CN113811293A - 包裹在微珠中的酮体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种组合物，所述组合物包含酮体，所述酮体包含在微珠中，所述组合物具体地用于保持受试者中升高的酮体血液浓度达延长的时间段，优选用作药物、用于特殊医学用途的食物/医疗食物或营养品/食物补充剂。本发明还涉及生产包含在微珠中含有的酮体的组合物的方法。还提供本发明的微珠/酮体/组合物的非医学用途。
Description
本发明涉及一种包含含在微珠中的酮体的组合物，特别是其中所述组合物适用于保持受试者的血浆中升高的酮体浓度达延长的时间段，特别是用于保持受试者中的升高的酮体血液浓度达延长的时间段，和/或用作药物、特殊医学用途的食物/医疗食物或营养品/食物补充剂。其还涉及生产包含含在微珠中的酮体的组合物的方法。还提供本发明的微珠/酮体/组合物的非医学用途，特别是其中本发明的微珠或组合物包含在食物、营养品和/或食物补充剂中。
背景技术
酮症是一种代谢状态，在该代谢状态中身体的一些能量供应来自血液中的酮体，与糖酵解状态相反，在糖酵解状态中血糖提供能量。酮症的特征在于血清酮体浓度超过0.5mM。存在可以实现酮症的多种方法，已发现酮症有益于治疗一系列疾病。酮症是一种通常发生在饥饿期间的病症。在碳水化合物缺乏(和蛋白质限制)期间，身体利用从脂肪代谢获得的能量。在脂肪代谢期间，脂肪在肝脏中转化为乙酰乙酸和3-羟基丁酸(βΗΒ)，称为酮体(KB)，并且这些物质大量积聚在血液中。当血酮体浓度升高到长期饥饿时发现的水平时，它们为大脑提供主要能量来源(在WO2004108740A2中讨论)。
生酮饮食(KD)在大约100年前在观察到长期禁食具有抗惊厥性质后开发。由于其高脂肪、低碳水化合物和蛋白质含量，它模拟饥饿的代谢作用。在治疗难治性癫痫时，KD已被证明是一种有效的替代方法。然而，严格的KD不太可能为许多患者群体提供可行的长期解决方案，因为它可能难以在门诊环境中实施并且患者依从性可能是有限的(在WO2018115158A1中讨论)。
不管饮食碳水化合物和蛋白质摄入，诱导轻度至中度营养酮症状态的另一种方法是在饮食中补充外源性生酮物质，例如中链甘油三酯(MCT)、生酮氨基酸、βΗΒ或AcAc补充剂等最近的酮酯(βΗΒ和/或AcAc相互酯化)。KB本身的饮食补充剂不需要限制碳水化合物和蛋白质，因此增加依从性的机会，特别是因为碳水化合物饮食在大多数文化中都很常见。早期对人类使用MCT的研究表明，那些是安全的，但由于强烈的胃肠不适而不能很好地耐受更高的治疗剂量，并且许多酮酯具有非常难闻的味道(在WO2018115158A1中讨论)。
迄今为止，特定的酮酯(在WO2010021766A1中公开)是酮体的常见外源来源，因为它们有效地增加D-β-羟基丁酸(βΗΒ)的血液浓度，βΗΒ是酮体的内源形式，但通常味道很差。外消旋βΗΒ盐与胃肠道问题有关，而且味道也不好。D-βHΒ盐的耐受性更好，但在摄入后只会暂时增加血液中的酮体浓度。据认为，补充外源性D-βHΒ或前体通常可以用于治疗许多疾病并具有积极的健康影响。与生酮饮食相比，施用外源性D-βHΒ可以增加血液中的D-βΗΒ水平，同时降低循环中的游离脂肪酸浓度；参见Stubbs等人，2017，FrontPhysiol.2017年10月30日；8:848。除了作为能量底物外，βΗΒ已被证明可作为信号分子调节转录和细胞的表观遗传状态，并提供针对氧化应激的实质性保护，并可能以抗炎方式发挥作用；Shimazu等人，Science.2013年1月11日；339(6116):211-4；Simeone等人，Neuropharmacology.2018年5月1日；133:233-241。动物研究还表明，βΗΒ提高大脑代谢效率并改变大脑中神经肽的水平；WO2010021766A1。不受理论束缚，由外源性βΗΒ来源诱导的代谢和信号传导变化可能是先前观察到的治疗神经变性疾病，特别是阿尔茨海默病的积极作用的基础；Henderson，Diet and Nutrition in Dementia and Cognitive Decline2015，第447-456页；Hertz等人，J Neurochem.2015年7月；134(1):7-20。此外，据信βΗΒ也可以改进健康个体中的认知功能。也有人认为βΗΒ可以有效地用于治疗偏头痛；WO2018115158A1。补充βΗΒ被进一步认为可以提高运动表现和减轻体重；Evans等人，JPhysiol.2017年5月1日；595(9):2857-2871；WO2004108740A2；WO2010021766A1。
显然，用外源性酮体(优选D-βΗΒ的外源性来源)建立营养性酮症可以用于不同目的。迄今为止，酮体尤其是βΗΒ的巨大潜力尚未得到充分利用，因为当前的组合物和/或剂型会随着时间的推移导致血液浓度高度变化，导致暂时不必要地高水平或无效水平和/或缺乏令人满意的感官性质。这不仅会降低酮体的功效，还会增加胃肠道不适等不良副作用(Clarke等人，Regul Toxicol Pharmacol.2012年8月；63(3):401-8；WO2018115158A1)，降低患者的依从性和/或限制其更广泛的使用。因此需要持续或受控释放剂量以保持生理上有效且同时耐受良好的酮体血液浓度。
因此，需要一种可以用于以持续释放或受控释放剂量向受试者提供酮体的组合物。具体地，当向受试者施用时，这样的组合物应当能够将受试者中的酮体血液浓度长时间保持在生理上有效水平，优选具有良好的耐受性和感官性质。上述技术问题通过权利要求中限定的实施方式解决。
具体实施方式
因此，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含一种或多种酮体，所述一种或多种酮体包含在微珠中。具体地，本发明的组合物适用于将血浆中的酮体浓度增加到生理上有效程度，特别是其中所述组合物的活性物质是所述一种或多种酮体。
本发明至少部分基于令人惊讶的发现，即酮体和/或其药学上可接受的盐可以包裹在微珠中，并且包含在所述微珠中的所述酮体和/或其药学上可接受的盐的比例可占所述微珠的重量高达至少85％或90％。本领域技术人员可能知道，在许多情况下，必须将大量酮体递送到受试者以在所述受试者中具有治疗相关或期望的生理作用。本领域技术人员还可能知道，在许多情况下，将一种或多种酮体封装在微珠中可能会稀释所述酮体的量到使得向受试者施用太大量的所述微珠会导致在所述受试者中诱导期望生理效应所必需的程度。
因此，如所附实施例中所说明的，另一个令人惊讶的发现是，将包含在微珠中的酮体施用到受试者可以将所述酮体的血浆浓度增加到所述受试者中的生理上有效程度和/或水平。进一步令人惊讶的发现是，将包含在微珠中的酮体施用到受试者可以将所述受试者中的所述酮体的血浆浓度保持在生理上有效浓度达延长的时间段。如实施方式2所示，向人类受试者施用含有β-羟基丁酸(βΗΒ)的微珠显示出将βΗΒ血浆水平增加到生理上有效血浆浓度，并将其在受试者中保持在所述浓度超过1小时，以及高达约7至10小时。与不包含在微珠中的βHΒ(例如WO2018115158A1中公开的制剂)相比，这要长得多。更令人惊讶地，在进一步的试验中，摄入稍高剂量的所述微珠使人类受试者中相关酮体βΗΒ和乙酰乙酸的血浆浓度增加到生理上有效水平，并将其保持在所述水平至少约12小时(实施方式3)。令人惊讶地，所述生理上有效，特别是治疗有效的βHΒ和乙酰乙酸的血浆浓度的保持至少延长8小时、9至10小时或更多，这至少是摄入未包裹的(游离)βHΒ后达到的保持时间的3倍。迄今为止，血液中生理上有效酮体浓度的这种长期和稳定保持只能通过将酮体直接注入受试者的血流中来实现。然而，用针输注通常需要存在临床现场并且严重限制受试者的自由和生活质量。显然，每天服用大约两到三个剂量的本发明的微珠或组合物，例如口服，比在医院长期和/或永久输注酮体更可取。
在所附实施例中进一步表明，本发明的组合物具有良好的感官性质并且在所测定的两种剂量下均被所述受试者良好耐受。这一发现特别令人惊讶，因为本领域技术人员众所周知，并且如本文所述的试验中所观察到的，许多酮体具有非常难闻的气味和/或味道和/或可引起胃肠道(GI)苦恼。特别是，相同剂量的游离βHΒ引起相当大的胃肠道不适，而微珠中包裹的βHΒ耐受性良好(参见实施方式3)。
因此，如本领域技术人员将理解的，本发明的组合物/微珠/酮体通过向所述受试者施用含有酮体例如βHΒ的微珠导致保持受试者中的生理上有效血浆浓度的酮体达延长的时间段，βHΒ是一种典型和优异酮体，用于实现营养性酮症。
不受理论束缚，令人惊讶的观察结果是，酮体血液浓度可以在生理上有效水平下保持长达7至10小时或甚至12小时，这可能至少部分是由于在将所述微珠施用到所述受试者后，与施用未包裹的酮体相比，含有所述酮体的微珠在受试者肠道中的延长保留。另一个可能的原因可能是与自由漂浮的酮体相比，在肠道中从微珠释放的酮体的摄入得到改进。不受理论的束缚，在摄入含有所述酮体的微珠时出人意料地稳定的酮体血液浓度可能是由于与其他因素例如食物摄入或消化相比，从所述微珠释放所述酮体在控制酮体血液浓度方面的主要作用。
同样，不受理论的束缚，通过受试者在摄入所述微珠时报告的低水平胃肠道不适可能是由于在不同时间点在肠道中的许多不同位置释放酮体，这降低可能特别刺激的高局部酮体浓度高的可能性。低GI损伤的另一个可能原因可能是组合物的无机盐含量降低，该组合物不仅包含βΗΒ的矿物盐，而且包含可以用于本发明上下文的游离βΗΒ酸。
具体地，如本文所提供，即在本发明的某些实施方式中，根据本发明的包含在微珠中的一种或多种酮体选自
(a)β-羟丁酸或β-羟基丁酸(βΗΒ)，
(b)乙酰乙酸(AcAc)，
(c)βΗΒ和/或AcAc的前体，
(d)包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的化合物，和
(e)(a)至(d)中任一项的药学上可接受的盐。
优选地，βΗΒ是D-βΗΒ对映异构体。
β-羟基丁酸(左)、D-β-羟基丁酸(中)和D-β-羟基丁酸(右)的分子式描述如下：
乙酰乙酸的分子式描述如下：
本领域技术人员可能知道βΗΒ和AcAc是人类响应禁食或生酮饮食产生的酮体的主要类型。因此，外源性补充βΗΒ、AcAc、βΗΒ和/或AcAc的前体和/或包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的化合物可以概括与禁食和/或生酮饮食相关的积极健康影响。
优选地，包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的化合物是酯，优选βΗΒ和/或AcAc与一种或多种二元或三元醇或与游离脂肪酸(FFA)，即C6至C10游离脂肪酸的酯。包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的合适化合物是例如但不限于由式(Ia)至(Ve)中任一个描述的化合物：
式(Ia)是指3-羟基丁3-羟基丁酸酯。
式(Ib)是指(3-羟基-1-甲基-丙基)3-羟基丁酸酯。
式(Ic)是指3-(3-羟基丁酰氧基)丁基3-羟基丁酸酯。
式(II)是指3-(3-羟基丁酰氧基)丁酸。
式(IIIa)是指3-羟基丁3-氧代丁酸酯。
式(IIIb)是指(3-羟基-1-甲基-丙基)3-氧代丁酸酯。
式(IIIc)是指3-(3-氧代丁酰氧基)丁基3-氧代丁酸酯。
式(IV)是指3-(3-氧代丁酰氧基)丁酸。
式(Va)是指2,3-二羟丙基3-氧代丁酸酯。
式(Vb)是指[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]3-氧代丁酸酯。
式(Vc)是指[2-羟基-3-(3-氧代丁酰氧基)丙基]3-氧代丁酸酯。
式(Vd)是指[3-羟基-2-(3-氧代丁酰氧基)丙基]3-氧代丁酸酯。
式(Ve)是指2,3-双(3-氧代丁酰氧基)丙基3-氧代丁酸酯。
因此，在某些实施方式中，包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的化合物是酯，其中βΗΒ和/或AcAc，即βΗΒ，用游离脂肪酸(FFA)，即C6至C10游离脂肪酸，例如己酸、庚酸、辛酸、壬酸或癸酸酯化。这种酯还可以用作通过代谢促进酮体产生的生酮剂。此外，如果不能使用具有醇的酯，则具有FFA的酯可能是有利的。
此处优选地，根据本发明的包含在微珠中的一种或多种酮体包含βΗΒ和/或其药学上可接受的盐。
因此，在一个具体的实施方式中，包含在微珠中的一种或多种酮体是βΗΒ和/或其药学上可接受的盐。
优选地，βΗΒ是D-βΗΒ对映异构体。
D-βΗΒ或D-βΗΒ的前体被显示可以提高大脑代谢效率并调节细胞的转录和表观遗传状态；WO2010021766A1和Shimazu等人，Science.2013年1月11日；339(6116):211-4。
本发明的组合物可以是含有一种或多种本文提供的酮体的微珠。换句话说，根据本发明的微珠本身可被视为根据本发明的创造性组合物。这种包含多个微珠颗粒的微珠组合物可以是粉末形式。然而，本发明的组合物可以进一步包含其他组分，例如水，即当它配制成悬浮液，和/或其他生物活性物质，或药学上可接受的赋形剂或载体。这种其他组分可以(a)包含在与本文提供的一种或多种酮体相同的微珠颗粒中，和/或(b)包含在根据本发明的组合物中，所述根据本发明的组合物包含(i)含有如本文提供的一种或多种酮体的微珠颗粒和(ii)进一步在所述微珠颗粒外的所述其他组分。在本发明的某些实施方式中，即在所述情况(b)中，组合物可以是粉末、片剂、胶囊或软糖的形式，例如尤其是小熊软糖。
