JP2023514711A - 多価不飽和脂肪酸及びその誘導体の同位体修飾方法 - Google Patents

Abstract

遷移金属触媒の存在下での多価不飽和脂質の１つ又は複数のビス－アリル位の選択的同位体修飾を含む、１，４－ジエン系を含有する同位体修飾多価不飽和脂質を調製する方法は、本明細書に開示される。【選択図】なし

Description

（関連出願の参照）
本出願は、２０２０年２月２１日に出願された米国仮出願第６２／９７９，６２７号の優先権を主張し、その全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれる。

（技術分野）
同位体修飾多価不飽和脂質、同位体修飾多価不飽和脂質の混合物、そのような化合物又はその混合物を作製する方法、そのような化合物又は混合物を含む医薬組成物及び医薬、並びに脂質過酸化に関連する様々な疾患、障害、又は状態を治療、予防、又は軽減するためのそのような化合物又は混合物の使用が提供される。

（関連技術の説明）
酸化的損傷はミトコンドリア疾患、神経変性疾患、神経変性筋疾患、網膜疾患、エネルギー処理障害、腎疾患、肝疾患、脂質血症、心疾患、炎症、及び遺伝性障害を含むが、これらに限定されない多種多様な疾患に関与する。

酸化ストレスに関連する疾患の数は数多く多様であるが、酸化ストレスは細胞内の正常な酸化還元状態への障害によって引き起こされることが十分に確立されている。過酸化物及びフリーラジカルなどの活性酸素種（「ＲＯＳ」）の日常的な生成と解毒との間の不均衡は、細胞構造及び機構に対する酸化的損傷をもたらし得る。通常の条件下では、好気性生物におけるＲＯＳの潜在的に重要な供給源が通常の酸化呼吸の間のミトコンドリアからの活性化酸素の漏出である。さらに、マクロファージ及び酵素反応もまた、細胞内のＲＯＳの生成に寄与することが知られている。細胞及びその内部オルガネラは脂質膜で包まれているので、ＲＯＳは膜成分と容易に接触し、脂質酸化を引き起こすことができる。最終的に、そのような酸化的損傷は、活性化酸素、酸化膜成分、又は他の酸化細胞成分との直接的及び間接的接触を介して、膜及び細胞内の他の生体分子、例えばタンパク質及びＤＮＡに中継され得る。したがって、酸化的損傷がどのように細胞全体に伝播するかを容易に想像することができ、内部構成成分の移動性及び細胞経路の相互連結性を与える。

脂質形成脂肪酸は、生細胞の主要成分の１つとして周知である。したがって、それらは、多くの代謝経路に関与し、様々な病態において重要な役割を果たす。多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）は、脂肪酸の重要なサブクラスである。必須栄養素は直接的に、又は変換を介して、必須の生物学的機能を果たし、内因的に、又は要求をカバーするのに十分な量で産生されない食品成分である。恒温動物については、２つの厳密に必須のＰＵＦＡがリノール酸（シス，シス－９，１２－オクタデカジエン酸；（９Ｚ，１２Ｚ）－９，１２－オクタデカジエン酸；「ＬＡ」；１８；シス，シス－９，１２，１５－オクタデカトリエン酸；（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）－９，１２，１５－オクタデカトリエン酸；「ＡＬＡ」；１８：３；ｎ－３）酸であり、以前はビタミンＦとして知られていた（Ｃｕｎｎａｎｅ ＳＣ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００３；４２：５４４－５６８）オサペンタエン酸（ＥＰＡ；２０：５；ｎ－３）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ；２２：６；ｎ－３）。特定のＰＵＦＡ又はＰＵＦＡ前駆体の本質的な性質のために、それらの欠損の多くの既知の例が存在し、これらは、多くの場合、医学的状態に関連する。さらに、多くのＰＵＦＡサプリメントが店頭で入手可能であり、特定の病気に対する効果が証明されている。

ＰＵＦＡは、最適な酸化的リン酸化性能に必要な適切な流動性をミトコンドリア膜に与える。ＰＵＦＡはまた、酸化ストレスの開始及び伝播において重要な役割を果たす。ＰＵＦＡは、元の事象を増幅する連鎖反応を介してＲＯＳと反応する（Ｓｕｎ Ｍ、Ｓａｌｏｍｏｎ ＲＧ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４；１２６：５６９９－５７０８）。しかしながら、高レベルの脂質ヒドロペルオキシドの非酵素的形成は、いくつかの有害な変化をもたらすことが知られている。実際に、コエンザイムＱ１０は、ＰＵＦＡ過酸化及び得られる生成物の毒性を介してＰＵＦＡ毒性の増加と関連づけられている（Ｄｏ ＴＱ ら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ １９９６；９３：７５３４－７５３９）。このような酸化生成物は膜の流動性及び透過性に悪影響を及ぼし、膜タンパク質の酸化をもたらし、多数の高反応性カルボニル化合物に変換することができる。後者には、アクロレイン、マロン酸ジアルデヒド、グリオキサール、メチルグリオキサールなどの反応種が含まれる（Ｎｅｇｒｅ－Ｓａｌｖａｙｒｅ Ａら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；１５３：６－２０）。

ビス－アリル部位での多価不飽和脂肪酸の部位選択的同位体強化は、神経疾患及び網膜疾患、アテローム性動脈硬化症、並びに加齢に関連していたこれらの分子における酸化的損傷を予防するユニークなアプローチとして同定されている。部位選択的に重水素化されたＰＵＦＡを調製するための典型的な方法はかなり長く、手間がかかり、高価な合成を必要とし、時には好ましくない副生成物を生成する。Ｓｍａｒｕｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．２０１７、８２、１３１１５－１３１２０を参照のこと。ＰＵＦＡ及び類似のポリアルケンの部位特異的重水素化のための効率的な触媒プロセスを開発する必要性が存在する。

本開示のいくつかの実施形態は、
多価不飽和脂質の同位体修飾方法であって、
遷移金属触媒の存在下で、多価不飽和脂質を同位体含有剤と反応させて、１つ又は複数のビス－アリル位に同位体を有する同位体修飾多価不飽和脂質を得る工程であって、
前記同位体含有剤は、重水素、トリチウム、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの同位体を含み、かつ、遷移金属触媒が式（Ｉ）又は（ＩＩ）の構造を有し；
［ＭＬ^１（Ｌ^２）_ｍ（Ｌ^３）_ｎ］_ｐＱ_ｋ （Ｉ）
［ＭＬ^ｌ（Ｌ^２）_ｍ１（Ｌ^３）_ｎ１］－Ｌ－［ＭＬ^１（Ｌ^２）_ｍ２（Ｌ^３）_ｎ２］_ｑＱ_ｋ （ＩＩ）
ここで
Ｍは、ロジウム、イリジウム、又はルテニウムであり、
Ｌ^１は、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_４－Ｃ_１０シクロアルキニル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５－１０員ヘテロアリール、又は３－１０員ヘテロシクリルであり、ここでＬ^１は１以上のＲ^Ａで任意に置換され、この場合、Ｌ^１は１－１０員で置換され、
各Ｌ^２は、独立して、イミン、カルベン、カルボニル、アルケン、アルキン、ニトリル、イソニトリル、アセトニトリル、エーテル、チオエーテル、ホスフィン、ピリジン、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_４－Ｃ_１０シクロアルキニル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された５員－１０員ヘテロ環、もしくは任意に置換された３員－１０員へテロシクリルからなる群より選択され、
各Ｌ^３は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ＮＲ^１Ｒ^２又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、
各Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_４－Ｃ_１０シクロアルキニル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された５から１０員ヘテロアリル又は任意に置換された３から１０員ヘテロシクリルであり、各Ｒ^２及びＲ^２は、独立して、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アリール又は任意に置換されたＣ_２－Ｃ_７アリール又は任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクリルを示し、
各Ｒ^Ａは、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ又は任意に置換されたアミノであり；
Ｌは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレン又はＣ_２－Ｃ_６アルキニレンリンカーであり、
ｍ、ｍｌ、ｍ２、ｎ、ｎ１及びｎ２は、独立に、１、２又は３の整数であり、
ｐ及びｑは、独立に、１、２、３又は４の整数であり、
Ｑはアニオンであり；そして
ｋは、０、１、２のいずれかである、
多価不飽和脂質の同位体修飾方法。

本方法のいくつかの実施形態では、Ｍは、ルテニウムである。いくつかの実施形態では、多価不飽和脂質は、脂肪酸（ＰＵＦＡ）、脂肪酸エステル、脂肪酸チオエステル、脂肪酸アミド、及び脂肪酸部分を含有するリン脂質である。

本開示のいくつかの実施形態は、主に１つ又は複数のビス－アリル位に同位体を有する１つ又は複数の同位体修飾多価不飽和脂質を含む組成物に関し、同位体修飾多価不飽和脂質は、本明細書に記載の方法によって調製される。

詳細な説明

本開示の実施形態は、遷移金属触媒反応を使用して同位体多価不飽和脂質を調製するプロセスに関する。多価不飽和脂質は、脂肪酸（ＰＵＦＡ）、脂肪酸エステル、脂肪酸チオエステル、脂肪酸アミド、又は脂肪酸部分を含有するリン脂質であり得る。いくつかの実施形態では、本方法は、重水素化多価不飽和脂質又は重水素化多価不飽和脂質混合物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、重水素化は、ビス－アリル位及びモノ－アリル位の両方で起こる、多価不飽和脂質の部位特異的重水素化をもたらす。いくつかのさらなる実施形態において、本方法は、主にまたもっぱらビス－アリル位で起こる部位特異的重水素化をもたらし得る。

（定義）
本明細書で使用される項目見出しは、構成的な目的のためでしかなく、説明される主題を限定すると解釈すべきではない。

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用と同様に、限定的ではない。用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、「有する（ｈａｖｅ）」、「有する（ｈａｓ）」、及び「有する（ｈａｖｅ）」などの他の形態の使用と同様に、限定的ではない。本明細書において使用される場合、移行句においてであろうと、請求項の本文においてであろうと、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンエンドの意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、上記の用語は「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という語句と同義に解釈されるべきである。例えば、プロセスの文脈において使用される場合、用語「含む」は、プロセスが少なくとも列挙されたステップを含むことを手段するが、追加のステップを含み得る。化合物、組成物、製剤、又はデバイスの文脈において使用される場合、用語「含む」は、化合物、組成物、製剤、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含み得ることを手段する。

本明細書で使用される用語「約」は、そのタイプの量、値、数、数、百分率、量、又は重量について当業者によって許容されると考えられる変化によって、基準の量、値、数、百分率、量、又は重量から変化する量、値、数、百分率、量、又は重量を指す。様々な実施形態において、用語「約」は、参照の量、値、数、パーセンテージ、量、又は重量に対して２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は、１％の変化を指す。

本明細書で使用される場合、「ビス－アリル」位置は、本明細書に記載される多価不飽和脂質の１，４－ジエン系のメチレン基（例えば、化学式（Ｉ）の多価不飽和脂質のＹ置換位置）を指す。本明細書で使用される場合、「モノ－アリル」位置は、１つの二重結合のみに隣接するメチレン基を指すが、ビス－アリル位置（例えば、化学式（Ｉ）の多価不飽和脂質のＸ置換位置）ではない。以下の構造にさらに例示する：

