido graso n-6 de
C18 en la dieta, ya que este ácido graso está abundantemente
presente en los aceites vegetales comunes, tal como el aceite de
maíz y el aceite de soya. Existen aceites de plantas disponibles que
contienen el ácido \alpha-linoleico de ácido
graso n-6 de C18, por ejemplo aceite de semilla de
colza, pero estos son mucho menos fácilmente usados debido a su
baja estabilidad. Esto usualmente conduce a un exceso de la familia
n-6 sobre la familia n-3 en la
dieta moderna.
Ha sido por lo tanto argumentado que los ácidos
grasos n-3 deben ser suplementados en muchos casos
cuando se sospecha una disminución relativa. Generalmente esto no
puede ser logrado suministrando los precursores
C-18, ya que la eficiencia de su conversión a los
derivados C20 y C22 es baja. Por lo tanto, el consenso es que los
ácido grasos n-3 de C20 y C22 (EPA y DHA) deben ser
suministrados por sí mismos.
En muchos casos el respaldo racional de esta
suplementación es atenuar la acción del ácido graso
n-6 de cadena larga ARA. Ha sido mostrado que la
adición de los PUFAs n-3, derivados tanto del aceite
de pescado o de aceites microbianos (algas) efectivamente conducen
a disminuir los niveles de ARA. En el caso del aceite de pescado
esto ocurre a pesar del hecho de que el aceite de pescado contiene
bajas cantidades de ARA.
Esta disminución del contenido de ARA no es
siempre deseable. La invención apunta así a proporcionar
preparaciones que pueden aumentar el estado de DHA y/o de EPA de
los animales, sin afectar de manera adversa los niveles de ARA, o,
contrariamente, aumentar el ARA sin afectar el estado de DHA y/o
EPA.
El uso de preparaciones que contienen el ARA y
los PUFAs n-3 ha sido descrito antes en el
suministro de PUFAs en fórmulas infantiles. El respaldo racional a
esto es que la leche de pecho humana contiene cantidades apreciables
de ARA y DHA los cuales son considerados útiles para el desarrollo
del infante.
En contraste, para la nutrición de los adultos
no existe fuente natural de PUFAs, aunque tanto el ARA como el DHA
pueden ser encontrados como componentes de la dieta humana. Sin
embargo, por un número de razones estos niveles de PUFA parecen
estar por debajo del óptimo. Además, diferentes poblaciones tienen
diferentes niveles de esos PUFAs y esto puede afectar la dosis
conveniente. Como no existe un modelo a partir de la naturaleza,
las cantidades relativas de los PUFAs a ser usados necesita ser
determinada y la presente invención apunta a encaminar este
problema y suministrar varias formulaciones y proporciones de los
PUFAs para ciertas aplicaciones.
M. Makrides y otros, European Journal of
Chemical Nutrition 50:352-357 (1996) se refiere a un
estudio para estimar el efecto de variar la administración interna
de DHA (de 0 a l.3 g de DHA/día) sobre los ácido grasos de la leche
de pecho. El DHA en la dieta alimentada a las madres lactantes tuvo
un efecto específico fuerte y dependiente de la dosis sobre el DHA
de la leche de pecho pero no afecta los niveles de ARA. Este estudio
usó aceites de algas disponibles de Martek Corporation, USA, bajo
la denominación comercial NEUROMINS^{TM}.
WO-A-92/12711
(Martek) se refiere a mezclas de aceites que contienen ARA y DHA,
por ejemplo una proporción ARA:DHA de 3:1 a 2:1, en particular
suministrar niveles de esos PUFAs en la fórmula infantil en
cantidades comparables a la leche de pecho humana (la cual tiene un
nivel de ARA de 0.5 a 0.6%).
Un número de composiciones que contienen PUFA
están actualmente en el mercado.
EFANATAL^{TM} son cápsulas, dos cápsulas a ser
tomadas por día para obtener una administración diaria de DHA (125
mg), ARA (8.6 mg) y GLA (40 mg). Las cápsulas contienen un aceite
que está primariamente basado en el aceite de pescado. El
Solicitante ha encontrado que esto disminuye los niveles de ARA
in vivo, debido a que el contenido de DHA con relación al
contenido de ARA en las cápsulas es demasiado alta. Así este
producto es de hecho una composición que disminuye el ARA, más bien
que aumentar el ARA, no obstante el hecho de que este contiene ARA.