具体地，本发明的组合物包含微珠，其中所述微珠(i)包含本文提供的一种或多种酮体，并且(ii)进一步包含本文提供的药学上可接受的基质，其中所述一种或多种酮体是根据本发明和如本文所述的所述组合物的活性物质。活性物质和基质可以被视为微珠的两个不同的隔室，它们组合实现在本发明的上下文中在此描述的改进的生理和/或治疗效果。具体地，微珠中含有的一种或多种酮体可以实现与先前对于补充外源性βΗΒ或酮酯和/或生酮饮食所显示的至少类似的生物学和/或治疗效果，但由于在根据本发明的微珠中包含所述一种或多种酮体，与现有技术的制剂和/或剂量方案相比，所述生物和/或治疗效果可以得到改进，如所附实施例中所示。
具体地，当施用到受试者时，与本发明一起使用的酮体能够实现与βΗΒ或酮酯/酮体酯和/或生酮饮食类似或更好的生物学和/或治疗效果。令人惊讶地，如本文所述和所附实施例中所证明的，与相应的未包裹(“游离”)酮体相比，包含本文提供的包含在微珠中的一种或多种酮体的本发明的组合物导致改进的生物学和/或治疗效果。
具体地，本发明的组合物，即本文提供的微珠，当施用到受试者时，导致血液中的酮体浓度的生理上有效增加，如本文在本发明的上下文中所描述的。具体地，血浆中的生理上和/或治疗上有效浓度在本发明的上下文中如本文所述的期望范围内保持延长的时间段，即血液中的所述生理上有效酮体浓度，与以本文所述的相同剂量即口服即释剂量施用所述酮体所预期的相比，保持更长时间段。本文描述增加血浆中酮体浓度和/或补充外源性酮体的有益生理、生物学和/或治疗效果，并且进一步的有益效果可能是本领域已知的。
因此，本文提供的一种或多种酮体包含以重量计至多90％、70％、50％、30％、10％或0％的聚-3-羟基丁酸和/或另一种聚合的酮体。具体地，所述聚-3-羟基丁酸和/或其他酮体由至少10000、5000、1000、500、200、100、50、20或10个单元的单体βΗΒ和/或其他酮体组成。具体地，所述单体酮体不包含超过8、4或2个βΗΒ或AcAc单元。因此，本文提供的酮体酯优选包含至少1或2个βΗΒ和/或AcAc单元和/或至多8、4或3个βΗΒ和/或AcAc单元。术语“单元”在聚合物的上下文中是指所述聚合物的结构单元，即包含在所述聚合物中的单体和/或构成所述聚合物的单体。因此，根据本发明的酮体、酮酯和/或酮体酯优选不是聚-3-羟基丁酸或聚-D-(-)-3-羟基丁酸或用于生产塑料例如可生物降解的塑料的另一种聚酯，例如聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)或聚(3-羟基丁酸酯-共-4-羟基丁酸酯)。聚-3-羟基丁酸酯是一种聚羟基链烷酸酯，并且因此属于聚酯类聚合物，作为生物衍生和生物可降解塑料受到关注。聚-β-羟基丁酸酯(聚-3-羟基丁酸酯)可由1000至30000个羟基脂肪酸单体组成。此外，根据本发明的酮体、酮酯和/或酮体酯优选也不是聚-3-羟基丁酸酯如聚(β-苹果酸)-b-聚(β-羟基丁酸酯)的另一种共聚物。
具体地，本发明的微珠和/或药学上可接受的基质因此以体积和/或重量计不由超过90％、70％、50％、30％、10％或0％的如本文所述的聚-3-羟基丁酸酯和/或一种或多种聚合酮体组成。
因此，一种或多种酮体尤其不排他地包含在如本文所述的药学上可接受的基质中，尤其不作为所述基质的组成部分或结构单元。
在某些实施方式中，一种或多种酮体分散在包含在微珠中的药学上可接受的基质中。
在一个具体的实施方式中，一种或多种酮体在袋中富集，所述袋分散在整个药学上可接受的基质中。
在某些实施方式中，包含在微珠中的药学上可接受的基质包含黄豌豆蛋白、大豆蛋白、乳清蛋白、明胶、酪蛋白或
聚合物，优选黄豌豆蛋白。具体地，所述蛋白质被变性和/或聚合。
在一个具体的实施方式中，含有酮体的微珠包含聚合和/或变性的蛋白质基质。
具体地，根据本发明的聚合和/或变性的蛋白质基质能够持续释放、受控释放和/或缓慢释放本文提供的一种或多种酮体。
优选地，蛋白质基质基本上由聚合的蛋白质基质，优选变性的蛋白质基质组成。优选地，变性的蛋白质是植物或动物蛋白质。
在一个优选的实施方式中，基质是变性豌豆蛋白基质，优选来自黄豌豆。
在一个实施方式中，包含在微珠中的一种或多种酮体分散在基本上由植物蛋白、优选黄豌豆蛋白组成的聚合变性蛋白基质中。
在一个优选的实施方式中，包含在微珠中的一种或多种酮体在袋中富集，所述袋分散在整个聚合的变性黄豌豆蛋白基质中。微珠可以具有可变数量的袋，其中酮体富集到可变程度。
在本发明中，可以使用多种不同的蛋白质基质将酮体包裹在微珠中。植物蛋白是优选的，因为它们被受试者很好地耐受并且具有高接受度，特别是被素食受试者或纯素食受试者的高接受度。
在一个具体的实施方式中，本发明的组合物包含在如本文提供的微珠中含有的一种或多种酮体，其中所述微珠包含如本文提供的聚合和/或变性的蛋白质基质，并且其中所述组合物，当施用到受试者时，导致血浆中酮体浓度的生理上有效增加，如本文在本发明的上下文中所描述。优选地，所述一种或多种酮体分散在整个所述药学上可接受的基质中。优选地，所述聚合的和/或变性的蛋白质基质包含植物蛋白质，优选豌豆蛋白质，优选如本文所述的黄豌豆蛋白质，即在根据本发明的生产微珠的方法的上下文中。
在一个实施方式中，微珠包含至少一个含有酮体的核和至少一个基本上由药学上可接受的基质即聚合物组成的壳，如本文提供的。对本领域技术人员来说显而易见的是，微珠的一个或多个核和一个或多个壳可以具有不同的尺寸、彼此不同的相对位置和/或在一定程度上混合或重叠。
在某些实施方式中，含有一种或多种酮体的微珠颗粒的平均直径在50μm和500μm之间，优选地在50μm和200μm之间。
在一个优选实施方式中，所述微珠颗粒的平均直径在80μm至150μm之间。
在本发明中，包含在所述尺寸范围内的微珠颗粒中含有的一种或多种酮体的组合物能够以持续释放或受控释放剂量将酮体递送到受试者。具体地，包含在基本由聚合的变性豌豆蛋白组成的基质中含有R-3-羟基丁酸和R-3-羟基丁酸的药学上可接受的盐的混合物的组合物能够以持续或受控释放剂量将βΗΒ递送到受试者。
优选地，一种或多种酮体构成与药学上可接受的基质相比相同或更大比例，例如微珠的重量的至少约50％、70％或90％。
在某些实施方式中，一种或多种酮体或其药学上可接受的盐构成微珠的重量的至少约50％、70％、85％或90％。
在优选的实施方式中，一种或多种酮体或其药学上可接受的盐构成微珠的重量的至少约80％至90％。
在某些实施方式中，一种或多种酮体和/或其药学上可接受的盐构成微珠的重量的至多99％或95％。
在一个具体的实施方式中，一种或多种酮体和/或其药学上可接受的盐构成微珠的重量的至少约50％、70％、85％或90％，优选至少约80％至90％，和微珠的重量的至多99％或95％。
外源性酮体通常只有在大量消耗/施用时才在生理和/或临床上有效。酮体重量与微珠的重量的低比率可能会阻碍摄入所需量的包含一种或多种酮体的微珠。因此，当所述酮体构成所述微珠的主要部分，优选至少80-90％时，可以仅使用包含在微珠中的酮体实现生理上有效的酮体血液浓度，至少对于某些预期目的来说。
具体地，一种或多种酮体在施用到受试者后以持续和/或受控的方式从本文提供的本发明的微珠中释放。换句话说，含有一种或多种酮体的本发明的微珠被配制成持续释放或受控释放剂量。因此，如本文所述，所述本发明的微珠和/或包含所述微珠的组合物允许在血浆中长时间段保持生理、生物学和/或治疗有效的酮体浓度。优选地，所述释放是受控释放，即其中酮体即βΗΒ的血液浓度在如本文所述的延长的时间段内在期望范围内的最佳浓度附近波动。
在某些实施方式中，包含在微珠中含有的一种或多种酮体的任何组合物被配制用于以持续释放或受控释放剂量施用到受试者。
在优选的实施方式中，所述制剂是受控释放剂量并且酮体的血液浓度在延长的时间段内在期望范围内的最佳浓度附近波动。
在本发明中，与即释放剂量相比，持续释放剂量或受控释放剂量允许将血液中活性物质的水平保持在最小有效浓度(MEC)以上达延长的时间段。此外，如本文所述，受控释放剂量允许将所述活性物质的血液浓度保持在期望范围内达延长的时间段。
在某些实施方式中，包含在本发明的微珠中含有的一种或多种酮体的任何组合物被配制用于口服和/或作为悬浮液施用到受试者。化合物的口服施用是优选的剂型之一。然而，酮体通常需要大量摄入才能产生生理效果，以至于许多口服剂型如片剂、胶囊剂、丸剂或锭剂和实际的非口服剂型如栓剂都是无用的。酮体作为溶液或悬浮液施用可能是合适的，但至少一些酮体可能难以溶解或悬浮在水溶液中，在其中可能不稳定和/或具有臭味。此外，粉末形式的酮体，例如β-羟基丁酸(游离酸βΗΒ)可能具有吸湿性，这会使它们的储存复杂化并可能影响它们的物理和/或化学完整性。不受理论的束缚，在摄入包含在本发明的微珠中的一种或多种酮体后保持生理上有效的酮体血液浓度可以至少部分地由在所述微珠中包围所述酮体的基质的保护作用介导。不受理论的束缚，可以保护本发明的微珠中包裹的酮体免受各种可能改变其药理学性质的环境影响。此类环境影响例如但不限于pH、盐浓度、存在于其中倾倒所述酮体用于施用的溶液中和/或在被受试者摄入后胃肠道中的反应性化合物。
具体地，本文提供的本发明的组合物和/或微珠可以使包含在其中的一种或多种酮体以其完整的，即化学和/或物理上未改变的形式，即口服摄入递送到哺乳动物受试者的小肠，即回肠。
在本发明的一个具体的实施方式中，将包含一种或多种在微珠中含有的酮体的组合物配制成口服摄入后完整递送到哺乳动物受试者的小肠。优选地，所述微珠能够在胃转运期间保持完整并且其中包含的酮体在小肠中，特别是在回肠中释放。例如，在一个实施方式中，酮体被递送而不会损伤小肠，因为它包含在微珠中。
在本发明的某些实施方式中，将包含在微珠中含有的一种或多种酮体的任何组合物配制成优选用于在口腔中溶解的粉末或片剂，和/或水溶液。
在本发明的某些实施方式中，包含在微珠中含有的一种或多种酮体的任何组合物可以悬浮在水溶液中。优选地，所述组合物在水溶液中至少具有长的稳定性，使受试者可以舒适地吸收悬浮液。
在本发明的某些实施方式中，包含在微珠中含有的一种或多种酮体的组合物被配制用于以0.01g/kg体重至1g/kg体重之间的剂量施用。
在本发明的一个具体的实施方式中，将包含在微珠中含有的βΗΒ的组合物配制成以0.1g/kg体重至0.4g/kg体重之间的剂量施用。
在本发明的一个具体的实施方式中，配制用于每天施用一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天数次的剂量。施用剂量和/或施用频率取决于预期目的和/或施用组合物的受试者。
在本发明的某些实施方式中，任何上述组合物是“现成产品”。具体地，所述“现成产品”允许通过普通方式调节剂量，例如通过用秤、量杯或勺子测量组合物的量。
在本发明的某些实施方式中，任何上述组合物，当施用到受试者时，导致所述受试者血浆中酮体浓度的生理上有效增加。
在本文公开的实施例中表明，但不限制本发明的范围，向人类受试者施用15g包含在微珠中含有的D-βΗΒ的组合物导致所述受试者血液中的βΗΒ的浓度显著和生理上有效增加。平均测量峰值βΗΒ血液浓度为约1.1mM，符合先前建议的最佳或优选βΗΒ浓度范围；WO2010021766A1和Evans等人，J Physiol.2017年5月1日；595(9):2857-2871。本领域技术人员将理解，最佳剂量可取决于特定的酮体和/或预期用途。
具体地，本文和本发明上下文中提供的血浆中酮体浓度可以是血浆中βHΒ和/或AcAc的浓度。优选地，在本文中，血浆中的酮体浓度是在血浆中βΗΒ，即D-βΗΒ的浓度。
即使只有βΗΒ或AcAc外的其他酮体，例如βΗΒ和/或AcAc的前体和/或包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的化合物，例如本文所述的酯，包含在本发明的微珠和/或组合物中，血浆中的酮体浓度优选为血浆中βΗΒ和/或AcAc的浓度，优选为βΗΒ，即D-βHΒ的浓度。
治疗相关的酮体血液浓度范围可以从小于0.2mM到大于4mM(参见van Hove等人，Lancet 2003，361，1433-1435和Gilbert等人，J.Child Neurol.2000，15，787-790)。
在某些实施方式中，在施用本文提供的组合物后达到约0.3mM至约5mM的酮体血液浓度。优选地，所述酮体是βHΒ，更具体地，D-βHΒ。
在某些实施方式中，在施用本文提供的组合物后达到约0.5mM至约1.5mM的酮体血液浓度。优选地，所述酮体是乙酰乙酸。
由于βΗΒ在体内代谢为乙酰乙酸(AcAc)，增加和保持βHΒ和AcAc这两种酮体的血液浓度在治疗上是相关的。
在一个具体的实施方式中，在施用本文提供的组合物后达到约0.8mM至约2mM的酮体血液浓度。优选地，所述酮体是βHΒ，更具体地，D-βHΒ。
在本发明的上下文中，在施用本发明的组合物和/或微珠后血浆中酮体浓度的生理上有效增加可以是基线浓度的至少1.8倍，优选至少2.4倍，优选至少3倍酮体浓度(即在所述施用之前)，并且具体地，所述增加导致生理上有效浓度，即浓度在0.3mM和5mM之间，特别是在0.5mM和3mM之间，例如在1mM和3mM之间，或优选在0.5mM和2mM之间，特别是在0.5mM和1.5mM之间或在0.8mM和2mM之间。优选地，所述血浆中的酮体是βHΒ，更具体地为D-βHΒ。