用語「多価不飽和脂質」は、本明細書で使用される場合、その炭化水素鎖中に二重結合又は三重結合などの２つ以上の不飽和結合を含有する脂質を指す。ここで、多価不飽和脂質は、多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸リン酸、又は多価不飽和脂肪酸残基を含むリン脂質であり得る。

いくつかの態様では、同位体修飾されたＰＵＦＡ分子は、メチレン基中の２つの水素のうちの１つが重水素によって置換される場合など、１つの重水素原子を含有してもよく、したがって、「Ｄ１」ＰＵＦＡと呼ばれてもよい。同様に、同位体修飾されたＰＵＦＡ分子は、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個又は１４個の重水素原子を含み得、それぞれ、「Ｄ２」、「Ｄ３」、「Ｄ４」、「Ｄ５」、「Ｄ６」、「Ｄ７」、「Ｄ８」、「Ｄ９」、「Ｄ１０」、「Ｄ１１」、「Ｄ１２」、「Ｄ１３」又は「Ｄ１４」ＰＵＦＡと称され得る。

本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数であるＣ_ｂへの「Ｃ_ａ」は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、シクロアルキルのアルキル、アルケニル、アルキニル、環、アリールの環、ヘテロアリールの環又はヘテロシクリルの環は、「ａ」－「ｂ」（両端を含む）の炭素原子を含むことができる。したがって、例えば、「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基を指す。

本明細書で使用するとき、「アルキル」は、１～２０個の炭素原子、又は１～１０個の炭素原子、又は１～６個の炭素原子の完全に飽和した（二重結合又は三重結合を有さない）炭化水素基を含む直鎖又は分岐炭化水素鎖を指す。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ又は複数の二重結合を含むアルキル基を指す。アルケニル基は、２～２０個の炭素原子又は８～１８個の炭素を有し得る。

本明細書で使用される場合、シクロアルキルニルは６～２０個の炭素原子、又は８～２０個の炭素原子を有し、環系内に含まれる１～３個のアルキニル基を有する炭化水素環系を指す。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、又は２～６個の炭素原子のアルキニル基を指す。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合がない）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、環は、縮合様式で一緒に結合されてもよい。シクロアルキル基は、環中に３～１０個の原子又は環中に３～８個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても任意に置換された。典型的なシクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であっても任意に置換された。

本明細書で使用される場合、「アリール」は６～１４個の環原子の炭素環式（全て炭素）単環式又は多環式芳香族環系（例えば、２つの炭素環式環が化学結合を共有する縮合、架橋又はスピロ環系、例えば、１つ又は複数のアリール又は非アリール環を有する１つ又は複数のアリール環を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は変化し得る。例えば、アリール基は、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_６－Ｃ^１０アリール基、又はＣ_６アリール基であり得る。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は１個以上のヘテロ原子（例えば、１、２又は３個のヘテロ原子）、すなわち、限定されないが、窒素、酸素及び硫黄を含む炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式芳香族環系（完全に非局在化されたπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は変化し得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に５～１０個の原子、６～１０個の原子を含むことができる。ヘテロアリール環の例としては限定されないが、ヘテロアリル基は置換又は非置換であってよい、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソキサゾール。トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シノリン及びトリアジンＡが含まれる。

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、３、４、５、６、７、８、９及び１０員の単環式、二環式及び三環式環系を指し、ここで、炭素原子は１～５個のヘテロ原子と一緒になって、前記環系を構成する。複素環は系が芳香族でない限り、１つ又は複数の不飽和結合を任意に含有する可能性がある。ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素である。ヘテロシクリル基は、非置換であっても任意に置換された。このような「ヘテロシクリル」基の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアネー、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジン Ｎ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈピラン、テトラヒドロチオピラン、チモルフォリン、チモルフォリンスルホキシド、チモルフォリンスルホン及びそれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン及び／又は３，４－メチレンジオキシフェニル）が含まれる。スピロヘテロシクリル基の例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．４］オクタン、及び２－アザスピロ［３．４］オクタンが含まれる。

本明細書で使用される場合、置換基は、１つ又は複数の水素原子が別の原子又は基と交換されている非置換親基に由来する。特に明記しない限り、基は「置換されている」とみなされる場合、その基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_７カルボシクリル（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ｖ ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意に置換）、Ｃ_３－Ｃ_７－カルボシクリルクルクＣ_１－Ｃ_６－アルキル（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルで任意に置換されたもの）、５－１０員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意に置換）、５－１０員ヘテロシクリル－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル．で任意に置換された、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで置換された）、及び５員ハロシクリル－（ハロで任意に置換された、５員ハロシクリル、及びハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及びハロアルコキシで置換された）で任意に置換された。及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意に置換された）、アリール（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意に置換された）、アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意に置換された）、５－１０員ヘテロアリール（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシで任意に置換された）、５－１０員へテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル（ハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルで任意に置換される）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル（例えば、－ＣＦ_３）、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（例えば、－ＯＣＦ_３）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ニトロ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、オキソ（＝Ｏ）などから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。基が「置換されている」と記載されている場合、その基は、上記の置換基で置換されていることができる。いくつかの実施形態では、置換基（複数可）は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ及びハロゲンから個別にかつ独立して選択される１以上の置換基で置換される。

本明細書で使用するとき、用語「チオエステル」は、カルボン酸及びチオール基がエステル結合によって結合している構造、又はカルボニル炭素がイオウ原子－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａと共有結合を形成する構造を指し、Ｒ^Ａは、水素、任意に置換されたＣ_１－３０アルキル（分枝又は直鎖）、任意に置換されたＣ_２－３０アルケニル（分枝又は直鎖）、任意に置換されたＣ_２－３０アルキニル（分枝又は直鎖）、又は任意に置換された環構造、例えば、Ｃ_６－１０アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、シクロアルキル又はヘテロシクリルを含み得る。「ポリ不飽和脂肪酸チオエステル」はＰ－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^Ａを指し、ここで、Ｐは、本明細書に記載されるポリ不飽和脂肪酸である。

本明細書で使用される場合、用語「アミド」は、構造－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ及びＲ^Ａ及びＲ^Ｂの化合物又は部分を指し、独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－３０アルキル（分枝又は直鎖）、任意に置換されたＣ_２－３０アルケニル（分枝又は直鎖）、任意に置換されたＣ_２－３０アルキニル（分枝又は直鎖）、又は任意に置換された環構造、例えば、Ｃ_６－１０アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり得る。「多価不飽和脂肪酸アミド」はＰ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂの構造を指し、ここで、Ｐは、本明細書に記載される多価不飽和脂肪酸である。

本明細書で使用するとき、用語「塩」は、本明細書で使用するとき、広義の用語であり、当業者にその通常の慣例的な意味が与えられるべきである（特別な又はカスタマイズされた意味に限定されるべきではない）。

ある種のラジカル命名規則は、文脈に応じて、モノ－ラジカル又はジ－ラジカルのいずれかを含むことができることを理解されたい。例えば、置換基が分子の残りの部分への２つの結合点を必要とする場合、置換基はジラジカルであることが理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルとして同定される置換基としては、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２などのジラジカルが挙げられる。他のラジカル命名規則は、ラジカルは、「アルキレン」又は「アルケニレン」などのジラジカルであることを明確に示している。

１つ又は複数のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置もしくはＳ配置、又はそれらの混合物であり得ることが理解される。したがって、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であっても、鏡像異性的に富化されていても、立体異性体混合物であってもよく、全てのジアステレオマー形態及び鏡像異性体形態を含む。さらに、Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生成する１つ又は複数の二重結合を有する本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合は、独立して、Ｅ又はＺの混合物であってもよいことが理解される。立体異性体は、必要に応じて、立体選択的合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。

同様に、記載される任意の化合物において、全ての互変異性型も含まれることが意図されることが理解される。

本明細書で使用される場合、「主に」は、約５０％以上を指す。一実施形態では、主に、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％超を指す。

特に明記しない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定される場合、その位置は、その天然存在量の同位体組成で水素を有すると理解される。特に明記しない限り、ある位置が「Ｄ」又は「重水素」として具体的に指定される場合、その位置は０．０１５６％（すなわち、少なくとも５０％の重水素取り込み）で重水素の天然存在量の少なくとも３２０６倍である存在量で重水素を有する。より具体的には、その位置が天然の重水素の存在量の少なくとも３５００回（５４．６％の重水素取込み）、４０００回（６２．４％の重水素取込み）、４５００回（７０．２％の重水素取込み）、５０００回（７８％の重水素取込み）、５５００回（８５．８％の重水素取込み）、６０００回（９３．６％の重水素取込み）、６０９０回（９５％の重水素取込み）、６２５０回（９７．５％の重水素取込み）、６３４６回（９９％の重水素取込み）、又は６３７８回（９９．５％の重水素取込み）である存在量の重水素を有し得る。

本明細書で使用される場合、用語「同位体含有剤」は、重水素又はトリチウム原子を、各原子の天然存在量よりも著しく高い存在量で含有する化合物を指す。重水素含有剤の場合、それは、少なくとも３２０６倍の天然存在量の重水素を含有する（すなわち、少なくとも５０％の重水素取り込み）。いくつかのさらなる実施形態では、同位体含有薬剤が少なくとも４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６０９０、６２５０、６３４６、又は６３７８倍の自然存在量の重水素を有する。

本明細書で使用される場合、同位体含有剤の用語「同位体純度」は、重原子を含まない分子を含む分子の総数に対する、重原子（例えば、Ｄ又はＴ）を含む分子のパーセンテージを指す。例えば、同位体含有剤が同位体純度９５％の重水（すなわち、Ｄ_２Ｏ）である場合、１００個の水分子ごとに手段し、９５個のＤ_２Ｏ分子及び５個のＨ_２Ｏ分子が存在する。いくつかの例において、同位体含有薬剤の同位体純度は、少なくとも５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％であり得る。

（部位特異的同位体修飾の方法）
触媒として遷移金属を使用する１つのアルケンを含有する分子の従来の重水素化は、多くの場合、主にビニル位（二重結合炭素原子に連結された水素原子）が選択的に重水素化されることを含む問題を有する。多くのアルケンは移動が制限された二重結合を含む。線形（移動非制限）アルケンの限定された例は位置異性体を生じ、シス‐トランス異性化は常に重水素化プロセスを伴い、多価不飽和アルケンを含むＨ／Ｄ交換に関するいかなる報告も欠いていた。

重水素源Ｄ_２Ｏを用いた、Ｒｕ系錯体（例えば、［Ｒｕ（Ｃｐ）（ＡＣＮ）_３］±ＰＦ６^－（Ｃｐ＝シクロペンタジエン；ＣＡＮ＝アセトニトリル））によるビス－アリル部位での種々のポリアルケン（ＰＵＦＡを含む）の選択的かつ効率的な重水素化は、米国国際公開第２０１７／０９１２７９号パンフレットに記載されている。このＲｕ触媒は、少なくとも９５％の重水素化効率で、リノレン酸（ＬＮＮ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）又はそれらのエステルのビス－アリル位でＨ／Ｄ交換（重水素化）を行うことができた。さらに、約３０％以下の重水素化が、これらの多価不飽和脂肪酸又はそのエステルのモノ－アリル位で起こる。しかしながら、リノール酸（ＬＩＮ）又はアルキルエステル（例えば、エチルエステル）をこのＲｕ触媒を用いて触媒手順に供した場合、モノ－アリル部位のみが約９５％の効率まで重水素化された。