Una comparación entre este producto y aquellos de la invención es
proporcionada más adelante
EFAMARINE^{TM} es también en cápsulas, que
contienen primariamente aceites de pescado y de onagra, de los
cuales dos son a ser tomados por día para dar una administración
diaria de EPA (34 mg), DHA (22 mg) y GLA (68 mg).
EFALEX^{TM} es una mezcla de aceites, donde se
pretende que una cucharadita (5 ml) sea tomada dos veces al día,
cada cucharadita dando DHA (100 mg), GLA (21 mg), ARA (8 mg) aceite
de tomillo (6 mg).
Un primer aspecto de la presente invención se
relaciona con una formulación comestible que comprende ARA en una
cantidad adaptada para entregar una dosis (de ARA) de 150 mg a 700
mg por día a la mujer lactante.
Preferiblemente la formulación está adaptada
para entregar desde 200 a 700 mg por día, óptimamente desde 250 a
400 mg o 500 mg por día.
Las formulaciones comestibles incluyen
suplementos en la dieta y formulaciones (farmacéuticas) y
preparaciones, tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Las mismas
adicionalmente incluyen comestibles (sólidos o líquidos), por
ejemplo productos lácteos (margarina, mantequilla, leche, yogurt),
pan, pasteles; bebidas tales como infusiones (te, café, cacao,
bebidas de chocolate), jugos de frutas, bebidas ligeras (por ejemplo
gaseosa); confitería; alimentos grasosos (bocadillos, aliño para
ensaladas, mayonesa), sopas, salsas, alimentos ricos en
carbohidratos (arroz, fideos, pasta), alimentos que contienen
pescado, alimentos para bebés (tal como fórmula infantil, tanto
como un líquido o en polvo), alimentos para mascotas, alimentos para
cocinar en el microondas o ya preparados.
Los ARA pueden provenir de cualquier fuente. Los
mismos pueden provenir de una fuente natural (por ejemplo vegetal o
marina), o pueden provenir de una fuente microbiana o de un
microorganismo, tal como hongos, bacterias o una levadura.
Hongos apropiados son aquellos del orden de los
Mucorales, por ejemplo Mortierella, Pythium o
Entomophthora. La fuente preferida de ARA es a partir de
Mortierella alpina o Pythium insidiosum. Aceites ARA
apropiados comercialmente disponibles incluyen aquellos de
DSM/Gist-brocades, Wateringseweg, P.O. Box 1, 2600
MA, Delft, Holanda bajo la marca comercial OPTIMAR^{TM} y de
Martek Corporation, 6480 Dobbin Road, Columbia, MD 21045, USA, bajo
la marca comercial ARASCO^{TM}.
En adición al ARA, uno o más PUFAs adicionales
pueden ser suministrados. Este puede ser otro PUFA
n-6 en adición al ARA (tal como un ácido graso C18,
C20 o C22) o este puede un ácido graso n-3 (por
ejemplo, un ácido graso C18, C20 o C22) y en particular EPA y/o
DHA. Cada PUFA que puede ser usado en la invención puede estar en
forma de un ácido graso libre, éster de ácido graso (por ejemplo
metil o etil éster) como un fosfolípido o como un triglicérido.
Si la formulación comprende un ácido graso
n-3, es preferido que este sea EPA o DHA. Si es DHA,
entonces la formulación está preferiblemente adaptada para entregar
la misma dosis que se especificó para ARA, tal como desde 400 a 600
mg por día de DHA. Alternativamente, o en adición, si la formulación
comprende EPA, entonces está preferiblemente adaptada para entregar
una dosis de desde 150 mg a 1 g por día de EPA, tal como desde 250
a 500 mg de EPA por día.
Si la formulación es para ser tomada (comida o
ingerida) una vez al día entonces la misma puede contener desde 150
mg a 1 g de ARA. Si se toma dos veces al día entonces la formulación
puede tener 75 mg a 0.5 g de ARA, para tres veces al día un
contenido de 50 mg a 330 g de ARA, y así sucesivamente, pro rata,
para administraciones más frecuentes. Los mismos cálculos pueden
ser aplicables para otros PUFAs que pueden estar presentes, tal
como el DHA.
Si la formulación comprende más de un PUFA
entonces la cantidad de cada PUFA puede ser expresada relativamente,
como una proporción. Por ejemplo, si un PUFA n-3 es
adicionalmente suministrado, entonces la proporción de ARA: PUFA
n-3 (tal como DHA o EPA) puede estar desde 1:5 a
5:1, preferiblemente desde 2:1 a 1:3, de manera óptima desde 1:1 a
1:2. Las cantidades relativas de los PUFAs puede estar balanceada de
manera que los niveles de PUFA sean suplementados, aumentados (o al
menos no disminuidos significativamente) teniendo en cuenta la
condición del individuo.
