JPWO2021168311A5

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Publication number: JPWO2021168311A5
Application number: JP2022549998A
Authority: JP
Publication date: 2024-02-22

Claims

多価不飽和脂質の同位体修飾方法であって、
遷移金属触媒の存在下で、多価不飽和脂質を同位体含有剤と反応させて、１つ又は複数のビス－アリル位に同位体を有する同位体修飾多価不飽和脂質を得る工程であって、
前記同位体含有剤は、重水素、トリチウム、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの同位体を含み、かつ、遷移金属触媒が式（Ｉ）又は（ＩＩ）の構造を有し；
［ＭＬ^１（Ｌ^２）_ｍ（Ｌ^３）_ｎ］_ｐＱ_ｋ（Ｉ）
［ＭＬ^ｌ（Ｌ^２）_ｍ１（Ｌ^３）_ｎ１］－Ｌ－［ＭＬ^１（Ｌ^２）_ｍ２（Ｌ^３）_ｎ２］_ｑＱ_ｋ（ＩＩ）
ここで
Ｍは、ロジウム、イリジウム、又はルテニウムであり、
各Ｌ^１は、独立して、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_４－Ｃ_１０シクロアルキニル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５－１０員ヘテロアリール、又は３－１０員ヘテロシクリルであり、ここでＬ^１は１以上のＲ^Ａで任意に置換され、この場合、Ｌ^１は１－１０員で置換され、
各Ｌ^２は、独立して、イミン、カルベン、カルボニル、アルケン、アルキン、ニトリル、イソニトリル、アセトニトリル、エーテル、チオエーテル、ホスフィン、ピリジン、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_４－Ｃ_１０シクロアルキニル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された５員－１０員ヘテロ環、もしくは任意に置換された３員－１０員へテロシクリルからなる群より選択され、
各Ｌ^３は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ＮＲ^１Ｒ^２又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、
各Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル、任意に置換されたＣ_４－Ｃ_１０シクロアルキニル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された５から１０員ヘテロアリル又は任意に置換された３から１０員ヘテロシクリルであり、各Ｒ^２及びＲ^２は、独立して、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アリール又は任意に置換されたＣ_２－Ｃ_７アリール又は任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクリルを示し、
各Ｒ^Ａは、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ又は任意に置換されたアミノであり；
Ｌは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレン又はＣ_２－Ｃ_６アルキニレンリンカーであり、
ｍ、ｍｌ、ｍ２、ｎ、ｎ１及びｎ２は、独立に、１、２又は３の整数であり、
ｐ及びｑは、独立に、１、２、３又は４の整数であり、
Ｑはアニオンであり；そして
ｋは、０、１、２のいずれかである、
多価不飽和脂質の同位体修飾方法。
Ｍは、ルテニウムである、請求項１に記載の方法。
それぞれのＬ^１は、独立して、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル又はＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、それぞれは、１個のＲ^Ａで任意に置換された、請求項１又は２に記載の方法。
それぞれのＬ^１は、独立して、１つ又は複数のＲ^Ａで任意に置換されたシクロペンタジエン又はベンゼンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
各Ｌ^１は、独立して、１個のＲ^Ａで置換され、各Ｒ^Ａは、独立してルイス酸で置換されたＣ_１－Ｃ_６である、請求項４に記載の方法。
各Ｒ^Ａは、独立して、－Ｂ（Ｒ^３）_２で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、各Ｒ^３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、又は任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールである、請求項５に記載の方法。
それぞれのＲ^Ａは、独立して、－Ｂ（Ｃ_６Ｈ_５）_２で置換されたＣ_１－Ｃ_６である、請求項６に記載の方法。
それぞれのＬ^２は、独立して、ニトリル、イソニトリル、アセトニトリル、又はホスフィンである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
各Ｌ^２は、独立して、アセトニトリル又は－Ｐ（Ｒ^４）_３であり、各Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロゲン、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、任意に置換された４－１０員ヘテロアリール、又は任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールである、請求項８に記載の方法。
それぞれのＬ_３は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、ＮＲ^１Ｒ^２又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシであり、ここでＲ^１及びＲ^２は、それぞれ独立してＣ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項１－１１のいずれか１項に記載の方法。
それぞれのＬ^３は、独立して、メチル、メトキシ、又はＮ（ＣＨ_３）_２である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
ｍ、ｍｌ、又はｍ２は、独立して１又は２である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
ｎ、ｎ１、又はｎ２は、独立して１又は２である、請求項１２に記載の方法。
ｐ及びｑは、独立して１である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
ｋは、０である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
ｋは、１であり、Ｑは、単一の負電荷を有するアニオンである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
Ｑは、ＰＦ_６ ^－、Ｃｌ^－、Ｆ^－、Ｉ^－、Ｂｒ^－、ＮＯ_３ ^－、ＣＩＯ_４ ^－、ＢＦ_４ ^－、Ｂ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル１）_４ ^－、Ａｌ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル１）_４ ^－、Ｂ（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール１）_４ ^－、Ａｌ（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール１）_４ ^－、又はカルボランアニオンである、請求項１６に記載の方法。
