TW202128135A - 在較高pH環境中之緩釋軟膠囊 - Google Patents

Abstract

在本發明之特定實施例中揭示一種緩釋軟膠囊，其包括囊封於一隨pH變化殼組合物中之一填充材料，該隨pH變化殼組合物包含果膠及結冷膠。亦揭示製備本文中所描述之緩釋軟膠囊之任何者之方法及其使用方法。

Description

在較高pH環境中之緩釋軟膠囊

本發明係關於緩釋軟膠囊，其中該基於明膠之殼組合物包括果膠及結冷膠。

軟膠囊，特別係軟明膠膠囊(或軟膠囊)提供一種更容易為患者接受之一劑型，因為該等膠囊易於吞嚥且無需加味以掩蓋活性劑之任何不愉快味道。藥物之軟膠囊囊封進一步提供改良藥劑之生物利用度之潛力。例如，一旦明膠殼破裂，則活性成分可以液體形式快速釋放。

已做出努力以產生緩釋劑型。緩釋劑型經設計成保護劑型之內容物免受胃病之影響。例如，可藉由將一隨pH變化包衣添加至一所製造之劑型(諸如一錠劑或一膠囊)之表面來生產緩釋劑型。此等包衣可透過噴霧劑型，接著通常在升高溫度下乾燥劑型來施加。用一隨pH變化包衣包覆一膠囊之此方法可導致效能及外觀方面之缺點。例如，膠囊可看起來粗糙，包衣可能施加不均勻，及/或包衣可能易於破裂或剝落劑型。另外，施加一隨pH變化之包衣之程序效率非常低。

已開發其他緩釋劑型，其中將習知隨pH變化聚合物(即酸不溶性聚合物)添加於膠囊殼中。然而，添加習知隨pH變化聚合物會導致歸因於密封不充分而易於洩漏之膠囊。

典型緩釋製劑可在僅稍微高於正常胃pH之一pH下釋放活性劑。歸因於患者胃pH之變化，此係有問題的且可在胃腸道中高於預期之一點上提供關於活性劑穩定性及活性劑之意外釋放之問題。

據此，當前需要一種緩釋軟膠囊，其在高於胃之pH之某些pH位準下不釋放或實質上不釋放活性劑。

本發明係指緩釋軟膠囊。該緩釋軟膠囊包括(a)一填充材料及(2)一隨pH變化殼組合物。

在一實施例中，該隨pH變化殼組合物包括：(a)一明膠，(b)結冷膠及(c)一果膠，諸如一低甲氧基果膠；及可選地(d)一增塑劑及(e)右旋糖。本發明亦係指一種製造緩釋軟膠囊之程序。

在某些實施例中，根據本發明之該緩釋軟膠囊不要求一隨pH變化包衣或一添加習知隨pH變化聚合物。據此，該隨pH變化殼組合物無需添加一隨pH變化包衣，其亦最小化在該塗覆程序期間損壞該膠囊之風險。

在某些實施例中，本發明亦係指一種藉由向有需要之一受試者施用本文中所描述之該等緩釋軟膠囊組合物來治療一病症之方法。

相關申請案

本申請案主張2019年10月28日申請之美國臨時專利申請案第62/926,681號之優先權，該案之全部內容以引用的方式併入本文中。

本發明藉由開發緩釋口服劑型(特別係緩釋軟膠囊)促進技術現況，該等劑型在高於1.2之一典型胃環境之pH位準之一pH位準下不釋放活性劑或實質上不釋放活性劑，而在具有一目標pH值(諸如一pH為2或更高、3或更高、4或更高、5或更高、6或更高、7或更高或8或更高)之胃腸道內之一目標位置處釋放活性劑。可藉由修改軟膠囊之殼組合物來微調本文中所描述之緩釋膠囊之溶解曲線。

此機構有利於遞送可引起胃刺激或對胃之酸性環境敏感之活性劑。此機構亦有利於減少食用膠囊後之打嗝現象，該膠囊囊封傾向於打嗝之填充材料。例如，打嗝通常在食用維生素、礦物質、補品及/或製成到達腸道之前在胃中展現一些滲漏(甚至很少量)之劑型之藥物產品時發生。當打嗝與通常以軟膠囊形式遞送之具有一令人討厭之感覺之物質(諸如魚油及大蒜)相關聯時，洩漏可能特別成問題。本文中所描述之緩釋軟膠囊可依在胃之胃環境中最小化及/或消除過早洩漏(及因此膠囊填充物之過早釋放)之方式配製。進一步言之，本文中所描述之緩釋軟膠囊可在不同受試者之間達成此等益處，該等受試者包含歸因於(例如)飲食變化而沿胃腸道之不同部分之pH值偏離「標準」或「平均」pH之彼等受試者。

在某些實施例中，該緩釋軟膠囊包括(a)一填充材料及(b)一殼組合物，其中該填充材料包括至少一種活性劑，且其中該殼組合物包括明膠及包括果膠及結冷膠之一隨pH變化聚合物。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為5時在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將750 ml至900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為5時在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之一時間週期內不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在約50 RPM至約250 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將約500 ml至約-900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為5時在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之一時間週期內不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在約50 RPM至約250 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將約500 ml至約900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為5與6之間時在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將750 ml至900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為5與6之間時在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之一時間週期內不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在約50 RPM至約250 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將約500 ml至約900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為5與6之間時在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之一時間週期內不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在約50 RPM至約250 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將約500 ml至約900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為6與7之間時在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將750 ml至900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為6與7之間時在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之一時間週期內不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在約50 RPM至約250 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將約500 ml至約900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為6與7之間時在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之一時間週期內不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在約50 RPM至約250 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將約500 ml至約900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為7與8之間時在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將750 ml至900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為7與8之間時在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之一時間週期內不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在約50 RPM至約250 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將約500 ml至約900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為7與8之間時在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之一時間週期內不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在約50 RPM至約250 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將約500 ml至約900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為8與8.4之間時在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘時不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將750 ml至900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為8與8.4之間時在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之一時間週期內不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在約50 RPM至約250 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將約500 ml至約900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH為8與8.4之間時在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之一時間週期內不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在約50 RPM至約250 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將約500 ml至約900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH小於8.4、小於8.3、小於8.1、小於8.0、小於7.9、小於7.8、小於7.7、小於7.6、小於7.5、小於7.4、小於7.3、小於7.2、小於7.1、小於7.0、小於6.9、小於6.8、小於6.7、小於6.6、小於6.5、小於6.4、小於6.3、小於6.2、小於6.1、小於6.0、小於5.9、小於5.8、小於5.7、小於5.6、小於5.5、小於5.4、小於5.3、小於5.2、小於5.1、小於5.0、小於4.9、小於4.8、小於4.7、小於4.6、小於4.5、小於4.4、小於4.3、小於4.2、小於4.1、小於4.0、小於3.9、小於3.8、小於3.7、小於3.6、小於3.5、小於3.4、小於3.3、小於3.2、小於3.1、小於3.0、小於2.9、小於2.8、小於2.7、小於2.6、小於2.5、小於2.4、小於2.3、小於2.2、小於2.1、小於2.0、小於1.9、小於1.8、小於1.7、小於1.6、小於1.5、小於1.4、小於1.3或小於1.2時在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘之一時間週期內不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將750 ml至900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH小於8.4、小於8.3、小於8.1、小於8.0、小於7.9、小於7.8、小於7.7、小於7.6、小於7.5、小於7.4、小於7.3、小於7.2、小於7.1、小於7.0、小於6.9、小於6.8、小於6.7、小於6.6、小於6.5、小於6.4、小於6.3、小於6.2、小於6.1、小於6.0、小於5.9、小於5.8、小於5.7、小於5.6、小於5.5、小於5.4、小於5.3、小於5.2、小於5.1、小於5.0、小於4.9、小於4.8、小於4.7、小於4.6、小於4.5、小於4.4、小於4.3、小於4.2、小於4.1、小於4.0、小於3.9、小於3.8、小於3.7、小於3.6、小於3.5、小於3.4、小於3.3、小於3.2、小於3.1、小於3.0、小於2.9、小於2.8、小於2.7、小於2.6、小於2.5、小於2.4、小於2.3、小於2.2、小於2.1、小於2.0、小於1.9、小於1.8、小於1.7、小於1.6、小於1.5、小於1.4、小於1.3或小於1.2時在至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘或至少約120分鐘之一時間週期內不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在約50 RPM至約250 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將約500 ml至約900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

在某些實施例中，該殼組合物在一pH小於8.4、小於8.3、小於8.1、小於8.0、小於7.9、小於7.8、小於7.7、小於7.6、小於7.5、小於7.4、小於7.3、小於7.2、小於7.1、小於7.0、小於6.9、小於6.8、小於6.7、小於6.6、小於6.5、小於6.4、小於6.3、小於6.2、小於6.1、小於6.0、小於5.9、小於5.8、小於5.7、小於5.6、小於5.5、小於5.4、小於5.3、小於5.2、小於5.1、小於5.0、小於4.9、小於4.8、小於4.7、小於4.6、小於4.5、小於4.4、小於4.3、小於4.2、小於4.1、小於4.0、小於3.9、小於3.8、小於3.7、小於3.6、小於3.5、小於3.4、小於3.3、小於3.2、小於3.1、小於3.0、小於2.9、小於2.8、小於2.7、小於2.6、小於2.5、小於2.4、小於2.3、小於2.2、小於2.1、小於2.0、小於1.9、小於1.8、小於1.7、小於1.6、小於1.5、小於1.4、小於1.3或小於1.2時在約15分鐘至約360分鐘、約30分鐘至約240分鐘或約45分鐘至約180分鐘之一時間週期內不破裂(例如，當用具有槳葉之一USP設備II、在約50 RPM至約250 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將約500 ml至約900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時)。