在某些实施方式中，本文提供的组合物，当施用到受试者时，将血浆中的酮体浓度保持在生理上有效浓度达延长的时间段，特别是在0.3mM和5mM之间，优选在0.5mM和1.5mM或0.8mM和2mM之间，特别是如本文所述的2、4、6、8、10、12或14小时。优选地，血浆中的所述生理上有效酮体浓度保持与如本文所述的相应的未包裹(“游离”)酮体相比至少2倍，优选至少3倍，例如8、9或10小时。
在一个具体的实施方式中，当施用到受试者时，组合物在如本文所述的生理上有效浓度下将血浆中的酮体浓度保持约2、4、6、8、10、12或14小时。
在摄入本文提供的包含在微珠中含有的一种或多种酮体的组合物后保持生理上有效酮体血浆浓度的时间可以通过包含在微珠颗粒中的药学上可接受的基质材料的量来控制。不受理论的束缚，如果微珠颗粒包含成比例地更多的基质材料和/或具有更大的尺寸，则酮体血浆浓度将保持更长的时间。
在优选的实施方式中，所述浓度在最小有效浓度(MEC)和最大耐受浓度(MTC)之间的期望范围内。优选地，血液中的酮体浓度可以在期望浓度附近波动，但在所述2、4、6、8、10、12或14小时期间的一段时间内它不会低于MEC或高于MTC，即被技术人员认为是相关的，例如，它不会在MEC或MTC外超过4小时、2小时或优选1小时。优选地，所述酮体是βHΒ，更具体地，D-βHΒ。特别是，βHΒ，即D-βHΒ的MEC是0.3mM，优选0.5mM，优选0.8mM，优选1mM并且βΗΒ的MTC是8mM，优选5mM，优选3mM，优选2mM。
在一个优选的实施方式中，本发明的组合物，当施用到受试者时，将血浆中的酮体浓度保持在生理上有效浓度达约7至8小时，优选在期望范围内。优选地，时间是约8小时。优选地，所述酮体是βΗΒ，更具体地，是D-βHΒ。因此，这种组合物优选每天服用三次以保持生理上有效浓度，即恒定的治疗性酮症。
在一个具体的实施方式中，本文提供的组合物，当施用到受试者时，将血浆中的酮体浓度保持在生理上有效浓度下达约11至14小时，优选在所述期望范围内。优选地，时间是约12小时。优选地，所述酮体是βHΒ，更具体地，是D-βHΒ。因此，这种组合物优选每天服用两次以保持生理上有效浓度，即恒定的治疗性酮症。在一个具体的实施方式中，本文提供的组合物，当施用到受试者时，将血浆中的酮体浓度保持在生理上有效浓度下达约11至14小时，优选在所述期望范围内。优选地，时间是约12小时。优选地，所述酮体是βHΒ和/或乙酰乙酸，优选βHΒ，并且优选地其中βHΒ更具体地是D-βHΒ。
在一个实施方式中，本文提供的组合物，当施用到受试者时，将血浆中酮体浓度保持在与摄入所述组合物之前的浓度相比增加的浓度达约10小时。优选地，所述酮体是βHΒ，更具体地，是D-βHΒ。
在一个具体的实施方式中，本文提供的组合物，当施用到受试者时，在摄入所述组合物后约30分钟至约8小时，导致血浆中酮体浓度在约0.8mM至约2mM之间，优选地其中所述酮体是βHΒ，更具体地，是D-βHΒ。
在一个具体的实施方式中，本文提供的组合物，当施用到受试者时，在摄入所述组合物后约30分钟至约12小时，导致血浆中酮体浓度在约0.8mM至约2mM之间，优选地其中所述酮体是βΗΒ，更具体地，是D-βHΒ。
在一个具体的实施方式中，本文提供的组合物，当施用到受试者时，在摄入所述组合物后约30分钟至约12小时，导致血浆中酮体浓度在约0.5mM至约1.5mM之间，优选地其中所述酮体是乙酰乙酸。
在一个具体的实施方式中，本文提供的组合物，当施用到受试者时，导致在摄入所述组合物后约30分钟至约11和14小时之间的任何时间，优选地约12小时，血浆中酮体浓度在约0.8mM和约2mM之间，优选地其中所述酮体是βHΒ，更具体地，是D-βHΒ。
在一个具体的实施方式中，本文提供的组合物，当施用到受试者时，使血浆中酮体浓度增加的保持时间增加至少2倍，优选至少3倍。优选地，所述酮体是βHΒ和/或乙酰乙酸，优选βHΒ，并且优选地其中βHΒ更具体地是D-βHΒ。
在一个具体的实施方式中，本文提供的组合物，当施用到受试者时，使血浆中酮体浓度增加的保持时间延长至少3小时，优选至少6小时，优选至少8小时。优选地，所述酮体是βHΒ和/或乙酰乙酸，优选地βHΒ，并且优选地其中βΗΒ更具体地是D-βHΒ。
不受理论的束缚，由于任何前述组合物的特定性质，增加的酮体血浆浓度保持延长的时间段。例如，微珠颗粒在小肠中的非完全同步降解，特别是在回肠中，和/或活性化合物从微珠颗粒中的逐渐释放可能导致酮体在该器官中释放持续延长的时间段。
本文提供的微珠可以通过包括将酮体包封在药学上可接受的基质中的步骤的方法产生。
在某些实施方式中，包含在微珠中的药学上可接受的基质通过聚合过程产生。
在一个具体的实施方式中，在所述聚合过程中产生基本上由变性的动物或植物蛋白质组成的聚合物。优选地，所述变性蛋白为豌豆蛋白，优选为黄豌豆蛋白。
在某些实施方式中，微珠的生产包括以下步骤：(a)制备蛋白质溶液，溶解蛋白质和使蛋白质变性，(b)通过将变性豌豆蛋白质溶液与酮体和/或其药学上可接受的盐结合产生分散体，通过孔口挤出分散体，形成自由落入聚合浴中的微滴并固化形成的微粒，和(c)干燥所述微粒。
“挤出”通常是指使溶液通过小孔口，从而将溶液分解成微米大小的液滴。优选地，溶液通过孔口挤出。对于技术人员来说，产生液滴的各种方法是显而易见的，例如造粒和喷雾(即喷雾干燥)。
产生微珠的优选方法是振动喷嘴技术，其中通过喷嘴喷射(挤出)悬浮液，并通过将具有限定振幅的正弦频率施加到来自喷嘴的喷雾来诱导喷射射流的层流分裂。通常，喷嘴的孔径在50-600微米之间，优选在50-200微米之间，适当地为50-200微米，通常为50-150微米，并且理想地为约80-150微米。适当地，振幅是4.7kV至7kV。通常，下降距离(从喷嘴到酸化浴)小于50cm，优选小于40cm，合适地在20和40cm之间，优选地在25和35cm之间，并且理想地约30cm。悬浮液的流速(通过喷嘴)通常为3至10L/min；理想的流速取决于工艺内利用的喷嘴尺寸。
在一些实施方式中，喷嘴组件包括围绕内喷嘴同心布置的外喷嘴，其中变性豌豆蛋白溶液通过外喷嘴挤出并且包含活性剂的活性剂溶液通过内喷嘴挤出，并且其中微粒是具有变性和/或聚合的蛋白质外壳和包含酮体的核的微胶囊。
在一个具体的实施方式中，在微滴形成步骤之前将酮体加入到变性的蛋白质溶液中，其中喷嘴组件通常包括单个喷嘴，并且其中微粒是具有连续的变性的蛋白质基质的微珠，其中酮体分布在整个变性的蛋白质基质。优选地，酮体在袋中富集，所述袋分散在整个变性的蛋白质基质中。
在一个优选的实施方式中，含有至少一种酮体的微珠的生产包括以下步骤：
步骤1：
(a)在0.1M NaOH水溶液中制备豌豆蛋白溶液至10％至15％w/v的浓度，pH在8和11之间。
(b)通过将溶液储存在室温下即45分钟来溶解蛋白质，
(c)根据需要使用例如HCl或NaOH/KOH调节至pH 7.5-10
(d)热处理溶液使蛋白质变性，即在至少85℃的最小温度处理和即在该温度下保持最小25分钟的时间。
步骤2：
(a)通过将来自步骤1的变性豌豆蛋白溶液与酮体结合产生分散体。特别合适的酮体是βHΒ和/或其药学上可接受的盐。优选地，酮体是50％R-3-羟基丁酸和50％R-3-羟基丁酸酯矿物盐的混合物，其中矿物盐是钠盐、钙盐、钾盐、镁矿物盐以1:2:1:2、1:1:1:2或1:1:1:1的混合比的混合物。
(b)将来自(a)的分散体通过孔口挤出，形成自由落入聚合浴中的微滴。优选地，聚合浴是0.1-0.5M柠檬酸盐聚合浴。
(c)在聚合缓冲液中以低搅拌速度固化(b)中形成的微粒，即在室温下固化2小时
步骤3：
通过在喷雾干燥器中使用热空气循环，即183℃的入口温度/92℃的出口温度，干燥来自步骤2的微粒。
优选地，用于生产包含在微珠中的一种或多种酮体的豌豆蛋白溶液包含黄豌豆蛋白。优选地，豌豆蛋白原液具有非常高含量的可溶性豌豆蛋白，例如大于90％，以及足够低的粘度以使其能够通过喷嘴挤出或喷雾。
微珠的生产工艺和结构的其他细节和实施方式参见WO2016096929A1。本领域技术人员能够基于WO2016096929A1和公知常识，对本文提供的和所附实施例中说明的用于生产根据本发明的微珠的方案进行修改，并评估微珠的持续释放性质和/或生理学作用，即如本文所述的延长保持血液中的生理上有效酮体浓度。具体地，可以容易地进行微小的修改，例如，在溶解前稍微调节蛋白质溶液的浓度和/或变性的蛋白质溶液与酮体的比例。
对于包裹吸湿性粉末和/或小晶体形式的酮体，例如β-羟基丁酸(游离酸βHΒ)，本文提供的用于生产本发明的微珠的方法可以被修改以改进所述微珠的稳定性。具体地，应当避免吸湿性酮体粉末在其分散在基质溶液，即本文所述的变性的蛋白质溶液前和/或时吸水。例如，食品级干燥剂，即氧化硅(二氧化硅)可以即以4％(w/w)或更少，例如3.2至3.4％(w/w)加到β-羟基丁酸中，即当β-羟基丁酸包装打开时。然后，所得酮体/氧化硅混合物可以用于生产本发明的微珠。
因此，在一些实施方式中，本发明的组合物和/或微珠包含食品级干燥剂，特别是二氧化硅，优选为4％或更少(w/w)。
或者，或另外，本发明的微珠可在湿度受控的环境中生产，即吸湿性酮体粉末的包装可在这样的环境和所有生产步骤中打开，直到酮体在微珠内受到保护，即直到微珠的聚合和/或干燥可以在所述湿度受控的环境中进行。具体地，湿度受控环境中的相对湿度为至多50％、30％、10％或5％，具体地至多30％。
值得注意地，在某些实施方式中，不向酮体中加入氧化硅，即当酮体粉末不是强吸湿性的，例如如本文提供的βHΒ(β-羟基丁酸)盐时，例如其中盐是如本文提供的钠、钙和钾、镁的共混物。此外，当酮体是例如约1:1的比率的β-羟丁酸和β-羟基丁酸的药学上可接受的盐的混合物时，不必加入氧化硅。
在某些实施方式中，用于生产本发明的微珠的一种或多种酮体可以是粉末形式和/或小晶体形式。
在一些实施方式中，用于生产本发明的微珠的一种或多种酮体可以是液体形式或溶解在液体中，即在溶液中。具体地，当酮体在溶液中时，含有所述一种或多种酮体的微珠可以通过本领域已知的喷雾干燥方法生产，例如尤其是WO2016096929A1中所公开的。具体地，溶液中的酮体可以是溶解在液体例如微生物培养基中，即细菌培养物中的βΗΒ，其中微生物/细菌产生βHΒ并将其排泄到培养基中。
通常，微珠的完整性、水分含量、表面形态和/或微生物稳定性，以及化合物的纯度，即包裹的一种或多种酮体(例如D-βHΒ)的纯度可以通过本领域已知的方法来验证，例如如所附实施例中所述。此外，微珠的功能性，即酮体的持续释放或受控释放，可以通过体外试验和/或临床试验来验证，即如所附实施例中所述。
在某些实施方式中，本发明的组合物可以用作药物。
在某些实施方式中，本发明的组合物可以用作医疗食物和/或用于特殊医疗目的的食物。
提供本发明的组合物/微珠用于治疗病症或疾病。本发明的组合物/微珠比现有技术中提供的组合物/微珠有所改进，因为它们具有持续或延长释放剂量的能力，这允许将所述受试者中的有效酮体血液浓度保持延长的时间段。本领域技术人员将理解，延长生理上有效酮体血液浓度的时间会降低所述受试者需要摄入酮体以获得所需治疗效果的频率。具体地，在摄入一剂本文提供的组合物/微珠后保持生理上有效酮体血液浓度达约6至12小时，这允许以约2至4天的每日剂量保持永久增加的生理上有效酮体血液浓度，因此，例如无需在夜间醒来。因此，本发明极大地提高患者根据需要经常摄入酮体以达到所需治疗效果的顺应性。对于某些病症或疾病，甚至可能需要永久增加的生理上有效酮体血液浓度以最佳治疗所述病症或疾病。
在某些实施方式中，本发明的组合物被提供用于治疗神经紊乱或疾病和/或神经变性疾病，如本文在生酮饮食和/或酮体的背景下所述。
存在几条证据表明酮体可以用于治疗或预防神经系统疾病。已经观察到，生酮饮食和相关的βΗΒ血液水平升高可以保护儿童免于癫痫发作；Gilbert等人，J.ChildNeurol.2000，15，787-790；Zhang等人，Curr Neuropharmacol，第16卷，第1期，第66–70页，2018。此外，已经证明生酮饮食可能有益于治疗儿童癫痫患者的癫痫症，癫痫的特征在于T辅助型17细胞/调节性T细胞(Th17/Treg细胞)不平衡(Ni(2016)，Seizure，38:17-22)。生酮饮食也被认为可以改进患有偏头痛的患者的症状；例如，参见C.Di Lorenzo等人，Europeanjournal of neurology:the official journal of the European Federation ofNeurological Societies，2014年8月。此外，表明向患有偏头痛的试验参与者施用βHΒ有效降低所述参与者的偏头痛天数的频率；WO2018115158A1。因此，包含在微珠中含有的一种或多种酮体的组合物可以用于治疗癫痫和/或偏头痛和/或与偏头痛相关的症状是合理的。以前的研究表明，生酮饮食也可能对患有自闭症的患者有益(Castro等人，Research inAutism Spectrum Disorders，第20卷，第31–38页，2015年12月)，并且可能有助于治疗抑郁症、情感紊乱或焦虑症(Murphy等人，Biological Psychiatry，第56卷，第12期，第981–983页，2004年12月)。进一步认为，βHΒ可以通过控制脑源性神经营养因子(BDNF)的表达来缓解抑郁和焦虑；Sleiman等人，Elife.2016年6月2日；5.pii:e15092。因此，包含在微珠中含有的一种或多种酮体的组合物可以用于治疗其他神经系统疾病，例如自闭症、抑郁症、情感紊乱和焦虑症是合理的。由于认为酮体可能对患有创伤性脑损伤的患者有益(White H，Venkatesh B.Clinical review:ketones and brain injury.Crit Care.2011年4月6日；15(2):219)，包含在微珠中含有的一种或多种酮体的组合物可以用于治疗外伤性脑损伤是合理的。