Preferiblemente el PUFA está presente en un
aceite. Este puede ser un aceite puro, un aceite procesado (por
ejemplo tratado químicamente y/o enzimáticamente) o aceite
concentrado. Este aceite puede comprender desde 10 a 100% del PUFA,
pero el contenido puede ser desde 20 a 45%, óptimamente desde 30 a
45% del PUFA deseado, por ejemplo el ARA, si es un aceite
microbiano. Por supuesto, este aceite puede contener uno o más PUFAs
dentro de estos por cientos de concentraciones. El aceite puede ser
un aceite simple derivado de una célula simple o una fuente
microbiana, o puede ser una mezcla de dos o más aceites de estas u
otras fuentes (por ejemplo vegetal o marina). El aceite puede
contener uno o más antioxidantes (por ejemplo tocoferol, vitamina E,
palmitato) por ejemplo a una concentración de desde 50 a 800 ppm,
tal como 100 a 700 ppm. Procedimientos apropiados para preparar
PUFAs son descritos en las Solicitudes de Patente Internacionales
números PCT/EP97/01446
(WO-A-97/36996), PCT/EP97/01448
(WO-A-97/37032), y PCT/US92/00517
(WO-A-92/13086).
Un segundo aspecto de la invención se relaciona
el uso de una composición que comprende ARA y DHA en una proporción
de ARA:DHA de desde 1:1 a 1:2. Esta proporción de PUFAS ha sido
encontrada para suministrar un buen balance, y puede aumentar los
niveles de DHA in vivo sin que los niveles de ARA sean
suprimidos debido a un contenido de DHA demasiado alto. El DHA
puede ser de una fuente natural (por ejemplo marina) o de una fuente
microbiana (por ejemplo de un alga).
Las formulaciones apropiadas pueden incluir
aceites, por ejemplo a ser tomados de manera oral. El aceite puede
ser tomado como tal, o puede ser encapsulado, por ejemplo en una
concha, y puede así estar en forma de cápsula. La concha o cápsulas
pueden comprender gelatina y/o glicerol. La formulación puede
contener otros ingredientes, por ejemplo saborizantes (por ejemplo
sabor a limón o lima).
La invención ha encontrado uso en mejorar los
niveles de PUFA en individuos normales, saludables, bien alimentados
(quienes normalmente no esperarían beneficiarse con una dieta
adecuada).
Así, la invención se relaciona con el uso de ARA
(por ejemplo como un suplemento dietético o nutricional o para la
fabricación de un medicamento) para una mujer que está:
- a.
- tratando de quedar embarazada;
- b.
- lactando, para aumentar el nivel de ARA o EPA en la leche de pecho de la mujer.
El ARA es preferiblemente ingerido desde 150 a
700 mg por día, óptimamente desde 250 a 500 mg por día.
Un noveno aspecto de la presente invención se
relaciona con el uso de ARA y DHA (en una formulación comestible) y
una proporción ARA:DHA que aumenta el nivel de ARA en la sangre.
Preferiblemente la proporción de ARA:DHA es
desde 1:5 a 5:1, tal como desde 1:1 a 1:2.
La dosis o cantidad de ARA (y DHA, si está
presente) es preferiblemente tal que la misma aumenta un índice de
suficiencia de un ácido graso esencial (EFA) (definido como el nivel
de (ARA) n-6 20:4 dividido por el nivel de ácido
graso 20:3 n-9 (ácido Mead)) y/o un índice de
balance EFA (definido como el nivel de (DHA) 22:6
n-3 dividido por el nivel de 22:5
n-6). Aquí, los niveles incluyen aquellos en la
sangre (por ejemplo en las células rojas de la sangre), cerebro,
placenta, hígado, intestino, plasma o feto.
Ejemplos Comparativos 1 a
3
Este ejemplo describe la mezcla de los aceites
n-6 y n-3 de manera que los mismos
puedan ser incluidos en una cápsula única.