いかなる理論にも拘束されるものではないが、重水素化選択性に関する例外であるＬＩＮの理由は、ＰＵＦＡが２つの二重結合を有するルテニウム中心に結合し、Ｄ_２Ｏ分子が残りの配位部位を占めるという提案されたメカニズムにあると考えられる（構造Ａ、スキーム１）。この構造は、重水分子（より酸性にする）と、結合したＰＵＦＡのモノ－及びビス－アリル部位の両方を活性化すると考えられる。次の段階ではＨ／Ｄ交換が１つ又は複数の追加のＤ_２Ｏ分子（図式１のＢ）の助けを借りて起こるが、結合したＤ_２Ｏ分子により近いＣＨ_２部位で起こる。このＣＨ_２部位はＬＮＮ、ＡＲＡ、ＥＰＡ及びＤＨＡに対してモノ－又はビス－アリルのいずれかであり得るが、ビス－アリル部位はこれらのＰＵＦＡに対する重水素化過程に関してモノ－アリル部位よりも好ましいよう。それにもかかわらず、ＬＩＮのケースでは、結合したＤ_２Ｏ分子から空間的に遠く離れた１つのビス－アリル部位のみが存在する（構造Ａ、スキーム１）。したがって、この部位は、全体的な重水素化プロセスに関与しない可能性がある。結合したＤ_２Ｏに空間的に近接しているのはＬＩＮのモノ－アリル部位だけであるので、これらのモノ－アリル部位は実際に重水素化される。
スキーム１．ＰＵＦＡを含むＲｕ触媒によるＨ／Ｄ交換プロセスの提案メカニズム

この提案されたメカニズムに基づいて、ＬＩＮを主にまたもっぱらビス－アリル位で重水素化するためには以下の因子が重要であると考えられる：（１）ＬＩＮが図式１のＡ、Ｂ又はＣに示されるのと同様の様式で、遷移金属（例えば、ルテニウム）に配位する必要がある；（２）ルテニウムへの同位体含有剤（例えば、Ｄ_２Ｏ）結合部位はモノアリル重水素化を回避するために、別の分子によって占有／ブロックされる必要がある；及び（３）溶液中に存在するＤ_２Ｏは酸性化される必要があり得る。また、シクロペンタジエニル配位子（Ｃｐ）、又はおそらく他のいくつかの環型配位子（例えば、ベンゼン）の存在が、全体的な重水素化にとって重要であり得ることにも留意されたい。したがって、最適な結果を達成するために、以下に詳細に記載されるように、いくつかの異なるアプローチが提案される。

本開示のいくつかの実施形態は、
多価不飽和脂質の同位体修飾方法であって、
遷移金属触媒の存在下で、多価不飽和脂質を同位体含有剤と反応させて、１つ又は複数のビス－アリル位に同位体を有する同位体修飾多価不飽和脂質を得る工程であって、
前記同位体含有剤は、重水素、トリチウム、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの同位体を含み、かつ、遷移金属触媒が式（Ｉ）又は（ＩＩ）の構造を有し；
［ＭＬ^１（Ｌ^２）_ｍ（Ｌ^３）_ｎ］_ｐＱ_ｋ （Ｉ）
［ＭＬ^ｌ（Ｌ^２）_ｍ１（Ｌ^３）_ｎ１］－Ｌ－［ＭＬ^１（Ｌ^２）_ｍ２（Ｌ^３）_ｎ２］_ｑＱ_ｋ （ＩＩ）
ここで
Ｍは、ロジウム、イリジウム、又はルテニウムであり、
Ｌ^１は、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_４－Ｃ_１０シクロアルキニル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５－１０員ヘテロアリール、又は３－１０員ヘテロシクリルであり、ここでＬ^１は１以上のＲ^Ａで任意に置換され、この場合、Ｌ^１は１－１０員で置換され、
各Ｌ^２は、独立して、イミン、カルベン、カルボニル、アルケン、アルキン、ニトリル、イソニトリル、アセトニトリル、エーテル、チオエーテル、ホスフィン、ピリジン、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_４－Ｃ_１０シクロアルキニル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された５員－１０員ヘテロ環、もしくは任意に置換された３員－１０員へテロシクリルからなる群より選択され、
各Ｌ^３は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ＮＲ^１Ｒ^２又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、
各Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_４－Ｃ_１０シクロアルキニル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された５から１０員ヘテロアリル又は任意に置換された３から１０員ヘテロシクリルであり、各Ｒ^２及びＲ^２は、独立して、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アリール又は任意に置換されたＣ_２－Ｃ_７アリール又は任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクリルを示し、
各Ｒ^Ａは、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ又は任意に置換されたアミノであり；
Ｌは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレン又はＣ_２－Ｃ_６アルキニレンリンカーであり、
ｍ、ｍｌ、ｍ２、ｎ、ｎ１及びｎ２は、独立に、１、２又は３の整数であり、
ｐ及びｑは、独立に、１、２、３又は４の整数であり、
Ｑはアニオンであり；そして
ｋは、０、１、２のいずれかである、
多価不飽和脂質の同位体修飾方法。

化学式（Ｉ）又は（ＩＩ）の遷移金属触媒のいくつかの実施形態において、遷移金属触媒は、ルテニウム（Ｒｕ）触媒である。

いくつかの実施形態では、同位体含有剤（例えば、Ｄ_２Ｏ）配位部位の遮断は、（ａ）立体的に小さく、したがって、多価不飽和脂質（例えば、ＰＵＦＡ）結合を妨害せず、かつ、（ｂ）ＰＵＦＡ結合によって置換されないように、遷移金属（例えば、ルテニウム）に強く結合する配位子を使用することによって達成され得る。これらの目的を達成するために、アルキル、アミノ又はアルコキシ基などの配位子を使用することができる。そのような触媒を調製する実施形態を、以下のスキーム２に例示する。
スキーム２．触媒Ｄの合成と活性種（Ｄ’）の生成の提案

触媒Ｄは、ＬＩＮが添加されると、モノアリル位での重水素化をブロックし（すなわち、Ｄ’の形成）、同時に、ビス－アリル位を活性化し、媒体の酸性度が適切である場合、重水素化の準備をする。しかしながら、化合物Ｄ及びＤ’は中性化合物である。そのような中性形態が、全体的な反応媒体中でのそれらの溶解度及び／又は触媒能力に影響を及ぼす可能性がある。

中性遷移金属触媒（例えば、触媒Ｄ）が、反応混合物と相溶性がなく、及び／又は触媒作用が不十分である場合、触媒のカチオン性類似体を使用することができる。いくつかの実施形態において、ベンゼン配位子はシクロペンタジエン（Ｃｐ）を置き換えるために使用され得、これはこの配位子スイッチが錯体の全電荷を正に保つためである。このような触媒の合成の実施形態を、以下のスキーム３に例示する。
スキーム３．カチオン性Ｒｕ触媒の合成提案

いくつかの実施形態では、触媒の酸性度を変化させることにより、反応効率を改善することができる。いくつかのそのような実施形態では、ルイス酸を使用して、触媒の一部分に繋留する（例えば、触媒の配位子に繋留する）ことができる。テザリングプロセスは溶液を酸性化するのに必要なルイス酸の量を潜在的に低下させることができ、これは、このテザリングされた断片が活性化された（すなわち、Ｒｕ結合された）ＬＩＮにごく接近して配置されるからである。このような触媒（触媒Ｆ及びＦ’）の実施形態を以下に例示する。

あるいは、化学式（ＩＩ）の二核触媒系もまた、本明細書に記載される方法において使用され得る。二核Ｒｕ触媒を用いた重水の存在下でのリノール酸の重水素化の実施形態をスキーム４に示す。この実施形態ではＲｕ中心の一方（左側）がＤ_２Ｏのみが結合することを可能にする配位子（すなわちＥＲｎ）でブロックされた２つの部位を有し、他方（右側）はＬＩＮが結合することを可能にする１つの部位のみがブロックされる。
スキーム４．ＬＩＮの二核Ｒｕ触媒重水素化

化学式（Ｉ）又は（ＩＩ）の遷移金属触媒のいくつかの実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル又はＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、それぞれは、１以上のＲ^Ａで任意に置換された。一実施形態において、Ｌ^１は、非置換シクロペンタジエニル（Ｃｐ）である。別の実施形態において、Ｌ^１は、１個のＲ^Ａを有する置換シクロペンタジエニルである。別の実施形態において、Ｌ^１は、非置換ベンゼンである。別の実施形態において、Ｌ^１は、１個のＲ^Ａを有する置換ベンゼンである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｌ^１は、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル又はＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、それぞれ１つ又は複数のＲ^Ａで置換されている。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^Ａは、ルイス酸で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ^Ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｂ（Ｒ^３）_２で置換されており、それぞれのＲ^３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、又は任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ^Ａは、Ｂ（Ｃ_６Ｈ_５）_２で置換されたＣ_１－Ｃ_６である。

化学式（Ｉ）又は（ＩＩ）の遷移金属触媒のいくつかの実施形態において、それぞれのＬ^２は、独立して、ニトリル、イソニトリル、アセトニトリル、又はホスフィンである。いくつかの実施形態において、それぞれのＬ^２はアセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＬ^２はＰ（Ｒ^４）_３のホスフィンであり、ここで、それぞれのＲ^４は独立して、任意に置換された、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、４～１０員ヘテロアリール、Ｃ_６－１０アリールである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｐ（Ｒ^４）_３は、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_２（Ｃ_６Ｈ_５）である。いくつかの実施形態において、Ｐ（Ｒ^４）_３は、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（ジイソプロピルホスファン１）－１Ｈ－イミダゾールである。いくつかの実施形態において、それぞれのＬ^２は、独立して、アセトニトリル又は任意に置換されたシクロペンタジエニルである。

化学式（Ｉ）又は（ＩＩ）の遷移金属触媒のいくつかの実施形態において、Ｌ^３は、Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

化学式（Ｉ）の遷移金属触媒のいくつかの実施形態において、ｍは、１又は２である。いくつかの実施形態において、ｎは、２又は１である。いくつかのさらなる実施形態では、ｍ＋ｎ＝３である。化学式（ＩＩ）の遷移金属触媒のいくつかの実施形態において、ｍ１及びｍ２のそれぞれは、１又は２である。いくつかの実施形態において、ｎ１及びｎ２のそれぞれは、２又は１である。いくつかのさらなる実施形態では、ｍｌ＋ｎ１＝３及び／又はｍ２＋ｎ２＝３である。