还存在越来越多的证据表明酮体可以用于治疗神经退行性疾病。具体地，酮体被认为可以用于治疗阿尔茨海默病；例如，参见：Henderson，Diet and Nutrition inDementia and Cognitive Decline 2015，第447-456页；Hertz等人，J Neurochem.2015年7月；134(1):7-20；Mamelak M.Energy and the Alzheimer brain.Neurosci BiobehavRev.2017年4月；75:297-313；Cunnane等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，第1367卷，第1期，第12–20页，2016。先前的研究表明，生酮饮食也可能对帕金森病患者有益(Phillips等人，MovDisord.2018年8月；33(8):1306-131)或调节与多发性硬化相关的机制(Kim等人，PLoSONE，第7卷，第5期，p.e35476，2012；Bock等人，EBioMedicine，第36卷，第293–303期，2018年8月；Swidsinski等人，Front Microbiol，第8卷，第1141页，2017)。因此，包含在微珠中含有的一种或多种酮体的组合物可以用于治疗其他神经退行性疾病，例如帕金森氏病和多发性硬化症是合理的。
不受理论的束缚，可能存在几种但不彼此排斥的机制，通过这些机制，酮体，特别是βΗΒ，发挥其治疗神经和/或神经退行性疾病的积极作用。众所周知，酮体是大脑中葡萄糖的唯一替代能源。因此，当大脑中的神经元缺乏足够的葡萄糖供应时，酮体可能会挽救这种能量缺乏。可能出现的葡萄糖供应不足，例如由于葡萄糖代谢的病理改变，可能对具有高能量需求和与阿尔茨海默氏病相关的髓鞘长轴突和皮质神经元尤其有害。在WO2010021766A1中还公开βΗΒ增加大鼠的脑代谢效率。
除了作为能量供应物的作用外，βΗΒ还被认为可以调节细胞中，尤其是大脑的细胞中的基因调控过程。βΗΒ已被证明可作为细胞表观遗传和转录状态的调节剂；Shimazu等人，Science.2013年1月11日；339(6116):211-4。不受理论的束缚，βHΒ可以经由这种作用模式，调节大脑中重要信号分子的水平，如例如与防止细胞凋亡和促进神经元生长、增强智力和对抗焦虑和抑郁相关的神经肽脑源性神经营养因子(BDNF)，以及被认为促进警觉性的神经肽可卡因和苯丙胺反应性转录物(CART)。βΗΒ对BDNF的调节可能是通过其作为抑制BDNF的产生的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的活性而发生的；Sleiman等人，Elife.2016年6月2日；5。通过调节FOX03A和MT2，HDAC抑制剂βΗΒ也被认为可以提供针对氧化应激的实质性保护；Shimazu等人，Science.2013年1月11日；339(6116):211-4。补充外源性酮体的另一方面是降低血浆中循环的游离脂肪酸水平，这可能进一步传达神经保护作用；WO2004105742A1。
进一步认为生酮饮食或酮体可以例如作为佐剂用于治疗癌症；Allen等人，RedoxBiology，第2卷，第963–970期，2014年1月；Seyfried等人，Epilepsia，第49卷，第s8期，第114–116页，2008；Zhou等人，Nutrition&Metabolism，第4卷，第1期，第5页，2007年2月。不受理论束缚，从糖酵解到酮症的转变可以允许利用癌细胞和正常细胞之间的代谢差异。例如，酮症可以选择性地增加癌细胞中的代谢氧化应激和/或导致癌细胞，特别是脑肿瘤细胞的饥饿，同时保持对正常细胞，特别是脑细胞的良好能量供应。因此，包含在微珠中含有的一种或多种酮体的组合物可以用于治疗癌症，特别是通过利用癌细胞和正常细胞之间的代谢差异是合理的。
因此，本文提供的本发明的组合物和/或微珠可进一步用于治疗癌症，如本文在生酮饮食和/或酮体的背景下所述。
先前的研究表明，生酮饮食或酮体可以用于治疗代谢紊乱，特别是遗传代谢紊乱，如糖原贮积病(Valayannopoulos等人，Pediatr Res.2011年12月；70(6):638-41)、酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(Gautschi等人，Pediatr Res.2015年1月；77(1-1):91-8；Van Hove等人，Lancet.2003年4月26日；361(9367):1433-5)和GLUT1缺乏综合症(Klepper，EpilepsyRes.2012年7月；100(3):272-7)。不受理论的束缚，提供酮体可以挽救或改进代谢紊乱的一些病理结果，特别是如果由遗传缺陷引起的。因此，包含在微珠中含有的一种或多种酮体的组合物可以用于治疗代谢紊乱，例如但不限于糖原贮积病、酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和GLUT1缺乏综合症是合理的。
此外，本文提供的本发明的组合物和/或微珠可以用于治疗代谢紊乱，如本文在生酮饮食和/或酮体的背景下所述。
已经进一步表明，补充βΗΒ可能有助于治疗心力衰竭和射血分数降低的患者(Nielsen(2019)，Circulation，139:2129–2141)。因此，本文提供的本发明的组合物和/或微珠可以用于治疗心血管疾病，特别是心力衰竭和射血分数降低。
还表明生酮饮食或补充βΗΒ可能有助于治疗多囊肾病(Torres(2019)，CellMetab.，30(6):1007-1023)。因此，本文提供的本发明的组合物和/或微珠可以用于治疗肾病，特别是多囊肾病。
基于本文描述的酮体的性质，本文提供的组合物可以用于治疗与上述任何机制相关的多种病症或疾病，例如高水平的游离脂肪酸、氧化应激、病理改变的代谢状态，和/或转录和/或表观遗传失调相关的多种病症或疾病。
为了更好地了解酮体的作用模式和/或为患者开发改进的疗法，控制血液中的酮体浓度非常重要。
此外，本文提供的本发明的组合物和/或微珠可以用于食物和/或作为食物补充剂，特别是在本发明的组合物/微珠的医学用途中供未患有本文所述的任何病症或疾病的受试者食用。尽管如此，相当健康的受试者可能会寻求改进其认知性能，减少食物渴望，减轻体重，降低脂肪与体重的比例，保持或改进肌肉力量，和/或通过摄入本发明的组合物和/或微珠改进运动表现和/或耐力。
在某些实施方式中，包含在微珠中含有的一种或多种酮体的组合物包含在食物中。食物还可以包括任何可食用和/或可饮用的材料。
在一个具体的实施方式中，食物是饮料或用于制备饮料的粉末。
在某些实施方式中，包含在微珠中含有的一种或多种酮体的任何组合物包含在食物补充剂中。
在一个具体的实施方式中，食物补充剂是饮料或用于制备饮料和/或在口中溶解的片剂或粉末。
在某些实施方式中，任何所述食物或食物补充剂可提高认知性能、降低食物渴望、减轻体重、降低脂肪与体重的比例、保持或改进肌肉力量和/或改进受试者的运动表现和/或耐力。
本领域技术人员可能知道，通过人类受试者摄入酮体已被证明和/或提议促进在该受试者中实现这些特征中的任何一个或多个。不受理论的束缚，任何健康益处都可以归因于任何上述讨论的机制。酮体可以通过提供能量、改变脑细胞的转录组学和/或表观遗传状态和/或改变大脑中的细胞信号来调节大脑功能是合理的。认知性能的提高和/或饮食行为的改变可能导致体重减轻和/或体内脂肪比例降低，这可能是由于摄入包含在微珠中含有的一种或多种酮体的组合物，优选有规律地出现。同样，不受理论的束缚，消耗所述组合物的受试者的运动表现和/或耐力的改进也可由前述机制中的任一种引起，例如通过利用酮体作为能量来源；Evans等人，J Physiol.2017年5月1日；595(9):2857-2871。
因此，本发明还涉及：
1.一种组合物，所述组合物包含一种或多种酮体，所述一种或多种酮体包含在微珠中。
2.实施方式1所述的组合物，其中所述一种或多种酮体选自
(a)β-羟丁酸或β-羟基丁酸(βΗΒ)，
(b)乙酰乙酸(AcAc)，
(c)βΗΒ和/或AcAc的前体，
(d)包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的化合物，和
(e)(a)至(d)中任一项的药学上可接受的盐。
3.实施方式2所述的组合物，其中βHΒ和/或AcAc的前体和/或包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的化合物是酯。
4.实施方式2至3中任一项所述的组合物，其中βΗΒ或AcAc的前体和/或包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的化合物是βΗΒ和/或AcAc与一种或多种二价或三价醇的酯。
5.实施方式2至4中任一项所述的组合物，其中βΗΒ和/或AcAc的前体是1,3-丁二醇(CAS No.107 88 0)或三醋精(CAS No.102-76-1)。
6.实施方式2至4中任一项所述的组合物，其中包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的化合物由式(Ia)至(Ve)中的任一个描述
7.实施方式1至6中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种酮体是βΗΒ和/或其药学上可接受的盐。
8.实施方式2至7中任一项所述的组合物，其中βΗΒ是D-βΗΒ。
9.实施方式1至8中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种酮体是AcAc和/或其药学上可接受的盐。
10.实施方式2至9中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐选自钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐、肌酸盐、胍丁胺盐、瓜氨酸盐、甲基葡糖胺盐和肉碱盐，或所述盐的组合，特别是钙、钠、钾、镁盐的组合，特别是钙、钠、钾、镁和赖氨酸盐的组合。
11.实施方式1至10中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种酮体是50％的R-3-羟基丁酸和50％的R-3-羟基丁酸的药学上可接受的盐的混合物。
12.实施方式11所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐是钠、钙、钾、镁矿物盐以1:1:1:2或1:1:1:1的混合比的混合物。
13.实施方式1至12中任一项所述的组合物，其中所述微珠包含药学上可接受的基质。
14.实施方式13所述的组合物，其中所述药学上可接受的基质包含聚合蛋白质。
15.实施方式14所述的组合物，其中所述蛋白质包括变性的动物或植物蛋白质。
16.实施方式15所述的组合物，其中所述变性的蛋白质包括黄豌豆蛋白质。
17.实施方式1至16中任一项所述的组合物，其中所述酮体分散在包含在微珠中的药学上可接受的基质中。
18.实施方式1至16中任一项所述的组合物，其中所述酮体在袋中局部富集，所述袋分散在包含在微珠中的药学上可接受的基质中。
19.实施方式1至18中任一项所述的组合物，其中所述至少一种酮体或其药学上可接受的盐构成微珠的重量的至少约50％、70％或90％。
20.实施方式1至19中任一项所述的组合物，所述组合物被配制成悬浮液。
21.实施方式20所述的组合物，其中所述悬浮液包含水溶液。
22.实施方式1至21中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于以持续释放剂量或受控释放剂量施用到受试者。
23.实施方式1至22中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于以受控释放剂量施用到受试者。
24.实施方式1至23中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于口服施用到受试者。
25.实施方式1至24中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于以0.01g/kg体重至1g/kg体重之间的剂量施用到受试者。
26.实施方式25所述的组合物，所述组合物被配制用于每天一次、两次、三次、四次或数次施用到受试者。
27.实施方式1至26中任一项所述的组合物，所述组合物当施用到受试者时导致血浆中酮体浓度增加。
28.实施方式27所述的组合物，其中血浆中酮体浓度增加是生理上有效的。
29.实施方式25至28中任一项所述的组合物，其中所述血浆中的酮体浓度在期望范围内保持延长的时间段。