La composición fue preparada combinando un
aceite rico en PUFA n-6 con tres aceites ricos en
PUFA n-3 diferentes. El aceite rico en PUFA
n-6 fue derivado de la fermentación de los hongos
filamentosos Mortierella alpina, y contenían aproximadamente
40% de ARA como el mayor ácido graso. Para el aceite rico en PUFA
n-3 las tres fuentes diferentes fueron: un aceite
de pescado alto en EPA (por encima de 45%) bajo en DHA (alrededor de
10%) (de Pronova, Noruega bajo la denominación comercial
EPAX^{TM}, producto no. EPAx4510TG), un aceite de pescado alto en
DHA (por encima de 50%) bajo en EPA (alrededor de 20%) (también de
Pronova bajo la misma denominación comercial, producto no.
EPAx2050TG), y un aceite derivado de la fermentación del alga
unicelular Crypthecodinium cohnii la cual contiene 40% de
DHA como el mayor ácido graso pero está virtualmente desprovista de
EPA (de Martek Corporation, Columbia, Estados Unidos de América bajo
la denominación comercial DHASCO^{TM}).
Los aceites fueron mezclados en cantidades
apropiadas para dar las cantidades deseadas y proporciones de los
PUFAs n-3 y n-6. Aquí la proporción
ARA:DHA para las tres mezclas (Ejemplos 1 a 3) fue 1:1. Durante este
procedimiento, los aceites sensibles a la oxidación fueron
protegidos del oxígeno ambiental por una capa de gas nitrógeno
libre de oxígeno. Subsiguientemente, los aceites fueron usados para
preparar cápsulas de gelatina en gel blandas, donde cada cápsula
tenía 400 mg de ARA y 400 mg de DHA.
Ejemplo Comparativo
4
Este Ejemplo concierne al ensayo de mujeres
embarazadas que son suplementadas con ARA y DHA tanto entre las
semanas 6 y 15 o entre las semanas 20 y 25 durante el embarazo hasta
el parto (nacimiento). La fuente de ARA fue un aceite triglicérido
que contiene 38% de ARA disponible de
DSM/Gist-brocades, Delft, Holanda, bajo la
denominación comercial OPTIMAR^{TM}. Este es un aceite producido
por el hongo Mortierella alpina. Para el DHA fue empleado un
aceite de pescado rico en DHA de grado comestible o un aceite
derivado de un alga obtenido de Martek Corporation bajo la
denominación comercial DHASCO^{TM}.
La suplementación materna de ARA y DHA durante
el embarazo fue por lo tanto estudiada para ver el estado del ácido
graso de la madre medido al nacer y subsiguientemente durante la
lactancia comparado con el grupo controlado que no recibió
suplementación. Las mediciones incluyeron los valores de ARA y DHA
en los eritrocitos maternos, el contenido de ARA y DHA de las
arterias umbilicales y la pared de los vasos venosos, el contenido
de ARA y DHA de la leche de pecho.
El estudio fue un estudio controlado del caso
incluyendo 10 mujeres embarazadas. Un grupo experimental (de cinco
mujeres) recibieron uno o más aceites en cápsulas de gelatina (cada
una de 250 mg de ARA) por día (conteniendo 38% de ARA) y un aceite
en cápsula (cada una de 500 mg de DHA) por día (conteniendo 25% de
DHA). El grupo control recibió la misma cantidad de cápsulas de
gelatina placebo para superar las diferencias en la administración
de calorías diarias. La administración de vitamina E de los grupos
experimental y el controlado fue igual, y las cápsulas fueron
tomadas durante el desayuno.
Las muestras de sangre fueron tomadas al
principio del ensayo y al final de la gestación. Los ácidos grasos
de las células sanguíneas fueron medidos (como fosfolípidos) usando
cromatografía de gas capilar con ionización de llama.
Se encontró que las mujeres suplementadas tenían
niveles significativamente más altos de DHA y ARA en las células
rojas de la sangre durante el embarazo y al momento del parto. De
manera remarcable, estos niveles más altos persistieron durante el
período de lactancia, siendo aparente tanto en las células rojas de
la sangre de las madres y su leche de pecho. Se encontró que el
nivel de ARA en la leche de pecho se había elevado desde 0.8 a 1.0%
de ARA. En adición se encontró que los niveles de ARA en la sangre
de los niños recién nacidos fue mayor que los del grupo de control.
Este descubrimiento es de una significación mayor para las madres y
sus hijos bajo condiciones de nutrición marginales.