前記同位体含有剤は、重水素を含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
前記同位体含有剤は、Ｄ_２Ｏ、ＤＯ（Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル）、Ｔ_２Ｏ、もしくはＴＯ（Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル）、又はそれらの組合せである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
前記同位体含有剤は、Ｄ_２Ｏ、ＤＯ（Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル）、又はそれらの組合せである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
前記多価不飽和脂質と前記同位体含有剤との反応は、酸性水溶液、酸性溶媒、酸性溶媒混合物、又はそれらの組み合わせを含む酸性反応媒体中で行われる、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
前記酸性反応媒体は、有機酸、無機酸、ルイス酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ又は複数のｐＨ調整剤を含む、請求項２１に記載の方法。
前記多価不飽和脂質は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸チオエステル、脂肪酸アミド、及びリン脂質からなる群から選択される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
前記多価不飽和脂質は、２つ以上の炭素－炭素二重結合を有する、請求項２３に記載の方法。
多価不飽和脂質は、式（ＩＩＩ）の構造を有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
ここで、Ｒは、Ｈ、又はＣ_１－Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ’は、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－Ｏ（ＣＨ_２）ＣＨ（ＯＲ^６ａ）ＣＨ_２（ＯＲ^６ｂ）、－ＮＲ^７Ｒ^８、
であり、
Ｒ^５は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２１アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルキニル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された４－１０員ヘテロアリール、任意に置換された３－１０員ヘテロシクリル、単糖、二糖、又はオリゴ糖であり、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、独立して、Ｈ、任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_２１アルキル、任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２－Ｃ_２１アルケニル、又は任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２－Ｃ_２１アルキニルであり、
Ｒ^７及びＲ^８は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２１アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルキニル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、任意に置換された４－１０員ヘテロアリール、又は任意に置換された３－１０員ヘテロシクリルであり、又はＲ^７及びＲ^８は、それらは、結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された３－１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２１アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_２１アルキニルであり、
Ｒ^１０は、Ｈ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_３ ^＋、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_３ ^＋、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ^－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、単糖、二糖、又はオリゴ糖であり、
Ｒ^１１は、任意に置換されたＣ_８－Ｃ_２１アルキニル、任意に置換されたＣ_８－Ｃ_２１アルキニル、又は任意に置換されたＣ_８－Ｃ_２１アルキニルであり、
Ｒ^１２はＨ、
単糖、二糖又はオリゴ糖であり、
ｐ及びｑは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の整数である。
前記多価不飽和脂質は、オメガ－３脂肪酸、オメガ－６脂肪酸、もしくはオメガ－９脂肪酸、又はそれらのエステルである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記多価不飽和脂質は、リノール酸、リノレン酸、ガンマリノレン酸、ジホモガンマリノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、又はそれらのエステルである、請求項２６に記載の方法。
前記多価不飽和脂肪酸エステルは、アルキルエステル、トリグリセリド、ジグリセリド、又はモノグリセリドである、請求項２６又は２７に記載の方法。
前記脂肪酸エステルは、エチルエステルである、請求項２８に記載の方法。
前記同位体修飾多価不飽和脂質は、１つ又は複数のビス－アリル位で重水素化されている、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
前記同位体修飾多価不飽和脂質は、前記反応物後の全てのビス－アリル位で重水素化される、請求項３０に記載の方法。
多価不飽和脂質は、反応後のビス－アリル位で少なくとも５０％の重水素化度を有する、請求項３０又は３１に記載の方法。
多価不飽和脂質は、反応後のビス－アリル位で８０％を超える重水素化度を有する、請求項３２に記載の方法。
前記同位体修飾多価不飽和脂質は、１つ又は複数のモノアリル位でさらに重水素化される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
前記多価不飽和脂質は、反応後のモノアリル位で３０％未満の重水素化度を有する、請求項３４に記載の方法。
様々な数の同位体原子を有する同位体修飾多価不飽和脂質の混合物を生成する、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
主に１つ又は複数のビス－アリル位に同位体を有する１つ又は複数の同位体修飾多価不飽和脂質を含む組成物の製造方法であって、前記同位体修飾多価不飽和脂質は、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法によって調製される、組成物の製造方法。