30.实施方式29所述的组合物，其中所述延长的时间段是约2、4、6、8、10、12或14小时。
31.实施方式30所述的组合物，其中所述延长的时间段是7至8小时。
32.实施方式31所述的组合物，其中所述延长的时间段是约8小时。
33.实施方式30所述的组合物，其中所述延长的时间段是11至14小时。
34.实施方式33所述的组合物，其中所述延长的时间段是约12小时。
35.实施方式27至34中任一项所述的组合物，其中所述血浆中的酮体浓度在约0.3mM与约5mM之间。
36.实施方式35所述的组合物，其中浓度在0.8mM与约2mM之间。
37.实施方式1至36中任一项所述的组合物，其用作药物。
38.实施方式1至36中任一项所述的组合物，其用作医疗食物和/或特殊医疗用途的食物。
39.实施方式1至38中任一项所述的组合物，其用于治疗神经系统疾病。
40.实施方式39所述的组合物，其中至少一种神经系统疾病选自癫痫、偏头痛、自闭症、抑郁症、情感紊乱、焦虑症和外伤性脑损伤。
41.实施方式39至40中任一项所述的组合物，其中所述神经系统疾病是癫痫症和/或偏头痛。
42.实施方式1至41中任一项所述的组合物，其用于治疗神经变性疾病。
43.实施方式42所述的组合物，其中至少一种神经变性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症。
44.实施方式42至43中任一项所述的组合物，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。
45.实施方式1至38中任一项所述的组合物，其用于治疗代谢紊乱。
46.实施方式45所述的组合物，其中至少一种代谢紊乱选自糖原贮积病、酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和GLUT1缺乏症综合症。
47.实施方式1至38中任一项所述的组合物，其用于治疗癌症。
48.包含实施方式1至36中任一项所述的组合物的食物。
49.实施方式48所述的食物，其用于提高受试者的认知性能、降低食物渴望、降低体重、降低脂肪与体重的比例、保持或改进肌肉力量，和/或改进运动能力和/或耐力。
50.一种食物补充剂，所述食物补充剂包含实施方式1至36中任一项所述的组合物。
51.实施方式50所述的食物补充剂，其用于提高受试者的认知性能、降低食物渴望、降低体重、降低脂肪与体重的比例、保持或改进肌肉力量，和/或改进运动能力和/或耐力。
52.一种生产实施方式1至36中任一项所述的组合物的方法。
53.实施方式52所述的方法，所述方法包括以下步骤
(a)制备变性的蛋白质溶液
(b)将实施方式2至10中任一项定义的酮体与步骤(a)的蛋白质溶液组合
(c)通过孔口挤出步骤(b)的混合物，形成自由落入聚合浴中的微滴
(d)固化由步骤(a-c)形成的微珠
(e)干燥步骤(d)的微珠。
54.实施方式52或53中任一项所述的方法，其中所述酮体是R-3-羟基丁酸和/或R-3-羟基丁酸的药学上可接受的盐，并且所述酮体与10％w/v的变性豌豆蛋白溶液混合，然后通过孔口挤出。
附图说明
图1.参与者摄入βΗΒ前2天饮食中的常量营养素含量，以g/kg体重表示。CHO：碳水化合物；PRO：蛋白质。
图2.摄入一定剂量的βΗΒ后βΗΒ血液浓度的动力学。数据是n＝8的平均值±SD。
图3.摄入一定剂量的βΗΒ后葡萄糖血液浓度的动力学。数据是n＝8的平均值±SD。
图4.响应于摄入一定剂量的βΗΒ后的尿比重。
图5.响应于摄入一定剂量的βΗΒ后的尿渗透压。
图6.参与者摄入βΗΒ前2天饮食中的常量营养素含量，以g/kg体重表示。CHO：碳水化合物；PRO：蛋白质。显示第二次试验的参与者的数据(参见实施例3)。
图7.摄入包含在微珠中的18gβΗΒ、18g游离βΗΒ或空微珠后βΗΒ血液浓度的动力学(参见实施例3)。数据是n＝10的平均值±SD。
图8.摄入包含在微珠中的18gβΗΒ、18g游离βΗΒ或空微珠后乙酰乙酸(AcAc)血液浓度的动力学(参见实施例3)。数据是n＝10的平均值±SD。
图9.摄入包含在微珠中的18gβΗΒ、18g游离βΗΒ或空微珠后葡萄糖血液浓度的动力学(参见实施例3)。数据是n＝10的平均值±SD。在6小时提供零食。
定义
化合物
如本文所用，化合物是基本上纯的化学物质，然而其可以包含不同的对映异构体。
单数和复数的使用
如本文用作单数的酮体是化合物而不是单个分子。
如本文用作复数的酮体是指各自为酮体的不同的化合物。
如本文所用的单数形式的微珠是由通过相同生产过程产生的许多类似但不必然相同的颗粒组成的实体。
如本文用作复数的微珠是指不同的实体，其中每个实体是不同的微珠。
单数和复数的这种使用扩展到任何其他物质，其中对于本领域技术人员显而易见的是，在使用它的上下文中，单数是指化合物/实体，不管分子或颗粒的量，而复数是指不同的化合物/实体。然而，通常，在通过上下文清楚时，单数术语可以包含复数含义，反之亦然。
受试者
如本文所用的术语受试者是指人或动物。具体地，受试者是哺乳动物，优选人。
酮体
如本文所用的酮体(KB)是指内源性酮体或内源性酮体的前体和/或含有一个或多个内源性酮体部分的分子。术语“酮体”还可以包括如上文定义的酮体的药学上可接受的盐。
内源性酮体的前体在施用到受试者时或在制备用于施用到受试者的所述前体期间产生内源性酮体。所述前体可以是内源性酮体的代谢前体。
如本文所用的内源性酮体包括βΗΒ和AcAc。所述内源性酮体，尤其是D-βΗΒ和AcAc，由肝脏在饥饿、禁食、葡萄糖和/或碳水化合物缺乏和/或延长的剧烈运动时从由脂肪组织释放的脂肪酸产生。它们可以被身体的大多数组织，最显著的是大脑，用作葡萄糖的替代能量底物，除了葡萄糖和酮体外，身体的大多数组织，最显著的是大脑不能代谢任何其他能量底物。
如本文所用的βΗΒ是指β-羟基丁酸的任何对映异构体和/或外消旋体，也称为β-羟基丁酸或3-羟基丁酸和/或β-羟基丁酸(也称为β-羟基丁酸或3-羟基丁酸)的共轭碱(CASNo.300-85-6)。
如本文所用的D-βHΒ，也称为(R)-βΗΒ，是指βHΒ的特定对映异构体。所述对映异构体可由人在肝脏中产生。
AcAc是指乙酰乙酸和/或乙酰乙酸的共轭碱(CAS No.541-50-4)。
内源性酮体部分可以是羟基丁酸部分或乙酰乙酰基部分。
如本文所用的外源性酮体是指不在受试者内产生但递送到所述受试者的任何酮体。它可能与内源性酮体在化学上相同。
如本文所用的药学上可接受的盐可以选自但不限于钠盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐、肌酸盐、胍丁胺盐、瓜氨酸盐、甲基葡糖胺盐和肉碱盐，或所述盐的组合。优选的组合是包含钙、钠、钾、镁盐的组合，特别是钙、钠、钾、镁和赖氨酸盐的组合。
微珠
术语“微珠”、“微胶囊”、“微囊”、“微粒(microparticle)”、“微粒物(microparticulate)”和“微球”在本文中可互换使用。
如本文所用的微珠是指具有50至500微米的平均直径的球形颗粒，其中术语“球形”不是指严格意义上的球体，而是指从外部类似于球体的物体。这样的物体可能具有任何数量的凹痕和凸起，但它从外面平均地更像球体或椭球体，而不是立方体、棱锥体、圆柱体或细丝。优选地，微珠具有50-200微米、80-200微米或80-150微米的平均直径。
本发明的微珠包含药学上可接受的基质。如本文所用的药学上可接受的基质可以包含例如但不限于聚合的变性豌豆蛋白，特别是黄豌豆蛋白、大豆蛋白、乳清蛋白、明胶、酪蛋白或
聚合物。
聚合物是物理化学性质由官能团决定的衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物。药学上可接受的基质可以进一步包含通常用于制备片剂或胶囊以包裹药物活性部分的任何材料。
术语“微珠”应当理解为包含至少一种酮体的微珠，其中本领域技术人员根据上下文清楚的是酮体包含在微珠中。这样的上下文是例如但不限于应用微珠以实现与酮体相关的生物效应和/或在生产过程期间酮体或微珠的效应，其中很明显酮体已经被包裹。
将酮体包裹在微珠内的一个目的是防止环境对所述酮体的物理或化学性质造成不希望的改变和/或防止所述酮体以不希望的方式影响环境。酮体的环境可以是但不限于发挥储存功能的大气、其中溶解或悬浮酮体以施用到受试者或受试者的胃肠道的液体。换句话说，可以使用成球(englobbing)或包封以例如降低酮体的吸湿性、增加酮体在水溶液中的稳定性和/或防止其在不希望的位置例如胃降解和/或吸收。成球或包封可进一步用于防止酮体在摄入后在受试者中引起不利影响，例如不良味道和/或胃肠不适的感觉。
术语“成球”和“封装”在本文中可互换使用并且是指将酮体包裹在微珠中。
含有酮体的微珠颗粒可以具有多种结构和形状。包含在微珠中的酮体可以分散在基质中，例如，均匀地分散在基质中，在一个或多个位置富集，或与所述微珠的颗粒的基质分离。在一个优选的实施方式中，所述微珠颗粒是多核珠，其中酮体在分散在整个基质中的袋(“核”)中富集。
术语“分散”是指酮体分子或酮体分子袋，在微珠中不具有特定的位置，而是分布在整个微珠中。富集酮体分子的“袋”或“核”可以在不同程度上与基质分离。如果袋与基质明显分离，则袋更确切地是指“核”，而基质是指微珠的“壳”。
在某些实施方式中，酮体包含在微胶囊颗粒的一个或多个“核”中，并且如本文所述的基质，即药学上可接受的基质包含在一个或多个“壳”中或基本上构成所述微珠颗粒的一个或多个“壳”。壳，但不是核，可以基本上构成微胶囊颗粒的外表面。微胶囊颗粒可以包含一个或多个核和/或壳层。核和壳可以位于微胶囊颗粒的任何位置，而不是外表面。微珠颗粒可以是任何上述结构的中间体。微珠可以包括具有各种结构的微珠颗粒。
术语“微珠”有时可以指本领域技术人员可以从上下文推断的微珠颗粒。例如，微珠的形状是指微珠颗粒的形状。
微滴是指微珠生产期间的中间体。具体地，当悬浮液通过孔口或喷嘴挤出时，优选通过使用振动喷嘴技术，形成微滴。
如本文所用的聚合浴是指其中微滴在通过孔口或喷嘴挤出时落入并且其中包含在所述微滴中的蛋白质因此聚合的液体。具体地，用于微滴中包含的黄豌豆蛋白的胶凝/聚合的聚合浴是酸性的。优选地，聚合浴包含柠檬酸盐。
术语“聚合”和“胶凝”在本文中可互换使用并且是指其中较小的单元彼此结合形成较大的单元的过程。优选地，该过程是化学反应。例如，多种单体和/或低聚物可以彼此反应形成聚合物。聚合物可以是凝胶或包含在凝胶中。
生理上有效
如本文所用，当活性物质，即根据本发明的酮体的血液浓度具有期望和可测量的生物效应和/或其比基线浓度显著高(至少1.8倍，优选至少2.4倍，优选至少3倍)时，被认为是生理上有效的。显然，生理上有效浓度具有上限并且不超过最大耐受浓度至少不超过1、2或4小时。因此，酮体的血液浓度特别地可以比基线浓度提高至多100倍或50倍，优选至多20倍、10倍或5倍。如本领域已知的，酮体的期望和可测量的生物效应可以在宽范围内发生，例如在约0.3mM和约5mM之间，特别是在0.5mM和3mM之间，优选在1mM和3mM之间或在0.8mM和2mM之间发生。因此，通过摄入本发明的组合物和/或本文提供的微珠，酮体浓度可以增加和/或保持在所述浓度。基线浓度是在摄入酮体之前或之后不久测量的浓度。“之后不久”是指与摄入前相比，酮体血液浓度没有显著增加的时间段。
活性物质可以是具有生物效应的任何物质。在本文使用的上下文中，活性物质是指酮体。
在某些实施方式中，当浓度比基线浓度高至少1.8倍时，即使未确定生物效应，该浓度也被认为是生理上有效的。
在某些实施方式中，当一次、多次或有规律地摄入本发明的组合物后对患有紊乱或疾病的受试者的有益效果明显时，该浓度被认为是生理上有效的。
术语“治疗有效的”或“治疗相关的”在本文中可以用于代替“生理上有效的”。
术语“治疗性酮症”是指生理上有效的酮体血液浓度。具体地，浓度在1mM和3mM之间，优选地其中酮体是βΗΒ，更具体地是D-βHΒ。
术语“血液”、“血浆(plasma)”和“血浆(blood plasma)”在本文中可互换使用并且是指血浆。
持续或受控释放剂量
持续释放剂量和受控释放剂量是延长释放剂量的变体。以本文所用的持续或受控释放剂量向受试者施用活性物质，本文中的酮体，或含有所述活性物质的组合物，即本文提供的本发明的组合物和/或微珠，允许在所述受试者中保持所述活性物质的血液浓度在生理上有效水平达延长的时间段。在持续释放剂量中，活性物质可以在延长的时间段内以不同速率释放，而在受控释放剂量中，所述释放速率可能几乎恒定。如本文所用，在持续释放剂量和受控释放剂量之间不存在明显区别，但该术语确切地是指缓慢的差异，其中受控释放剂量导致比持续释放剂量随时间更稳定的酮体血液浓度。具体地，如本文所用的受控释放剂量允许将酮体血液浓度保持在期望范围内达延长的时间段。
期望范围是指血液中所述活性物质的浓度可能在所需生理上有效浓度附近波动，但在本领域技术人员认为是相关的时间段内不会低于最小有效浓度(MEC)或高于最大耐受浓度(MTC)。例如，相关的时间段是4小时、2小时或1小时并且是指延长的时间段，其中除所述相关时间段外，酮体浓度通常增加。所述波动包括与MEC和MTC内的期望浓度的任何偏差。优选地，波动是没有特定模式的浓度的增加和减少。
如本文所用的最小有效浓度定义为活性物质的最小血液浓度，在该浓度下所述物质如本文所述是生理上有效的。