Ejemplo Comparativo
5
El solicitante percibe una necesidad de mejorar
el estado del PUFA n-3 de la población, no solo en
la población de avanzada edad, donde se ha encontrado que las
enfermedades tales como el Parkinson y Alzheimer están asociadas
con un bajo estado de PUFA. Se piensa que esto se debe parcialmente
a la ineficiencia o deficiencia de la enzima
\Delta6-desaturasa. Sin embargo se necesita
atención, especialmente en la población más vieja, ya que una
disminución en los niveles de ARA podría ejercer un efecto negativo
sobre el sistema inmune.
Fue preparada una formulación de acuerdo al
Ejemplo 1, que contiene PUFAs n-3 y
n-6 en una proporción de DHA:ARA de 2:1. Las
cápsulas fueron dadas a un grupo de mujeres y hombres saludables, de
avanzada (al menos de 65 años de edad), en una dosis de 1 g de
PUFAs n-3 por día.
Después de un mes el estado de PUFA de las
células rojas de la sangre de los sujetos fue estimado.
Se encontró que en todos los casos los niveles
de DHA habían aumentado, mientras que los niveles de ARA se
mantuvieron constantes, o mostraron un ligero aumento en algunos
casos. Así fue posible mejorar el estado del PUFA
n-3 de los pacientes, sin comprometer el estado de
ARA, mediante el uso de una formulación balanceada.
Ejemplo Comparativo
6
Fueron preparados dos tipos de cápsulas
conteniendo PUFA. La primera contenía ARA, a 500 mg por cápsula.
Esas eran para tomar una vez al día. El ARA fue suministrado como
un aceite microbiano, obtenido de DSM/Gist-brocades,
Delft, Holanda, bajo la denominación comercial OPTIMAR^{TM}.
Estas cápsulas tenían un recubrimiento de gelatina, y contenían 20
mg de vitamina E. Cápsulas similares fueron también preparadas
teniendo la misma cantidad (500 mg) de DHA, estando presente como
un aceite microbiano obtenido de Martek Corporation, Columbia,
Estados Unidos de América (bajo la denominación comercial
DHASCO^{TM}. Estas cápsulas fueron también diseñadas para ser
tomadas una vez por día.
Los ensayos fueron conducidos con mujeres
embarazadas que ingirieron tanto una cápsula de ARA por día, o una
cápsula de ARA y una de DHA por día. Las mujeres seleccionadas para
el estudio fueron aquellas en las que se encontró que tenían
niveles de ARA relativamente bajos en la sangre. Un número de
mujeres que estaban embarazadas fueron por lo tanto examinadas para
los niveles de ARA en sangre in vivo y se obtuvo permiso para
tomar parte en este estudio. El primer grupo de mujeres eran
jóvenes de desde 15 a 20 años de edad. Para todas esas mujeres, ese
era su primer embarazo. Debido a la temprana maduración se encontró
que las mismas se beneficiaron de la suplementación con ARA y ARA
más DHA en su dieta. Ambos regímenes aumentaron in vivo los
niveles de ARA.
Un segundo grupo de mujeres, también
embarazadas, fueron estudiadas, estas estando entre 40 a 50 años de
edad. Durante el embarazo se encontró también que sus niveles de
sangre in vivo aumentaron bajo ambos regímenes de
suplementación. La mitad de las mujeres seleccionadas en este
estudio habían tenido su cuarto hijo.
Tres mujeres cada una embarazada con gemelos
fueron seleccionadas para suplementación con una cápsula de ARA y
una de DHA por día. Se encontró que sus niveles de ARA in
vivo eran relativamente bajos, probablemente debido a que el
ARA de la sangre de la madre estuvo siendo absorbida y consumida por
los dos fetos. Estas mujeres fueron complementadas con las cápsulas
de ARA y DHA y se encontró que los niveles de ARA en la sangre
aumentaron.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
7
Las mismas cápsulas fueron usadas como se
describió en el Ejemplo 6, excepto que esta vez las cápsulas de ARA
contenían solamente 250 mg de ARA. Estas cápsulas pueden ser tomadas
una o dos veces al día, de acuerdo al sujeto y su condición.
Un número de personas fueron seleccionadas para
este estudio debido a su contenido de PUFAs relativamente bajo en
la sangre. La razón para el bajo contenido de PUFA no siempre fue
inmediatamente evidente. Sin embargo, se encontró que un número de
enfermedades o condiciones adversas conducen a bajos niveles de
PUFA, y fue por lo tanto postulado que al suministrar tanto una
dosis correcta de ARA, como un balance de ARA:DHA, los niveles de
ARA in vivo podrían ser aumentados, los cuales pudieran
moderar algunos de los síntomas de la condición. Se piensa que
algunas de las condiciones resultan en una pobre eficiencia en la
conversión de un precursor a ARA propiamente, por ejemplo un
defecto o deficiencia con la enzima
\Delta6-desaturasa. Aquellas condiciones que
fueron encontradas por el Solicitante que a menudo provocan bajos
niveles de PUFA incluyeron fibrosis cística, esclerosis múltiple,
celiaquía y osteoporosis. En adición, los pacientes que estuvieron
siendo tratados por alcoholismo, adicción a las drogas o que
estaban inmuno comprometidos (pacientes con SIDA) se encontró
también que tenían bajos niveles de
PUFAs.
PUFAs.
Se realizó un estudio en el cual una o dos
cápsulas de ARA fueron tomadas diariamente, para dar un contenido
de ARA:DHA de 1:1 o 1:2. En casi todos los casos se encontró que
aquellos sujetos que estuvieron tomando esas cápsulas (por al menos
3 semanas) habían aumentado, al final del ensayo, los niveles de ARA
en sangre
in vivo.
in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
8
Un alimento para bebés en formula infantil tanto
sólido (polvo) como líquido fue preparado conteniendo 0.5% de ARA y
0.5% DHA. Esta fórmula fue alimentada a los bebés regularmente en
sus primeros tres meses por las madres que habían decidido no
alimentar con leche de pecho a sus hijos. Como control, los niveles
de ARA en sangre in vivo de estos niños fueron comparados
con aquellos que habían sido alimentados con leche de pecho en el
mismo período de tiempo. Se encontró que en los infantes que eran
alimentados con biberón sus niveles de ARA eran comparables con
aquellos que eran alimentados con leche de pecho.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 9 y Ejemplo
10
Un número de mujeres alimentando con leche de
pecho fueron seleccionadas para un ensayo comparativo. Un grupo de
mujeres fueron alimentadas con dos cápsulas de EFANATAL^{TM} por
día (para dar una administración diaria de DHA 125 mg, ARA 8.6 mg y
GLA 40 mg). Por comparación, a un segundo grupo de mujeres le fueron
dadas cápsulas similarmente preparadas (con una concha de
gelatina/glicerol) conteniendo 150 mg de ARA por cápsulas (para dar
una administración de ARA diaria de 300 mg de ARA, 2 cápsulas por
día). En este segundo grupo una tercera cápsula fue también tomada,
una por día, la que contenía DHA a 500 mg por cápsula.
Los niveles de ARA en las mujeres lactantes en
ambos grupos, después del nacimiento del niño, fueron comparados.
También se comparó el nivel de ARA en la leche de pecho de las
madres.
En el primer grupo EFANATAL^{TM} se encontró
que los niveles de ARA disminuyeron marcadamente en la sangre, y en
una extensión menor en la leche de pecho, solamente dos semanas
después que el ensayo incluyendo el consumo de EFANATAL^{TM}
había comenzado. En contraste se encontró que aquellas mujeres que
tomaron dos cápsulas de ARA y una cápsula de DHA por día tenían
aumentado los niveles de ARA en su sangre, y los niveles en la
leche de pecho también aumentaron por encima de 0.7%.
\newpage
Ejemplo Comparativo
11
Un serio problema durante el embarazo de
mamíferos humanos y no humanos es la ocurrencia de retardo en el
crecimiento intra-uterino. Esta condición está
asociada con significativos riesgos de salud para que el infante
después del nacimiento pueda continuar en la vida adulta. La
condición puede desarrollarse incluso durante el embarazo de una
mujer aparentemente saludable y es difícil de predecir. Se asume
generalmente que esto es provocado por un pobre funcionamiento del
intercambio de la placenta, por ejemplo debido a que la placenta es
demasiado pequeña o está en una condición fisiológica pobre.
Este carácter impredecible ha obstruido el
desarrollo de un modelo animal confiable para esta condición. En
principio uno puede simular una pobre función de la placenta
disminuyendo el flujo de sangre a través del cordón umbilical, por
ejemplo disminuyendo su diámetro con una grapa. El problema con este
método es que requiere la cirugía del animal embarazado, lo que
puede afectar adversamente tanto al feto como a la madre, y es
difícil alcanzar una disminución uniforme del flujo de sangre de
esta manera. Por lo tanto han sido desarrollados diferentes
modelos. Una pobre función de la placenta se traduce en un
suministro disminuido de los ácidos grasos esenciales (EFAs) al
feto. En la condición "natural" esto es provocado por una
disminución del flujo de sangre, en otras circunstancias a una
concentración fisiológica normal en la sangre de la madre saludable.
En el presente ejemplo se simuló esta condición disminuyendo la
concentración de los ácidos grasos esenciales en la sangre de la
madre, pero manteniendo un flujo normal a través de la placenta.
Para este propósito fue inducida una fase temprana de deficiencia
del ácido graso en ratones embarazados. En esta fase la deficiencia
fue expresada en parámetros bioquímicos, pero los defectos
funcionales no fueron aparentes. Así se aseguró que mientras el
embarazo procedía en la forma normal el suministro de ácidos grasos
esenciales al feto era restringido.
En el ensayo 40 ratones hembra,
8-10 semanas de edad, fueron alimentados con una
dieta regular de comida para ratón durante 1 semana.
Subsiguientemente fueron divididos en 8 grupos experimentales: RD 1
a 4 y EFAD 1 a 4. Los grupos de RD continuaron recibiendo una dieta
de comida regular, conteniendo 6.5% de grasa. Los grupos EFAD
recibieron una dieta deficiente en ácidos grasos esenciales. Los
números 1 a 4 indican varios suplementos de lípido, de acuerdo a la
Tabla 1. El ARA era de DSM, Delft, y el DHA de Pronova (aceite de
pescado) como se describió en los Ejemplos previos.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de ácido graso de las dietas RD
(dieta regular) y EFAD (deficiencia en ácidos graso esenciales) así
como los complementos en aceite son dados en la Tabla 2.
Dos grupos de control adicionales fueron
incluidos. Un grupo (RD 0) no recibió ningún complemento de lípido.
El segundo grupo recibió la misma dieta que RD 0, pero sirvió como
un grupo no preñado (NP). Los animales tuvieron acceso sin
restricción a las dietas.
Los grupos experimentales fueron tratados de
acuerdo al listado de tiempo mostrado a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento hormonal con Folligonan^{TM} y
Chorulon^{TM} (de Organon, Holanda) indujeron la
super-ovulación en las hembras. Este procedimiento,
combinado con la corta exposición a los machos, dio una probabilidad
razonable de preñez, pero no garantizada. La composición del ácido
graso de diferentes tejidos o secciones de los ratones preñados y
sus fetos fue determinada por cromatografía gaseosa. El
fraccionamiento, homogenización y extracción de los diferentes
tejidos fue realizado por métodos conocidos en el arte.
Como promedio, los animales consumieron 3,9 g de
las dietas por día, sin diferencias significativas entre los
diferentes grupos RD y EFAD. La dosis de ración alimenticia de PUFAs
es mostrada en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Primero fue chequeado si el EFAD efectivamente
indujo a una deficiencia en ácidos grasos bioquímicamente relevante
en la sangre de los ratones hembra. Hubo pocas diferencias en los
niveles de la sangre de los diferentes ácidos grasos entre ratones
preñados y no preñados del mismo grupo de ración alimenticia como se
observa en la comparación con RD 0 y NP (información no mostrada).
Por lo tanto estos dos grupos fueron comparados, para aumentar el
poder estadístico de la comparación, excepto en los casos donde hubo
una diferencia significativa entre los animales preñados y no
preñados. En aquellos casos, los valores para los individuos
preñados fueron usados. Los resultados fueron mostrados en la Tabla
5.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La EFAD provocó un marcado decrecimiento en el
nivel de ácidos grasos esenciales, con la excepción del ácido
araquidónico. Sin embargo, a pesar del mantenimiento del nivel de
ácido araquidónico, hubo una marcada deficiencia de ácido graso
esencial (n-6). Esto es claramente observado en el
índice de suficiencia de EFA, la proporción entre el nivel del
ácido araquidónico (20:4 n-6) y su ácido mead
análogo no-esencial (20:3 n-9). Este
último ácido graso se acumula solamente si hay insuficientes ácidos
grasos esenciales como substratos para la biosíntesis normal: en
ese caso el ácido oleico ácido graso no-esencial
(18:1 n-9) es alargado y desaturado en cambio,
conduciendo a la formación de análogos de n-9 de los
PUPAs fisiológicos. Es claro a partir de la Tabla 5 que este índice
de deficiencia de EFA cayó dramáticamente en los ratones alimentados
con EFAD.
El otro índice indica el balance correcto de los
ácidos grasos esenciales n-3 y n-6.
Este índice de balance de EFA es la proporción entre DHA (22:6
n-3) y el ácido araquidónico (22:4
n-6). Este índice también disminuyó fuertemente en
el grupo EFAD.
Así esta información muestra que la dieta con
EFAD efectivamente indujo a una clara deficiencia bioquímica de
EFA, como era pretendido.
Fue entonces chequeado si la adición de ácido
araquidónico y/o DHA a la dieta puede conducir a aliviar esta
deficiencia en las células rojas de la sangre de los ratones
hembras. Primero la información de control de los ratones (RD) con
suficiente ácido graso es presentada en la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontró que la adición de los suplementos
con ARA o DHA disminuyó los niveles del otro PUFA. En contraste, el
complemento combinado permitió la mejora del estado del PUPA,
incluso en ratones con suficientes ácidos grasos. El suplemento
usado provocó una ligera disminución del estado de ARA, provocando
un aumento del índice de balance de EFA. Esto pudiera ser debido a
la proporción seleccionada, con DHA:ARA aproximadamente a 2:1.
Sorpresivamente, el índice de suficiencia de EFA fue también
mejorado por el suplemento, incluso se piensa que estos ratones
aparentemente no eran deficientes en ácidos grasos.
Entonces fue investigado si la suplementación
con PUFAs conduce a una mejora en el estado de los ácidos grasos
esenciales en las células rojas de la sangre de los animales
alimentados con EFAD.
La Tabla 7 muestra que los ratones EFAD
respondieron muy fuertemente al complemento PUFA, especialmente en
su estado DHA. Mientras que no hay indicaciones que la
suplementación con ARA disminuya el estado de DHA, lo contrario es
claramente cierto: la adición del complemento de DHA provocó una
clara disminución del estado de ARA. Es también claro que la
adición de PUFAs específicamente restableció los niveles de PUFA,
siendo los niveles de los ácidos grasos C-18 mucho
menos afectados. De manera interesante, el complemento combinado fue
solamente uno que provocó la completa restauración del índice de
suficiencia de EFA.
Finalmente fue investigado si el mejoramiento
del estado de PUFA en la sangre de la madre podría conducir a un
estado mejorado del feto. Con este fin se seleccionó la cabeza de
los fetos como el sector más relevante: el crecimiento del cerebro
(y otro tejido neural) es cuantitativamente el proceso más
importante que depende del suministro de PUFAS.
La información para los fetos de las madres
alimentadas con RD es mostrada en la Tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La información muestra que los suplementos
provocaron modestos cambios en las concentraciones de PUFAs en las
cabezas de los fetos de los ratones alimentados con RD.
Sorprendentemente, hubo una marcada mejora en el índice de
suficiencia de EFA para el complemento combinado, de manera
contraria a los complementos separados. En adición, los
complementos que contienen DHA provocaron un aumento significativo
en el índice de balance de EFA.
La deficiencia de ácidos grasos de los fetos fue
incluso más severa que aquella de las madres. Los complementos con
PUFA condujeron a una marcada mejora del índice de suficiencia de
EFA, al menos restablecido al nivel de RD. Esto fue probablemente
debido a la relativamente baja dosificación de ácido araquidónico en
el complemento, ya que el índice de balance de EFA es incluso mayor
que en los fetos de las madres alimentadas con RD. Esto implica que
los PUFAs son eficientemente incorporados en la cabeza de los fetos.
Efectivamente la inclusión del ácido araquidónico en el suplemento
aumenta su concentración, aunque no hasta el nivel de RD. Esto
enfatiza la necesidad de balancear la suplementación. El balance
apropiado puede entonces ser estimado experimentalmente.
Claims (7)
1. El uso de ARA como un complemento nutricional
y dietético para una mujer lactante, donde el ARA es ingerido desde
150 a 700 mg/día.
2. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 para
aumentar el nivel de ARA en la leche de pecho de la mujer.
3. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 o 2
donde el ARA es ingerido desde 250 a 500 mg/día.
4. El uso de acuerdo a cualquier reivindicación
precedente el cual incluye adicionalmente DHA.
5. El uso de acuerdo a la reivindicación 4 donde
el ARA y DHA están en una formulación comestible en una proporción
de ARA:DHA que aumenta el nivel de ARA en la sangre.
6. El uso de acuerdo a la reivindicación 4 o 5
donde la proporción ARA:DHA es desde 1:5 a 5:1.
7. El uso de acuerdo a la reivindicación 6 donde
la proporción ARA:DHA es desde 1:1 a 1:2.
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