化学式（Ｉ）又は（ＩＩ）の遷移金属触媒のいくつかの実施形態において、ｋは、０である。いくつかの他の実施形態では、ｋは、１である。いくつかのそのような態様において、Ｑは、ＰＦ_６ ^－、Ｃｌ^－，Ｆ^－，Ｉ^－，Ｂｒ^－、ＮＯ_３ ^－、ＣｌＯ_４ ^－、ＢＦ_４ ^－、Ｂ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_４ ^－、Ａｌ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_４ ^－、Ｂ（Ｃ_６－Ｃ_１０アリル）_４ ^－、Ａｌ（ＰＦ_６ ^－アリル）^－、Ｆ^－、Ｉ^－、Ｂｒ^－、ＮＯ_３ ^－、又はカルボランアニオンなどの単一負電荷を有するアニオンである。一実施形態では、Ｑは、ＰＦ_６ ^－である。このような実施形態では、ｐ及び／又はｑは、１である。いくつかの他の実施形態では、Ｑは、二重負電荷を有する陰イオン、例えば、ＳＯ４^２－である。このような実施形態では、ｐ又はｑは、２である。

本明細書に記載される遷移金属触媒において使用され得るさらなる配位子としては、アミン配位子が挙げられる。アミン配位子は、単座又は多座であり得、モノアミン、ジアミン、及びトリアミン部分を含む。モノアミンはＮ（Ｒｂ）２の化学式を有することができ、例示的なモノアミンとしては、ジアルキルモノアミン（例えば、ジ－ｒａ－ブチルアミン、又はＤＢＡ）及びトリアルキルモノアミン（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルブチルアミン、又はＤＭＢＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。好適なジアルキルモノアミンには、ジ－ｒａ－プロピルアミン、ジ－ｒａ－ブチルアミン、ジ－ｓｅｃ－ブチルアミン、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ジペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ジエクチルアミン、ジベンジルアミン、ジベンジルアミン、メチルエチルアミン、メチルブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－フェニルエタノールアミン、Ｎ－（ｐ－メチル）フェニルエタノールアミン、Ｎ－（２，６－ジメチル）フェニルエタノールアミン、Ｎ－（ｐ－クロロ）フェニルエタノールアミン、Ｎ－エチルアニリン、Ｎ－ブチルアニリン、Ｎ－メチル－２－メチルアニリン、Ｎ－メチル－２，６－ジメチルアニリン、ジフェニルアミンなど、及びそれらの組み合わせが挙げられる。適切なトリアルキルモノアミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ブチルジメチルアミン、フェニルジエチルアミンなど、及びそれらの組み合わせが挙げられる。ジアミンは、化学式（Ｒ^ｂ）_２Ｎ－Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）_２を有することができ、例示的なジアミンは、Ｎ，Ｎ’－ジ－イエリ－ブチルエチレンジアミン又はＤＢＥＤＡなどのアルキレンジアミンを含むことができる。トリアミンは、３つのアミン部分を有する有機分子を指し、ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）、グアニジンＨＣｌ、テトラメチルグアニジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。モノアミン及びジアミンの両方について、Ｒ^ａは、置換又は非置換の二価残留物であり；それぞれのＲ^ｂが独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、又はＣ_６－１０アリールである。上記化学式のいくつかの例では、２個又は３個の脂肪族炭素原子が２個のジアミン窒素原子間の最も近い結合を形成する。具体的なアルキレンジアミン配位子としては、Ｒ^ａがジメチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）又はトリメチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）であるものが挙げられる。Ｒ^ｂは、独立して、水素、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、又はＣ_４－Ｃ_８α－第三級アルキル基であり得る。いくつかの実施形態では、ジアミンはエチレンジアミンであり得る。いくつかの実施形態において、トリアミンは、ジエチレントリアミンであり得る。

アルキレンジアミン配位子は単座又は多座であることができ、例としては、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ）、Ｎ，Ｎ’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエチレンジアミン（ＤＢＥＤＡ）、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル１－１，３－ジアミノプロパン（ＴＭＰＤＡ）、Ｎ－メチル－１，３－ジアミノプロパン、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，３－ジアミノプロパン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’－ジメチル１－１，３－ジアミノプロパン、Ｎ－エチル１，３－ジアミノプロパン、Ｎ－メチル１，４－ジアミノブタン、Ｎ，Ｎ’－トリメチル１，４－ジアミノブタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－１，４－ジアミノブタン、Ｎ，Ｎ’－テトラメチル１，４－ジアミノブタンは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチ１～１，４，４－ジアミノブタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル１－１，５－ジアミノペンタン及びそれらの組合せである。いくつかの実施形態では、アミン配位子は、ジ－ラ－ブチルアミン（ＤＢＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルブチルアミン（ＤＭＢＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエチレンジアミン（ＤＢＥＤＡ）、及びそれらの組み合わせから選択される。

本明細書に記載される遷移金属触媒において使用され追加のさらなる配位子としては、アルケン配位子が挙げられる。アミン。本明細書に記載のアルケン配位子は、単座又は多座であり、少なくとも１つの非芳香族炭素－炭素二重結合を有する分子を含み、モノアルケン及びジアルケンを含むことができるが、これらに限定されない。アルケン配位子の例としては、エチレン、プロピレン、ブテン、ヘキセン、デセン、ブタジエンなどを挙げることができる。

本明細書に記載されるイソニトリル配位子は、イソシアニドとも呼ばれ、少なくとも１つの－ＮＣ部分を有する分子を指し、単座又は多座であり得、モノイソニトリル及びジイソニトリル配位子を含むが、これらに限定されない。モノイソニトリル及びジイソニトリルの例としては、Ｃ_１－１０アルキル－ＮＣ及びＣＮ－Ｒ－ＮＣが挙げられが、これらに限定されず、Ｒは、Ｃ_１－１０アルキレン、ｔ－ブチル－ＮＣ、メチル－ＮＣ、ＰｈＰ（Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ（ｔ－Ｂｕ）ＮＣ）_２、ＰｈＰ（Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ（Ｂｎ）ＮＣ）_２、ＰｈＰ（Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ（ｉ－Ｐｒ）ＮＣ）_２、ＰｈＰ（Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＣ）_２が含まれる。さらなるイソニトリル配位子は、Ｎａｉｋら， Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１０，４６，４４７５－４４７７に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載されるニトリル配位子は、少なくとも１つの－ＣＮ部分を有する分子を指し、単座又は多座であり得、モノイソニトリル及びジイソニトリル配位子を含むが、これらに限定されない。モノイソニトリル及びジイソニトリルの例としては、Ｃ_１－１０アルキル－ＣＮ及びＣＮ－Ｒ－ＣＮが挙げられるが、例に限定されず、Ｒは、Ｃ_１－１０アルキレン、アセトニトリル、１，３，５－シクロヘキサントリカルボニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、グルタロニトリル、ピバロニトリル、カプロニトリル、（ＣＨ_２）_３ＣＮ、（ＣＨ_２）_４ＣＮ、（ＣＨ_２）_５ＣＮである。さらなるニトリル配位子は、Ｌｅｅら，Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖ１０，１０（Ｏｃｔ１９７４）ｐ．８９５－８９８に見出すことができ、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載されるエーテル配位子は、少なくとも１つのＲ－Ｏ－Ｒ部分を有する分子を指し、式中、各Ｒは独立して、アルキル又はアリール基であり、単座又は多座であり得、モノエーテル、ジエーテル、及びトリエーテル配位子を含む。モノエーテル、ジエーテル、トリエーテル、及び他の適切なエーテルの例としては、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコール、及びアニソールが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載されるチオエーテル配位子は、少なくとも１つのＲ－Ｓ－Ｒ部分を有する分子を指し、式中、各Ｒは独立して、アルキル又はアリール基であり、単座又は多座であり得、モノチオエーテル、ジチオエーテル、及びトリチオエーテル配位子を含む。モノチオエーテル、ジチオエーテル、トリチオエーテルの例としては、ジメチルスルフィド、メチルフェニルスルフィド等が挙げられるが、例に限定されない。

本明細書に記載されるイミン配位子は、少なくとも１つの炭素窒素二重結合部分を有する分子を指し、単座又は多座であり得、モノイミン、ジイミン、及びトリイミン配位子を含む。イミン配位子の例としては限定されるものではないが、１，２－エタンジイミン、イミダゾリン－２－イミン、１，２－ジケチミン、ジメチルグリオキシム、ｏ－フェニレンジアミン、１，３－ジケチミン、及びｇｌｙｏｘ ａｌ－ｂｉ ｓ（メシチルイミン（ｍｅ ｓ ｉｔｙｌｉｍｉｎｅ））が挙げられる。

本明細書に記載のカルベン配位子は、金属に配位されていないとき、その価電子殻中に６個のみの電子を有する少なくとも１個の二価炭素原子を有する化合物を指す。この定義は、カルベンから合成された金属－カルベン錯体に限定されず、むしろ、金属に結合している炭素原子に関連する軌道構造及び電子分布に対処することを意図している。この定義は、「カルベン」が金属に結合している場合には技術的に二価でなくてもよいが、金属から脱離している場合には二価であることを認識する。多くのこのような化合物は最初にカルベンを合成し、次いで、それを金属に結合させることによって合成されるが、この定義は同様の軌道構造及び電子配置を有する他の方法によって合成される化合物を包含することを意図する。Ｌｏｗｒｙ＆Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ Ｔｈｅｏｒｙ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５６（Ｈａｒｐｅｒ＆Ｒｏｗ，１９７６）は、用語が本明細書で使用される方法と一致する方法で「カルベン」を定義する。本明細書に記載のカルベン配位子は、モノカルベン、ジカルベン、及びトリカルベンであり得る。カルベン配位子の例には、１，１０－ジメチル－３，３０－メチレンジイミダゾリン－２，２０－ジイリデン、１，１０－ジメチル－３，３０－エチレンジイミダゾリン－２，２０－ジイリデン、１，１０－ジメチル－３，３０－プロピレンジイミダゾリン－２，２０－ジイリデン、１，１０－ジメチル１－３，３０－メチレンジイミダゾリン－２，２０－ジイリデン、１，１０－ジメチル１－３，３０－エチレンジイミダゾリン－２，２０－ジイリデン、１，１０－ジメチル－３，３０－プロピレンジイミダゾリン－２，２０－ジイリデン、

及び、ｎは１、２、又は３、及び、

追加的なカルベン配位子は、Ｈｕｙｎｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖ６９６，２１，（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１１），ｐ．３３６９－３３’７５、及び、Ｍａｌｔｙら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１３，４９，１０１－１０１に見ることができ、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載のピリジン配位子は、少なくとも１つのピリジン環部分を有する分子を指し、モノピリジン、ジピリジン、及びトリピリジン配位子を含むことができる。ピリジン配位子の例としては、２，２’－ビピリジン、及び２，６ジ（２ピリジル）ピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載のホスフィン配位子は、少なくとも１つのＰ（Ｒ^４）_３を有する分子を指し、それぞれのＲ^４は、水素、任意に置換されたＣ_１－１５アルキル、任意に置換されたＣ_３－８シクロアルキル、任意に置換されたＣ_６－１５アリール、及び任意に置換された４～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。ホスフィン配位子は、モノホスフィン、ビスホスフィン、及びトリスホスフィンを含むことができる。好適なホスフィン配位子としてはＰＨ_３、トリメチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、トリフルオロホスフィン、トリメチルホスファイト、トリフェニルホスファイト、トリシクロヘキシルホスフィン、ジメチルホスフィノメタン（ｄｍｐｍ）、ジメチルホスフィノエタン（ｄｍｐｅ）、ＰＲＯＰＨＯＳ、ＰＡＭＰ、ＤＩＰＡＭＰ、ＤＩＯＰ、ＤｕＰＨＯＳ、Ｐ（ｔＢｕ）_２Ｐｈ、１，２－Ｂは（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’－Ｂは（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（ジイソプロピルホスファンｙ１）－１Ｈ－イミダゾール、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_２（Ｃ_６Ｈ_５）が挙げられるが、例に限定されない。

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、同位体含有薬剤がＤ_２Ｏ、ＤＯ（Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル）（例えば、ＤＯＣＨ_３又はＤＯＣＤ_３）、Ｔ_２Ｏ、又はＴＯ（Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル）（例えば、ＴＯＣＨ_３又はＴＯＣＴ_３）、又はそれらの組合せである。

（反応媒体）
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、多価不飽和脂質と同位体含有剤との反応が酸性反応媒体、例えば、酸性水溶液、酸性溶媒、もしくは酸性溶媒混合物、又はそれらの組み合わせ中で行われる。いくつかの実施形態において、反応媒体は、アセトン、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、２－ブタノール、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、ジメチルカーボネート、酢酸エチル、エーテル、エチレングリコール、又はＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ又は複数の溶媒を含むことができる。いくつかのこのような実施形態では、反応媒体が重水（Ｄ_２Ｏ）を含む。いくつかのそのような実施形態では、酸性反応媒体が有機酸、無機酸、ルイス酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ又は複数のｐＨ調整剤を含む。例えば、重水の酸性化は、反応溶液全体にルイス酸又はある量のＤＣｌ（塩化重水素）のいずれかを導入することによって行うことができる。酸性度のレベルは、システムが重水素化を行う能力と、この酸性化溶液中の触媒の安定性との間でバランスをとる必要がある。Ｃ１の存在は、ルテニウムなどの遷移金属に結合する可能性があるため、触媒機能を妨害する可能性がある。そのような場合、ルイス酸（例えば、Ｂ（Ｃ_６Ｆ_５）_３）の使用は、触媒機能を妨害する可能性が非常に低いので、より魅力的であり得る。

（多価不飽和脂質）
いくつかの実施形態では、多価不飽和脂質は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸チオエステル、脂肪酸アミド、脂肪酸リン酸、又は脂肪酸のリン脂質誘導体、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかのさらなる実施形態では、リン脂質は、脂肪酸のカルボキシル基とリン脂質のヒドロキシル基又はアミノ基とのエステル化又はアミド化反応後に、多価不飽和脂肪酸残基を含有する。いくつかのそのような実施形態では、多価不飽和脂質は、２つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素－炭素二重結合）を有し得る。いくつかのさらなる実施形態では、多価不飽和脂質は、ω－３脂肪酸、ω－６脂肪酸、又はω－９脂肪酸、又はそのエステル、アミド、チオエステル、リン酸もしくはリン脂質誘導体である。いくつかの実施形態では、多価不飽和脂質は、リノール酸、リノレン酸、ガンマリノレン酸、ジホモガンマリノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、又はそれらのエステルである。いくつかのさらなる実施形態では、多価不飽和脂肪酸エステルがアルキルエステル、トリグリセリド、ジグリセリド、又はモノグリセリドである。

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、多価不飽和脂質は、１つ又は複数のビス－アリル位で重水素化されている。いくつかのそのような実施形態では、多価不飽和脂質は、すべてのビス－アリル位で重水素化される。いくつかのさらなる実施形態では、多価不飽和脂質は、１つ又は複数のモノアリル位でさらに重水素化される。いくつかの実施形態では、重水素化多価不飽和脂質は、重水素化リノール酸、重水素化リノレン酸、重水素化アラキドン酸、重水素化エイコサペンタエン酸、重水素化ドコサヘキサエン酸、又はそれらの塩もしくはエステルである。いくつかのさらなる実施形態において、エステルは、アルキルエステル、トリグリセリド、ジグリセリド、又はモノグリセリドである。さらなる実施形態において、エステルはエチルエステルである。

いくつかの実施形態では、多価不飽和脂質は、化学式（ＩＩＩ）：

それぞれのＲ^５は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２１アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルキニル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された４～１０員ヘテロアリール、任意に置換された３～１０員ヘテロシクリル、単糖、二糖、又はオリゴ糖であり；
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_２１アルキル、任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２－Ｃ_２１アルケニル、又は任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２－Ｃ_２１アルキニルであり；
Ｒ^７及びＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２１アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルキニル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された４～１０員ヘテロアリール、又は任意に置換された３～１０員ヘテロシクリル；又はＲ^７及びＲ^８を、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換された３～１０員ヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲ^９は、独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２１アルキニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルキニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルキニルであり；
それぞれのＲ^１０は、独立して、Ｈ、

－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２，－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_３ ^＋，－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ^－，－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、単糖、二糖、又はオリゴ糖であり、；
Ｒ^１１は、任意に置換されたＣ_８－Ｃ_２１アルキニル、任意に置換されたＣ_８－Ｃ_２１アルキニル、又は任意に置換されたＣ_８－Ｃ_２１アルキニルであり；
Ｒ^１２は、Ｈ、

単糖、二糖、又はオリゴ糖であり、
ｐ及びｑは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の整数である。

化学式（ＩＩＩ）の多価不飽和脂質のいくつかの実施形態において、Ｒは、メチル、Ｃ_４アルキル、又はＣ_７アルキルであり、それぞれが任意に置換される。他の実施形態において、Ｒは、非置換である。

いくつかの実施形態において、本方法は、化学式（ＩＩＩａ）（化学式中、Ｒはｎ－ブチル、ｐ＝１、及びｑ＝６である）の重水素化リノール酸又はその誘導体をもたらす：

いくつかのそのような実施形態では、Ｙの一方又は両方は、Ｄである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｘは、それぞれＨである。他の実施形態では、Ｘの少なくとも１つは、Ｄである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ’は、－ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、Ｈ又は、任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_２１である。一実施形態において、Ｒ^５は、エチルである。このような一実施形態では、重水素化多価不飽和脂質は、１１，１１－Ｄ２－リノール酸（Ｄ２－Ｌｉｎ）、その薬学的に許容される塩、又はそのエチルエステルである。

いくつかの実施形態において、本方法は、化学式（ＩＩＩｂ）（化学式中、Ｒはメチル、ｐ＝２、及びｑ＝６である）の重水素化リノール酸又はその誘導体をもたらす：

いくつかのそのような実施形態では、少なくとも１つのＹは、Ｄである。いくつかのさらなる実施形態では、各Ｙは、Ｄである。いくつかのさらなる実施形態では、各Ｘは、Ｈである。他の実施形態では、Ｘの少なくとも１つは、Ｄである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ’は－ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_２１である。一実施形態において、Ｒ^５は、エチルである。このような一実施形態では、重水素化多価不飽和脂質が１１，１１，１４，１４－Ｄ４－リノレン酸、その薬学的に許容される塩、又はそのエチルエステルである。

いくつかの実施形態において、本方法は、化学式（ＩＩＩｃ）（化学式中、Ｒはｎ－ブチル、ｐ＝３、及びｑ＝２である）の重水素化アラキドン酸又はその誘導体をもたらす：

いくつかのそのような実施形態では、少なくとも１つのＹは、Ｄである。いくつかのさらなる実施形態では、各Ｙは、Ｄである。いくつかのさらなる実施形態では、各Ｘは、Ｈである。他の実施形態では、Ｘの少なくとも１つは、Ｄである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ’は－ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_２１である。一実施形態において、Ｒ^５は、エチルである。このような一実施形態では、重水素化多価不飽和脂質は、７，７，１０，１０，１３，１３－Ｄ６－アラキドン酸、その薬学的に許容される塩、又はそのエチルエステルである。

いくつかの実施形態において、本方法は重水素化エイコサペンタエン酸又は化学式（ＩＩＩｄ）（化学式中、Ｒはメチルであり、ｐ＝４であり、ｑ＝２である）のその誘導体をもたらす：

いくつかのそのような実施形態では、少なくとも１つのＹは、Ｄである。いくつかのさらなる実施形態では、各Ｙは、Ｄである。いくつかのさらなる実施形態では、各Ｘは、Ｈである。他の実施形態では、Ｘの少なくとも１つは、Ｄである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ’は－ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_２１である。一実施形態において、Ｒ^５は、エチルである。このような一実施形態では、重水素化多価不飽和脂質は、７，７，１０，１０，１３，１３，１６，１６－Ｄ８－エイコサペンタエン酸、その薬学的に許容される塩、又はそのエチルエステルである。

いくつかの実施形態において、本方法は、重水素化ドコサヘキサエン酸又は化学式（ＩＩＩｅ）（化学式中、Ｒはメチルであり、ｐ＝５であり、ｑ＝１である）のその誘導体をもたらす：

いくつかのこのような実施形態において、少なくとも１つのＹは、Ｄである。いくつかのさらなる実施形態において、各Ｙは、Ｄである。いくつかのさらなる実施形態では、それぞれのＸは、Ｈである。他の実施形態では、Ｘの少なくとも１つは、Ｄである。いくつかのそのような実施形態ではＲ’は、－ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_２１である。一実施形態において、Ｒ^５は、エチルである。このような一実施形態では、重水素化多価不飽和脂質は、６，６，９，９，１２，１２，１５，１５，１８，１８－Ｄ１０－ドコサヘキサエン酸、その薬学的に許容される塩、又はそのエチルエステルである。

化学式（ＩＩＩ）の多価不飽和脂質の他の実施形態では、多価不飽和脂質は、グリセリドエステルの形態であり、化学式中、Ｒ’＝－Ｏ（ＣＨ_２）ＣＨ（ＯＲ^６ａ）ＣＨ^２（ＯＲ^６ｂ）である。Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのそれぞれがＨである場合、そのようなエステルは、モノグリセリドであり、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂの一方のみがＨである場合、そのようなエステルは、ジグリセリドである。Ｒ^６ａもＲ^６ｂもＨでない場合、このようなエステルは、トリグリセリドである。

（重水素化多価不飽和脂質の混合物）
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の触媒方法は、本明細書に記載の多価不飽和脂質の混合物を生成する。いくつかのそのような実施形態では、混合物中の少なくとも１つの多価不飽和脂質は、すべてのビス－アリル位で重水素化される。いくつかのさらなる実施形態では、混合物中の１つ又は複数の多価不飽和脂質は、１つ又は複数のモノアリル位でさらに重水素化される。他の実施形態では、混合物中の多価不飽和脂質は、いずれも、１つ又は複数のモノアリル位で重水素化されない。いくつかのそのような実施形態において、多価不飽和脂質の混合物は、本明細書に記載される同じ脂肪酸又はその誘導体の２つ以上の種を含み、様々な種の間の唯一の差異は、ビス－アリル位及び／又はモノ－アリル位における重水素の数である。例えば、混合物が重水素化リノレン酸を含む場合、それは、以下の種のような、ビス－アリル位に１～４個の重水素原子を含有するリノレン酸の様々な種を含むことができる：

同様に、混合物が重水素化リノール酸又はその誘導体の種を含む場合、混合物は、ビス－アリル位に１つ又は２つの重水素原子を含有するか、又は様々なビス－アリル位及びモノ－アリル位に１～６つの重水素原子のいずれか１つを含有するリノール酸の様々な種の組み合わせを含んでもよい。混合物が重水素化アラキドン酸又はその誘導体の種を含む場合、混合物は、ビス－アリル位に１～６個の重水素原子を含有するか、又は様々なビス－アリル位及びモノ－アリル位に１～１０個の重水素原子のいずれか１つを含有するアラキドン酸の様々な種の組み合わせを含んでもよい。混合物が重水素化エイコサペンタエン酸又はその誘導体の種を含む場合、混合物は、ビス－アリル位に１～８個の重水素原子を含有するか、又は様々なビス－アリル位及びモノ－アリル位に１～１２個の重水素原子のいずれか１つを含有するエイコサペンタエン酸の様々な種の組み合わせを含んでもよい。混合物が重水素化ドコサヘキサエン酸又はその誘導体の種を含む場合、混合物は、ビス－アリル位に１～１０個の重水素原子を含有するか、又は様々なビス－アリル位及びモノ－アリル位に１～１４個の重水素原子のいずれか１つを含有するドコサヘキサエン酸の様々な種の組み合わせを含んでもよい。いくつかのさらなる実施形態において、本方法は、主にビス－アリル位で重水素化生成物を生成する。いくつかのそのような実施形態において、本方法は、モノアリル位で３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．１％未満の重水素化度を有する重水素化生成物を生じる。

本明細書に記載の多価不飽和脂質の混合物のいくつかの実施形態では、本方法は、反応が完了した後に少なくとも５０％、例えば、ビス－アリル位で少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％の重水素化度を有する混合物を生成する。いくつかのさらなる実施形態では、重水素化の程度は、ビス－アリル位で少なくとも７０％である。本明細書で使用される用語「重水素化度」、「重水素化度」は、重水素化を伴わない同じ化合物と比較した、化合物のビス－アリル位及び／又はモノ－アリル位における重水素原子のパーセンテージを指す。以下のように計算してもよい：
ビス－アリル位の重水素化度（％）＝化合物のビス－アリル位の重水素原子数／化合物のビス－アリル位の水素原子と重水素原子の総数

種々の重水素化度を有する重水素化化合物を含有する混合物（例えば、それぞれ３３．３％及び６６．７％の重水素化度を有する、等量の化合物Ａ及びＢを含有する混合物）について、混合物の総重水素化度又は総合重水素化度は、以下のように計算され得る：
化合物Ａ^＊重水素化度のモル百分率＋化合物Ｂ^＊重水素化度のモル百分率

例えば、生成物混合物が等モル量で以下の３つの化合物を含有する場合：

ビス－アリル位の重水素化度は６６．７％である。重水素化の総百分率を決定するためのより実用的な方法は、プロトン－炭素^１３ＮＭＲビス－アリルピークインテグレーション測定（ｐｒｏｔｏｎ－ｃａｒｂｏｎ ^１３ ＮＭＲ ｂｉｓ－ａｌｌｙｌｉｃ ｐｅａｋ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）及び質量分析法に依存することである。

（組成物）
いくつかの実施形態は、主に１つ又は複数のビス－アリル位に同位体を有する１つ又は複数の同位体修飾多価不飽和脂質を含む組成物に関し、同位体修飾多価不飽和脂質は、請求項のいずれか１項に記載の方法によって調製される。いくつかの実施形態では、同位体は重水素である。いくつかの実施形態では、同位体はトリチウムである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物中の同位体修飾多価不飽和脂質は、主にビス－アリル部位で重水素化されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、２つ以上の炭素－炭素二重結合を有する多価不飽和脂質を含有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、３つ以上の炭素－炭素二重結合を有する多価不飽和脂質を含有する。

メチレン基の２つの水素のうちの１つが重水素原子で置き換えられる場合、得られる化合物は、立体中心を有し得ることが容易に理解されるのであろう。いくつかの実施形態では、ラセミ化合物を使用することが望ましい場合がある。他の実施形態では、鏡像異性的に純粋な化合物を使用することが望ましい場合がある。さらなる実施形態では、ジアステレオマー的に純粋な化合物を使用することが望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％の鏡像異性体過剰及び／又はジアステレオマー過剰を有する化合物の混合物、又は前述のパーセンテージのいずれか２つによって境界付けられる範囲を使用することが望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、実施形態の立体化学的に純粋なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーを利用することが好ましい場合があり、例えば、酵素反応又はキラル分子との接触が酸化的損傷を減弱させるために標的とされる場合である。しかしながら、多くの状況において、非酵素的プロセス及び／又は非キラル分子は、酸化的損傷を減弱させるために標的とされている。そのような状況では、実施形態がそれらの立体化学的純度を考慮することなく利用され得る。さらに、いくつかの実施形態において、エナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は、化合物が酸化的損傷を減弱させるための酵素反応及び／又はキラル分子を標的とする場合であっても使用され得る。

いくつかの態様では、同位体修飾化合物は、投与時に特定の組織にある量の重原子を付与する。したがって、いくつかの態様では、重分子の量は、組織中の同じタイプの分子の特定のパーセンテージである。例えば、重分子のパーセンテージは、組織中の同じタイプの分子（すなわち、同位体修飾されたものとは対照的に天然のもの）の少なくとも約０．００１％、０．００５％、０．１％、１％、１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％であり得る。

治療方法の使用
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の１つ又は複数の同位体修飾多価不飽和脂質又はその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における脂質過酸化又は脂質自己酸化に関連する疾患又は状態を治療、改善又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与される同位体修飾多価不飽和脂質は、対象に投与される、又は対象によって摂取される脂肪、脂肪酸、及び脂肪酸エステルの総量の約１％～約９９％、約１％～約１０％、又は約１％～約５％を含む。いくつかのさらなる実施形態では、本明細書に記載の１つ又は複数の同位体修飾多価不飽和脂質又はその薬学的に許容される塩は、対象に投与されるか、又は対象によって摂取される脂肪、脂肪酸、及び脂肪酸エステルの総量の約５％未満、約２％未満、又は約１％未満を構成する。

本明細書に記載のいくつかの実施形態において、疾患又は状態は、神経学的状態又は神経変性状態である。いくつかのさらなる実施形態では、神経学的状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害、前頭葉変性症、筋萎縮性側索硬化症、運動失調症（フリードライヒ失調症等）、ダウン症、てんかん、ハンチントン病、乳児神経軸索ジストロフィー（ＩＮＡＤ）、アルパース病、統合失調症、ウィルソン病、脳鉄蓄積性神経変性症（ＮＢＩＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、スミス・レムリ・オピッツ症候群（ＳＬＯＳ）、レット症候群、ゴーシェ２型、又は、アンジェルマン症候群である。いくつかの他の実施形態では、タウオパシーに関連する神経変性疾患又は状態、例えば、アーギュロフィリック・グレーン病（ＡＧＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底膜変性症（ＣＢＤ）、１７番染色体関連前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、神経節腫、神経節細胞腫、リポフスチン症、リトコボディグ病、髄膜血管腫症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（ＰＫＡＮ）、ピック病、後脳性パーキンソニズム、原発性老化性タウ変性症（ＰＡＲＴ）、スティール・リチャードソン・オルセウスキー症候群（ＳＲＯＳ）、及び亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）に関連する。

本明細書に記載のいくつかの実施形態において、疾患又は状態は、リソソーム蓄積障害である。いくつかのさらなる実施形態では、リソソーム蓄積症は、Ｂａｔｔｅｎ病、Ｎｉｅｍａｎ－Ｐｉｃｋ病、Ｔａｙ－Ｓａｃｈｓ病、Ｓａｎｄｈｏｆｆ病、又はビタミンＥ欠乏症（ＡＶＥＤ）を伴う運動失調である。

本明細書に記載のいくつかの実施形態において、疾患又は状態は、網膜状態である。いくつかのさらなる実施形態では、網膜条件は、網膜色素変性症、加齢性黄斑変性症、白内障、糖尿病性網膜症、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、レーバー先天性黒内障、黄斑毛細血管拡張症、シュタルガルト病、緑内障、視神経症、又は眼筋麻痺である。

本明細書に記載のいくつかの実施形態において、疾患又は状態は、疼痛である。いくつかのさらなる実施形態では、疼痛は、急性疼痛；神経性炎症；慢性疼痛；動的、機械的又は熱的異痛（通常は疼痛を伴わない刺激から生じる疼痛）；又は疼痛性刺激に対する応答の増加（痛覚過敏、線維筋痛症、及びＴＲＰＡ１受容体の活性化など）である。

本明細書に記載のいくつかの実施形態では、疾患又は状態は、睡眠障害である。睡眠障害の非限定的な例としては、生活習慣関連睡眠欠乏症；アルコール関連睡眠欠乏症；特発性過眠症；ナルコレプシー；様々な睡眠時無呼吸症；様々な睡眠時随伴症候群；静止不能下肢症候群；睡眠状態誤認；抑うつなどの気分障害；不安障害；パニック；統合失調症などの精神病；並びにジェットラグ関連障害及び夜勤関連状態を含む概日リズム関連睡眠障害が挙げられ得る。

本明細書に記載のいくつかの実施形態では、疾患又は状態は、エネルギー処理障害又はミトコンドリア欠乏症、例えば：コエンザイムＱ欠乏症、ミトコンドリア複合体ＩＶ欠損症；糖尿病と難聴（ＤＡＤ）；母性遺伝性糖尿病と難聴（ＭＩＤＤ）；バース症候群；リー症候群；カーンズ－セイヤー症候群（ＫＳＳ）；ミトコンドリアミオパチー；ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス；脳卒中様エピソード（ＭＥＬＡＳ）；ミトコンドリア神経消化管脳筋症（ＭＮＧＩＥ）；ミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群、筋神経原性胃腸症（ＭＮＧＩＥ）及び神経障害、Ｗｏｌｆｆ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ－Ｗｈｉｔｅ症候群及びその他の心筋症、Ｘ連鎖性ａｄｒｅｎｏｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ（Ｘ－ＡＬＤ）、筋骨格系の疾患（脂質ミオパシー、慢性疲労、線維筋痛症）、腎臓（ファンコニー症候群、糸球体腎症）、血液（ピアソン症候群、鉄芽球性貧血）、脳（片頭痛、発作、脳梗塞）である。

本明細書に記載のいくつかの実施形態において、疾患又は状態は、肝障害である。肝障害の非限定的な例としては、アルコール性脂肪肝疾患、Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、閉塞性黄疸、胆石症、又は胆道疾患が挙げられる。

本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、疾患又は状態は、脂質血症又は心臓関連状態、例えば、リポ調節障害、脂肪毒性、虚血性心疾患、高血圧、心房細動、左心室肥大、冠動脈疾患、又はアテローム性動脈硬化症である。