如本文所用的最大耐受浓度定义为活性物质的最大血液浓度，在该浓度下所述物质没有如本领域技术人员判断的和/或如本文所述的不可接受的毒性。
期望浓度、期望范围、MEC和/或MTC可取决于活性物质、物质被递送到的受试者和/或所述物质的预期用途。
保持活性物质的血液浓度达如本文所用的延长的时间段是指所述物质的血液浓度保持的时间比本领域技术人员预期的以相同剂量在即释放剂量中施用所述物质的时间更长。在WO2018115158A1中可以找到摄入βΗΒ的即释放剂型(不具有微囊)后βΗΒ血浆动力学的实例。如实施例3中所示，延长的时间段优选是指延长至少3小时，优选至少6小时，优选至少8小时，和/或至少2倍，优选3倍更长的时间来保持酮体血液浓度。术语“保持”由如上解释的期望范围定义。术语“延长的时间段(prolonged period of time)”和“延长的时间段(extended time period)”及其语法变体在本文中可互换使用。
悬浮液
如本文所用的术语“悬浮液”包括胶体悬浮液并且是指其中固体颗粒分散在液相中的混合物。具体地，固体颗粒是微珠颗粒并且液相是水溶液。
紊乱/疾病
术语“紊乱”、“疾病”和“医学病症”在本文中可互换使用，是指对外部或内部因素的病理生理反应、身体或身体一部分的正常或常规功能的破坏和/或干扰正常活动或幸福感的异常健康状态。
治疗
如本文所用的“治疗(treatment)”(及其语法变体，例如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指试图改变被治疗个体的自然病程的临床干预。治疗的理想效果包括但不限于预防、防止疾病或与疾病相关的症状的发生或复发、减轻症状、减轻疾病的任何直接或间接病理后果、降低疾病进展的速度、改进或缓解疾病状态、改进预后和治愈。
药物
如本文所用的术语“药物”是指治愈、治疗、预防和/或诊断疾病的药物。具体地，药物用于治疗如上所述的疾病。
特殊医疗用途食物
如本文所用的特殊医学用途食物是指用于对患有某些疾病、紊乱或医疗病症的个人(在医学监督下)进行饮食管理的食物。这些食物旨在用于无法被普通食物满足其营养需求的人的排他性的或部分进食。
医疗食物
如本文所用，医疗食物是指基于由医学评估确立的公认的科学原理在医生的监督下配制为食用或经肠施用并且旨在用于特定营养需求的疾病或病症的特定饮食管理的食物。
食品
术语“食物”和“食品”在本文中可互换使用，是指为生物体提供营养支持而被消耗的任何物质。食物是生物来源的，并且含有必需的营养素，例如碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素或矿物质和/或基本上由水溶液组成。食物被受试者摄入并被受试者的细胞吸收以提供能量、保持生命或刺激生长。食品可由受试者摄入或施用到受试者。优选地，食品被食用或饮用。
食物补充剂
如本文所用的食物补充剂是指具有营养和/或生理作用的浓缩营养源。在本发明中，食物补充剂中包含的主要营养素是包含在微珠中含有的一种或多种酮体的组合物。可以配制食物补充剂以用于以一定剂量施用，特别是持续或受控释放剂量，和/或一定剂量，特别是在受试者中实现所需的生理效果的剂量。食物补充剂还可以包含其他营养素，特别是维生素或矿物质。食物补充剂可由受试者摄入或施用到受试者。优选地，食用或饮用食物补充剂。
实施例
以下是本发明的方法和组合物的实施例。应当理解，鉴于上面提供的一般描述，可以实施各种其他实施方式。
实施例1
生产包含βΗΒ和主要由豌豆蛋白组成的基质的微珠
本实施例描述一个过程，该过程揭示酮体可以令人惊讶地包裹在微珠中，并且更令人惊讶地，在这个过程中酮体和/或其药学上可接受的盐可以构成所产生的组合物的重量的约80-90％。该过程包括以下步骤：
步骤1
-在0.1M NaOH水溶液中将豌豆蛋白制备成10％w/v(即10g/100ml)的浓度。优选地，豌豆蛋白是黄豌豆蛋白并且满足用于药物的标准。
-确保pH在8至11范围内。
-通过将溶液在室温下保持至少45分钟来溶解蛋白质。确保蛋白质溶解良好。根据需要使用HCl或NaOH/KOH将pH调节至7.5-10。
-将溶液在至少85℃的温度下热处理并在该温度下保持至少25分钟的持续时间以使蛋白质变性。
步骤2
-将根据步骤1制备的豌豆蛋白溶液(10％)与βΗΒ制剂以约1:9的体积比混合以产生分散体。优选地，βΗΒ制剂由50％R-3-羟基丁酸矿物盐(Na/Ca/K/Mg混合物1:1:1:2)和50％R-3-羟基丁酸组成。
-该分散体通过孔口挤出以形成微滴，所述微滴自由落入包含浓度为0.1–0.5M的柠檬酸盐的聚合浴中。特别是，使用振动喷嘴技术，其中通过喷嘴喷射(挤出)悬浮液，并通过将具有限定振幅的正弦频率施加到来自喷嘴的喷雾来诱导喷射射流的层流破裂。
-微滴形成微粒，在室温下以低搅拌速度在聚合缓冲液中固化2小时。
步骤3
-通过在具有183℃的入口温度和92℃的出口温度的喷雾干燥器中使用热空气循环来干燥微粒。
在该方法中产生的微珠颗粒的平均直径为约50-200微米，特别是约80-150微米。具体地，该微珠颗粒包含作为βΗΒ制剂的R-3-羟基丁酸矿物盐(Na/Ca/K/Mg混合物1:1:1:2)和R-3-羟基丁酸的混合物，其在分散在整个聚合黄豌豆蛋白基质中的袋中富集，其中βΗΒ制剂构成微珠的重量的约89％至90％。
实施例2.在摄入包含βΗΒ的微珠后保持增加的βΗΒ血液浓度达延长的时间段
本实施例描述一项介入试验，其中在受试者中测量βΗΒ血液浓度和其他参数，该受试者摄入一剂包含一种或多种酮体的组合物，该组合物包含在如实施例1所述生产的微珠中。令人惊讶地，在摄入所述包含βΗΒ作为酮体的组合物后，βΗΒ血液浓度保持增加的水平达延长的时间段。进一步测量的参数描述例如组合物的耐受性、安全性和/或功效。
组合物和剂量
剂量为15g微珠，该微珠含有50％R-3-羟基丁酸矿物盐(Na/Ca/K/Mg混合物1:1:1:2)和50％R-3-羟基丁酸(βHΒ制剂)的混合物。具体地，所述βHΒ制剂在分散在微珠颗粒的聚合黄豌豆蛋白基质中的袋中富集，并且构成微珠的重量的约89％至90％。因此，包含在所述剂量中的βHΒ制剂为约13.4g。为了施用，将一剂组合物悬浮在250ml的清水中。
参与者：
四名年轻男性和四名年轻女性自愿参与这项研究，并且身体活跃，如定义为每周至少有五天或更多天习惯性地进行至少30分钟的运动。确定年龄、身高、体重、BMI、身体脂肪比、身体脂肪和无脂肪质量(表1)。使用壁挂式测距仪测量高度，精确到1cm，并且使用数字秤测量体重，精确到0.1kg。每位参与者在参与前都提供书面知情同意书。参与者被要求在实验室访问前24小时内戒除咖啡因和酒精并避免剧烈运动，并要求他们在访问前保留2天份量估计食物日记(使用Nutritics软件V1.15)。在试验前2天参与者饮食的常量营养素含量平均为每天每kg体重约2.5g碳水化合物、2.4g蛋白质和0.6g脂肪(图1)。
表1.试验参与者的评估
指标和测量变量：
-β-羟基丁酸(βHΒ)：在血液中
-葡萄糖：在血液中
-尿比重
-尿渗透压
-食物的摄入量
-感官问卷
组合物的施用和尿液与血液的取样：
参与者在禁食一夜后在7.30至9.00到达实验室，并提供尿样品进行水合作用评估(PEN Refractometer，Atago Instruments)。确定表1中所示的参与者参数。接下来，经由插入前臂浅静脉的插管采集禁食血样以进行连续采血。在提供“禁食”血样后，参与者摄入250mL饮料，在该饮料中15g剂量的包含本文实施例中定义的βΗΒ制剂的微珠悬浮在水中。在补充后，重复基线测定测试以在补充前和补充后时间段之间比较。在摄入后3小时内每30分钟采集一次血样。在3小时后，每隔1小时采集一次血样。在8小时后，每隔2小时采集一次血样。在此期间，参与者一直在实验室安静休息。参与者在饮用原型饮料6小时后获得一些小零食，他们可以选择低热量酸奶、麦片棒和低热量果汁。大多数参与者将酸奶作为他们的选择。在样品之间，插管用等渗盐水(0.9％w/v氯化钠，Baxter Healthcare)保持通畅。在每个取样点将血样(4.5mL)，包括“禁食”血样收集在含有肝素锂(Vacuette，Greiner Bio-One)的塑料管中，然后在4℃下以4000rpm离心10分钟。血浆储存在-80℃下直到随后的分析。在补充后12小时再次采集尿样。辅助研究人员并未参与随后的血液分析。
表2.研究时间表
| 活动 | 时间线 |
| 到达实验室 | -45min |
| 参与者评估 | -40min |
| 插管 | -15min |
| “禁食血液” | 0h |
| 补充 | 0h |
| 每隔30min抽血 | 0-3h |
| 每隔1h抽血 | 3-8h |
| 每隔2h抽血 | 8-12h |
血浆样品中的βHΒ和AcAc水平的测定
在两个水平下对每位患者测定βHΒ和AcAc标准品。如果标准值在指定值的1.1％内，则认为该测定是正确的。为计算分析区间，使用以下标准水溶液：2500、1250、250、100、25、5、2.5、1、0.75、0.5、0.25、0.1mmol/LβHΒ钠盐和600、500、250、100、50、25、10、25、5、2.5、1、0.75、0.5、0.25、0.1mmol/L乙酰乙酸盐。检测限(Ld)是在处理28个蒸馏水样本后确定的。
遵循欧洲临床实验室委员会标准(ECCLS)的建议来研究方法的不精密度和不准确度。使用0.1、0.5、1、25、50和100mmol/LβHΒ和乙酰乙酸标准水溶液。为了确定这些方法的分析回收率，将增加量的βHΒ钠盐或AcAc盐加到血清池的等分试样中。获得这些方法的参考值，并对参与者样品进行评估。
血浆样品中葡萄糖水平的测定
使用高效液相色谱法(HPLC)测定血糖水平。
摄入微珠中含有的βHΒ的影响
βHΒ血浆水平增加达延长的时间段
在摄入组合物后0.5至8小时的所有样品时间点，平均血浆βHΒ浓度为1.0至1.3mM(图2)。这表示比基线浓度增加约3至5倍。在摄入后0.5至8小时没有观察到一致的增加或减少。血浆βHΒ水平在8小时后开始下降，但在10小时后，与基线相比，浓度仍然升高。总之，摄入包含在微珠中含有的βHΒ的组合物最晚在摄入后30分钟将血浆中的βHΒ水平升高至治疗相关浓度，并且所述浓度稳定保持约7.5小时。换句话说，βΗΒ血浆浓度在摄入后8小时与在摄入所述组合物后0.5小时类似地升高。此外，血浆中的βHΒ水平与基线相比又升高两个小时，其中基线是指摄入时间点的浓度。令人惊讶地，与之前的数据相比，血液中的βΗΒ水平在所述浓度下保持如此长的时间段，表明βHΒ血浆浓度在摄入10g剂量的βHΒ制剂后约1小时后下降；参见WO2018115158A1。
不明显的葡萄糖血浆水平
血糖浓度随着时间变化不明显。值得注意地，在摄入本文的实施例中描述的组合物后6小时内血糖水平没有改变。仅在6小时后，当提供零食时，血糖水平会增加，但这在未摄入所述组合物的受试者中也是预期的(图3)。因此，就潜在危险的低或高血糖水平而言，可以假设本文所述剂量的摄入是安全的。
尿比重和渗透压不变
使用尿样品对试验参与者的水合作用评估显示没有明显变化(图4和图5)。因此，可以假设摄入本文所述的剂量对于脱水是安全的。
良好的感官性质
感官评价表明，没有报告显著的分散问题，但有轻微的甜味感觉。没有报告明显的香气问题，也没有影响警觉性。有趣地，大多数参与者都达到一定程度的饱腹感。75％的参与者报告没有GI不适(补充酮体的常见副作用)，而其余报告有轻微至中度不适。没有报告极度GI不适。没有参与者不喜欢该组合物，所有参与者都报告非典型或中性的香气，表明该组合物具有良好的接受度并且没有味道问题。
表3.感官问卷反馈，N＝8
实施例3.在摄入包含18g
βHΒ的微珠后将βHΒ和AcAc血液浓度增加保持达延长
的时间段。
本实施例描述与实施例2不同的参与者进行的其他独立干预试验，其中在摄入一剂包含在如实施例1所述生产的微珠中包含的一种或多种酮体的组合物的受试者中测量βHΒ血液浓度和其他参数，即乙酰乙酸(AcAc)和葡萄糖血液浓度。令人惊讶地，在摄入所述包含βHΒ作为酮体的组合物后，βHΒ和AcAc的血液浓度保持在增加的水平达延长的时间段，特别是至少约12小时。特别是，与游离βHΒ(至多3小时)相比，微珠中包裹的βHΒ允许将相关酮体浓度保持的时间延长至少8小时(总共至少约12小时)。因此，所述保持时间至少长3倍。进一步测量的参数描述例如组合物的耐受性、安全性和/或功效。与实施例2相比，向试验参与者施用约18g在微珠中含有的βΗΒ(相对于约13.4g)，并将结果与施用未包裹(游离)βΗΒ和空微珠直接比较。此外，还测定血浆乙酰乙酸浓度。
此外，该研究是一项单中心、盲法随机交叉研究。
每个参与者有3次访问(并且因此也可以用作他/她自己的对照)。参与者以随机顺序前往访问A、B和C。每次治疗之间至少间隔3天。
·访问A：口服摄入未包裹的βHΒ
·访问B：口服摄入在微珠中包含/包裹的βHΒ
·访问C：口服摄入不含任何内容物的微珠(空的)。
组合物和剂量
一剂在微珠中含有的βΗΒ是20g微珠，该微珠含有50％R-3-羟基丁酸矿物盐(Na/Ca/K/Mg共混物1:1:1:2)和50％R-3-羟基丁酸的混合物酸(βHΒ制剂)的混合物。具体地，所述βHΒ制剂在分散在微珠颗粒的聚合黄豌豆蛋白基质中的袋中富集，并且构成微珠的重量的约89％至90％。因此，包含在所述剂量中的βHΒ制剂是约18g，特别是约17.8g。
一剂未包裹(游离)βHΒ也是约18g，特别是约17.8g，而一剂空微珠是约2g，特别是约2.2g。因此，游离βHΒ和空微珠是包含在微珠中包含的βHΒ的组合物的直接对照。