藉由本發明，可選擇適合於使殼組合物破裂並釋放活性劑之pH值，以便在胃腸道之預期部分處程式化活性劑之釋放。例如，十二指腸具有範圍自7.0至8.5之一典型pH；小腸及大腸通常具有4.0至7.0之一pH；結腸具有6.5之一典型pH值，且空腸具有6.1至7.2之一典型pH值。在一個實施例中，可調整殼組合物以在約7.0至約8.5之一pH下靶定活性劑在十二指腸中之釋放。在一個實施例中，可調整殼組合物以在約4.0至約7.0之一pH下靶定活性劑在小腸及大腸中之釋放。在一個實施例中，可調整殼組合物以在約6.5之一pH下靶定活性劑在結腸中之釋放。在一個實施例中，可調整殼組合物以在約6.1至約7.2之一pH下靶定活性劑在空腸中之釋放。

在某些實施例中，果膠與結冷膠之重量比為約1:10至約50:1；約1:5至約40:1；約1:1至約25:1；或約10:1到約24:1。

如本文中所使用，術語「隨pH變化」係用於指一物質之抗溶解或崩解性質，使得在某些實施例中在一胃環境中不發生或實質上不發生溶解或崩解或在替代實施例中在如本文中所揭示之pH範圍內不發生或實質上不發生，例如至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約1小時、至少約2小時、至少約3小時小時、至少約四個小時或至少約五個小時之一時間週期。例如，本文中所描述之實施例包含一隨pH變化殼組合物，其與生物、人工或模擬胃液相比優先溶解在生物、人工或模擬腸液中。

如本文中所使用，「藥物活性成分」、「活性劑」、「活性成分」或「藥物活性劑」係指可用於診斷、治癒、緩解、治療或預防一疾病一藥物或化合物，及/或係指意欲產生一治療、預防或其他預期效果之一材料，無論是否為此目的而由一政府機構核准。關於一特定試劑之此等術語包含藥物活性劑及其所有藥學上可接受之鹽、溶劑化物及晶體形式，其中鹽、溶劑化物及晶體形式係藥物活性。在某些實施例中，合適「活性劑」包含營養保健品，諸如維生素、礦物質及補品(VMS)。例示性緩釋軟膠囊可包含(但不限於)含有乳酸菌、益生菌、魚油膠囊、丙戊酸、大蒜、薄荷油、布洛芬溶液或懸浮液、質子泵抑制劑、阿司匹林及類似產品之膠囊。

術語「病症」係指可藉由向一受試者施用一有效量之一活性劑來治療或預防之彼等醫療病症。受益於緩釋軟膠囊之例示性非限制性病症可包含可藉由(但不限於)施用含有美沙拉敏、乳酸菌、魚油、營養補品、質子泵抑制劑、阿司匹林及類似產品之膠囊來治療或預防之彼等病症。

任何藥物活性成分可用於本發明之目的，包含水溶性及水溶性差之彼等兩者。合適藥物活性成分包含(但不限於)止痛藥及抗炎藥、抗酸藥、驅蟲藥、抗心律不齊藥、抗細菌藥、抗凝劑、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗腹瀉藥、抗癲癇藥、抗真菌藥、抗痛風藥、抗高血壓藥、抗瘧疾、抗偏頭痛藥、抗毒蕈鹼藥、抗腫瘤藥及免疫抑制劑、抗原生動物藥、抗風濕藥、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮靜藥、催眠藥及抗精神病藥、β受體阻滯劑、心臟正性肌力藥、皮質類固醇、止咳藥、細胞毒素、減充血藥、利尿劑、酶、抗帕金森氏病藥物、胃腸道藥物、組胺受體拮抗劑、脂質調節劑、局部藥物麻醉藥、神經肌肉藥、硝酸鹽及抗心絞痛藥、營養劑、阿片類鎮痛藥、口服疫苗、蛋白質、肽及重組藥物、性激素及避孕藥、殺精子劑、興奮劑及其組合。

在一些實施例中，活性藥物成分可選自(但不限於)由達比加群、決奈達隆、替卡格雷、伊洛立酮、依伐卡托、米多士托雷、阿斯馬多林、倍氯米松、阿普司特、薩帕他濱、林西替尼、阿比特龍、維生素D類似物(例如，降鈣素二醇、骨化三醇、帕立骨化醇、多氧鈣化醇)、COX-2抑制劑(例如，塞來昔布、伐地昔布、羅非考昔)、他克莫司、睾丸激素、魯比前列酮、其藥學上可接受之鹽及其組合組成之群組。

在一些實施例中，劑型中之脂質可選自(但不限於)由杏仁油、摩洛可堅果油、鱷梨油、琉璃苣種子油、低芥酸菜籽油、腰果油、蓖麻油、氫化蓖麻油、可可脂、椰子油、菜籽油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛果油、大麻油、羥基化卵磷脂、卵磷脂、亞麻籽油、澳洲堅果油、芒果黃油、馬尼拉油、蒙可那果油、橄欖油、棕櫚仁油、棕櫚油、花生油、山核桃油、紫蘇油、松子油、開心果油、罌粟籽油、南瓜籽油、米糠油、紅花油、芝麻油、乳木果油、大豆油、葵花籽油、氫化植物油、核桃油及西瓜籽油組成之群組。其他油脂可包含(但不限於)魚油(omega-3)、磷蝦油、動物或植物脂肪(例如其氫化形式)、遊離脂肪酸以及甘油單酯、甘油二酯及甘油三酯用C8-、C10-、C12-、C14-、C16-、C18-、C20-及C22-脂肪酸及其組合。

根據某些實施例，活性劑可包含降脂劑，包含(但不限於)他汀類藥物(例如，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀及匹伐他汀)、貝特類藥物(例如，氯貝貝特、環丙貝特、苯紮貝特、非諾貝特及吉非貝齊)、菸酸、膽汁酸螯合劑、依澤麥布、洛米他肽、植物甾醇及其藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物及前藥、前述之任何者之混合物及其類似者。

合適營養保健活性劑可包含(但不限於)5-羥基色氨酸、乙醯基L-肉鹼、α硫辛酸、α-酮戊二酸酯、蜂產品、鹽酸甜菜鹼、牛軟骨、咖啡因、肉荳蔻酸十六烷基酯、木炭、殼聚醣、膽鹼、硫酸軟骨素、輔酶Q10、膠原蛋白、初乳、肌酸、氰鈷胺(維生素812)、二甲氨基乙醇、反丁烯二酸、七氧化二鍺、腺體產品、葡萄糖胺鹽酸鹽、硫酸葡萄糖胺、硫酸丁酸羥甲酯、免疫球蛋白、乳酸、左旋肉鹼、肝臟產品、蘋果酸、無水麥芽糖、甘露糖(d-甘露糖)、甲基磺醯甲烷、植物甾醇、吡啶甲酸、丙酮酸、紅色酵母提取物、S-腺苷甲硫氨酸、硒酵母、鯊魚軟骨、可可鹼、硫酸氧釩及酵母。

合適營養補充活性劑可包含維生素、礦物質、纖維、脂肪酸、氨基酸、草藥補充劑或其之一組合。

合適維生素活性劑可包含(但不限於)以下：抗壞血酸(維生素C)、B維生素、生物素、脂溶性維生素、葉酸、羥基檸檬酸、肌醇、礦物質抗壞血酸鹽、混合生育酚、菸酸(維生素B3)、乳清酸、對氨基苯甲酸、泛酸、泛酸(維生素B5)、鹽酸吡多辛(維生素B6)、核黃素(維生素B2)、合成維生素、硫胺素(維生素B1)、生育三烯酚、維生素A、維生素D、維生素E、維生素F、維生素K、維生素油及油溶性維生素。

合適草藥補充活性劑可包含(但不限於)以下：山金車花、越桔、黑升麻、貓爪、洋甘菊、松果菊、月見草油、胡蘆巴、亞麻籽、小白菊、大蒜、薑根、銀杏銀杏、人參、菊科植物、山楂、卡瓦卡瓦、甘草、水飛薊、車前子、狼瘡、番瀉葉、大豆、聖約翰草、鋸棕櫚、薑黃、纈草。

合適礦物活性劑可包含(但不限於)以下：硼、鈣、螯合礦物、氯化物、鉻、塗層礦物、鈷、銅、白雲石、碘、鐵、鎂、錳、礦物預混合物、礦產品、鉬、磷、鉀、硒、鈉、釩、蘋果酸、丙酮酸、鋅及其他礦物質。

其他可行活性劑之實例包含(但不限於)抗組胺藥(例如，雷尼替丁、苯海拉明、苯海拉明、氯苯那敏及右氯苯那敏)、非甾體抗炎劑(例如，阿司匹林、塞來昔布、Cox-2抑制劑、雙氯芬酸、貝諾沙芬、氟比洛芬、非諾洛芬、氟布芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普嗪、普拉莫洛芬、莫洛洛芬、三噁唑普羅芬、舒普洛芬、氨基布洛芬、氟洛芬、苯環己酸、吲哚美辛、氟呱丁酸、吲哚美辛、氟蟲酸、吲哚美辛、奧沙平、甲氯芬那酸、氟苯那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟菊酯、氟苯尼沙、吡羅昔康、舒多昔康、異昔康、醋氯芬酸、阿洛昔芬、氮雜丙磺酮、苯甲酸酯、溴芬酸、卡洛芬、膽鹼水楊酸、乙草胺酸、雙氟甲磺酸、雙氟尼磺胺、芬諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、洛索洛芬、美洛昔康、甲芬那酸、間咪唑、水楊酸乙酯、水楊酸鎂、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、氧苯丁氮酮、帕瑞昔布、苯基丁氮酮、水楊酸水楊酸酯、舒林酸、亞碸吡嗪、替諾昔康、噻洛芬酸、托美汀、其藥學上可接受之鹽及其混合物)及對乙醯氨基酚、止吐藥(例如，甲氧氯普胺、甲基納曲酮)、抗癲癇藥(例如，苯丙氨酸、甲普羅酯及硝基安定)、血管擴張劑(例如，硝苯地平、罌粟鹼、地爾硫卓及尼卡地平)、抗-鎮咳藥及祛痰藥(例如磷酸可待因)、抗哮喘藥(例如茶鹼)、抗酸藥、抗痙攣藥(例如，阿托品、東莨菪胺)、抗糖尿病藥(例如胰島素)、利尿藥(例如，乙炔酸、苯並氟噻嗪)、抗降壓藥(例如，普萘洛爾、可樂定)、降壓藥(例如，可樂定、甲基多巴)、支氣管擴張劑(例如沙丁胺醇)、類固醇(例如，氫化可體松、曲安西龍、潑尼松)、抗生素(例如四環素)、痔瘡、催眠藥、精神藥物、粘液溶解劑、鎮靜劑、減充血劑(例如偽麻黃鹼)、瀉藥、維生素、興奮劑(包含食慾抑制劑，諸如苯丙醇胺)及大麻素以及其藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物及前藥。

活性劑亦可為苯并二氮呯、巴比妥酸鹽、興奮劑或其混合物。術語「苯并二氮呯」係指苯并二氮呯及作為苯并二氮呯之衍生物之能夠抑制中樞神經系統之藥物。苯并二氮呯包含(但不限於)阿普唑侖，溴馬西、氯二氮環氧化物、氯硝西、苯甲二氮唑、依他唑侖、氟拉西、唑西、酮唑侖、勞拉西、硝唑、奧沙西、普拉西、奎西、阿斯匹西以及藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥及其混合物。可用作活性劑之苯二氮卓拮抗劑包含(但不限於)氟馬西尼以及藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物及其混合物。

術語「巴比妥酸鹽」係指衍生自巴比妥酸(2,4,6,-三氧六氫嘧啶)之鎮靜催眠藥。巴比妥類藥物包含(但不限於)阿莫巴比妥、前驅蟲藥、丁巴比妥、丁比妥、甲氧西他汀、甲巴比妥、甲乙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司巴比妥以及其藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥及其混合物。可用作活性劑之巴比妥酸鹽拮抗劑包含(但不限於)苯丙胺以及藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物及其混合物。

術語「興奮劑」包含(但不限於)苯丙胺，諸如右旋苯丙胺樹脂複合物、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、呱醋甲酯以及藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑化物及其混合物。可用作活性劑之興奮劑拮抗劑包含(但不限於)苯并二氮呯，以及藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物及其混合物。

根據本發明之劑型包含各種活性劑及其藥學上可接受之鹽類。藥學上可接受之鹽包含(但不限於)：無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及其類似者；有機酸鹽，諸如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽及其類似者；磺酸鹽，諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及其類似者；氨基酸鹽，諸如精氨酸鹽、天冬醯胺酸鹽、谷氨酸鹽及其類似者；及金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽及其類似者；鹼土金屬，諸如鈣鹽、鎂鹽及其類似者；有機胺鹽，諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N,N'-二芐基乙二胺鹽及其類似者。

如本文中所使用，術語「治療有效」及一「有效量」係指產生一所需治療結果所需之活性劑之量或施用之速率。

術語「治療」(“treatment of”及“treating”)包含旨在減輕一病症嚴重程度之一活性劑之施用。

術語「預防」(“prevention of”及“preventing”)包含藉由一預防性施用活性劑來避免一病症之發作。

術語「受試者」(“subject”)係指已展現暗示需要用本文中所描述之活性劑之任何者治療之一病症之一表現(臨床或其他)之一人或動物。

如本文中所使用，「殼」或「殼組合物」係指一軟膠囊之殼，其囊封一填充材料。在某些實施例中，此等術語亦可與術語「隨pH變化殼組合物」互換。

如本文中所使用，「習知隨pH變化聚合物」係指(但不限於)丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物，其可以商品名EUDRAGIT®及其他習知酸不溶性聚合物(例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物)來獲得。其他習知酸不溶性聚合物包含(但不限於)乙酸纖維素琥珀酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素丁酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(乙酸羥丙甲纖維素)、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、藻酸鹽(諸如海藻酸鈉及海藻酸鉀、硬脂酸及蟲膠)。果膠及果膠衍生物不被認為係習知隨pH變化聚合物。結冷膠及結冷膠衍生物不被認為係習知隨pH變化聚合物。在一些實施例中，本發明之隨pH變化殼組合物不包含一酸不溶性聚合物。換言之，隨pH變化殼組合物及隨pH變化軟膠囊「不含或實質上不含習知隨pH變化聚合物」。

如本文中所使用，「不含或實質上不含」係指包括基於一組合物之總重量小於約1 wt%、小於約0.5 wt%、小於約0.25 wt%、小於約0.1 wt%、小於約0.05 wt%，小於約0.01 wt%或0 wt%之該成分之該組合物。

貫穿說明書及申請專利範圍，所有對wt%之提及係指相對於整個組合物之重量之成分之重量，且亦可指定為w/w。

如本文中所使用，「填充材料」或「填充物」係指由隨pH變化膠囊殼囊封且含有至少一種活性劑之組合物。

如本文中所使用，「緩釋膠囊」或「緩釋軟膠囊」或「隨pH變化膠囊」或「隨pH變化軟膠囊」係指一旦將填充材料囊封於殼中而具有延遲或隨pH變化性質之膠囊，且將膠囊乾燥。無需進一步處理步驟。

如本文中所使用，「約」係指在±10%之一變化內之任何值，使得「約10」將包含自9至11。如本文中所使用，除非另有說明，否則「一」、「一個」或「該」係指一或多個。因此，例如，提及一「賦形劑」包含一單一賦形劑以及兩種或兩種以上不同賦形劑之一混合物及其類似者。

除非本文中另外指出，否則本文中數值範圍之引用僅旨在用作個別指代落入該範圍內之各單獨值之一速記方法，且將各單獨值併入至說明書中，如同其在本文中經個別列舉般。除非本文另外指出或與上下文明顯矛盾，否則本文中所描述之所有方法可依任何合適順序執行。

本文中所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)之使用僅旨在繪示某些材料及方法，且不對範圍構成一限制。說明書中之語言均不應被解釋為指示任何未主張要素對於所揭示材料及方法之實施係必不可少的。

根據一第一實施例，一種隨pH變化軟膠囊包括(a)一填充材料及(b)一隨pH變化殼組合物，其中該填充材料包括至少一種活性劑，其中該隨pH變化殼組合物包括一明膠、結冷膠、果膠及可選地一增塑劑及/或右旋糖。較佳地，該隨pH變化殼組合物不含或實質上不含額外隨pH變化聚合物(例如習知隨pH變化聚合物)。

合適填充材料包括至少一種活性劑且可根據已知方法製造。除至少一種活性劑之外，合適填充材料亦可包括額外填充成分，諸如調味劑、甜味劑、著色劑、填充劑、其他藥學上可接受之賦形劑或添加劑(諸如合成染料及礦氧化物)之至少一者。活性劑及藥學上可接受之賦形劑之合適量可由一般技術者容易判定。

在一實施例中，隨pH變化殼組合物中之明膠可包含可單獨使用或組合使用之A型明膠、B型明膠、一生皮或皮膚明膠(例如，小牛皮、豬皮)及/或一骨明膠(例如，小牛骨、豬骨)。在一個實施例中，明膠係一250 Bloom明膠。在另一實施例中，僅存在一種類型之明膠。在另一實施例中，明膠係至少兩種類型之明膠之一組合。在一實施例中，基於乾膠囊殼組合物之總重量，隨pH變化殼組合物中明膠之量係自約30 wt%至約85 wt%、自約30 wt%至約75 wt%、自約30 wt%至約65 wt%、自約30 wt%至約55 wt%、自約30 wt%至約40 wt%、自約40 wt%至約80 wt%、自約45 wt%至約75 wt%或自約50 wt%至約70 wt%或任何單一值或其中之子範圍。

在一個實施例中，隨pH變化膠囊殼組合物包括右旋糖。在一實施例中，基於乾膠囊殼組合物之總重量，隨pH變化膠囊殼組合物中右旋糖之量係自約0.001 wt%至約1.0 wt%、自約0.002 wt%至約0.008 wt%、自約0.005 wt%或約0.01 wt%至約2 wt%或至約4 wt%、自約0.1 wt%或約0.15 wt%至約3 wt%、自約0.1 wt%至約1 wt%、自約0.1 wt%或約0.15 wt%或約0.2 wt%或約0.25 wt%至約2 wt%、自約0.1 wt%至約0.2 wt%，或自約0.1 wt%至約0.4 wt%或任何單一值或其中之子範圍。可將右旋糖添加至緩釋膠囊殼中以減輕殼組合物之凝膠強度之潛在降低。隨pH變化殼組合物中右旋糖之濃度可為一有效量以改良殼組合物之凝膠強度，但不能過高以至於干擾膠囊之密封、膠囊或殼組合物之可製造性或軟膠囊之效能。

在一些實施例中，隨pH變化殼組合物可包括果膠，例如一低甲氧基果膠。在一實施例中，果膠係酯化度低於50之低甲酯(LM)果膠。在一些實施例中，果膠係醯胺化果膠。在其他實施例中，低甲氧基(LM)果膠係非醯胺化果膠。在某些實施例中，果膠係醯胺化果膠及非醯胺化果膠之一組合。果膠之添加有助於劑型之隨pH變化性質。

劑型中之過多果膠會降低軟膠囊之凝膠強度，其繼而可不利地影響軟膠囊之密封性。隨pH變化殼組合物中之太多果膠亦可增加殼組合物之黏度，自一製造角度來看，使其難以加工或不可能加工。

因此，果膠可以足夠高之一濃度添加至劑型以形成一緩釋劑型，且同時足夠低以減輕殼組合物之凝膠強度之降低並減輕殼組合物之黏度增加。

在一實施例中，基於乾膠囊殼組合物之總重量，隨pH變化殼組合物中果膠之一量係自約2 wt%至約20 wt%、自約3 wt%至約15 wt%、自約3 wt%至約5.5 wt%、自約4 wt%至約11 wt%、自約7 wt%至約12 wt%、自約8 wt%至約13 wt%或自約5 wt%至約10 wt%或任何單一值或其中之子範圍。

併入於隨pH變化殼組合物中之果膠之酯化度可低於約50%，或範圍可自約10%至約50%、自約20%至約40%或自約25%至約35%。而且，果膠可為醯胺化或非醯胺化。

在某些實施例中，本文中所描述之隨pH變化殼組合物之任何者進一步包括一結冷膠。在某些實施例中，果膠與結冷膠之重量比係約1:10至約50:1；約1:5至約40:1；約1:1至約25:1或約10:1至約24:1。在某些實施例中，可微調果膠與結冷膠之比率以獲得殼組合物之一目標隨pH變化溶解/崩解曲線。

在一實施例中，基於乾膠囊殼組合物之總重量，隨pH變化殼組合物中之結冷膠之一量係自約0.1 wt%至約10 wt%、自約0.2 wt%至約8 wt%、自約0.4 wt%至約5 wt%、自約0.05 wt%至約5 wt%、自約0.1 wt%至約3 wt%、自約0.2 wt%至約2 wt%、自約0.2 wt%至約0.8 wt%或約0.3 wt%至約0.7 wt%或任何單一值或其中之子範圍。

在一實施例中，隨pH變化殼組合物中之增塑劑可包含甘油、山梨糖醇及其組合。其他合適增塑劑可包含(但不限於)糖醇增塑劑，諸如異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、核糖醇、十二烷醇、季戊四醇或甘露糖醇；或多元醇增塑劑，諸如二甘油、乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、二丙二醇、達10,000 MW之聚乙二醇、新戊二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、三羥甲基丙烷、聚醚多元醇、乙醇胺；及其混合物。其他例示性增塑劑亦可包含(但不限於)低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、有機小分子、具有脂肪族羥基之低分子量多元醇、酯型增塑劑、乙二醇醚、聚丙二醇、多嵌段聚合物、單嵌段聚合物、檸檬酸酯型增塑劑及三醋精。此等增塑劑可包含1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙烯二醇、單丙二醇單異丙醚、丙二醇單乙醚、乙二醇單乙醚、二甘醇單乙醚、山梨醇乳酸、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、單硬脂酸甘油酯、聚山梨酸酯80、乙醯基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯及乙醇酸烯丙酯及其混合物。

在一實施例中，基於乾膠囊殼組合物之總重量，隨pH變化殼組合物中增塑劑之量係自約15 wt%至約45 wt%、自約15 wt%至約40 wt%、自約18 wt%至約45 wt%、自約18 wt%至約42 wt%、自約20 wt%至約35 wt%或自約25 wt%至約30 wt%或任何單一值或其中之子範圍。

在某些實施例中，微調各種成分(例如，果膠、右旋糖、明膠、結冷膠、增塑劑)之量及各種成分之比率以控制軟膠囊跨各種pH範圍之溶解及/或崩解性質。

例如，隨pH變化殼組合物中之明膠與果膠之w:w比率之範圍可自約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1或約9:1之任何者至約10:1、約11:1、約12:1、約13:1、約14:1、約15:1、約16:1、約17:1、約18:1、約19:1或約20:1之任何者或其中之任何子範圍或單一值。在某些實施例中，較低明膠與果膠w:w比率提供在酸性介質(例如，可選地與胃蛋白酶之0.1N HCl)中更穩定(若完全溶解則更慢)之一隨pH變化殼組合物，而較高明膠與果膠w:w比率提供在酸性介質(例如，可選地與胃蛋白酶之0.1N HCl)中更不穩定(溶解更快)之一隨pH變化殼組合物。如本文中所描述，可微調明膠與果膠w:w比率以獲得軟膠囊在一特定pH下之一特定溶解時間。

隨pH變化殼組合物中之明膠與增塑劑w:w比率亦可經微調以獲得一特定膠囊硬度位準且範圍可自約5:1至約1:5、自約4:1至約1:4、自約3:1至約1:3、自約2:1至約1:2、自約1:1或其中之任何單一比率值或子範圍。

在某些實施例中，本文中所描述之隨pH變化殼組合物可具有範圍自約5 N、約6 N、約7 N、約8 N、約9 N或約10N之任何者至約11 N、約12 N、約13 N、約14 N或約15N之任何者之一硬度。膠囊硬度使用一硬度測試儀判定。導致一2.0 mm牛頓膠囊變形所需之力經定義為膠囊硬度。

在某些實施例中，隨pH變化殼組合物可具有範圍自約20,000 cPs、約30,000 cPs、約40,000 cPs、約50,000 cPs、約60,000 cPs或約70,000 cPs之任何者至約80,000 cPs、約90,000 cPs、約100,000 cPs、約110,000 cPs、約120,000 cPs、約130,000 cPs、約140,000 cPs或約150,000 cPs之任何者或其中之任何子範圍或單一值之一黏度。在一個實施例中，隨pH變化殼組合物具有範圍自約100,000 cPs至約130,000 cPs、或約110,000 cPs至約125,000 cPs、或約115,000 cPs、或約120,000 cPs之一黏度。使用一流變儀在60°C下量測黏度。將(例如本文中所描述之隨pH變化殼組合物之任何者之)一凝膠體樣品加載至流變儀之平台上，保持在60℃。一圓盤以一定速度旋轉以提供一固定剪切速率。藉由量測剪切應力及剪切速率獲得黏度。

在一實施例中，隨pH變化殼組合物及隨pH變化軟膠囊可不含或實質上不含習知隨pH變化聚合物及/或在軟殼上不含一隨pH變化外包衣。

在一實施例中，隨pH變化殼組合物及隨pH變化軟膠囊可包含二價陽離子鹽，諸如Ca⁺⁺ (例如CaCl₂ )或Mg⁺⁺ (例如MgCl₂ )。在另一實施例中，隨pH變化殼組合物及隨pH變化軟膠囊可不含或實質上不含二價陽離子鹽，諸如Ca⁺⁺ (例如CaCl₂ )或Mg⁺⁺ (例如MgCl₂ )。在另一實施例中，除可存在於其他組分中之二價陽離子鹽之一量之外，隨pH變化殼組合物可不包含添加二價陽離子鹽(諸如，Ca⁺⁺ (例如CaCl₂ )或Mg⁺⁺ (例如MgCl₂ ))之步驟。

在一實施例中，隨pH變化殼組合物可可選地包括額外試劑，諸如著色劑、調味劑、甜味劑、填充劑、抗氧化劑、稀釋劑、pH調節劑或其他藥學上可接受之賦形劑或添加劑(諸如合成染料及礦氧化物)。

例示性合適著色劑可包含(但不限於)色彩，諸如白色、黑色、黃色、藍色、綠色、粉紅色、紅色、橙色、紫色、靛藍及棕色。在具體實施例中，劑型之色彩可指示其中含有之內容物(例如一或多種活性成分)。

例示性合適調味劑可包含(但不限於)藉由經常使用諸如乙醇或水之一溶劑提取一原材料(例如動物或植物材料)之一部分而獲得之「香料提取物」；藉由自花朵、果實、根等等中或自整個植物提取精油而獲得之天然香精。

可在劑型中之額外例示性調味劑可包含(但不限於)口氣清新化合物，如薄荷醇、留蘭香及肉桂、咖啡豆、其他調味劑或香料(諸如水果調味劑(例如，櫻桃、橙、葡萄等等))，尤其係用於口腔衛生之彼等，以及用於牙齒及口腔清潔之活性物質，諸如季銨鹽。可使用風味增強劑(如酒石酸、檸檬酸、香草醛或其類似者)來增強風味之效果。

例示性甜味劑可包含(但不限於)一或多種人造甜味劑、一或多種天然甜味劑或其之一組合。人造甜味劑包含(例如)乙醯磺胺酸及其各種鹽，諸如鉀鹽(可用作Sunett®)、阿力甜、阿斯巴甜(可用作NutraSweet®及Equal®)、阿斯巴甜-乙醯磺胺鹽(可用作Twinsweet®)、新橙皮苷二氫查爾酮、柚皮素二氫查耳酮、二氫查耳酮化合物、紐甜、甜蜜素、糖精及其各種鹽(諸如鈉鹽(可用作Sweet'N Low®)、甜菊、蔗糖之氯代衍生物(諸如三氯蔗糖(可用作Kaltame®及Splenda®))及羅漢果甙。天然甜味劑包含(例如)葡萄糖、右旋糖、轉化糖、果糖、蔗糖、甘草酸；甘草酸一銨(以商品名MagnaSweet®出售)；甜葉菊甜葉菊(Steviaside)、天然強化甜味劑(諸如羅漢果)、多元醇(諸如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇及其類似者)。

在一些實施例中，可在一USP崩解設備中執行之一崩解測試中測試隨pH變化殼組合物及/或隨pH變化軟膠囊。根據此實施例之隨pH變化軟膠囊可在酸性介質(例如生物、人工或模擬胃液，諸如pH 1.2 (0.1N HCl)(可選地含胃蛋白酶)或pH 2.0、或pH 3.0、或pH 4.0、或pH 5.0或其中至任何子範圍或單一pH值中保持完整至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約1小時、至少約2小時、至少約3小時、至少約4小時或至少約5小時且可在生物、人工或模擬腸液(例如pH 6.8磷酸鹽緩衝液(可選地含胰酶)或一更高pH，諸如pH 7、pH 8或pH 8.4)中在約120分鐘或更短、約60分鐘或更短、約30分鐘或更短、在約20分鐘或更短、在約10分鐘或更短或在約5分鐘或更短中崩解。

在一些實施例中，可執行崩解測試(在酸階段及緩衝階段中累積)約420分鐘、約360分鐘、約300分鐘、約240分鐘、約180分鐘、約150分鐘、約120分鐘、約105分鐘、約90分鐘、約75分鐘、約60分鐘、約45分鐘、約30分鐘、約15分鐘、約10分鐘或約5分鐘。

填充材料之囊封可依任何習知方式完成。作為一實例，可使用一旋轉晶粒囊封。

根據一實施例，藉由包括以下步驟之程序製備一隨pH變化軟膠囊：(a)製備填充材料，該填充材料包括至少一種活性劑；及(b)將步驟(a)之填充材料囊封於一隨pH變化殼組合物中。在此程序中囊封填充材料之殼組合物可具有上文所描述之組成之任何者及/或溶解曲線之任何者。

根據步驟(b)之囊封程序可進一步包括藉由(例如)混合一明膠、結冷膠、果膠及可選地一增塑劑及/或右旋糖以形成一濕凝膠體來製備隨pH變化殼組合物之一子步驟。較佳地，其中隨pH變化殼組合物不含或實質上不含額外隨pH變化聚合物(諸如習知隨pH變化聚合物)。

在一些實施例中，濕凝膠體中各種成分之濃度可為：(a)約20 wt%至約60 wt%、約25 wt%至約55 wt%或約27 wt%至約45wt%之明膠、(b)約0.01 wt%至約5 wt%、約0.1 wt%至約5 wt%、或約0.1 wt%至約0.5 wt%之結冷膠、(c)約1 wt%至約10 wt%、約2 wt%至約10 wt%或約3 wt%至約8 wt%之一果膠，諸如一低甲氧基果膠、(d)約5 wt%至約40 wt%、約8 wt%至約35 wt%、或約10 wt%至約32 wt%之一增塑劑，及可選地(e)約0.01 wt%至約4 wt%、約0.01 wt%至約3 wt%或約0.01 wt% wt%至約2.5 wt%之右旋糖，所有wt%基於濕凝膠體之總重量，其中水為剩餘者以達到100 wt%。

在某些實施例中，該程序可進一步包含由濕凝膠體形成一殼組合物帶。亦可微調隨pH變化殼組合物之帶厚度(如(例如)在旋轉晶粒囊封期間使用)以控制最終緩釋軟膠囊之隨pH變化溶解曲線。隨pH變化殼組合物之帶厚度之範圍可自(但不限於)約0.02英寸、約0.022英寸、約0.024英寸、約0.026英寸、約0.028英寸或約0.030英寸之任何者至約0.032英寸、約0.034英寸、約0.036英寸、約0.038英寸、約0.04英寸、約0.042英寸、約0.044英寸或約0.050英寸之任何者或其中之任何子範圍或單一值。

在某些實施例中，可將隨pH變化軟膠囊(例如，在囊封之後)乾燥並可選地固化。可在範圍自約25°C至約75°C、自約25°C至約70°C、自約30°C至約60°C或自約35°C至50°C之一溫度內執行固化軟膠囊。固化溫度應足夠高以增強軟膠囊之緩釋性質，但不應過高以至於熔化軟膠囊。

若包含於該程序中，則固化之持續時間之範圍可自約12小時至約168小時、自約18小時至約120小時、自約24小時至約72小時、約24小時、約48小時、約72小時或其中之任何子範圍或單一值。在一實施例中，軟膠囊之固化可在約40℃之一溫度下執行約24小時。在一實施例中，軟膠囊之固化可在約40℃之一溫度下執行約48小時。在一實施例中，軟膠囊之固化可在約40℃之一溫度下執行約72小時。在某些實施例中，固化可在空氣中發生(沒有關於氮或氧之含量或濕度之任何特定控制)。在某些實施例中，固化可在惰性條件下(例如在氮氣中)發生。

在一實施例中，用於製備一隨pH變化軟膠囊之程序包括、基本上由以下組成或由以下組成：a)製備本文中所描述之填充材料之任何者；b)將來自步驟a)之填充材料囊封於本文中所描述之隨pH變化殼組合物之任何者中(例如，經由旋轉晶粒囊封)；c)乾燥經囊封隨pH變化軟膠囊(例如，藉由滾筒乾燥或在無翻滾之一籃子中定期乾燥)；及可選地d)根據本文中所描述之固化條件之任何者固化隨pH變化軟膠囊。

在某些實施例中，在約10°C至約50°C、約15°C至約40°C或約20°C至約35°C下在約5%至約40%、約10%至約30%或約15%至約25%之一相對濕度下執行乾燥。

在某些實施例中，此處應區別乾燥及固化。乾燥本文中所描述之緩釋軟膠囊之目的係在囊封之後立即自緩釋軟膠囊去除過量水。因此，膠囊將係物理穩定。固化本文中所描述之緩釋軟膠囊之目的可為增強緩釋軟膠囊之緩釋性質。因此，一乾燥步驟之存在不同於一固化步驟，且類似地，一固化步驟之存在不同於一乾燥步驟。

在某些實施例中，具有本文中所描述之隨pH變化殼組合物之緩釋軟膠囊係化學及物理穩定。

例如，其等穩定性可藉由儲存之後緩釋軟膠囊之隨pH變化溶解/崩解曲線(例如，約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月或約18個月在室溫至40°C及75%相對濕度之條件下)與在儲存之前緩釋軟膠囊之溶解/崩解曲線之相似性來證明。在某些實施例中，緩釋軟膠囊之隨pH變化溶解/崩解曲線在儲存長達18個月、長達12個月、長達6個月、長達3個月或長達1個月(在環境條件下或在40°C之壓力條件及75%相對濕度下此等持續時間之任何者)之後與在儲存之前緩釋軟膠囊之隨pH變化溶解/崩解曲線相比實質上相似(或在規格內)。

術語「實質上類似」可係指在一對應比較值之約30%內、約25%內、約20%內、約15%內、約10%內、約5%內或約1%內之一特定值。基於比較值之面值計算百分比。例如，可將27分鐘至33分鐘之一溶解時間範圍認為係30分鐘之比較溶解時間之10%內。

在一實施例中，完成劑型之隨pH變化殼組合物包括：(a)一明膠、(b)結冷膠、(c)一果膠，諸如一低甲氧基果膠、(d)一增塑劑及可選地(e)右旋糖。

在一實施例中，完成劑型之隨pH變化殼組合物基本上由以下組成：(a)一明膠、(b)結冷膠、(c)一果膠，諸如一低甲氧基果膠、(d)一增塑劑及可選地(e)右旋糖。

在一實施例中，隨pH變化殼組合物由以下組成：(a)一明膠、(b)結冷膠、(c)一果膠，諸如一低甲氧基果膠、(d)一增塑劑及可選地(e)右旋糖。

在一實施例中，完成劑型之隨pH變化殼組合物包括：(a)約30 wt%至約85 wt%、約30 wt%至約75 wt%、約30 wt%至約65 wt% %、約30 wt%至約55 wt%、約30 wt%至約40 wt%、約40 wt%至約80 wt%、約45 wt%至約65 wt%、約45 wt%至約75 wt%或約50 wt%至約70 wt%之明膠、(b)約0.01 wt%至約5 wt%、約0.01 wt%至約2 wt%或至約4 wt%、自約0.1 wt%至約3 wt%、約0.2 wt%至約2 wt%、約0.01 wt%至約0.1 wt%、約0.05 wt%至約0.5 wt%、約0.1 wt%至約0.2 wt%之右旋糖、(c)約2 wt%至約20 wt%、約3 wt%至約15 wt%、約7 wt%至約15 wt%、約3 wt%至約5.5 wt%或約7 wt%至約12 wt%之一果膠，諸如一低甲氧基果膠、(d)約0.1 wt%至約10 wt%、約0.2 wt%至約8 wt%、約0.4 wt%至約5 wt%、約0.05 wt%至約5 wt%、約0.1 wt%至約3 wt%或約0.2 wt%至約2 wt%之結冷膠及(e)約15 wt%至約45 wt%、約15 wt%至約40 wt%、約20 wt%至約35 wt%或約25 wt% %至約30wt%之一增塑劑。所有wt%基於乾隨pH變化殼組合物之總重量。

在一實施例中，完成劑型之隨pH變化殼組合物基本上由以下組成：(a)約30 wt%至約85 wt%、約30 wt%至約75 wt%、約30 wt%至約65 wt%、約30 wt%至約55 wt%、約30 wt%至約40 wt%、約40 wt%至約80 wt%、約45 wt%至約65 wt%、約45 wt%至約75 wt%或約50 wt%至約70 wt%之明膠、(b)約0.01 wt%至約5 wt%、約0.01 wt%至約2 wt%或至約4 wt%、自約0.1 wt%至約3 wt%、約0.2 wt%至約2 wt%、約0.01 wt%至約0.1 wt%、約0.05 wt%至約0.5 wt%、約0.1 wt%至約0.2 wt%右旋糖、(c)約2 wt%至約20 wt%、約3wt%至約15 wt%、約7 wt%至約15 wt%、約3 wt%至約5.5 wt%或約7 wt%至約12 wt%之一果膠，諸如一低甲氧基果膠、(d)約0.1 wt%至約10 wt%、約0.2 wt%至約8 wt%、約0.4 wt%至約5 wt%、約0.05 wt%至約5% wt%、約0.1 wt%至約3 wt%或約0.2 wt%至約2 wt%之結冷膠及(e)約15 wt%至約45 wt%、約15 wt%至約40 wt%、約20 wt%至約35 wt%或約25wt%至約30wt%之一增塑劑。所有wt%基於乾隨pH變化殼組合物之總重量。

在一實施例中，完成劑型之隨pH變化殼組合物由以下組成：(a)約30 wt%至約85 wt%、約30 wt%至約75 wt%、約30 wt%至約65 wt%、約30 wt%至約55 wt%、約30 wt%至約40 wt%、約40 wt%至約80 wt%、約45 wt%至約65 wt%、約45 wt%至約75 wt%或約50 wt%至約70 wt%之明膠、(b)約0.01 wt%至約5 wt%、約0.01 wt%至約2 wt%或至約4 wt%、自約0.1 wt%至約3 wt%、約0.2 wt%至約2 wt%、約0.01 wt%至約0.1 wt%、約0.05 wt%至約0.5 wt%、約0.1 wt%至約0.2 wt%之右旋糖、(c)約2 wt%至約20 wt%、約3 wt%至約15 wt%、約7 wt%至約15 wt%、約3 wt%至約5.5 wt%或約7 wt%至約12 wt%之一果膠，諸如一低甲氧基果膠、(d)約0.1 wt%至約10 wt%、約0.2 wt%至約8 wt%、約0.4 wt%至約5 wt%、約0.05 wt%至約5 wt %、約0.1 wt%至約3 wt%或約0.2 wt%至約2 wt%之結冷膠及(e)約15 wt%至約45 wt%、約15 wt%至約40 wt%、約20 wt%至約35 wt%或約25 wt% %至約30 wt%之一增塑劑。所有wt%基於乾隨pH變化殼組合物之總重量。

在某些實施例中，本發明係指一種藉由調整明膠、果膠及結冷膠(及可選地右旋糖及/或增塑劑(若存在))之至少一者在殼組合物中之量來微調本文中所描述之緩釋軟膠囊之任何者之隨pH變化溶解曲線之方法以在範圍自約1.2至約8.4之pH內(例如，在pH 1.2、pH 2.0、pH 3.0、pH 4.0、pH 5.0、pH 6.0、pH 6.8、pH 7.0、pH 8.0、pH 8.4或其中之任何子範圍或單一pH值)之一或多者下)獲得一目標隨pH變化溶解曲線。

在某些實施例中，本發明係指一種藉由向有此需要之一受試者施用本文中所描述之緩釋軟膠囊之任何者(其含有可治療、預防或改善一病症之一活性劑)來治療、預防或改善該病症之方法。

在某些實施例中，本發明係指一種藉由向一受試者施用本文中所描述之緩釋軟膠囊之任何者而將一活性劑遞送至胃腸道內之一目標位置(例如，遞送至結腸、十二指腸、小腸及大腸或空腸)之方法，其中緩釋軟膠囊之殼組合物在最多約120分鐘、最多約90分鐘、最多約60分鐘、最多約30分鐘或最多約15分鐘內在目標位置之一pH中溶解/崩解，且其中緩釋軟膠囊之殼組合物在最多約120分鐘、最多約90分鐘、最多約60分鐘、最多約30分鐘或最多約15分鐘內在低於目標位置之pH之一pH下不溶解/崩解或實質上不溶解/崩解。實例

現將參考以下實例說明本發明之具體實施例。應理解，此等實例僅藉由繪示本發明之方式揭示且不應以任何方式限制本發明之範疇。各種 pH 條件下之緩釋軟膠囊之溶解度研究概述

僅由果膠加明膠製造之基於果膠之緩釋軟膠囊僅可在pH 2.0或更低下在延長時間段(120分鐘)內保持完整，其係一標準體外腸溶測試。在經受pH3.0或更高介質時，基於果膠之軟膠囊在5分鐘至7分鐘內破裂並完全溶解且成為速釋膠囊(表 1A )。歸因於人類飲食引起之pH變化，此可導致人類上消化道軟膠囊之過早破裂。軟膠囊之過早破裂可導致患者出現不良副作用且降低某些藥物產品之生物利用度。用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將750 ml至900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH 1.2、2.0、3.0、4.0及5.0執行測試。兩小時之後，添加250 ml磷酸鹽緩衝溶液以將pH值調整至6.8。表 1A. 單獨含有果膠之緩釋軟膠囊之溶解結果

批號	果膠	右旋糖	結冷膠	不同pH值(0.1N HCl + 0.2M磷酸鈉)
溶解條件	pH=2	pH=3	pH=4	pH=5
19MC-03	是	是	無	酸性介質	不破裂	7 分鐘	6 分鐘	--
緩衝液pH 6.8	4分鐘	N/A	N/A	--

表1B中概述批號19MC-03之殼組合物。表 1B– 批號 19MC-03 之殼組合物

編號	成分	組成
Wt.%
1	果膠(醯胺化)	4.0 – 12.0
2	明膠	40.0 – 65.0
3	增塑劑	10.0 – 40.0
4	水	6.0 – 15.0
5	右旋糖	0.01 – 5.0
6	總計	100.00

藉由本發明，當將結冷膠添加至果膠凝膠體中(表2A濕團塊；表2B乾膠囊殼組合物)時，所得緩釋軟膠囊在達pH 3.0之培養基中保持完整120分鐘，且在pH為3與5之間的培養基中保持完整60分鐘(表3)。緩釋軟膠囊之此更廣pH耐受性範圍允許軟膠囊完整地通過胃部並在腸道內釋放藥物以在目標部位達成預期治療效果，防止或最小化與過早釋放藥物相關聯之副作用，並保護活性劑免受歸因於(例如)一患者飲食變化而可在上胃腸道中發生之低pH值之影響。乾殼組合物中果膠與結冷膠之重量比之範圍自10:1至24:1。表 2A– 批號 19MC-19 之濕凝膠體成分

成分	百分比
Wt.%
果膠(非醯胺化及醯胺化果膠)	3.0 – 8.0
結冷膠	0.1 – 5.0
明膠	27.0 – 45.0
增塑劑	10.0 – 32.0
水	20.0 – 48.0
右旋糖	0.01 – 2.5
總計	100.00
表 2B– 批號 19MC-19 之乾膠囊殼組合物
成分	百分比
Wt.%
果膠(非醯胺化及醯胺化果膠)	5.2 – 15.5
結冷膠	0.4 – 5.0
明膠	48.0 – 65.0
增塑劑	21.0 – 46.0
水	6.0 – 15.0
右旋糖	0.05 – 4.7
總計	100.00

表 3. 根據表 2A 及 2B 含有果膠及結冷膠之緩釋軟膠囊之溶解結果

批號	果膠	右旋糖	結冷膠	不同pH值(0.1N HCl + 0.2M磷酸鈉)
溶解條件	pH=2	pH=3	pH=4	pH=5
19MC-19	是	是	是	酸性介質	不破裂	不破裂	60分鐘	60分鐘
緩衝液pH 6.8	8分鐘	19分鐘	N/A	N/A

具有表2B之殼組合物之發明穩定性樣品在40℃及75%相對濕度下儲存6個月。具有表4之殼組合物之比較穩定性樣品亦在40℃及75%相對濕度下儲存6個月。在不添加胃蛋白酶及添加胃蛋白酶之情況下，將比較及本發明之穩定性樣品在pH 5下進行溶解測試。溶解測試之結果概述於下表5中。用具有槳葉之一USP設備II、在100 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將750 ml至900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH 5.0執行測試(亦指稱「酸性階段」)。兩小時之後，添加250 ml磷酸鹽緩衝溶液以用胰酶(若有指示)將pH調整至6.8 (亦指稱「pH 6.8緩衝液」或「緩衝液」)。在酸性階段最多破裂兩個小時之膠囊未經受pH 6.8緩衝液測試。表 4– 批號 20MC-32 乾膠囊外殼成分

成分	百分比
Wt.%
果膠(非醯胺化及醯胺化果膠)	8.0 – 12.0
結冷膠	0
明膠	30.0-55.0
增塑劑	15.0 – 40.0
水	6.0 – 15.0
右旋糖	0.01 – 5.0
總計	100.00

表 5– 穩定性樣品之溶解測試結果

批號(穩定性條件)	溶解階段	RPM	結冷膠(wt%乾殼)	不同pH值(0.1N HCl持續120分鐘+0.2M磷酸鈉)
USP APP II, 100 rpm
pH=5	pH=5
用胃蛋白酶
19MC-19 (6M 40°C/ 75%RH)	酸性	100	0.5	在120分鐘內不破裂	在120分鐘內不破裂
緩衝液	100	在60分鐘內不破裂	胰酶在23 分處破裂
20MC-32 (6M 40°C/ 75%RH)	酸性	100	0	在76 分處破裂	N/A

根據表5，與沒有結冷膠之殼組合物/軟膠囊相比，結冷膠之添加在較高pH環境下延遲殼組合物/軟膠囊之溶解(或有助於殼組合物/軟膠囊存活更長之時間)。即使在酸性階段包含胃蛋白酶之情況下亦係如此，據推測，其係比沒有胃蛋白酶之0.1N HCl更具腐蝕性之一環境。

結冷膠濃度對殼組合物溶解之影響藉由比較具有0.5 wt.%結冷膠(基於乾殼組合物之總重量)及0.3 wt.%結冷膠(基於乾殼組合物之總重量)之發明性穩定性樣品之溶解來進一步評估。穩定性樣品在40°C及75%相對濕度下儲存6個月。溶解測試之結果概述於下表6中。用具有槳葉之一USP設備II、在100 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將750 ml至900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH 5.0執行測試(亦指稱「酸性階段」)。兩小時之後，添加250 ml磷酸鹽緩衝溶液以用胰酶(若有指示)將pH調整至6.8 (亦指稱「pH 6.8緩衝液」或「緩衝液」)。在酸性階段最多破裂兩個小時之膠囊未經受pH 6.8緩衝液測試。表 6– 結冷膠濃度對溶解之影響

批號(穩定性儲存條件)	溶解階段	RPM	果膠 類型	結冷膠%乾殼	不同pH值(0.1N HCl持續120分鐘+ 0.2M磷酸鈉)
USP APP II, 100 rpm
pH=5
19MC-19 (6M 40°C/ 75%RH)	酸性	100	非醯胺化	0.5	在2小時內不破裂
緩衝液	100	胰酶在23 分處破裂
3980800A (6M 40°C/ 75%RH)	酸性	100	非醯胺化	0.3	在68 分處破裂

根據表6，與含有較少結冷膠之膠囊相比，較高結冷膠濃度導致更堅固膠囊。表 7– 批號 3980800A 之乾膠囊殼組合物

成分	百分比
Wt.%
果膠(非醯胺化及醯胺化果膠)	4.0 – 12.0
結冷膠	0.3 - 4.0
明膠	30.0-65.0
增塑劑	15.0 – 40.0
水	6.0 – 15.0
右旋糖	0.01 – 5.0
總計	100.00

評估結冷膠對尚未固化且在環境條件(即室溫及無濕度控制)下儲存18個月之軟膠囊之溶解之影響。溶解測試之結果概述於下表8中。用具有槳葉之一USP設備II、在100 RPM接著50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、0.2M磷酸鈉將750 ml至900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH 3.0、4.0及5.0執行測試(亦指稱「酸性階段」)。兩小時之後，添加250 ml磷酸鹽緩衝溶液以將pH調整至6.8 (亦指稱「pH 6.8緩衝液」或「緩衝液」)。在酸性階段最多破裂兩個小時之膠囊未經受pH 6.8緩衝液測試。表 8– 結冷膠增加未固化膠囊之生存時間

批號(穩定性儲存條件)	溶解階段	RPM	結冷膠wt%乾殼	不同pH值(0.1N HCl持續120分鐘+ 0.2M磷酸鈉)
USP APP II，首先100rpm且接著50 RPM
pH=3	pH=4	pH=5
19MC-19 ( 環境溫度18 個月) 未固化	酸性	50 RPM	0.5	1 膠囊在84 分處破裂 ； 2 膠囊 不破裂120 分鐘	在53 分處破裂	在47 分處破裂
19MC-03 ( 環境溫度18 個月) 未固化	酸性	50 RPM	0	在42 分處破裂	在39 分處破裂	在46 分處破裂

與不具有結冷膠之膠囊相比，含有結冷膠之未固化膠囊在酸性介質中始終保持完整時間更長。

評估結冷膠對在40℃下固化96小時之軟膠囊之溶解之影響。溶解測試之結果概述於下表9中。用具有槳葉之一USP設備II、在100 RPM接著50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、0.2M磷酸鈉將750 ml至900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH 4.0及5.0執行測試(亦指稱「酸性階段」)。兩小時之後，添加250 ml磷酸鹽緩衝溶液以將pH調整至6.8 (亦指稱「pH 6.8緩衝液」或「緩衝液」)。在酸性階段最多破裂兩個小時之膠囊未經受pH 6.8緩衝液測試。表 9- 結冷膠增加固化膠囊之生存時間

批號(穩定性儲存條件)	溶解階段	RPM	果膠類型	結冷膠%乾殼	不同pH值(0.1N HCl持續120分鐘+ 0.2M磷酸鈉)
USP APP II，首先100rpm且接著50 RPM
pH=4	pH=5
4184903 A1 固化	酸性	50 RPM	非醯胺化	0	全部在48 分處破裂	全部在45 分處破裂
19MC-19 ( 環境溫度18 個月) 固化	酸性	50 RPM	非醯胺化	0.5	2 膠囊在50 分處破裂; 1個膠囊不破裂	1 膠囊在68 分處破裂; 2個膠囊不破裂
表 10 - 批號 4184903 A1 之乾膠囊殼組合物
成分	百分比
Wt.%
果膠(非醯胺化及醯胺化果膠)	8.0 – 13.0
結冷膠	0
明膠	42.0-65.0
增塑劑	25.0 – 40.0
水	6.0 – 15.0
右旋糖	0.01 – 5.0
總計	100.00

含有結冷膠之固化膠囊比沒有結冷膠之膠囊具有更長存活時間。

將具有表2B之殼組合物之在40℃及75%相對濕度下儲存6個月之發明穩定性樣品，在各種pH值下進行崩解測試。崩解測試之結果概述於下表11中。用一USP崩解設備、用磷酸鹽緩衝液將750 ml至900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH 4.0及5.0執行崩解測試(亦指稱「酸性階段」)。兩小時之後，添加250 ml磷酸鹽緩衝溶液以將pH調整至6.8 (亦指稱「pH 6.8緩衝液」)。表 11. 具及 不 具結冷膠之穩定性樣品在 40°C/75%RH 下儲存 6 個月之崩解結果

批次(儲存條件)	結冷膠 (乾殼wt%)	在較高pH值(0.1N HCl + 0.2M磷酸鈉)下崩解
		沒有具SS蓋之圓盤	沒有具SS蓋之圓盤
酸性階段 pH=4 (2小時)	pH=6.8 緩衝液	酸性階段 pH=5 (2小時)	pH=6.8 緩衝液
批次19MC-19 (40 C/75%RH T=6M)	0.5	不破裂	20分鐘	不破裂	6分鐘
批次20MC-32 (40 C/75%RH T=6M)	0	在72分處破裂	N/A	在58分處破裂	N/A

含有結冷膠之膠囊在pH 4及pH 5下存活120分鐘之崩解測試；沒有結冷膠之膠囊無法在測試之酸性階段之整個程序存活。

為簡化說明，將本發明之方法之實施例描繪及描述為一系列動作。然而，根據本發明之動作可以各種順序及/或同時發生，且具有本文未呈現及描述之其他動作。此外，可能無需所有繪示動作來實施根據所揭示標的物之方法。另外，熟習此項技術者將理解並瞭解，該等方法可替代地經由一狀態圖或事件經表示為一系列相互關聯之狀態。

在前面描述中，闡述許多具體細節(諸如具體材料、尺寸、程序參數等等)以提供對本發明之一透徹理解。在一或多個實施例中，特定特徵、結構、材料或特性可以任何合適方式組合。字詞「實例」或「例示性」在本文中用於表示充當一實例、例項或圖解說明。本文中經描述為「實例」或「例示性」之任何態樣或設計不必解釋為比其他態樣或設計更佳或更具優勢。相反，字詞「實例」或「例示性」之使用旨在以一具體方式呈現概念。如在本申請案中所使用，術語「或」旨在表示一包含性「或」而非一排他性「或」。即，除非另有說明或自上下文明白，「X包含A或B」旨在表示自然包含性排列之任何者。即，若X包含A；X包含B；或X包含A及B兩者，則在上述例項之任何者下滿足「X包含A或B」。貫穿本說明書，對「一實施例」、「某些實施例」或「一個實施例」之引用意謂結合該實施例描述之一特定特徵、結構或特性包含於至少一個實施例中。因此，在貫穿本說明書中各處出現之片語「一實施例」、「某些實施例」或「一個實施例」並不一定全部係指相同實施例。

已參考本發明之特定例示性實施例描述本發明。據此，本說明書應被認為係繪示性的而非限制性的。除本文中所展示及描述之彼等外，熟習此項技術者將明白本發明之各種修改，且其等旨在落入隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (36)

1. 一種緩釋軟膠囊，其包括： (a)一填充材料；及 (b)一殼組合物， 其中該填充材料包括至少一種活性劑，且 其中該殼組合物包括明膠及包括果膠及結冷膠之一隨pH變化聚合物，其中當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時，該殼組合物在一pH為4時在15分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘時不破裂。
2. 如請求項1之緩釋軟膠囊，其中當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時，該殼組合物在一pH為5時在15分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘時不破裂。
3. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時，該殼組合物在一pH為5與6之間時在15分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘時不破裂。
4. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時，該殼組合物在一pH為6與7之間時在15分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘時不破裂。
5. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時，該殼組合物在一pH為7與8之間時在15分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘時不破裂。
6. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時，該殼組合物在一pH為8與8.4之間時在15分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘時不破裂。
7. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中該殼組合物自包括0.1%至5%之結冷膠之一濕團塊衍生。
8. 如請求項7之緩釋軟膠囊，其中該濕團塊進一步包括自約2%至約10%之果膠。
9. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中該殼組合物進一步包括一增塑劑。
10. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中該殼組合物進一步包括右旋糖。
11. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中該果膠係低甲氧基果膠。
12. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中基於該乾殼組合物之總重量，該殼組合物包括約40 wt%至約80 wt%之一明膠。
13. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中基於該乾殼組合物之總重量，該殼組合物包括約0.1 wt%至約10 wt%或約0.4 wt%至約5 wt%之結冷膠。
14. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中基於該乾殼組合物之總重量，該殼組合物包括約0.1wt%至約10 wt%或約2 wt%至約20 wt%之果膠。
15. 如請求項10之緩釋軟膠囊，其中基於該乾殼組合物之總重量，該殼組合物包括約0.01 wt%至約2 wt%之右旋糖。
16. 如請求項9之緩釋軟膠囊，其中基於該乾殼組合物之總重量，該殼組合物包括約15 wt%至約40 wt%之一增塑劑。
17. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中該明膠選自由A型明膠、B型明膠及其混合物組成之群組。
18. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中該明膠選自由魚明膠、獸皮明膠、骨明膠及其混合物組成之群組。
19. 如請求項11之緩釋軟膠囊，其中該低甲氧基果膠選自由醯胺化果膠、非醯胺化果膠及其組合組成之群組。
20. 如請求項9之緩釋軟膠囊，其中該增塑劑係甘油、山梨糖醇或其組合。
21. 如請求項1或2之緩釋軟膠囊，其中果膠與結冷膠之重量比為約1:10至約50:1；約1:5至約40:1；約1:1至約25:1，或約10:1至約24:1。
22. 一種緩釋軟膠囊，其包括： (a)一填充材料；及 (b)一殼組合物， 其中該填充材料包括至少一種活性劑，且其中該殼組合物包括明膠及包括果膠及結冷膠之一隨pH變化聚合物，其中當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液、氫氧化鈉或氫氧化鉀將900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時，該殼組合物在一pH小於8.4、小於8.3、小於8.1、小於8.0、小於7.9、小於7.8、小於7.7、小於7.6、小於7.5、小於7.4、小於7.3、小於7.2、小於7.1、小於7.0、小於6.9、小於6.8、小於6.7、小於6.6、小於6.5、小於6.4、小於6.3、小於6.2、小於6.1、小於6.0、小於5.9、小於5.8、小於5.7、小於5.6、小於5.5、小於5.4、小於5.3、小於5.2、小於5.1、小於5.0、小於4.9、小於4.8、小於4.7、小於4.6、小於4.5、小於4.4、小於4.3、小於4.2、小於4.1、小於4.0、小於3.9、小於3.8、小於3.7、小於3.6、小於3.5、小於3.4、小於3.3、小於3.2、小於3.1、小於3.0、小於2.9、小於2.8、小於2.7、小於2.6、小於2.5、小於2.4、小於2.3、小於2.2、小於2.1、小於2.0、小於1.9、小於1.8、小於1.7、小於1.6、小於1.5、小於1.4、小於1.3或小於1.2時在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘或120分鐘之一時間週期內不破裂。
23. 一種用於製備如請求項1至22中任一項之一緩釋軟膠囊之方法，其包括以下步驟： 製備包括一活性劑之一填充材料；及 用一殼組合物囊封該填充材料，其中該殼組合物包括明膠及包括果膠及結冷膠之一隨pH變化聚合物，其中當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時，該殼組合物在一pH為4時在15分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘時不破裂。
24. 如請求項23之方法，其中當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時，該殼組合物在一pH為5時在15分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘時不破裂。
25. 如請求項23至24中任一項之方法，其中當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時，該殼組合物在一pH為5與6之間時在15分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘時不破裂。
26. 如請求項23或24之方法，其中當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時，該殼組合物在一pH為6與7之間時在15分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘時不破裂。
27. 如請求項23或24之方法，其中當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時，該殼組合物在一pH為7與8之間時在15分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘時不破裂。
28. 如請求項23或24之方法，其中當用具有槳葉之一USP設備II、在50 RPM下、用磷酸鹽緩衝液將900 ml 0.1N HCL酸性介質調整至pH量測時，該殼組合物在一pH為8與8.4之間時在15分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘時不破裂。
29. 如請求項23或24之方法，其進一步包括製備該殼組合物。
30. 如請求項29之方法，其中製備包括將該明膠、該果膠及該結冷膠混合以形成一濕凝膠體。
31. 如請求項30之方法，其中製備進一步包括由該濕凝膠體形成一殼組合物帶。
32. 如請求項31之方法，其中該殼組合物帶具有範圍自約0.020英寸至約0.050英寸之一厚度。
33. 如請求項23或24之方法，其進一步包括乾燥該緩釋軟膠囊。
34. 一種用於微調包括囊封於一殼組合物中之一填充材料之如請求項1至22中任一項之緩釋軟膠囊之隨pH變化溶解曲線之方法，該方法包括調整該殼組合物中之明膠、果膠及結冷膠之至少一者之量以在範圍自約1.2至約8.4之pH內獲得一目標隨pH變化溶解曲線。
35. 預防或改善一病症之方法，其包括向有需要之一受試者施用如請求項1至22中任一項之該緩釋軟膠囊或藉由如請求項23至33中任一項之方法製備之一緩釋軟膠囊。
36. 一種將一活性劑遞送至該胃腸道內之一目標位置之方法，該方法包括向一受試者施用如請求項1至22中任一項之該緩釋軟膠囊或藉由如請求項23至33中任一項之方法製備之一緩釋軟膠囊， 其中該緩釋軟膠囊之該殼組合物在該目標位置之一pH中在最多約120分鐘、最多約90分鐘、最多約60分鐘、最多約30分鐘或最多約15分鐘下溶解/崩解，且 其中該緩釋軟膠囊之該殼組合物在低於該目標位置之該pH之一pH中在最多約120分鐘、最多約90分鐘、最多約60分鐘、最多約30分鐘或最多約15分鐘下不溶解/崩解或實質上不溶解/崩解。