いくつかのさらなる実施形態では、同位体修飾多価不飽和脂質の少なくともある量が患者の体内に組み込まれた化合物が対象の体内の天然（未重水素化）多価不飽和脂肪酸又はエステルの脂質自己酸化を低減又は防止するのに十分であるように、投与後に対象の体内に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本方法はまた、フェロトーシスを減少させる。

（医薬組成物）
いくつかの実施形態は、（ａ）有効量の本明細書に記載の１つ又は複数の同位体修飾多価不飽和脂質、又はその薬学的に許容される塩；及び（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、多価不飽和脂質が１１，１１－Ｄ２－リノール酸又はそのエステルである。特定の一実施形態では、多価不飽和脂質が１１，１１－Ｄ２－リノール酸エチルエステルである。

多価不飽和脂質を塩形態として製剤化することが有用であり得ることも企図される。例えば、医薬化合物の特性を調整する手段としての塩類生成の使用は周知である。Ｓｔａｈｌら，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ （２００２）Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ；Ｇｏｕｌｄ，Ｓａｌｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ（１９８６），３３：２０１－２１７．参照。塩形成は、溶解性を増加又は減少させるため、安定性又は毒性を改善するため、及び製剤の吸湿性を減少させるために使用することができる。

塩としての多価不飽和脂質の製剤には、塩基性無機塩形成剤、塩基性有機塩形成剤、及び酸性及び塩基性官能基の両方を含有する塩形成剤の使用が含まれるが、これらに限定されない。塩を形成するための様々な有用な無機塩基としては、限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウムルビジウム、セシウム、及びフランシウムの塩などのアルカリ金属塩、並びにベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、及びラジウムなどのアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウムなどの金属が挙げられる。これらの無機塩基としては、さらに、対イオン、例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、リン酸塩、亜リン酸水素塩、水酸化物、酸化物、硫化物、アルコキシド、例えば、メトキシド、エトキシド、及びｔ－ブトキシドなどが挙げられ得る。塩を形成するための種々の有用な有機塩基としては、アミノ酸、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸、アンモニア、アルキルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのアルキルアミン、ピリジン、ピコリンなどの複素環アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどのアルカノールアミン、ジエチルアミノエタノール、ジメチルアミノエタノール、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、コリン、トロラミン、イミダゾール、ジオラミン、ベタイン、トロメタミン、メグルミン、クロロプロカインなどが挙げられるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知であり、上記の無機塩基及び有機塩基の多くを含む。薬学的に許容される塩は、食品医薬品局及び外国の規制当局によって承認された薬物に見られる塩及び塩形成剤をさらに含む。取り込みのための薬学的に許容される有機カチオンとしては、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、ベネタミン、クレミゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられるが、これらに限定されない。組み込むための薬学的に許容される金属カチオンとしては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、バリウム、及びビスマスが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる塩形成剤としては、アルギニン、ベタイン、カルニチン、ジエチルアミン、Ｌ－グルタミン、２－（４－イミダゾリル）エチルアミン、イソブタノールアミン、リジン、Ｎ－メチルピペラジン、モルホリン、及びテオブロミンが挙げられるが、これらに限定されない。

上記のように有用な選択された化合物に加えて、いくつかの実施形態は、薬学的に許容される担体を含有する組成物を含む。本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体」は、哺乳動物への投与に適した、１種以上の適合性の固形又は液状の充填剤希釈剤又は封入剤を手段する。本明細書で使用される用語「適合性」は、組成物の成分が通常の使用状況下で組成物の薬学的有効性を実質的に低下させる相互作用がないような方法で、主題化合物と、及び互いに混合することができることを手段する。薬学的に許容される担体はもちろん、好ましくは処置される動物、好ましくは哺乳動物への投与に適したものにするために、十分に高い純度及び十分に低い毒性でなければならない。

薬学的に許容される担体には、例えば、固体又は液体充填剤、希釈剤、ヒドロトロピー、界面活性剤、及び封入物質が含まれる。薬学的に許容される担体又はその成分として役立つ物質のいくつかの例は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類；コーンスターチ、馬鈴薯デンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど固体潤滑剤；硫酸カルシウム；植物油（ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ボブロマ油など）；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール類、アルギン酸、ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、着色料、香料；錠剤、安定剤、酸化防止剤、保存料、パイロジェンフリー水、等張食塩水、及び、リン酸塩緩衝液である。

化合物の阻害活性を実質的に妨害しない、任意の薬学的に活性な材料が含まれてもよい。化合物と併せて使用される担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための物質の実用的な量を提供するのに十分である。ここに記載されている製法に有用な製剤形態を作るための技法及び組成は、以下の参考文献にすべて盛り込まれている：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，第９章及び第１０章（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ，２００２）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９）；Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ第８版（２００４）。

タブレット、カプセル、顆粒、及びバルクパウダー等の固形形態を含む、種々の経口投与形態が使用できる。タブレットには、圧縮、湿性錠剤、腸溶、糖衣、フィルムコーティング、又は多重圧縮錠剤があり、好適な結合剤、潤滑剤、希釈液、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘発剤、及び溶融剤を含んでいる。液体経口投与形状は水溶液；乳化液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／又は懸濁液、及び発泡性顆粒から再構成された発泡性調剤があり、好適な溶剤、防腐剤、乳化剤、分散剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色料、及び着香剤を含む。

経口投与のための単位剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。錠剤は典型的には、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン及びスクロース；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクを含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用して、粉末混合物の流動特性を改善することができる。ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤を外観のために添加することができる。甘味剤及び香味剤、例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレーバーは、チュアブル錠のための有用なアジュバントである。カプセルは、典型的には上記で開示された１つ又は複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、重要ではなく、当業者によって容易になされ得る、味、コスト、及び貯蔵安定性などの二次的考慮事項に依存する。

経口組成物はまた、液体溶液、エマルジョン、懸濁液などを含む。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液の場合、典型的な懸濁剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１、トラガント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート８０が挙げられ；典型的な保存剤としてはメチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上記で開示された甘味料、香味剤及び着色剤などの１つ又は複数の成分を含有する可能性がある。

このような組成物はまた、主題の化合物が所望の局所適用の近傍で胃腸管内に放出されるように、又は所望の作用を延長するために様々な時点で、典型的にはｐＨ又は時間依存性コーティングを用いて、従来の方法によってコーティングされ得る。そのような剤形は、典型的にはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ワックス及びセラックのうちの１つ以上を含むが、これらに限定されない。

本明細書に記載の組成物は、任意に、他の薬物活性物質又はサプリメントを含んでもよい。例えば、医薬組成物は、１つ又は複数の抗酸化剤と同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、コエンザイムＱ、イデベノン、ミトキノン、ミトキノール、ビタミンＥ、及びビタミンＣ、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかのそのような実施形態において、少なくとも１つの抗酸化剤は、１１，１１－Ｄ２－リノール酸又はそのエステルの投与と同時に、投与前に、又は投与後に服用され得る。いくつかの実施形態では、抗酸化剤及び１１，１１－Ｄ２－リノール酸又はそのエステルは、単一剤形であってもよい。いくつかの実施形態では、単一剤形が丸剤、錠剤、及びカプセル剤からなる群から選択される。

当業者であれば、本発明の精神から逸脱することなく、数多くの様々な修正を行うことができることを理解するのであろう。したがって、本明細書に開示される本発明の実施形態は、例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを明確に理解されたい。本明細書で言及される任意の参考文献は、本明細書で議論される材料について、及びその全体において、参考として援用される。

（共同投与）
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される多価不飽和脂質は、１つ又は複数の抗酸化剤と組み合わせて投与される。

酸化防止剤は、プロセスの確率的性質及び酸化防止剤処理に対するＰＵＦＡ過酸化生成物（反応性カルボニル）の安定性のためにＰＵＦＡ過酸化の負の効果を相殺することができないが、本明細書に記載されるものなどの酸化に耐性の組成物との酸化防止剤の同時投与は酸化ストレス関連障害を治療するために有益であることが証明され得る。

共投与に有用であると考えられる特定の抗酸化剤としては、以下のものが挙げられる：ビタミンＣ及びビタミンＥなどのビタミン；グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロテン、リコペン、ルテイン、アントシアニン、シュウ酸、フィチン酸、タンニン、コエンザイムＱ、メラトニン、トコフェロール、トコトリエノール、レスベラトロールを含むポリフェノール、フラボノイド、セレン、オイゲノール、イデベノン、ミトキノン、ミトキノン、ユビキノン、Ｓｚｅｔｏ－Ｓ冷却ペプチド、及びミトコンドリア標的化抗酸化剤。明示的に言及されない場合、前述の抗酸化剤のキノン誘導体もまた、同時投与に有用であると考えられる。

（キット）
本開示のいくつかの追加の実施形態は、薬学的組成物、処方情報、及び容器を含むキットに関し、薬学的組成物は、治療有効量の本明細書に記載の１つ又は複数の同位体修飾多価不飽和脂質を含む。いくつかの実施形態では、同位体修飾多価不飽和脂質は、重水素化多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）、又はそのエステル、チオエステル、アミド、リン酸塩、もしくは他のプロドラッグ（リン脂質誘導体など）である。いくつかのさらなる実施形態では、重水素化ＰＵＦＡは、１１，１１－Ｄ２－リノール酸及び／又はそのエステルである。特定の一実施形態では、同位体修飾ＰＵＦＡは、１１，１１－Ｄ２－リノール酸エチルエステルである。いくつかの実施形態では、処方情報は、対象に、医薬組成物を食物と共に摂取すること、又は医薬組成物を食間に摂取することを助言する。キットは、１１，１１－Ｄ２－リノール酸又はそのエステルを含む１つ又は複数の単位剤形を含み得る。単位剤形は、経口製剤であってもよい。例えば、単位剤形は、丸剤、錠剤、又はカプセル剤を含み得る。キットは、複数の単位剤形を含んでもよい。いくつかの実施形態では、単位剤形は、容器中にある。いくつかの実施形態において、剤形は、１１，１１－Ｄ２－リノール酸又はそのエステル、例えばエチルエステルを含む単回経口剤形である。

本明細書に開示される方法、組成物及びキットは、情報を含み得る。情報は医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された様式であってもよく、この通知はヒト又は獣医学的投与のための医薬品の様式の機関による承認を反映している。そのような情報は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品挿入物であってもよい。情報は用量及び剤形、投与スケジュール及び投与経路、有害事象、禁忌、警告及び予防策、薬物相互作用、並びに特定の集団における使用に関する必要な情報を含むことができ（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§２０１．５７を参照されたい）、いくつかの実施形態では、薬物の販売のために薬物上に存在するか、又は薬物と関連することが必要とされる。いくつかの実施形態では、キットは、米国食品医薬品局などの政府機関の規制の承認を必要とし、それに従う処方薬の販売のためのものである。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、米国において、消費者へのキットの販売のために、ＦＤＡなどの機関によって必要とされるラベル又は製品挿入物を含む。好ましい実施形態では、情報が可能性のある有害事象、例えば胃腸有害事象を低減するために、１１，１１－Ｄ２－リノール酸又はそのエステルを食事の間又は食事と共に摂取するように個体に指示する。

命令及び／又は情報は、適切な媒体又は基材（例えば、情報が印刷される紙片又は紙片）、コンピュータ可読媒体（例えば、情報が記録されたディスケット、ＣＤなど）、又はインターネットを介してアクセスされ得るウェブサイトアドレス上の印刷情報を含む、様々な形態で存在し得る。印刷された情報は、例えば、医薬品に関連するラベル上に、医薬品の容器上に、医薬品と共に包装されて、又は医薬品とは別に患者に提供されてもよく、又は患者が独立して情報を取得できるように提供されてもよい（例えば、ウェブサイト）。印刷された情報はまた、患者の治療に関与する医療介護者に提供されてもよい。いくつかの実施形態では、情報が口頭で人に提供される。

いくつかの実施形態は、商業的販売に適した治療パッケージを含む。いくつかの実施形態は容器を含む。容器は薬学的に許容される材料、例えば、紙又は厚紙の箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再密封可能なバッグ（例えば、異なる容器内に配置するための錠剤の「再充填」を保持するため）、又は治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々の用量を有するブリスターパックから作製される、当該技術分野において公知の任意の従来の形状又は形態であり得る。使用される容器は含まれる正確な剤形に依存することができ、例えば、従来の厚紙箱は一般に、液体懸濁液を保持するために使用されない。単一の剤形を販売するために、２つ以上の容器を単一のパッケージで一緒に使用することが可能である。例えば、錠剤は、ボックス内に収容されるボトル内に収容されてもよい。

情報は例えば、以下のようにして、容器に関連付けることができる：本明細書に記載される剤形を含むボトルに粘着的に貼付されたラベル（例えば、処方箋ラベル又は別個のラベル）に記載された；単位用量パケットを含む箱の内側など、記載された添付文書として容器の内部に含まれた；箱の壁に印刷されるなど、容器に直接貼付された；又は、例えば、紐、コード又は他のライン、ランヤード、もしくはテザータイプのデバイスを介してボトルの首に貼付された説明書カードとして、結ばれるか又はテープで貼付されることによって貼付された。情報は、単位用量パック又はブリスターパック又はブリスターカード上に直接印刷されてもよい。

Claims (37)

1. 多価不飽和脂質の同位体修飾方法であって、
   遷移金属触媒の存在下で、多価不飽和脂質を同位体含有剤と反応させて、１つ又は複数のビス－アリル位に同位体を有する同位体修飾多価不飽和脂質を得る工程であって、
   前記同位体含有剤は、重水素、トリチウム、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの同位体を含み、かつ、遷移金属触媒が式（Ｉ）又は（ＩＩ）の構造を有し；
   ［ＭＬ^１（Ｌ^２）_ｍ（Ｌ^３）_ｎ］_ｐＱ_ｋ （Ｉ）
   ［ＭＬ^ｌ（Ｌ^２）_ｍ１（Ｌ^３）_ｎ１］－Ｌ－［ＭＬ^１（Ｌ^２）_ｍ２（Ｌ^３）_ｎ２］_ｑＱ_ｋ （ＩＩ）
   ここで
   Ｍは、ロジウム、イリジウム、又はルテニウムであり、
   各Ｌ^１は、独立して、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_４－Ｃ_１０シクロアルキニル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５－１０員ヘテロアリール、又は３－１０員ヘテロシクリルであり、ここでＬ^１は１以上のＲ^Ａで任意に置換され、この場合、Ｌ^１は１－１０員で置換され、
   各Ｌ^２は、独立して、イミン、カルベン、カルボニル、アルケン、アルキン、ニトリル、イソニトリル、アセトニトリル、エーテル、チオエーテル、ホスフィン、ピリジン、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_４－Ｃ_１０シクロアルキニル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された５員－１０員ヘテロ環、もしくは任意に置換された３員－１０員へテロシクリルからなる群より選択され、
   各Ｌ^３は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ＮＲ^１Ｒ^２又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、
   各Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_４－Ｃ_１０シクロアルキニル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された５から１０員ヘテロアリル又は任意に置換された３から１０員ヘテロシクリルであり、各Ｒ^２及びＲ^２は、独立して、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アリール又は任意に置換されたＣ_２－Ｃ_７アリール又は任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクリルを示し、
   各Ｒ^Ａは、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ又は任意に置換されたアミノであり；
   Ｌは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレン又はＣ_２－Ｃ_６アルキニレンリンカーであり、
   ｍ、ｍｌ、ｍ２、ｎ、ｎ１及びｎ２は、独立に、１、２又は３の整数であり、
   ｐ及びｑは、独立に、１、２、３又は４の整数であり、
   Ｑはアニオンであり；そして
   ｋは、０、１、２のいずれかである、
   多価不飽和脂質の同位体修飾方法。
2. Ｍは、ルテニウムである、請求項１に記載の方法。
3. それぞれのＬ^１は、独立して、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル又はＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、それぞれは、１個のＲ^Ａで任意に置換された、請求項１又は２に記載の方法。
4. それぞれのＬ^１は、独立して、１つ又は複数のＲ^Ａで任意に置換されたシクロペンタジエン又はベンゼンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 各Ｌ^１は、独立して、１個のＲ^Ａで置換され、各Ｒ^Ａは、独立してルイス酸で置換されたＣ_１－Ｃ_６である、請求項４に記載の方法。
6. 各Ｒ^Ａは、独立して、－Ｂ（Ｒ^３）_２で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、各Ｒ^３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、又は任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールである、請求項５に記載の方法。
7. それぞれのＲ^Ａは、独立して、－Ｂ（Ｃ_６Ｈ_５）_２で置換されたＣ_１－Ｃ_６である、請求項６に記載の方法。
8. それぞれのＬ^２は、独立して、ニトリル、イソニトリル、アセトニトリル、又はホスフィンである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 各Ｌ^２は、独立して、アセトニトリル又は－Ｐ（Ｒ^４）_３であり、各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロゲン、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、任意に置換された４－１０員ヘテロアリール、又は任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールである、請求項８に記載の方法。
10. それぞれのＬ_３は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、ＮＲ^１Ｒ^２又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシであり、ここでＲ^１及びＲ^２は、それぞれ独立してＣ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項１－１１のいずれか１項に記載の方法。
11. それぞれのＬ^３は、独立して、メチル、メトキシ、又はＮ（ＣＨ_３）_２である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. ｍ、ｍｌ、又はｍ２は、独立して１又は２である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
13. ｎ、ｎ１、又はｎ２は、独立して１又は２である、請求項１２に記載の方法。
14. ｐ及びｑは、独立して１である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
15. ｋは、０である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
16. ｋは、１であり、Ｑは、単一の負電荷を有するアニオンである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
17. Ｑは、ＰＦ_６ ^－、Ｃｌ^－、Ｆ^－、Ｉ^－、Ｂｒ^－、ＮＯ_３ ^－、ＣＩＯ_４ ^－、ＢＦ_４ ^－、Ｂ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル１）_４ ^－、Ａｌ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル１）_４ ^－、Ｂ（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール１）_４ ^－、Ａｌ（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール１）_４ ^－、又はカルボランアニオンである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記同位体含有剤は、重水素を含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記同位体含有剤は、Ｄ_２Ｏ、ＤＯ（Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル）、Ｔ_２Ｏ、もしくはＴＯ（Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル）、又はそれらの組合せである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記同位体含有剤は、Ｄ_２Ｏ、ＤＯ（Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル）、又はそれらの組合せである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 前記多価不飽和脂質と前記同位体含有剤との反応は、酸性水溶液、酸性溶媒、酸性溶媒混合物、又はそれらの組み合わせを含む酸性反応媒体中で行われる、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記酸性反応媒体は、有機酸、無機酸、ルイス酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ又は複数のｐＨ調整剤を含む、請求項２１に記載の方法。
23. 前記多価不飽和脂質は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸チオエステル、脂肪酸アミド、及びリン脂質からなる群から選択される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記多価不飽和脂質は、２つ以上の炭素－炭素二重結合を有する、請求項２３に記載の方法。
25. 多価不飽和脂質は、式（ＩＩＩ）の構造を有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
    

    

    ここで、Ｒは、Ｈ、又はＣ_１－Ｃ_１０アルキルであり、
    Ｒ’は、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－Ｏ（ＣＨ_２）ＣＨ（ＯＲ^６ａ）ＣＨ_２（ＯＲ^６ｂ）、－ＮＲ^７Ｒ^８、
    

    

    であり、
    Ｒ^５は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２１アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルキニル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された４－１０員ヘテロアリール、任意に置換された３－１０員ヘテロシクリル、単糖、二糖、又はオリゴ糖であり、
    Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、独立して、Ｈ、任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_２１アルキル、任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２－Ｃ_２１アルケニル、又は任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２－Ｃ_２１アルキニルであり、
    Ｒ^７及びＲ^８は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２１アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルキニル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された４－１０員ヘテロアリール、又は任意に置換された３－１０員ヘテロシクリルであり、又はＲ^７及びＲ^８は、それらは、結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された３－１０員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２１アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルキニルであり、
    Ｒ^１０は、Ｈ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_３ ^＋、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_３ ^＋、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ^－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、単糖、二糖、又はオリゴ糖であり、
    Ｒ^１１は、任意に置換されたＣ_８－Ｃ_２１アルキニル、任意に置換されたＣ_８－Ｃ_２１アルキニル、又は任意に置換されたＣ_８－Ｃ_２１アルキニルであり、
    Ｒ^１２はＨ、
    

    

    単糖、二糖又はオリゴ糖であり、
    ｐ及びｑは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の整数である。
26. 前記多価不飽和脂質は、オメガ－３脂肪酸、オメガ－６脂肪酸、もしくはオメガ－９脂肪酸、又はそれらのエステルである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記多価不飽和脂質は、リノール酸、リノレン酸、ガンマリノレン酸、ジホモガンマリノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、又はそれらのエステルである、請求項２６に記載の方法。
28. 前記多価不飽和脂肪酸エステルは、アルキルエステル、トリグリセリド、ジグリセリド、又はモノグリセリドである、請求項２６又は２７に記載の方法。
29. 前記脂肪酸エステルは、エチルエステルである、請求項２８に記載の方法。
30. 前記同位体修飾多価不飽和脂質は、１つ又は複数のビス－アリル位で重水素化されている、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
31. 前記同位体修飾多価不飽和脂質は、前記反応物後の全てのビス－アリル位で重水素化される、請求項３０に記載の方法。
32. 多価不飽和脂質は、反応後のビス－アリル位で少なくとも５０％の重水素化度を有する、請求項３０又は３１に記載の方法。
33. 多価不飽和脂質は、反応後のビス－アリル位で８０％を超える重水素化度を有する、請求項３２に記載の方法。
34. 前記同位体修飾多価不飽和脂質は、１つ又は複数のモノアリル位でさらに重水素化される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
35. 前記多価不飽和脂質は、反応後のモノアリル位で３０％未満の重水素化度を有する、請求項３４に記載の方法。
36. 様々な数の同位体原子を有する同位体修飾多価不飽和脂質の混合物を生成する、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
37. 主に１つ又は複数のビス－アリル位に同位体を有する１つ又は複数の同位体修飾多価不飽和脂質を含む組成物であって、前記同位体修飾多価不飽和脂質は、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法によって調製される、組成物。