对于施用，将一个剂量悬浮在250ml柠檬味无热量水中。
参与者：
四名年轻男性和六名年轻女性(年龄：22-35岁；平均：27岁)自愿参与这项研究。参与者身体健康，没有服用药物，只允许服用避孕药。特别地，参与者没有与胃肠道功能紊乱相关的症状，没有怀孕或哺乳，对标准饮食或治疗没有过敏，没有滥用物质，没有糖尿病或偏头痛病史，没有经历酮体或生酮饮食，并且不是专业运动员。
每位参与者在参与前都提供书面知情同意书。参与者被要求在实验室访问前24小时内戒除咖啡因和酒精并避免剧烈运动，并要求他们在访问前保留2天份量估计食物日记(使用Nutritics软件V1.15分析)。在试验前2天参与者饮食中的常量营养素含量平均为每天每kg体重约2.0g碳水化合物、2.6g蛋白质和0.1g脂肪(图6)。
指标和测量变量：
-β-羟基丁酸(βHΒ)：在血液中
-乙酰乙酸(AcAc)：在血液中
-葡萄糖：在血液中
-尿渗透压
-食物摄入量
-感官问卷
组合物的施用和尿液与血液的取样：
参与者在禁食一夜后在7.30至9.00到达实验室，并提供尿样品进行水合作用评估(PEN Refractometer，Atago Instruments)。接下来，经由插入前臂浅静脉的用于连续采血的插管采集禁食血样。在提供“禁食”血样后，参与者摄入250mL柠檬味的无热量水饮料，在该饮料中悬浮18g剂量的包含βHΒ制剂的微珠。在补充后，重复基线测定测试用于补充前后的对比。在摄入后3小时内每30分钟采集一次血样。在3小时后，每隔1小时采集一次血样。在8小时后，每隔2小时采集一次血样。在此期间，参与者一直在实验室安静休息，并被允许使用娱乐耳机和数字图书馆，并被允许在户外短距离散步。参与者在饮用原型饮料6小时后会获得一些小零食，他们可以选择低热量酸奶、麦片棒和低热量果汁。在样品之间，插管用等渗盐水(1％w/v氯化钠，Baxter Healthcare)保持通畅。在每个取样点将血样(4.3mL)，包括“禁食”血样收集在含有肝素锂(Vacuette，Greiner Bio-One)的塑料管中，然后在4℃下以4000rpm离心10分钟。至少为了确定AcAc水平，血样在2小时内直接分析(或在分析前储存在-80℃)。在补充后12小时再次采集尿样。
血浆样品中的βHΒ、AcAc和葡萄糖水平的测定如实施例2中所述。
摄入18g游离形式或包裹在微珠中的βHΒ的影响
与标准的未包裹βHΒ相比，实验装置允许直接确定摄入在微珠中包裹的βΗΒ的生理效应。为了将βHΒ的影响与包裹材料(即豌豆蛋白)的影响区分开来，参与者还在一个试验日摄入空微珠。
βHΒ的耐受性
没有参与者报告摄入微珠后出现恶心，这与所述微珠是空的还是含有βΗΒ无关。相比之下，在摄入游离βHΒ后的第一个小时内，10名参与者中有7名报告胃肠道不适，如胃痉挛、心烦、恶心、腹胀和腹泻。具体地，3名参与者表现出严重的不适和疾病，另外4名参与者表现出轻微的恶心。临床团队努力说服参与者不要退出试验。这表明相对大剂量的未包裹的βΗΒ耐受性差，而在微珠中含有的相同剂量耐受性良好。
βHΒ血浆水平(图7)
a)摄入：游离βHΒ
平均血浆βΗΒ浓度在第一测量时间点(0.5小时)达到峰值，为1.5mM。在2小时内，血浆βHΒ浓度已降至基线水平，并一直保持到实验结束(12小时)。因此，治疗相关的血液βHΒ浓度仅在至多2.5小时内达到，可能仅约2小时内达到。
b)摄入：空微珠
在实验期间，摄入空微珠并未使平均血浆βHΒ浓度高于基线(0小时)。这表明含有βHΒ的微珠对血浆βHΒ浓度的任何影响都是由于βHΒ而不是包裹材料。
c)摄入：含有βΗΒ的微珠
在摄入组合物后0.5和12小时之间的所有样品时间点，平均血浆βHΒ浓度在1.0和1.5mM之间。这表示比基线浓度增加约3至5倍。峰值浓度是游离βHΒ的至少90％，但与游离βHΒ相比，几乎同样高的浓度一直保持到实验结束(12小时)。在摄入后0.5至12小时仅观察到非常轻微(<30％)的下降。然而，与基线(0小时)相比，12小时后的血浆βΗΒ浓度仍增加3倍以上。总之，摄入包含在微珠中含有的βHΒ的组合物最晚在摄入后30分钟将血浆中的βHΒ水平升高至治疗相关浓度，并且所述浓度稳定保持约11.5小时。换句话说，至少在治疗背景下，βΗΒ血浆浓度在摄入所述组合物后12小时与在摄入后0.5小时类似地升高。关于前0.5小时内βΗΒ血浆水平增加的陡峭斜率，可以合理地假设血浆βΗΒ浓度增加保持至少约12小时，而不仅仅是数据直接证明的11.5小时。
因此，与游离βΗΒ至多2.5小时相比，将βΗΒ包裹在微珠中允许将治疗相关的血浆βΗΒ浓度保持至少约12小时。换句话说，通过将βΗΒ包裹在微珠中，血浆βΗΒ浓度的增加，特别是与治疗相关的血浆βHΒ浓度保持至少约三倍的时间。
乙酰乙酸(AcAc)血浆水平(图8)
a)摄入：游离βHΒ
平均血浆AcAc浓度在2小时达到峰值，为0.8mM。在4小时内，血浆βΗΒ浓度已降至基线水平，并一直保持到实验结束(12小时)。值得注意地，1小时后基线似乎略高(参见b)。血液AcAc浓度的治疗相关增加仅在至多3小时内实现，可能仅约2小时实现。
b)摄入：空微珠
摄入空微珠对AcAc血液浓度没有临床相关影响。平均血浆AcAc浓度在1小时后稍微增加，之后一直保持类似直到实验结束。然而，这种稍微增加可能是禁食到下午的假象，而不是与2g豌豆蛋白有关。含有βΗΒ的微珠的任何另外影响都是由于βHΒ而不是包裹材料。
c)摄入：含有βΗΒ的微珠
在摄入组合物后0.5和12小时之间的所有样品时间点，平均血浆AcAc浓度在0.6和0.9mM之间。这表示比基线浓度增加约1.5至3倍。AcAc峰值浓度比游离βHΒ高约10％，并且与游离βHΒ相比，几乎同样高的浓度一直保持到实验结束(12小时)。在摄入后0.5至12小时仅观察到非常轻微的下降(<30％)。然而，与基线(0小时)相比，12小时后的血浆AcAc浓度仍增加2倍以上，或与12小时的空微珠相比增加1.8倍。总之，摄入包含在微珠中含有的βHΒ的组合物在摄入后最迟30分钟将血浆中的AcAc水平升高至治疗相关浓度，并且所述浓度稳定保持约11.5小时。换句话说，至少在治疗环境中，AcAc血浆浓度在摄入所述组合物后12小时与在摄入后0.5小时类似地升高。关于AcAc血浆水平在前0.5小时内增加的陡峭斜率，可以合理地假设血浆AcAc浓度增加的保持时间至少约为12小时，而不仅仅是数据直接证明的11.5小时。
因此，与游离βΗΒ的至多3小时相比，将βHΒ包裹在微珠中允许将治疗相关的血浆AcAc浓度保持至少约12小时。换句话说，通过将βΗΒ包裹在微珠中，增加的、治疗相关的血浆AcAc浓度保持至少约三倍的时间。
令人惊讶地，摄入在微珠中含有的βHΒ不仅增加和保持血液中βHΒ水平在治疗相关浓度达至少约12小时，而且还以相同方式增加和保持血液中的AcAc水平。
葡萄糖血浆水平(图9)
对于a)游离βHΒ、b)空微珠和c)含有βΗΒ的微珠，血糖浓度随时间的变化大体类似。值得注意地，在摄入样品后至少4小时内血糖水平没有改变。然而，在6小时后，当提供零食时，血糖水平如预期般升高。由于未观察到与空微珠的显著差异，可以安全地假设摄入一剂本文所述的含有βΗΒ的微珠不会导致潜在危险的低血糖或高血糖水平。
尿渗透压不变
使用尿样品对试验参与者的水合作用进行评估显示，在任何情况下，补充后的尿液渗透压都没有明显变化。因此，可以假设摄入本文所述的任何剂量对于脱水是安全的。
含有βHΒ的微珠的感官性质(表4)
感官评价显示没有报告显著的分散问题，但有轻微的甜味和一些余味。没有报告明显的香气问题并且也没有影响警觉性或健康。有趣地，80％的参与者达到一定程度的饱腹感或中等饱腹感。80％的参与者报告没有GI不适(补充酮体的常见副作用，如本研究中针对游离βΗΒ也观察到的)，而其余参与者报告仅轻微不适。没有报告中度或极度胃肠不适。只有30％的参与者不喜欢该组合物(由于质地)并且所有参与者都报告非典型或中性的香气，表明该组合物总体上具有良好的接受度并且没有味道问题。
表4.感官问卷反馈2，N＝10
实施例4.将β-羟基丁酸(游离酸βHΒ)包裹到微珠中的优化
可以使用食品级氧化硅来优化游离酸βHΒ的物理和/或化学稳定性。具体地，可以通过加入浓度为至多4％(w/w)，例如3.2％至3.4％(w/w)的氧化硅(二氧化硅)，例如，将β-羟基丁酸和水分子之间的彼此作用最小化。此外，水分迁移动力学可以作为时间和/或温度的函数来测量，即确保批次之间的均匀性。例如，可以通过称量β-羟基丁酸来评估水的吸引力，并且如果重量增加，这可能表明从周围环境中吸收或吸附水分子。
此外，可以验证包裹效率和产量并将其与如实施例1中所述生产的不具有氧化硅的微珠进行比较。此外，可以确定生产的微珠的水分含量并且理想情况下低于5％。
此外，生产参数，例如游离酸βHΒ的量，可以被调节以确保如实施例2和3中所证明的类似的受控释放功能。具体地，可以如实施例2和3中所述进行临床试验，和/或如实施例5中所述进行体外消化测定以验证受控释放功能。
可以如实施例5中所述进行进一步的质量检查，即关于稳定性和纯度的检查。
实施例5.微珠的体外验证和质量控制
消化测定
可以进行体外消化测定，例如根据INFOGEST方法(Minekus(2014)，Food Funct.5(6):1113-24)。在这样的测定中，微珠通过唾液相、胃相和肠相的稳定性可以被测定，并且释放动力学被定义为时间和/或胃肠部分的函数，从而验证对口腔机械应力的抵抗力(20分钟)、对胃病的保护(90分钟)和βΗΒ的受控肠道释放(12小时)。
储存稳定性
微珠的稳定性可以在不同条件下储存后确定：
-含有βHΒ的微珠在30℃和不受控湿度下在8周内的水活度(Aw)
-含有βHΒ的微珠在30℃和不受控湿度下在4周内的水分含量
纯度
酮体制剂(即D-βHΒ)的纯度可以通过HPLC、UPLC-PDA和/或傅立叶变换红外光谱法测定，即通过与已知浓度的所述酮体的参考标准(即D-βHΒ)比较。
Claims (72)
1.一种组合物，所述组合物包含一种或多种酮体，所述一种或多种酮体包含在微珠中。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物在施用到受试者时导致血浆中的酮体浓度增加。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述血浆中的酮体浓度增加是生理上有效的。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中当所述浓度为基线浓度的至少1.8倍时，所述血浆中的酮体浓度是生理上有效的。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的组合物，其中所述血浆中的酮体浓度在期望范围内保持延长的时间段。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述延长的时间段是约2、4、6、8、10、12或14小时。
7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中所述延长的时间段是7至8小时。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的组合物，其中所述延长的时间段是约8小时。
9.根据权利要求5或6所述的组合物，其中所述延长的时间段是11至14小时。
10.根据权利要求5、6或9中任一项所述的组合物，其中所述延长的时间段是约12小时。
11.根据权利要求5至10中任一项所述的组合物，其中所述期望范围在所述一种或多种酮体的最小有效浓度(MEC)和最大耐受浓度(MTC)之间。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的组合物，其中所述血浆中的酮体浓度在约0.3mM与约5mM之间。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的组合物，其中所述血浆中的酮体浓度在约0.8mM与约2mM之间。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含所述一种或多种酮体作为活性物质，并且其中在施用到受试者时所述组合物导致所述血浆中的酮体浓度与所述基线浓度相比增加至少1.8倍。
15.根据权利要求15所述的组合物，其中在将所述组合物施用到受试者时，所述血浆中的酮体浓度在所述一种或多种酮体的所述最小有效浓度(MEC)和最大耐受浓度(MTC)之间保持2、4、6、8、10、12或14小时。
16.根据权利要求14或15所述的组合物，其中当将所述组合物施用到受试者时，所述血浆中的酮体浓度在约0.3mM和约5mM之间，优选在0.8mM和5mM之间，在0.8和2mM之间或在0.5mM和1.5mM之间保持2、4、6、8、10、12或14小时。
17.根据权利要求2至16中任一项所述的组合物，其中所述血浆中的酮体浓度是β-羟基丁酸(βΗΒ)，优选D-βΗΒ的血浆浓度。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的活性物质是所述一种或多种酮体。
19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述微珠包含药学上可接受的基质。
20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述微珠包含药学上可接受的基质，和作为活性物质的所述一种或多种酮体。
21.根据权利要求19或20所述的组合物，其中所述药学上可接受的基质包含聚合蛋白质。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述蛋白质包含变性的动物或植物蛋白质。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述变性的蛋白质包括黄豌豆蛋白质。
24.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述微珠不由以体积和/或重量计超过90％、70％、50％、30％、10％或0％的聚-3-羟基丁酸和/或一种或多种其他聚合酮体组成，特别是其中所述聚-3-羟基丁酸和/或一种或多种其他聚合酮体由至少10000、5000、1000、500、200、100、50、20或10个单元的单体βΗΒ和/或其他酮体组成，特别是其中所述单体酮体不包含超过8、4或2个βΗΒ或AcAc单元。
25.根据权利要求19至24中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的基质不由以体积和/或重量计超过90％、70％、50％、30％、10％或0％的聚-3-羟基丁酸和/或一种或多种其他聚合酮体组成，特别是其中所述聚-3-羟基丁酸和/或一种或多种其他聚合酮体由至少10000、5000、1000、500、200、100、50、20或10个单元的单体βΗΒ和/或其他酮体组成，特别是其中所述单体酮体不包含超过8、4或2个βΗΒ或AcAc单元。
26.根据权利要求19至25中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种酮体不排他地包含在所述药学上可接受的基质中，特别是不作为所述基质的组成部分或结构单元。
27.根据权利要求19至26中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种酮体分散在包含在所述微珠中的整个药学上可接受的基质中。
28.根据权利要求19至27中任一项所述的组合物，其中所述微珠包含包含聚合蛋白质的药学上可接受的基质，和作为活性物质的所述一种或多种酮体，优选地其中所述一种或多种酮体分散在整个所述基质中和/或不构成所述基质的构件的超过90％、70％、50％、30％、10％或0％。
29.根据权利要求19至28中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种酮体在袋中局部富集，所述袋分散在包含在所述微珠中的整个药学上可接受的基质中。
30.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种酮体和/或其药学上可接受的盐构成所述微珠的重量的至少约50％、70％、85％或90％。
31.根据权利要求29所述的组合物，其中所述一种或多种酮体和/或其药学上可接受的盐构成所述微珠的重量的至多99％或95％。
32.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述微珠中含有的所述一种或多种酮体选自
(a)β-羟丁酸或β-羟基丁酸(βΗΒ)，
(b)乙酰乙酸(AcAc)，
(c)βΗΒ和/或AcAc的前体，
(d)包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的化合物，和
(e)(a)至(d)中任一项的药学上可接受的盐。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述βΗΒ和/或AcAc的前体和/或所述包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的化合物是酯，优选地其中所述酯包含至少1或2个βΗΒ和/或AcAc单元和/或至多8、4或3个βΗΒ和/或AcAc单元。
34.根据权利要求32或33所述的组合物，其中所述βΗΒ或AcAc的前体和/或所述包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的化合物是βΗΒ和/或AcAc与一种或多种二元或三元醇的酯，优选地其中所述酯包含至少1或2个βΗΒ和/或AcAc单元和/或至多8、4或3个βΗΒ和/或AcAc单元。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的组合物，其中所述βΗΒ和/或AcAc的前体是1,3-丁二醇(CAS No.107 88 0)或三醋精(CAS No.102-76-1)。
36.根据权利要求32至35中任一项所述的组合物，其中所述包含乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸部分的化合物由式(Ia)至(Ve)中的任一个描述
37.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种酮体包含以重量计至多90％、70％、50％、30％、10％或0％的聚-3-羟基丁酸和/或另一种聚合的酮体，特别是其中所述聚-3-羟基丁酸和/或其他酮体由至少200、100、50、20、10或5个单元的单体βΗΒ和/或其他酮体组成，特别是其中所述单体酮体不包含超过8、4或2个βΗΒ或AcAc单元。
38.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述微珠中含有的所述一种或多种酮体包含βΗΒ和/或其药学上可接受的盐或是βΗΒ和/或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求32至38中任一项所述的组合物，其中βΗΒ是D-βΗΒ。
40.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种酮体包含AcAc和/或其药学上可接受的盐或是AcAc和/或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求30至40中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐选自钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐、肌酸盐、胍丁胺盐、瓜氨酸盐、甲基葡糖胺盐和肉碱盐，或所述盐的组合，特别是钙、钠、钾、镁盐的组合，特别是钙、钠、钾、镁和赖氨酸盐的组合。
42.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种酮体是50％的R-3-羟基丁酸和50％的R-3-羟基丁酸的药学上可接受的盐的混合物。
43.根据权利要求41或42所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐是钠、钙、钾、镁矿物盐以1:2:1:2、1:1:1:2或1:1:1:1的混合比的共混物。
44.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物配制成悬浮液。
45.根据权利要求44所述的组合物，其中所述悬浮液包含水溶液。
46.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于以持续释放剂量或受控释放剂量施用到受试者，和/或其中所述一种或多种酮体在施用到受试者后以持续和/或受控释放的方式从所述微珠释放。
47.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于以受控释放剂量施用到受试者，和/或其中所述一种或多种酮体在施用到受试者后以受控方式从所述微珠释放。
48.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于口服施用到受试者。
49.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于以0.01g/kg体重至1g/kg体重之间的剂量施用到受试者。
50.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于每天一次、两次、三次、四次或数次施用到受试者。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的组合物，其用作药物。
52.根据权利要求1至50中任一项所述的组合物，其用作医疗食物和/或特殊医疗用途的食物。
53.根据权利要求1至50中任一项所述的组合物，其用于治疗至少一种神经系统疾病。
54.根据权利要求53所述的组合物，其中所述至少一种神经系统疾病选自癫痫、偏头痛、自闭症、抑郁症、情感紊乱、焦虑症和外伤性脑损伤。
55.根据权利要求53或54所述的组合物，其中所述至少一种神经系统疾病是癫痫和/或偏头痛。
56.根据权利要求1至53中任一项所述的组合物，其用于治疗至少一种神经变性疾病。
57.根据权利要求56所述的组合物，其中所述至少一种神经变性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症。
58.根据权利要求56或57所述的组合物，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。
59.根据权利要求1至52中任一项所述的组合物，其用于治疗至少一种代谢紊乱。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述至少一种代谢紊乱选自糖原贮积病、酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和GLUT1缺乏症综合症。
61.根据权利要求1至59中任一项所述的组合物，其用于治疗癌症。
62.一种包含权利要求1至50中任一项所述的组合物的食物。
63.根据权利要求62所述的食物，其用于提高受试者的认知性能、降低食物渴望、降低体重、降低脂肪与体重的比例、保持或改进肌肉力量，和/或改进运动能力和/或耐力。
64.一种食物补充剂，其包含权利要求1至50中任一项所述的组合物。
65.根据权利要求64所述的食物补充剂，其用于提高受试者的认知性能、降低食物渴望、降低体重、降低脂肪与体重的比例、保持或改进肌肉力量，和/或改进运动能力和/或耐力。
66.一种生产权利要求1至50中任一项所述的组合物的方法。
67.根据权利要求66所述的方法，所述方法包括以下步骤
(a)制备变性的蛋白质溶液
(b)将权利要求32至43中任一项定义的酮体与步骤(a)的蛋白质溶液组合
(c)通过孔口挤出步骤(b)的混合物，从而形成自由落入聚合浴中的微滴
(d)在所述聚合浴中固化步骤(c)中形成的微滴，从而形成微珠，和
(e)干燥步骤(d)的微珠，从而产生所述组合物。
68.根据权利要求66或67所述的方法，其中所述酮体是R-3-羟基丁酸和/或R-3-羟基丁酸的药学上可接受的盐，并且其中所述酮体与10-15％w/v，优选15％w/v变性豌豆蛋白溶液组合，然后通过孔口挤出。
69.根据权利要求67或68所述的方法，其中在与所述蛋白质溶液组合之前和/或期间将所述酮体与至多4％w/w的氧化硅组合，优选地其中所述酮体包含R-3-羟基丁酸。
70.根据权利要求67至69中任一项所述的方法，其中至少步骤(a)至(c)在相对湿度为至多50％、30％、10％或5％的湿度受控的环境中进行。
71.根据权利要求67至70中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的酮体是粉末和/或小晶体形式。
72.根据权利要求67至70中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的酮体在溶液中。
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| E. VENE, G. BAROUTI 等: "Opsonisation of nanoparticles prepared from poly(β-hydroxybutyrate) and poly(trimethylene carbonate)-b-poly(malic acid) amphiphilic diblock copolymers: Impact on the in vitro cell uptake by primary human macrophages and HepaRG hepatoma cells", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| MX2021013528A (es) | 2021-12-10 |
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Application publication date: 20211217 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |