CN117677383A - 酮体或生酮化合物与镇痛剂或抗氧化剂的组合 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物、功能性食品或补充剂、以及医疗食品或特殊医疗用途食品(FSMP)领域。具体地，本发明涉及一种(i)酮体和/或生酮化合物与(ii)镇痛剂和/或抗氧化剂的组合，所述组合用于治疗和/或预防受试者的疼痛，例如头痛、偏头痛和/或偏头痛症状。此外，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含(i)酮体和/或生酮化合物，以及(ii)镇痛剂和/或抗氧化剂，例如药物组合物、食品、食品补充剂、营养助剂、医疗食品或特殊医疗用途食品(FSMP)，以及所述组合物的用途。

Description

酮体或生酮化合物与镇痛剂或抗氧化剂的组合

本发明属于药物、功能性食品或补充剂、以及医疗食品或特殊医疗用途食品(FSMP)领域。具体地，本发明涉及一种(i)酮体和/或生酮化合物与(ii)镇痛剂和/或抗氧化剂的组合，所述组合用于治疗和/或预防受试者的疼痛，例如头痛、偏头痛和/或偏头痛症状。此外，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含(i)酮体和/或生酮化合物，以及(ii)镇痛剂和/或抗氧化剂，例如药物组合物、食品、食品补充剂、营养助剂、医疗食品或特殊医疗用途食品(FSMP)，以及所述组合物的用途。

偏头痛是一种复杂的、遗传异质性的、常见的且使人衰弱的神经系统疾患，其影响着大约15％的世界人口。偏头痛在生命中最有生产力的几年中发病率达到高峰，不仅引起许多痛苦，而且给社会带来巨大的代价：仅在欧洲每年就有大约185亿欧元。其特征为反复发作的中度至重度头痛，通常为通常持续4h至72h的搏动性单侧头痛发作。通常，任何类型的体力活动都会加剧头痛，并且所述头痛伴有照片、声音和/或嗅觉恐怖和/或反胃。基于是否存在先兆，偏头痛可分为两个主要亚组，先兆是瞬时且可逆的视觉、感觉或运动障碍阶段，通常在三分之一的偏头痛患者中出现头痛期前至多一小时发生。偏头痛发作的头痛(发作)期通常在头痛前长达12小时的先兆期和偏头痛后可持续数小时或数天的症状后期期间伴有神经症状。

目前的偏头痛治疗选项是有限的并且其作用机制也不完全清楚。虽然预防性偏头痛治疗的主要目标包括减少头痛频率和恢复功能，但附加目标是预防进展为慢性偏头痛。迄今为止，没有一种可用的预防剂(例如β受体阻滞剂、抗惊厥药或抗抑郁药)是偏头痛特异性的，并且大多数都伴有显著的、通常无法忍受的副作用。此外，它们的偏头痛预防性性质是至多中等的(偏头痛频率平均减少<25％)。

生酮饮食或定期施用外源酮体例如β-羟基丁酸酯或其前体(生酮化合物)已被证明有效预防偏头痛发作，与此同时为可良好耐受的(WO 2018/115158)。

施用酮体，即β-羟基丁酸酯(βHB)和/或乙酰乙酸(AcAc)，或生酮化合物可以诱导酮症(ketosis)状态，所述酮症状态是一种代谢状态，在所述代谢状态中身体的一些能量供应来自血液中的酮体，与糖酵解(glycolysis)状态相反，在所述糖酵解状态中主要由血糖提供能量。酮症通常在饥饿或禁食期间发生。酮症的典型特征是酮体(即βHB和AcAc)的血清浓度超过0.5mM。通过施用外源酮体或生酮化合物诱导酮症优于禁食和/或具有高脂肪、低碳水化合物和中等蛋白质含量的生酮饮食，因为患者依从性要高得多(参见例如，WO2018/115158)。生酮化合物包括例如中链甘油三酯(medium chain triglyceride,MCT)、1,3-丁二醇、三醋精、生酮氨基酸和酮酯，例如βHB或AcAc与βHB、AcAc、醇例如1,3-丁二醇或甘油或脂肪酸(例如中链脂肪酸)的酯；或脂肪酸(例如中链脂肪酸)与醇(例如1,3-丁二醇或甘油)的酯，或它们的组合，例如βHB和脂肪酸与醇(例如1,3-丁二醇或甘油)的酯(参见例如WO2010021766；US 2001/0014696；US 2015/0164855；US 7,351,736；US 2019/0209491；Clarke(2012)，Regul Toxicol Pharmacol.63(3)；Desrochers(1995),Am J Physiol,268(4Pt 1):E660-7；和Veech(2014),Journal of Lipid Research第55卷)。

因此，本领域已知酮体和生酮化合物(例如酮酯)是非常适合治疗偏头痛的预防性药物，即通过预防急性偏头痛发作或减少急性偏头痛发作的频率。然而，目前还完全不清楚酮体或生酮化合物是否或如何与其他药物相互作用，以及它们的某些组合是否对治疗或预防偏头痛或其他头痛有任何附加益处。目前还不清楚施用外源酮体或生酮化合物是否可用于立即治疗急性偏头痛发作或其他急性头痛。特别地，尚不清楚酮体或生酮化合物的摄取是否提供快速效应以改善、消除或预防急性头痛或急性偏头痛发作的恶化。

用镇痛剂治疗急性偏头痛发作或其他急性头痛仍不令人满意。通常用于此目的的是例如非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)，例如布洛芬、酮洛芬、乙酰水杨酸、双氯芬酸、酮咯酸，或对乙酰氨基酚(扑热息痛)、乙酰水杨酸和咖啡因的组合(参见，例如，Gilmore(2011),American Family Physician.83(3)；Rabbie(2013),Cochrane Database Syst Rev(4)；Derry(2013),Cochrane Database Syst Rev(4))；和Kirti(2013),Cochrane Database Syst Rev(4)。然而，已经发现例如布洛芬提供对仅约50％的偏头痛发作的有效疼痛缓解。这些NSAID的功效不足可能需要高剂量的NSAID和/或用更强的药物(例如曲坦类和麦角胺)进行治疗，这可能会导致药物过度使用性头痛的发展，在所述药物过度使用性头痛中头痛变得更严重和更频繁，以及其他不良副作用，例如胃肠道、肾脏和/或肝脏损伤或痛苦、反胃和/或疲倦。在许多情况下，急性偏头痛发作或其他急性头痛目前根本无法以可接受的副作用特性进行治疗，因为很大一部分患者对简单的镇痛剂和/或曲坦类没有反应。

此外，使用曲坦类或简单镇痛剂进行急性偏头痛管理会带来反弹性头痛的问题，即药物停止作用后，例如当药物被代谢或稀释时，偏头痛复发。由于偏头痛发作本身仍在持续，因此需要进一步摄取挽救药物，这进一步加剧了药物过度使用性头痛以及药物过度使用的问题。因此，目前所允许的挽救偏头痛药物的使用次数为每月至多10天。对于许多高频率偏头痛患者来说，这意味着他们每月有几天无法接受治疗。

因此，仍然需要用于治疗和/或预防疼痛，例如头痛、偏头痛和/或偏头痛症状的改进手段和方法。

上述技术问题通过权利要求书中所表征并且在下文中描述的本发明来解决。

因此，本发明涉及一种(i)酮体和/或生酮化合物与(ii)镇痛剂和/或抗氧化剂的组合，所述组合用于治疗和/或预防受试者，优选地人类患者的疼痛、偏头痛和/或偏头痛症状。

本发明还特别涉及一种(i)酮体和/或生酮化合物与(ii)镇痛剂的组合，所述组合用于治疗和/或预防受试者的头痛、偏头痛和/或偏头痛症状。

如所附实施例中所示，本发明至少部分地基于以下令人惊讶的发现：(i)β-羟基丁酸酯(βHB)和(ii)简单镇痛剂(即布洛芬或乙酰水杨酸)、曲坦类(即夫罗曲坦)或褪黑激素的组合施用改善或消除了偏头痛患者的急性头痛，而单独的β-羟基丁酸酯、单独的布洛芬、单独的乙酰水杨酸、单独的曲坦类或单独的褪黑激素则效果要差得多，并且至多也只是瞬时有效。此外，在大多数情况下，本发明的组合在摄取后2小时内消除头痛。令人惊讶的是，当在急性偏头痛发作的前兆期或头痛发作时服用，即当头痛的强度仍然较低时(即，在范围从0到10的可视模拟量表上为约0到约4)时，用(i)β-羟基丁酸酯(βHB)和(ii)布洛芬、乙酰水杨酸或夫罗曲坦进行组合治疗，在所述患者中完全消除头痛达至少24h，而在单独施用β-羟基丁酸酯(βHB)、布洛芬、乙酰水杨酸或夫罗曲坦的情况下，头痛在至少约4-12小时内复发和/或加重。

因此，本发明人惊奇地发现，酮体(例如β-羟基丁酸酯(βHB)或其前体)和镇痛剂(例如布洛芬或乙酰水杨酸)可以具有协同效应，所述协同效应对于治疗和/或预防头痛、偏头痛和/或偏头痛症状非常有用。此外，本发明人发现，与单独的个别组分相比，酮体或生酮化合物与其他镇痛剂(例如曲坦类或褪黑激素)的组合也可有利于治疗和/或预防头痛、偏头痛和/或偏头痛症状。本发明人还惊奇地发现，酮体(例如β-羟基丁酸酯(βHB)或其前体)也起到挽救药物(rescue drug)的作用并且可以与镇痛剂(例如非甾体抗炎药，例如布洛芬或乙酰水杨酸、曲坦类或褪黑激素)组合使用以用于治疗急性头痛和/或急性偏头痛发作。

不受理论的束缚，酮体和镇痛剂(例如非甾体抗炎药、曲坦类或褪黑激素)的协同效应可能发生，因为酮体(例如βHB)可以解决偏头痛发作的根本原因，即氧化应激和/或能量不足，但不会减轻引起疼痛的肽的影响。因此，单独的酮体可能不能非常有效地消除已经存在的疼痛，而是确实防止头痛的发生和/或进一步恶化。相比之下，镇痛剂(例如乙酰水杨酸或布洛芬)只能减轻疼痛，但不能阻止潜在的偏头痛发作，因此当它们的止痛效应停止时，偏头痛仍然存在，并且偏头痛发作的症状，例如头痛，回归。

此外，同样不受理论的束缚，酮体或生酮化合物和镇痛剂(例如乙酰水杨酸、布洛芬、曲坦类或褪黑激素)具有抗炎性质，所述酮体或生酮化合物和镇痛剂的作用机制可能协同地作用于作为偏头痛一部分的(神经)的炎症，所述(神经)的炎症既是发作的原因，也是发作的结果。

此外，某些镇痛剂(例如褪黑激素)的抗氧化性质可能有助于与酮体或生酮化合物的协同作用。不受理论的束缚，作为身体疼痛反应的一部分，促炎性分子和自由基被释放。这些可以用抗氧化物质(例如褪黑激素)来减轻，褪黑激素是一种非常有效的抗氧化剂，也在线粒体内部起作用，如本文所述。酮体不仅本身是抗炎性，而且作为一种有效的替代能源底物，与葡萄糖相比需要更少的氧来转化为ATP，它们消除了炎症反应的原因，并且因此与抗氧化化合物(例如褪黑激素)协同作用。

具体地，在本文中并且在本发明的上下文中，偏头痛或偏头痛症状包括疼痛，即头痛。特别地，所述头痛是单侧的，例如在25％的偏头痛发作中是单侧的，但所述头痛也可以是双侧的。通常，所述头痛是悸动性或搏动性的。具体地，头痛可以是中度至高强度的(例如，在范围为0至10的可视模拟量表上为约5至约10)。

因此，如本文所用的头痛可类似于与偏头痛相关的头痛或在急性偏头痛发作期间发生的头痛，例如，它可以是单侧的、悸动性或搏动性的，和/或为中度至高强度的(例如，在范围为0至10的可视模拟量表上为约5至约10)。例如，如本文和本发明的上下文中所使用的，头痛可以与药物或酒精消耗或滥用相关联或由药物或酒精消耗或滥用引起，并且因此例如在宿醉的情况下发生。此外，在本发明的上下文中，头痛可以是丛集性头痛的一部分(一种偏头痛相关的神经系统疾患，其特征在于反复发作的严重单侧头痛(持续时间15min至3h)，通常在眼睛周围并且经常伴有眼睛流泪、鼻塞和/或患侧眼睛周围的肿胀)。此外，头痛可能是紧张型头痛(最常见的典型轻度或中度头痛类型，其特征是前额周围、眼睛后面以及头部和颈部周围的钝痛、紧绷感或压力)，或者是由以下原因或由其他条件引起的头痛：例如在创伤性脑损伤(头部受到打击、碰撞或摇晃，或头部猛烈撞击物体，或者当物体刺穿颅骨并进入脑组织可能导致的对大脑正常功能的破坏)之后。头痛也可能与纤维肌痛(一种与偏头痛具有高度共病性的病症，其特征是伴有疲劳、睡眠、记忆和情绪问题的广泛肌肉骨骼疼痛)相关联。

如上文已指示的，偏头痛与其他疼痛疾患之间存在很大的共病性，例如纤维肌痛(Penn(2019),BMJ Open 9(4)；Onder(2019),Neurol Res 41(10))、丛集性头痛(Vollesen(2018),J Headache Pain,19(1))和类风湿性关节炎(Kim(2021),BMJ Open 11(6)；Jacob(2021),J Clin Med 10(2))。例如，取决于研究，约55-92％的纤维肌痛患者还患有偏头痛。这表明，在偏头痛(即头痛)中观察到的疼痛可能与其他疼痛病症共享病理生理机制和根本原因。然而，在例如纤维肌痛或类风湿性关节炎的疾病中，疼痛不仅仅限于头痛。因此，预期本发明的组合或组合物也可适合于治疗其他疼痛(作为头痛的补充或代替头痛)，例如与纤维肌痛或类风湿性关节炎相关联的疼痛。

因此，本文所述的本发明的组合、组合物、食品、食品补充剂、营养助剂、医疗食品或特殊医疗用途食品(FSMP)也可用于预防和/或治疗疼痛，例如与偏头痛、纤维肌痛、丛集性头痛和/或类风湿性关节炎相关联或由偏头痛、纤维肌痛、丛集性头痛和/或类风湿性关节炎引起的疼痛。优选地，在本文中和在本发明的上下文中，疼痛包括头痛或者是头痛，优选地与偏头痛相关联和/或由偏头痛引起。

如本文所用的偏头痛和/或其症状优选地除了头痛之外还包含至少一种，优选地至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种或10种另外的选自由以下组成的组的症状：先兆；反胃、恶心或呕吐；光、噪音和/或气味敏感性；平衡紊乱或失去平衡；找词困难；感觉和/或运动障碍；异常性疼痛；认知困难，例如头晕、脑雾和/或难以集中注意力；困惑；频繁偏航；食欲和对食物的渴望发生变化，例如暴饮暴食；疲倦、乏力或精力不足；情绪变化，例如从抑郁到欣快；口渴和排尿增多；颈部僵硬；面部疼痛；头部紧张；眼睛酸痛；温度感觉的变化，例如感觉太热或太冷；腹泻或便秘；出汗；烦躁、头晕或感觉虚弱。

更优选地，偏头痛和/或其症状包括头痛和至少一种选自由以下组成的组的其他症状：先兆；反胃、恶心和/或呕吐；以及光、噪音和/或气味敏感性。

为了避免混淆，偏头痛和急性偏头痛发作的症状是相同的。此外，术语“急性偏头痛发作”、“偏头痛发作”和“急性偏头痛”在本文中可互换使用。

“偏头痛”的治疗与急性“偏头痛发作”的治疗之间的区别主要在于，偏头痛的治疗尤其包括预防偏头痛发作(预防性组成部分)，而急性偏头痛发作的治疗主要聚焦于治疗已经存在的偏头痛发作(挽救组成部分)。然而，急性偏头痛发作的治疗还可包括预防偏头痛发作和/或其症状在约1天或2天内，即在同一次发作内的复发。

具体地，在本文中并且在本发明的上下文中，受试者是脊椎动物，优选地哺乳动物，例如人或非人动物(例如尤其是猴、狗、猫、马、牛、猪、羊、骆驼、小鼠、大鼠、豚鼠或仓鼠)，最优选地人。此外，受试者可以优选地是雌性。优选地，在本文中且在本发明的上下文中，受试者是需要医疗关注和/或干预的患者，在本文中简称为“患者”。受试者可以是患有或易患偏头痛、纤维肌痛、丛集性头痛和/或类风湿性关节炎，或与偏头痛、纤维肌痛、丛集性头痛和/或类风湿性关节炎相关联和/或由偏头痛、纤维肌痛、丛集性头痛和/或类风湿性关节炎引起的疼痛的患者。特别地，受试者可以是患有或易患头痛、偏头痛和/或偏头痛症状的患者。

优选地，在本文中，在先前已患有至少一次偏头痛发作和/或正在患有复发性偏头痛发作的受试者中预防和/或治疗头痛、偏头痛和/或偏头痛症状。因此，患者每月可能患有1至31天，优选地至少约3天或5天，更优选地至少约10天偏头痛。在优选的实施方式中，患者是代谢性偏头痛患者，即这样的患者，其中其大于50％的偏头痛是由代谢事件(例如尤其是禁食、漏掉一顿饭或运动)引发的。

然而，在一些实施方式中，即在非治疗用途的背景下，受试者不是需要医疗关注和/或干预的患者，而是健康受试者，即未患有疼痛疾患(例如偏头痛)的受试者。此外，在本文中以及在本发明的上下文中，受试者可能患有抑郁、躁狂、情绪波动和/或性欲降低。

具体地，如本文和本发明的上下文中所使用的，术语“酮体”包括β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐，它们在本文中统称为“βHB”；以及乙酰乙酸、乙酰乙酸酯和/或药学上可接受的乙酰乙酸盐，它们在本文中统称为“AcAc”(参见例如CAS号541-50-4)。

如本文所用的所述βHB进一步包括β-羟基丁酸和/或其共轭碱β-羟基丁酸酯的任何对映异构体，即D-βHB和/或L-βHB，和/或外消旋体(即D/L-βHB)。贝塔-羟基丁酸也被称为β-羟基丁酸或3-羟基丁酸，并且贝塔-羟基丁酸酯也被称为β-羟基丁酸酯或3-羟基丁酸酯(CAS号300-85-6)。

最优选地，在本文中并且在本发明的上下文中，βHB是D-βHB。

如本文所用，D-βHB，也被称为(R)-βHB，是指βHB的特定对映异构体。所述对映体可以由人类在肝脏中产生。此外，D-βHB或D-βHB前体被证明提高大脑代谢效率并调节细胞的转录和表观遗传状态；WO2010021766A1和Shimazu等人,Science.2013年1月11日；339(6116):211-4。

β-羟基丁酸(左)、D-β-羟基丁酸(中)和D-β-羟基丁酸酯(右)的化学式在以下描绘：

乙酰乙酸酯的化学式在以下描绘：

βHB和AcAc是人类响应于禁食或生酮饮食而产生的酮体的主要类型，并且因此也可以指“内源性酮体”，所述内源性酮体可以例如在受试者的血液中进行测量，如本文所述。具体地，βHB和AcAc由肝脏在饥饿、禁食、葡萄糖和/或碳水化合物缺乏和/或长时间剧烈运动时从脂肪组织释放的脂肪酸产生。它们可以被身体的大多数组织，尤其是大脑用作葡萄糖的替代能量底物，大脑不能代谢除了葡萄糖、乳酸和酮体之外的任何其他能量底物。

然而，如本文和本发明的上下文中所述，βHB和AcAc当施用于受试者时也可以指“外源酮体(exogeneous ketone bodies)”，但是它们可以在化学上与“内源酮体(endogenous ketone bodies)”相同。

如在本文和本发明上下文中使用的术语“酮体”、“生酮化合物”、“βHB”和“酮酯”特别地不包括聚-3-羟基丁酸酯、聚-D-(-)-3-羟基丁酸、聚-3-羟基丁酸酯的共聚物(例如聚(β-苹果酸)-b-聚(β-羟基丁酸酯))和/或其他聚酯，所述其他聚酯包含或由至少10000个、5000个、1000个、500个、200个、100个、50个、20个或10个单位，例如至少100个单位的单体βHB组成并且其在体内未有效代谢成单体βHB和/或用于生产塑料，例如可生物降解塑料，例如聚(3-羟基丁酸酯-共聚-3-羟基戊酸酯)或聚(3-羟基丁酸酯-共聚-4-羟基丁酸酯)。具体地，本文提供的本发明组合物可以不包含以体积和/或重量计大于约90％、70％、50％、30％、10％、1％或大于约0％的聚-3-羟基丁酸酯、聚-D-(-)-3-羟基丁酸、聚-3-羟基丁酸酯的共聚物(例如聚(β-苹果酸酯)-b-聚(β-羟基丁酸酯))和/或其他非生酮聚酯。

具体地，如本文和在本发明的上下文中所使用的，术语“生酮化合物”是指βHB和/或AcAc的前体。具体地，如本文所用的生酮化合物是特定的化学化合物或化学化合物的限定混合物。具体地，如本文所用的术语“生酮化合物”不是指尚未添加特定化学化合物的天然存在的组合物或食物。

内源性酮体的前体，即βHB和/或AcAc，在施用于受试者后或在制备用于施用于受试者的所述前体期间产生βHB和/或AcAc。优选地，在本文中，βHB和/或AcAc的前体是βHB和/或AcAc的代谢前体。具体地，代谢前体在如本文所述的受试者体内代谢成βHB和/或AcAc。例如，当施用于人体或动物体时，代谢前体例如在肝脏中代谢以产生D-βHB和AcAc，优选地生理比率的D-βHB和AcAc。

优选地，在本文中并且在本发明的上下文中，酮体和/或生酮化合物包含酮体，优选地βHB，更优选地D-βHB。

如本文所用，βHB可包括D-βHB和/或L-βHB、外消旋DL-βHB或仅异构体D-βHB。优选地，βHB含有至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、99.9％、99.99％或100％，优选地至少约90％，更优选地至少约90％，最优选地约100％的D-βHB，和/或小于约50％、40％、30％、20％、10％、5％、1％、0.1％、0.01％或0％，优选地小于小于约10％，更优选地小于约1％，最优选地约0％的L-βHB。在一些实施方式中，βHB含有至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、99.9％、99.99％或100％的L-βHB。然而，如上所述，在本文和本发明的上下文中，βHB优选地是指D-βHB。

在一个优选的实施方式中，酮体包含药学上可接受的β-羟基丁酸盐。

如本文所用的药学上可接受的盐可以选自由以下组成的组：钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、锌盐、钡盐、铁盐、铜盐、锰盐、钼盐、锂盐、磷盐、硫盐、碘盐、硒盐、铬盐、钴盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐、肌酸盐、胍基丁胺盐、瓜氨酸盐、甲基葡糖胺盐和肉碱盐，或所述盐中的至少两种盐的组合。

优选地，药学上可接受的盐包含至少1种、2种、3种或4种，优选全部选自由以下组成的组的盐：钙盐、钠盐、钾盐和镁盐。例如，药学上可接受的盐可以是约1:2:1:2、约1:1:1:2或约1:1:1:1的混合比的钠、钙、钾、镁矿物盐的混合物。

优选的是使用几种盐的组合。特别是，通过增加不同盐的数量，可以增加总耐受剂量。

此外，如本文和本发明的上下文中所使用的酮体可以包含β-羟基丁酸。因此，酮体可以包含药学上可接受的β-羟基丁酸盐和β-羟基丁酸。例如，酮体和/或生酮化合物可以包含或由以下组成：如本文所述的D-β-羟基丁酸与D-β-羟基丁酸盐的药学上可接受的盐混合物的(1:1)混合物，以及任选地进一步如本文所述的干燥剂。

优选地，本文中，酮体包含D-β-羟基丁酸酯和/或D-β-羟基丁酸，和/或所述生酮化合物代谢为D-β-羟基丁酸酯和/或D-β-羟基丁酸。在本文和本发明的上下文中还优选的是，酮体不包含L-β-羟基丁酸酯和/或L-β-羟基丁酸，和/或所述生酮化合物不代谢成L-β-羟基丁酸酯和/或L-β-羟基丁酸。

在本文中并且在本发明的上下文中，生酮化合物可以包含选自由以下组成的组的βHB和/或AcAc的代谢前体：1,3-丁二醇，三醋精，脂肪酸(例如中链脂肪酸)，或包含脂肪酸(例如中链脂肪酸例如中链甘油三酯)、或生酮氨基酸(例如亮氨酸或赖氨酸)的化合物；或所述代谢前体的药学上可接受的盐。特别地，1,3-丁二醇是指CAS号107 88 0，并且三醋精是指CAS号102-76-1。

特别地，在本文中并且在本发明的上下文中，术语“脂肪酸”包括如本文中所描述的短链脂肪酸、中链脂肪酸和长链脂肪酸，例如具有有4至21个碳原子(即4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个碳原子)，例如4个、5个、6个、7个或8个碳原子，优选地6个或8个碳原子，更优选地8个碳原子的脂肪族尾部的酸。优选地，在本文中所述链(脂肪族尾部)是饱和的。

特别地，在本文中并且在本发明的上下文中，术语“中链脂肪酸(medium chainfatty acid/middle chain fatty acid)”或“MCFA”是指包含具有6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个碳原子，优选地6个或8个碳原子，更优选地8个碳原子的链的脂肪族单羧酸。因此，MCFA优选地包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸，优选地辛酸或癸酸，更优选地辛酸。然而，在本发明的上下文中，也可以使用其他脂肪酸代替中链脂肪酸，例如具有13至21个碳的脂肪族尾部的长链脂肪酸，或具有4或5个碳的短链脂肪酸，即，只要它们可以代谢成βHB和/或AcAc即可。特别地，具有4或5个碳原子的短链脂肪酸具有很强的生酮性，并且因此可以很好地用来代替本文和本发明的上下文中的中链脂肪酸。

如本文所用的术语“中链甘油三酯(medium chain triglyceride/middle chaintriglyceride)”或“MCT”是指由甘油(参见例如CAS号56-81-5)和三个MCFA结合形成的酯。此外，在本文中以及在本发明的上下文中，MCT可以被由甘油和三种短链、中链或长链脂肪酸或其组合结合形成的酯替代。

如本文所用，术语“生酮氨基酸”是指可以降解为乙酰辅酶A(内源酮体的前体)的氨基酸。亮氨酸和赖氨酸是仅生酮性的生酮氨基酸。异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸是生酮氨基酸，同时也是生成葡糖的氨基酸。因此，生酮氨基酸可特别包含亮氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和/或酪氨酸。

此外，生酮化合物可以包括含有乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸酯部分的化合物。

酯是一种衍生自酸的化合物，其中如羧酸和醇的取代反应中一样，至少一个-OH羟基被-O-烷基(烷氧基)基团取代。因此，在本文中，由两种化合物结合形成的酯是指这两种化合物被酯化，特别是经由一种化合物的酸基团和另一种化合物的醇基团酯化。

优选地，在本文中并且在本发明的上下文中，生酮化合物包含酮酯或其药学上可接受的盐，优选地酮酯。

本文中的术语“酮酯”是指作为如本文所述的βHB和/或AcAc的前体，优选地代谢前体的任何酯。因此，酮酯可特别包含3-羟基丁酸酯(βHB)部分、乙酰乙酰基(AcAc)部分和/或本身为βHB和/或AcAc的前体的至少一个部分，例如1,3-丁二醇部分或中链脂肪酸部分。

因此，在本发明的上下文中，酮酯可以包括βHB和/或AcAc的酯。

因此，酮酯可包含通过βHB与βHB、βHB与AcAc、或AcAc与AcAc的结合形成的酯，例如3-羟基丁基-(R)-3-羟基丁酸酯。此外，酮酯可包含通过βHB或AcAc与一元醇、二元醇或三元醇结合形成的酯。例如，酮酯可以包括通过βHB与1,3-丁二醇或甘油结合形成的酯，其中1,3-丁二醇或甘油可以进一步用脂肪酸(例如，中链脂肪酸)酯化。因此，酮酯可以包括例如通过βHB或AcAc与1,3-丁二醇结合形成的酯，例如(R)-3-羟基丁酸酯-R-1,3-丁二醇单酯。在另外的示例中，酮酯可以包括通过βHB或AcAc与甘油结合形成的酯，例如三(3-羟基丁酸甘油酯)。甘油可以进一步用至少一种脂肪酸(例如中链脂肪酸)酯化。酮酯还可包含通过βHB或AcAc(优选地βHB)与脂肪酸(例如中链脂肪酸)结合形成的酯。此外，酮酯可以包括由1,3-丁二醇与至少一种脂肪酸(例如中链脂肪酸)结合形成的酯，例如用两个己酸酯化的1,3-丁二醇。优选地，在本文中，酮酯是D-βHB的酯，和/或酮酯在受试者体内代谢成D-βHB和/或乙酰乙酸酯，优选地至少D-βHB。

此外，生酮化合物可包含βHB和/或AcAc的酰胺或其药学上可接受的盐。

此外，生酮化合物可以包含选自由以下组成的组的化合物：D-β-羟基丁酸酯-D-1,3-丁二醇；(3R)-羟基丁基-(3R)-羟基丁酸酯；乙酰乙酰基-1,3-丁二醇；乙酰乙酰基-R-3-羟基丁酸酯；乙酰乙酰甘油；3-羟基丁酸3-羟基丁酯；3-羟基丁酸(3-羟基-1-甲基-丙基)酯；3-羟基丁酸3-(3-羟基丁酰氧基)丁酯；3-(3-羟基丁酰氧基)丁酸；3-氧代丁酸3-羟基丁酯；3-氧代丁酸3-羟基-1-甲基-丙基)酯；3-氧代丁酸3-(3-氧代丁酰氧基)丁酯；3-(3-氧代丁酰氧基)丁酸；3-氧代丁酸2,3-二羟丙酯；3-氧代丁酸[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]酯；3-氧代丁酸[2-羟基-3-(3-氧代丁酰氧基)丙基]酯；3-氧代丁酸[3-羟基-2-(3-氧代丁酰氧基)丙基]酯；3-氧代丁酸2,3-双(3-氧代丁酰氧基)丙酯；以及以下化学式中的任一者

以及它们的药学上可接受的盐。

在本发明的一些实施方式中，酮体和/或生酮化合物不包含β-羟基丁酸酯-1,3-丁二醇单酯、甘油基-三-3-羟基丁酸酯、R-3-羟基-丁酸酯-R-1,3-丁二醇单酯和/或D-β-羟基丁酸酯-(R)-1,3-丁二醇。

在本发明的一些实施方式中，酮体和/或生酮化合物不包含中链甘油三酯。

在本发明的一些实施方式中，酮体和/或生酮化合物不包含β-羟基丁酸酯-1,3-丁二醇单酯、甘油基-三-3-羟基丁酸酯、R-3-羟基丁酸酯-R-1,3-丁二醇单酯、D-β-羟基丁酸酯-(R)-1,3-丁二醇和/或中链甘油三酯。

如本文和本发明的上下文中所使用的镇痛剂(analgesic)也可被称为“止痛药”，并且用于实现镇痛或缓解疼痛，特别是在不完全消除感觉的情况下。此外，镇痛剂例如非甾体抗炎药(例如布洛芬或乙酰水杨酸或褪黑激素)可以是抗炎性的。此外，镇痛剂(例如褪黑激素(melatonin))可具有抗氧化剂性质。

特别地，镇痛剂可以包括非甾体抗炎药、环氧合酶抑制剂、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、曲坦类、褪黑激素、阿片类药物和/或大麻类药物。优选地，所述环氧合酶抑制剂至少抑制COX2，并且它可以仅抑制COX2而不抑制COX1或抑制COX2和COX2两者。这些类别之间也可能存在重叠，例如，一些非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAID)也可能是环氧合酶抑制剂。优选地，在本文中镇痛剂包含或由简单镇痛剂组成。特别地，如本文所用的简单镇痛剂包括非甾体抗炎药，例如乙酰水杨酸和布洛芬、环氧合酶抑制剂和/或对乙酰氨基酚。

优选地，本文中的镇痛剂，例如简单镇痛剂，包含至少一种非甾体抗炎药。具体地，非甾体抗炎药可以选自由以下组成的组：以下(i)至(vii)：

(i)水杨酸盐，例如乙酰水杨酸(例如阿司匹林)、二氟尼柳(例如Dolobid)、水杨酸或其盐、或双水杨酸酯(例如双水杨酸(Disalcid))；

(ii)丙酸衍生物，例如布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪、氯索洛芬、培比洛芬或扎托洛芬；

(iii)乙酸衍生物，例如双氯芬酸、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、醋氯芬酸、溴芬酸或萘丁美酮；

(iv)烯醇酸(例如昔康)衍生物，例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈恶昔康、氯诺昔康或保泰松(例如Bute)；

(v)邻氨基苯甲酸衍生物(芬那酸酯)，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸或托芬那酸；

(vi)选择性COX-2抑制剂(考昔布(coxib))，例如赛来昔布、帕瑞考昔或依托考昔；和

(vii)氯尼辛、利克飞龙或H-哈巴苷。

然而，适用于本发明的非甾体抗炎药并不限于上述组(i)至(vii)的非甾体抗炎药。

优选地，镇痛剂，即非甾体抗炎药，包含水杨酸盐和/或丙酸衍生物，例如布洛芬、右布洛芬、右旋酮洛芬或萘普生。最优选地，在本文中镇痛剂，即非甾体抗炎药，包含乙酰水杨酸和/或布洛芬。布洛芬也称为异丁基苯基丙酸。

因此，在一个特别优选的实施方式中，酮体或生酮化合物包含药学上可接受的β-羟基丁酸盐，并且所述镇痛剂包含乙酰水杨酸或布洛芬。

曲坦类是血清素受体激动剂并且具有几种不同的可能作用机制，即通过作用于血管平滑肌使对疼痛敏感的颅内血管进行血管收缩；以及抑制血管活性和/或促炎性神经肽(例如来自三叉神经传入的降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)和物质P)的释放。例如，CGRP是一种参与疼痛传递，特别是偏头痛的促炎性神经肽。通过其对CGRP释放的抑制，曲坦类可以被分类为止痛药，即在本发明的上下文中作为镇痛剂。

合适的曲坦类，即用于治疗急性偏头痛发作或丛集性头痛的用途的曲坦类，尤其包括舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦、夫罗曲坦、多尼曲坦和阿维曲坦。在一些实施方式中，如本文所述，夫罗曲坦与酮体和/或生酮化合物(例如βHB)组合使用。

因此，在一些实施方式中，本文提供的镇痛剂或本发明组合物包含曲坦，例如夫罗曲坦。因此，在一些实施方式中，酮体或生酮化合物包含药学上可接受的β-羟基丁酸盐，并且所述镇痛剂包含曲坦类。在一些实施方式中，酮体或生酮剂可以与简单的镇痛剂(例如乙酰水杨酸或布洛芬)和曲坦类组合使用。

褪黑激素是一种与睡眠-觉醒周期的控制相关联，主要由松果体在夜间释放的激素。褪黑激素也称为N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺或N-乙酰基-5-甲氧基色胺；即CAS-Nr.73-31-4。褪黑激素通常用于失眠，例如因时差或轮班工作而导致的失眠的短期治疗，并且通常口服。最近的证据表明，褪黑激素具有镇痛性质，并且可以用于例如治疗头痛，例如尤其是丛集性头痛(Xie(2020),J Pain Res.13；Chen(2016),Exp Ther Med.12(4)；Peres(2006),Expert Opinion on Investigational Drugs.15(4)；Evers(2005),Practical Neurology.5(3))。进一步众所周知的是，褪黑激素是一种抗氧化剂(Tan(2015),Molecules 20(10)；Chitimus(2020),Biomolecules 10(9)；Hardeland(2005),Nutr Metab(Lond)2；Reiter(2016),Journal of Pineal Research 61)。如Hardeland(2005),Nutr Metab(Lond)2中所述，由于褪黑激素的两亲性，褪黑激素可以进入任何体液、细胞或细胞隔室。除了直接自由基清除之外，褪黑激素还在抗氧化剂的上调和促氧化酶的下调中发挥作用。褪黑激素已被证明增强其他抗氧化剂(例如抗坏血酸盐和Trolox)的效应。此外，褪黑激素在线粒体内作用。已有人建议褪黑激素应分类为靶向线粒体的抗氧化剂。此外，据报道，褪黑激素螯合过渡金属，所述过渡金属参与芬顿/哈伯-韦斯反应(Reiter(2016),Journal of Pineal Research 61)。因此，褪黑激素尤其减少有毒羟基自由基的形成，从而导致氧化应激减少。

具体地，在本文中以及在本发明的上下文中，抗氧化剂减少生物组织和/或细胞中的氧化应激。因此，抗氧化剂可以是生物抗氧化剂。

此外，抗氧化剂可以是(i)自由基清除剂和/或能够直接对反应性氧和/或反应性氮物质进行解毒，(ii)刺激抗氧化酶，例如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和/或过氧化氢酶，和/或抑制促氧化剂酶例如一氧化氮合酶的活性，和/或(iii)螯合参与例如芬顿-哈伯-韦斯反应的过渡金属。

此外，抗氧化剂可以是靶向线粒体的抗氧化剂，即，抗氧化剂可以在线粒体内部起作用和/或能够进入线粒体。

此外，抗氧化剂可以是亲脂性的或两亲性的，优选是两亲性的。有利地，两亲性抗氧化剂例如褪黑激素、α-硫辛酸或虾青素保护细胞的含水部分和脂质部分。

有多种不同的物质具有与褪黑激素相比至少相等或更大的抗氧化能力(Rodriguez-Naranjo(2012),Journal of Food Composition and Analysis，第28卷，第1期)。例如，白藜芦醇是一种已知的强抗氧化剂((2020),Arch Med 16(4))。其他合适的抗氧化剂是抗坏血酸/维生素C和维生素E(/>(2010),Cell Biochemistry&Function，第28卷，第4期；Vitamin C(2017)，由InTech,Rijeka,Croatia-Pehlivan出版，第23页；Machlin(1986),Advances in Free Radical Biology&Medicine，第2卷，第2期)、α-硫辛酸(Packer(1995),Free Radical Biology&Medicine，第19卷，第2期)；Tibullo(2017),Inflamm Res 66(11)),Coenzyme Q10(Saini(2011),J Pharm Bioallied Sci.3(3)；Lee(2012),Nutrition，第28卷，第3期)和虾青素。还已知褪黑激素是吲哚胺并且5-羟基-吲哚具有高抗氧化活性(Rodriguez-Naranjo(2012),Journal of Food Compositionand Analysis，第28卷，第1期)。

因此，在本文中以及在本发明的上下文中，抗氧化剂可以包含吲哚胺(例如褪黑激素)、吲哚(例如5-羟基-吲哚或吲哚-3-乙酸)、多酚(例如白藜芦醇)、α-硫辛酸、虾青素、抗坏血酸、维生素E、山奈酚和/或辅酶Q。

此外，代替褪黑激素或作为褪黑激素的补充，抗氧化剂还可以是褪黑激素受体激动剂，例如阿戈美拉汀和/或他司美琼。因此，在本文中以及在本发明的上下文中，可以使用阿戈美拉汀或他司美琼代替褪黑激素。然而，在本文中以及在本发明的上下文中，褪黑激素优于阿戈美拉汀或他司美琼。

最优选地，在本文中并且在本发明的上下文中，抗氧化剂包含或者是褪黑激素。

本发明的组合或组合物可以包含如本文所述的酮体或生酮化合物(例如β-羟基丁酸酯)、镇痛剂(例如布洛芬或乙酰水杨酸)和抗氧化剂(例如褪黑激素)。然而，镇痛剂和抗氧化剂也可以是相同的化合物，例如褪黑激素。

因此，在一些实施方式中，本文提供的镇痛剂和/或抗氧化剂或本发明组合物包含褪黑激素。因此，在一些实施方式中，酮体或生酮化合物包含药学上可接受的β-羟基丁酸盐，并且所述镇痛剂和/或抗氧化剂包含褪黑激素。在一些实施方式中，酮体或生酮化合物可与简单的镇痛剂(例如乙酰水杨酸或布洛芬)和褪黑激素组合使用。在另外的实施方式中，酮体或生酮化合物可以与曲坦类和褪黑激素组合使用。

适合在本发明中用作镇痛剂的大麻素尤其包括大麻二酚(cannabidiol,CBD)、大麻模拟物(例如氨基烷基吲哚、1,5-二芳基吡唑、喹啉和芳基磺酰胺)以及类二十烷酸(其与内源性大麻素相关)、四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol,THC)、模仿THC效应的合成大麻素、以及模仿CBD效应的合成大麻素。优选地，在本文中以及在本发明的上下文中，大麻素包含或由大麻二酚组成。

因此，在一些实施方式中，本文提供的镇痛剂或本发明组合物包含大麻素，例如大麻二酚。因此，在一些实施方式中，酮体或生酮化合物包含药学上可接受的β-羟基丁酸盐，并且所述镇痛剂包含大麻素。在一些实施方式中，酮体或生酮化合物可以与简单的镇痛剂(例如乙酰水杨酸或布洛芬)和大麻素组合使用。在一些实施方式中，酮体或生酮化合物可与简单镇痛剂(例如乙酰水杨酸或布洛芬)、曲坦类、褪黑激素、大麻素或所述镇痛剂的任何组合组合使用。

适合在本发明中用作镇痛剂的阿片类药物尤其包括氢可酮或二氢可待因酮(例如，尤其是)、羟考酮(例如/>或/>)、羟吗啡酮(例如/>)、吗啡(例如/>MS/>)、可待因、芬太尼(例如/>或/>)、氢吗啡酮(例如)、哌替啶(例如/>)、和美沙酮(例如/> )。

此外，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含(i)酮体和/或生酮化合物，以及(ii)镇痛剂和/或抗氧化剂，如本文所述。在一些实施方式中，所述组合物包含(i)酮体和/或生酮化合物，以及(ii)褪黑激素和/或褪黑激素受体激动剂，例如褪黑激素、阿戈美拉汀和/或他司美琼，优选地褪黑激素。本发明的组合物特别适合于减轻如本文所述的疼痛。所述疼痛可以与偏头痛、纤维肌痛、丛集性头痛和/或类风湿性关节炎，优选偏头痛相关联和/或由其引起。优选地，所述疼痛包括或者是头痛，例如与偏头痛相关联和/或由偏头痛引起的头痛。因此，本文提供的本发明组合物特别适合治疗和/或预防受试者的头痛、偏头痛和/或偏头痛症状，如本文所述。因此，本文提供的本发明组合物可用于治疗和/或预防偏头痛、丛集性头痛、纤维肌痛、癫痫、创伤性脑损伤、抑郁、焦虑性疾患、多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、慢性疲劳综合征和/或慢性疼痛病症。例如，本发明组合物可用于治疗和/或预防偏头痛、丛集性头痛、纤维肌痛和/或类风湿性关节炎，优选地偏头痛，如本文所述。此外，本文提供的本发明组合物可用于治疗和/或预防受试者的头痛、偏头痛和/或偏头痛症状，如本文所述。

本发明的组合物可以包含在食品或食品补充剂中。因此，本发明还涉及一种食品、食品补充剂或营养助剂，所述食品、食品补充剂或营养助剂包含本文提供的本发明组合物，即(i)酮体和/或生酮化合物，以及(ii)镇痛剂和/或抗氧化剂，如本文所述。在本发明的组合物、食品、食品补充剂或营养助剂的一些实施方式中，镇痛剂包含或由一种或多种大麻素组成。例如，大麻素可以包含或由CBD组成。在本发明的组合物、食品、食品补充剂或营养助剂的一些实施方式中，镇痛剂和/或抗氧化剂包含或由褪黑激素组成。优选地，所述组合物进一步包含β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐。在本发明的组合物、食品、食品补充剂或营养助剂的一些实施方式中，镇痛剂和/或抗氧化剂包含或由以下组成：褪黑激素和/或至少一种大麻素，优选地CBD。在一些实施方式中，食品、食品补充剂或营养助剂包含(i)酮体和/或生酮化合物，以及(ii)褪黑激素和/或褪黑激素受体激动剂，例如阿戈美拉汀和/或他司美琼，优选地褪黑激素。在一个优选实施方式中，食品、食品补充剂或营养助剂包含(i)β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐，优选地药学上可接受的β-羟基丁酸盐；以及(ii)褪黑激素。

具体地，本发明的食品、食品补充剂或营养助剂可以例如通过以下方式来促进受试者的健康：减轻疼痛，即头痛、颈部紧张、认知困难、睡眠障碍或其他偏头痛或头痛相关症状，和/或促进和支持大脑健康和/或认知功能，例如减少大脑过度兴奋(癫痫和偏头痛和其他大脑健康问题中的常见现象)，这可因此减少偏头痛发作或相关综合症和病症的频率和/或强度。在一些实施方式中，本发明的组合物，即本发明的食品、食品补充剂或营养助剂，更具体地食品、食品补充剂或营养助剂，包含(i)如本文所述的酮体和/或生酮化合物，以及(ii)大麻素(例如CBD)和/或褪黑激素，可以仅用于非治疗目的，例如用于促进和/或支持认知表现、自信、安宁的睡眠和/或心理健康，特别是在不需要医疗关注或干预的受试者中。优选地，在非治疗用途的情况下，镇痛剂和/或抗氧化剂包含或由一种或多种大麻素和/或褪黑激素组成。例如，大麻素可以包含或由CBD组成。术语“食物”和“食品”在本文中可互换使用，并且是指经消耗以为生物体提供营养支持的任何物质。食品可以是生物来源的，并且含有必需营养素，例如碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素或矿物质和/或基本上由水溶液组成。食品被受试者摄入并被受试者的细胞吸收以提供能量、维持生命或刺激生长。食品可以被受试者摄入或施用于受试者。优选地，食用或饮用食品。

如本文所用，食品补充剂是指具有营养和/或生理效应的浓缩营养物源。在本发明中，食品补充剂中所包含的主要营养素可以是本文所述的酮体和/或生酮化合物。食品补充剂可进一步包含其他营养素，特别是维生素或矿物质。食品补充剂可以被受试者摄入或施用于受试者。优选地，食用或饮用食品补充剂。

食品可进一步包含另外的可食用和/或可饮用材料。

此外，本发明的组合物可以配制为医疗食品和/或用于特殊医疗用途食品。医疗食品和/或特殊医疗用途食品也可以被认为是如本文所述的食品、食品补充剂或营养助剂。因此，本发明进一步涉及一种医疗食品或特殊医疗用途食品(FSMP)，所述医疗食品或特殊医疗用途食品包含(i)酮体和/或生酮化合物，以及(ii)镇痛剂和/或抗氧化剂，如本文所述。在一些实施方式中，所述医疗食品或特殊医疗用途食品(FSMP)包含(i)酮体和/或生酮化合物，和(ii)褪黑激素和/或褪黑激素受体激动剂，例如阿戈美拉汀和/或他司美琼，优选地褪黑激素。在一个实施方式中，医疗食品或特殊医疗用途食品(FSMP)包含(i)β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐，优选地药学上可接受的β-羟基丁酸盐；和(ii)褪黑激素。

此外，如本文所用的特殊医疗用途食品是指用于患有某些疾病、疾患或医学病症的个体的饮食管理(在医疗监督下)的食品。这些食品旨在专门或部分喂养正常食品无法满足其营养需求的人。

此外，如本文所用的医疗食品是指这样的食品，所述食品被配制为在医生的监督下消耗或肠内施用，并且旨在用于疾病或病症的特定饮食管理，所述疾病或病症的独特营养需求是基于根据公认的科学原理，通过医学评估确立的。

特殊医疗用途食品和/或医疗食品尤其涉及本发明的治疗用途。

优选地，在本文中，本发明的组合物是药物组合物和/或药物。因此，本文提供的本发明组合物可用于治疗疾病。

此外，本发明涉及一种用于治疗和/或预防受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文提供的本发明的组合或组合物。

术语“疾患”、“疾病”和“医学病症”在本文中可互换使用，并且可以指对外部或内部因素的病理生理学反应、身体或身体的一部分中的正常或常规功能的破坏和/或干扰正常活动或幸福感的异常健康状态。

如本文所用，“治疗(treatment)”(及其语法变体，例如“治疗(treat/treating)”)是指试图改变被治疗个体的自然过程的临床干预。治疗的期望效应包括但不限于预防；预防疾病或与疾病相关联的症状的发生或复发；减轻症状；减少疾病的任何直接或间接病理后果；降低疾病进展的速率；改善或减轻疾病状态；改善预后和治愈。具体地，如本文所用，术语“治疗”及其语法变体是指减轻或消除症状，改善疾病状态，和/或预防疾病或与疾病相关联的症状的复发。术语“预防(prevention)”(及其语法变体，例如“预防(prevent/preventing)”)具体是指预防，和/或预防疾病或与疾病相关联的症状的发生或复发。此外，术语“改善”具体是指疾病症状的强度、持续时间和/或频率的降低，并且还可以包括预防症状的恶化和/或预防恶化症状的复发。

在本文中并且在本发明的上下文中，疾病可以是疼痛疾患，例如偏头痛、丛集性头痛、纤维肌痛和/或类风湿性关节炎。换句话说，所述疾病可能与疼痛，优选地头痛相关联，如本文所述。具体地，治疗可包括减轻或治疗疼痛，例如与偏头痛、纤维肌痛、丛集性头痛和/或类风湿性关节炎相关联和/或由其引起的疼痛。优选地，所述疼痛包括头痛或者是头痛。此外，所述疾病可以通过例如在WO2020229364中描述的酮体和/或生酮化合物来治疗。此外，在本文中以及在本发明的上下文中，即在用于治疗疾病的本发明组合物的上下文中，所述疾病可以是神经性和/或脑部疾患，例如尤其是偏头痛、丛集性头痛、纤维肌痛、癫痫、创伤性脑损伤、抑郁、焦虑性疾患(即当镇痛剂包含大麻素例如CBD时)、多发性硬化症(MS)、神经退行性疾患(例如帕金森氏病或阿尔茨海默氏病)、慢性疲劳综合征(CFS)、或慢性疼痛病症，优选地如本文所述的偏头痛。更优选地，在本文中，本发明的组合物用于治疗和/或预防如本文所述的受试者的头痛、偏头痛和/或偏头痛症状，即在(i)酮体和/或生酮化合物与(ii)镇痛剂的组合的情况下，用于治疗和/或预防受试者的头痛、偏头痛和/或偏头痛症状。

本文提供的本发明的组合或组合物特别可用于治疗和/或预防难以用乙酰水杨酸或布洛芬作为单一活性成分进行治疗的疼痛(例如头痛)、偏头痛和/或偏头痛症状。难以进行治疗意指疼痛(例如头痛)、偏头痛和/或偏头痛的症状没有通过该治疗得到改善，或者它们仅通过该治疗得到短时间的改善，例如在头痛、偏头痛和/或偏头痛症状复发之前至多约6h、8h、10h或12h，例如约8小时。此外，疼痛(例如头痛)、偏头痛和/或偏头痛症状可能难以用曲坦类(例如夫罗曲坦)作为单一活性成分进行治疗。偏头痛的特征在于偏头痛发作。因此，偏头痛治疗包括预防性组成部分，例如减少偏头痛发作的频率，以及挽救组成部分，例如改善急性偏头痛发作的强度。

因此，本文提供的本发明的组合或组合物可以用于例如(i)降低偏头痛发作频率；(ii)降低偏头痛发作持续时间；(iii)降低偏头痛发作的严重程度；和/或(iv)降低本文所述的偏头痛症状中的任一者，例如：与偏头痛相关连的任何神经系统症状，例如声音、光和/或嗅觉恐怖、视觉、感觉或运动障碍、和/或异常性疼痛；和/或已知伴随有偏头痛发作、在偏头痛发作之前或之后出现的任何其他特征，例如疲劳、恶心、认知困难、疲倦、极度饥饿或口渴、肌肉疼痛、性欲降低、抑郁、躁狂和/或情绪波动；和/或预防、延缓或逆转发作性偏头痛至慢性偏头痛的转变。此外，本文提供的本发明的组合或组合物可用于逆转、延缓或预防与偏头痛相关联的结构性或功能性神经细胞损伤，例如白质损伤或功能连接性紊乱。此外，本文提供的本发明的组合或组合物的施用可具有降低偏头痛发作频率、降低偏头痛发作严重程度、降低偏头痛症状的严重程度、预防疾病进展和/或预防疾病慢性化的效应。

本文提供的组合或组合物可用于预防、治疗和/或改善慢性头痛和/或急性头痛。例如，待治疗的受试者每月可能有多于或少于5天、10天、15天、20天、25天或30天的头痛。

本文所提供的本发明组合或组合物特别可用于治疗急性头痛和/或急性偏头痛发作和/或急性偏头痛发作的症状。急性偏头痛发作的症状与本文在一般偏头痛的情境中描述的相同。然而，急性偏头痛发作的治疗特别是指挽救治疗。当偏头痛发作无法再预防且即将发作时，尤其需要这种挽救治疗。因此，本发明的组合或组合物特别可用作缓解或消除急性头痛、急性偏头痛发作和/或其症状的挽救治疗，特别是持续相关时间量。因此，急性头痛、急性偏头痛发作和/或其症状的治疗还可包括预防急性头痛、急性偏头痛发作和/或其症状的复发，例如达至少约0.5天、1天或2天。此外，患有急性头痛的受试者可能在至少约一个月的至少约2天、3天、5天、7天、10天或14天内没有患有头痛。此外，患有急性头痛的受试者可能不患有慢性头痛，例如患有急性头痛的受试者每月头痛天数可能不大于5天、10天、15天、20天、25天或30天，优选地15天。

因此，在本发明的上下文中，急性头痛和/或急性偏头痛发作或其症状可以在约24小时、12小时、8小时、6小时、4小时、3小时、2小时或1小时或更短的时间内，优选在约2小时或更短时间内得到改善或消除。此外，急性头痛和/或急性偏头痛发作或其症状的强度可以优选地在约24小时、12小时、8小时、6小时、4小时、3小时、2小时或1小时或更短时间内，降低至少约50％、60％、70％、80％、90％或100％，例如如在可视模拟量表上测量的。例如，急性头痛和/或急性偏头痛发作或其症状可以在约2小时或更短的时间内消除。此外，可以预防急性头痛和/或急性偏头痛发作或其症状的复发达至少约2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、36小时或48小时，优选地至少约12小时，优选地至少约24小时。

此外，在本文中以及在本发明的上下文中，急性头痛、急性偏头痛发作和/或其症状的治疗可以包括缩短头痛、急性偏头痛发作和/或其症状的持续时间。例如，急性头痛、急性偏头痛发作和/或其症状的持续时间可以缩短至少约30％、50％、70％或90％。此外，急性头痛、急性偏头痛发作和/或其症状的持续时间可以缩短至少2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时或48小时。此外，在本文中以及在本发明的上下文中，急性头痛、急性偏头痛发作和/或其症状的治疗可以包括预防急性头痛、急性偏头痛发作和/或其症状的恶化。例如，可以预防急性头痛或急性偏头痛发作和/或其症状的恶化达至少约2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、36小时或48小时，优选地至少约12小时，更优选地至少约24小时。此外，在本文中以及在本发明的上下文中，急性头痛、急性偏头痛发作和/或其症状的治疗可以包括在初始改善时预防严重头痛和/或恶化的急性偏头痛发作或其症状的复发例如达至少约2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、36小时或48小时，优选地达至少约12小时，优选地达至少约24小时。

优选地，在本文中急性头痛、急性偏头痛发作和/或其症状的改善是指头痛强度的降低，如本文所述。优选地，头痛的强度是在可视模拟量表上测量的，如本文所述。另外，本文所述的偏头痛的任何或所有症状，例如尤其是恶心、疲劳、疲倦、光、噪音和/或气味敏感性、认知困难和/或找词困难，可以得到改善或消除。

优选地，在本文中，预防急性头痛、急性偏头痛发作和/或其症状的恶化是指抑制头痛强度的增加，如本文所述。

优选地，在本文中并且在本发明的上下文中，头痛和/或偏头痛的强度是基于适合于测量疼痛强度的可视模拟量表(VAS)来分类的。在本发明的上下文中，疼痛特别是指在头部，尤其包括大脑、颅骨和面部感知到的疼痛，即“头痛”。此外，疼痛的感知强度可能受到引起头痛和/或与头痛相关联的伴随症状(例如偏头痛的另外症状)的影响，如本文所述。

可视模拟量表(VAS)是一种广泛用于测量疼痛的工具。要求患者指出他/她感知到的疼痛强度，例如沿着100mm水平线，然后从左边缘测量这种评级(＝VAS得分)，例如其中10mm＝1个疼痛点，0＝无疼痛，并且10＝可以想象到的最严重的疼痛。此外，该量表可以伴随有使疼痛强度可视化的表情符号，例如通过快乐、中立、悲伤或痛苦的面孔，和/或与“好”或“坏”相关联的颜色或符号。VAS是针对急性疼痛和慢性疼痛两者的公认有效且可靠的度量(参见，Hawker(2011),Arthritis Care Res(Hoboken)；63，增刊11)。

与本文在“头痛”的上下文中所描述的相同内容也可以在细节上作必要修改后适用于如本文所述的“疼痛”。

如本文所用，前兆期(或前驱期)的特征在于作为偏头痛发作的第一适应症的前兆症状。这些可能在偏头痛发作强度达到其峰值之前的几个小时或几天发生。偏头痛发作的前兆期可能涉及症状学，例如认知能力的变化、情绪变化、频繁打哈欠、口渴、寒冷、尿频增加、睡眠困难或疲倦增加，和/或感觉敏感，例如畏光和声音恐惧症。最常见的先兆症状包括：疲劳、情绪变化(例如，抑郁或烦躁)和/或胃肠道症状(例如排便习惯改变或反胃)。其他常见的先兆症状包括：肌肉僵硬、酸痛和/或疼痛，例如在颈部、背部和/或面部中的肌肉僵硬、酸痛和/或疼痛；对食物的渴望或食欲不振；难以集中注意力；困惑；感觉冷；对光、声音和/或气味敏感；过度打哈欠；和/或生动的梦境。先兆症状可以警告受试者即将发生头痛，并且因此提供治疗潜力。特别地，先兆症状可以在疼痛期已经开始之前警告患者正在进行的发作。此外，如所附示例中所示，当头痛强度仍然较低时，例如在前兆期结束时，酮体和/或生酮化合物与镇痛剂和/或抗氧化剂的组合特别有效。优选地，在本文中并且在本发明的上下文中，酮体和/或生酮化合物与镇痛剂和/或抗氧化剂的组合或本发明组合物待在偏头痛和/或其症状开始时，在偏头痛发作的前兆期中，例如在头痛开始时的前兆期结束时和/或在先兆期间施用。因此，当受试者感觉偏头痛正在发作时，即使尚未出现头痛，或当头痛的强度仍然较低时，例如当头痛在范围从0至10的可视模拟量表上为约0到约4时，所述组合或组合物可优选施用于受试者。换句话说，本发明的组合或组合物优选在急性头痛开始时和/或急性偏头痛发作和/或其症状开始时(例如在前兆期中)施用。因此，在本发明的优选实施方式中，当如在范围为0至10的可视模拟量表上测量的，头痛强度在约0与约4之间，优选地在约0与约3之间，优选地在约0与约2之间，优选地约1时，将本文提供的本发明的组合或组合物施用于受试者。此外，当存在至少一种，优选地至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种或10种，优选地至少4种，优选地至少6种选自下列症状组的症状时：疲劳；情绪变化；胃肠道症状，例如反胃；肌肉僵硬和/或疼痛；对食物的渴望或食欲不振；难以集中注意力；困惑；感觉冷；对光、声音和/或气味敏感；过度打哈欠；和生动的梦境，优选地将本文所提供的本发明的组合或组合物施用于所述受试者。

在本发明的上下文中，酮体和/或生酮化合物可以在向受试者施用所述镇痛剂和/或抗氧化剂之前或之后或大约同时施用。例如，酮体和/或生酮化合物以及所述止痛剂和/或抗氧化剂可以以至多约1h、30min、20min、10min或5min的时间差施用于受试者。优选地，酮体和/或生酮化合物待大约同时施用。

在本发明的上下文中，即在本文所提供的组合的本发明用途的上下文中，乙酰水杨酸可以以约100mg至约2000mg，优选地约250mg至约1000mg，优选地约500mg的剂量使用。

此外，在本发明的上下文中，即在本发明的组合物及其用途的上下文中，所述组合物可包含约100mg至约2000mg，优选地约250mg至约1000mg，优选地约500mg的乙酰水杨酸。

此外，在本发明的上下文中，即在本文所提供的组合的本发明用途的上下文中，布洛芬可以以约100mg至约1600mg，优选地约200mg至约800mg，优选地约200mg至约800mg，优选地约400mg的剂量使用。此外，在本发明的上下文中，即在本发明的组合物及其用途的上下文中，所述组合物可包含约100mg至约1600mg，优选地约200mg至约800mg，优选地约400mg的布洛芬。

在本发明的上下文中，即在本文所提供的组合的本发明用途的上下文中，曲坦类例如夫罗曲坦可以以约1mg至约10mg，优选地约2mg至约5mgmg，优选地约2.5mg的剂量使用。此外，在本发明的上下文中，即在本发明的组合物及其用途的上下文中，所述组合物可以包含约1mg至约10mg，优选地约2mg至约5mg，优选地约2.5mg的曲坦类，例如夫罗曲坦。

在本发明的上下文中，即在本文所提供的组合的本发明用途的上下文中，褪黑激素可以以约0.5mg至约20mg，优选地约2mg至约15mg(例如约10mg)，优选地约9mg的剂量使用。此外，在本发明的上下文中，即在本发明的组合物及其用途的上下文中，所述组合物可以包含约0.5mg至约20mg，优选地约2mg至约15mg(例如约10mg)，优选地约9mg的褪黑激素。

本文所述的其他镇痛剂和/或抗氧化剂的剂量或含量可以容易地调节以具有与本文提供的乙酰水杨酸或布洛芬、夫罗曲坦或褪黑激素的剂量或含量类似的功效。具体地，可以容易地调节其他非甾体抗炎药的剂量或含量以具有与本文提供的乙酰水杨酸或布洛芬的剂量或含量类似的功效。

在本发明的上下文中，即在本文所提供的组合的本发明用途的上下文中，βHB或β-羟基丁酸盐可以以约1g至约100g，优选地约5g至约40g，优选地约10g至约20g，优选地约10g的剂量使用。此外，在本发明的上下文中，即在本发明的组合物及其用途的上下文中，所述组合物可以包含约1g至约100g，优选地约5g至约40g，优选地约10g至约20g，优选地约10g的所述βHB或β-羟基丁酸盐。

本文所述的其他酮体或生酮化合物的剂量或含量可以容易地调节以具有与本文提供的βHB或β-羟基丁酸盐的剂量或含量类似的功效。具体地，向受试者施用在本发明上下文中本文提供的酮体和/或生酮化合物增加所述受试者血液中的酮体浓度，即βHB浓度，优选地增加至在约0.3mM与约5mM之间，优选地至在约0.5mM与约5mM之间，优选地至在约1mM与约3mM之间。此外，向受试者施用在本发明上下文中本文提供的酮体和/或生酮化合物可以使所述受试者血液中的酮体浓度，即βHB浓度增加到为对应的基线浓度的至少约1.5倍。具体地，基线浓度是指在摄入酮体或生酮化合物之前测量的浓度。

因此，在施用酮体或生酮化合物后测定血液中的酮体浓度，即βHB浓度，进一步允许确定应在本文提供的本发明用途的上下文中使用的酮体和/或生酮化合物的剂量，或应包含在本文提供的本发明组合物中的酮体和/或生酮化合物的含量。因此，所附实施例中使用的βHB盐可以容易地用本文描述的其他酮体或生酮化合物代替，而没有任何特别的困难。然而，待在本发明的上下文中使用的优选酮体或生酮化合物包含或由βHB组成。

优选地，在本发明的上下文中，在施用本文提供的酮体或生酮化合物或本发明组合物时，血液中的酮体浓度在约2h、1h、30min、15min或更短时间内，优选在约30min或更短时间内增加。此外，血液中增加的酮体浓度可以维持达至少约1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时或14小时，优选地达至少约1小时或2小时，优选地达至少约2小时。

例如，酮体和/或生酮化合物，例如βHB，可以以在约0.01g/kg体重与约1g/kg体重之间的剂量施用于受试者。例如，酮体和/或生酮化合物，例如βHB，可以每天向受试者施用一次、两次、三次或四次。

例如，待施用的酮体和/或生酮化合物(例如βHB)的日剂量可以是约0.05g/kg体重至约1g/kg体重(＝约3.5-70g/70kg)、约0.1g/kg体重至约0.7g/kg体重(＝约7-49g/70kg)，或约0.2g/kg体重至约0.4g/kg体重(＝约14-28g/70kg)。例如，待施用的酮体和/或生酮化合物(例如βHB)的日剂量可以是约3.5g至约70g、约5g至约50g、或约10g至约40g，例如约10g、或约20g。

优选地，将本文提供的酮体和/或生酮化合物和/或镇痛剂和/或抗氧化剂、或本发明组合物口服地或肠胃外地，优选口服地施用于受试者。因此，本文提供的本发明组合物可配制用于口服或肠胃外地施用，优选口服地施用。例如，本文提供的酮体和/或生酮化合物和/或镇痛剂和/或抗氧化剂、或本发明组合物可以配制为用于口服施用的粉末。此外，粉末或片剂可配制为在食用前溶解在水中。此外，粉末或片剂可以配制为在口中溶解。在一些实施方式中，本文提供的酮体和/或生酮化合物和/或镇痛剂和/或抗氧化剂或本发明组合物被配制为饮料。

然而，本文提供的酮体和/或生酮化合物和/或镇痛剂和/或抗氧化剂、或本发明组合物还可以配制用于本领域中常见的其他施用类型，例如作为用于直肠施用的栓剂，或作为输注剂以输注到血液中。

优选地，在本文中，即在治疗急性头痛、急性偏头痛发作和/或其症状的上下文中，本文提供的酮体和/或生酮化合物、镇痛剂和/或抗氧化剂、和/或本发明组合物被配制为快速增加血液中酮体和/或镇痛剂和/或抗氧化剂的浓度。因此，酮体和/或生酮化合物、镇痛剂和/或抗氧化剂和/或本发明的组合物可以优选地配制为用于溶解在水溶液(例如水)中的粉末或片剂、用于溶解在口中的粉末或片剂、或作为饮料。此外，本文提供的酮体、和/或生酮化合物、镇痛剂和/或抗氧化剂和/或本发明组合物可以配制为组合的快速和缓慢释放，例如其中所述组合物的部分所述化合物如本文所述包埋或封装在微粒中，并且其他部分没有被封装。值得注意的是，微粒还可以尤其配制为用于溶解在水溶液(例如水)中的粉末或片剂、用于溶解在口中的粉末或片剂、或者作为饮料。

在一些实施方式中，即在本文提供的组合的本发明用途的上下文中，酮体和/或生酮化合物被配制为一种组合物，优选地药物组合物，并且所述镇痛剂和/或抗氧化剂被配制为单独的组合物，优选地药物组合物。

然而，在本文中以及在本发明的上下文中，酮体和/或生酮化合物以及所述镇痛剂和/或抗氧化剂也可以配制为一种组合物，优选地药物组合物。

本发明的组合物，例如药物组合物，可以是粉末、片剂、胶囊、微粒、气体、气雾剂、溶液或悬浮液的形式。本发明的组合物，例如在本发明的食品的情况下，也可以是食品级软糖的形式，例如小熊软糖。此外，本发明的组合物，例如药物组合物，可以包含至少一种药学上可接受的赋形剂。

药学上可接受的赋形剂是本领域中众所周知的，并且尤其包括抗粘剂例如硬脂酸镁、粘合剂例如糖类(例如蔗糖、乳糖、淀粉、纤维素、木糖醇、山梨糖醇或甘露醇)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)、包衣剂(例如羟丙基甲基纤维素、虫胶、玉米醇溶蛋白(zein)、脂肪酸、蜡、塑料和植物纤维)、色素、崩解剂(例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或淀粉羟乙酸钠)、香料(例如薄荷醇、柑橘或浆果)、助流剂(例如硅胶、气相法二氧化硅、滑石或碳酸镁)、润滑剂(例如滑石、二氧化硅、植物脂、硬脂酸镁或硬脂酸)、防腐剂(例如抗氧化剂(例如维生素C)、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、吸附剂、甜味剂(例如甜叶菊、糖精、安赛蜜、蔗糖)、媒介物(例如凡士林、二甲亚砜或矿物油)和软糖。

此外，例如当酮体和/或生酮化合物或本发明的组合物含有β-羟基丁酸时，所述酮体和/或生酮化合物或本发明的组合物可进一步包含例如4％(w/w)或更少，例如3.2％(w/w)至3.4％(w/w)的食品级干燥剂，即硅石(二氧化硅)(silica/silicon dioxide)。

本文提供的本发明组合物中酮体和/或生酮化合物以及镇痛剂和/或抗氧化剂的组合含量可以是组合物的至少约20％(w/w)、30％(w/w)、40％(w/w)、50％(w/w)、60％(w/w)、70％(w/w)、80％(w/w)、90％(w/w)或100％(w/w)，优选地至少约50％(w/w)，优选地至少约90％(w/w)。

酮体和/或生酮化合物与镇痛剂和/或抗氧化剂的混合比率可以为约10000:1至约1:10000、1000:1至约1:1000、100:1至约1:100、10:1至约1:10、2:1至约1:2、或约1:1(重量比重量)。优选地，酮体和/或生酮化合物(例如βHB)与镇痛剂和/或抗氧化剂(例如乙酰水杨酸或布洛芬)的混合比率可以为约1000:1至约1:2，优选地约100:1至约5:1，更优选地约50:1至约10:1，例如约30:1或约20:1(重量比重量)。

此外，本文提供的本发明组合物可以是纯素的，和/或其可以不含塑料。

此外，在本发明的上下文中，本文提供的酮体和/或生酮化合物、或本发明组合物可以包含在微粒中。特别地，所述微粒还包含药学上可接受的基质。例如，酮体和/或生酮化合物和/或镇痛剂和/或抗氧化剂可以分散和/或包埋在药学上可接受的基质中。药学上可接受的基质可包含(i)变性和/或聚合的蛋白质，例如豌豆蛋白，(ii)多糖，例如藻酸盐，和/或(iii)甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如丙烯酸树脂(Eudragit)。所述变性和/或聚合蛋白质可包括例如豌豆蛋白、大豆蛋白、乳清蛋白、明胶或酪蛋白，优选地黄豌豆蛋白。此外，微粒可以是水凝胶的形式。所述多糖和/或水凝胶可包含例如藻酸盐、琼脂糖、纤维素、淀粉和/或果胶，优选地藻酸盐。特别地，基质和/或水凝胶可以实现酮体和/或生酮化合物以及任选的还有镇痛剂和/或抗氧化剂的持续释放、控释和/或缓慢释放，如本文所述。例如，微粒在胃转运期间可以保持完整，并且所述微粒中所包含的酮体和/或生酮化合物、任选的镇痛剂和/或抗氧化剂可以在小肠中，特别是在回肠中释放。优选地，微粒的大小在约50μm与约500μm之间，优选地在约50μm与约200μm之间。微粒可具有多种结构和形状。例如，微粒可以是微珠粒和/或具有球形形状。

合适的含有酮体或生酮化合物的微粒或微珠粒以及用于生产此类微粒或微珠粒的方法描述于例如WO2020229364中，该专利全文以引用方式并入本文。关于微粒或微珠粒的生产，进一步参考WO2016096929A1。在本发明的上下文中，WO2020229364中描述的微粒或微珠粒可以进一步含有本文所述的镇痛剂和/或抗氧化剂。此外，代替或作为在WO2020229364中描述的酮体的补充，这些微粒或微珠粒可含有本文在本发明的上下文中描述的酮体或生酮化合物。

使用微粒的优点是与其他制剂相比，增加的酮体血液浓度可以维持相当长的时间。因此，微粒可特别用于预防头痛、偏头痛发作和/或其症状，预防头痛、偏头痛发作和/或其症状的复发，和/或预防恶化的头痛、偏头痛发作和/或其症状在初步改善时的复发。有利地，将酮体或生酮化合物包封在微粒中可以进一步改善组合物的味道和/或减少胃肠道不适。将酮体或生酮化合物封装在微粒内的另一个优点是防止环境对酮体或生酮化合物的物理或化学性质的不期望的改变和/或防止所述酮体以不期望的方式影响环境。具体地，将酮体或生酮化合物包封在微粒中可以降低酮体或生酮化合物(例如β-羟基丁酸)的吸湿性，增加酮体或生酮化合物在水溶液中的稳定性，防止酮体或生酮化合物的降解，和/或防止酮体在不期望的位置(例如胃)中的摄取。

因此，向受试者施用含有根据本发明的酮体或生酮化合物的微粒可以增加如本文所述的所述受试者血浆中的酮体浓度，例如增加至在约0.3mM与约5mM之间和/或是对应基线浓度至少约1.5倍，并且维持所述增加的酮体血液浓度达约4小时、6小时、8小时、10小时、12小时或14小时，优选地达约8小时或约12小时。

此外，在本发明的上下文中，本文所述的酮体和/或生酮化合物以及镇痛剂和/或抗氧化剂可以进一步与咖啡因组合。因此，本文提供的本发明组合物可进一步包含咖啡因。在一些实施方式中，镇痛剂包含乙酰水杨酸或布洛芬，优选地乙酰水杨酸，与对乙酰氨基酚的组合。具体地，在这些实施方式中，根据本发明的组合或组合物可进一步包含咖啡因。

此外，本文所述的酮体和/或生酮化合物以及镇痛剂和/或抗氧化剂可以与另外的维生素、辅酶、矿物质和/或其他微量营养素、或已显示为具有偏头痛保护作用或增强线粒体功能的营养保健品组合。具体地，本文所述的酮体和/或生酮化合物以及镇痛剂和/或抗氧化剂可以与至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、12种、15种、20种选自由以下组成的组的另外维生素、辅酶、矿物质、微量营养素或营养保健品组合：维生素A(例如如β-胡萝卜素)、维生素C(例如如抗坏血酸钙、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸镁、抗坏血酸烟酰胺、针叶樱桃提取物)、维生素D3(例如如胆钙化醇)或维生素D2、维生素E(例如如含有D-α生育酚琥珀酸酯、D-α生育酚的混合生育酚)、硫胺素(维生素B1)(例如如盐酸硫胺素)、核黄素(维生素B2)(如例如核黄素、5'-磷酸核黄素)、烟酸(如例如61％烟酰胺、38％烟酸、1％抗坏血酸烟酰胺)、维生素B6(例如如5'-磷酸吡哆醛、盐酸吡哆醇)、叶酸盐(例如如L-5-甲基四氢叶酸钙盐)、维生素B12(例如如甲基钴胺或腺苷钴胺)、生物素、泛酸(例如含5mg泛硫乙胺的D-泛酸钙)、钙(例如如磷酸二钙、抗坏血酸钙、D-泛酸钙、D-葡萄糖二酸钙)、碘(例如如碘化钾)、镁(例如如氧化镁、柠檬酸镁、精氨酸镁、甘氨酸镁、牛磺酸镁或抗坏血酸镁)、锌(例如如柠檬酸锌或单-L-甲硫氨酸硫酸锌)、硒(例如如亚硒酸钠或L-硒代半胱氨酸Se-甲基酯)、铜(例如如双甘氨酸铜螯合物)、锰(例如如柠檬酸锰或葡萄糖酸锰)、铬、钼(例如如钼氨基酸螯合物)、钾(例如如柠檬酸钾)、CoQ10(泛醌或泛醇)、L-赖氨酸、L-亮氨酸、西兰花浓缩物、N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)、脱咖啡因绿茶提取物(叶)、针叶樱桃提取物、肌醇、苦橙柑橘生物类黄酮、水果/浆果共混物(例如欧洲接骨木、黑莓、蓝莓、甜樱桃、蔓越莓、李子、柿子(Diospyros kaki)粉)、牛磺酸、野生蓝莓花青素提取物、南非醉茄提取物(根、叶)、水飞蓟素(来自水飞蓟提取物(种子))、三甲基甘氨酸、酸樱桃(sourcherry/tart cherry)原花青素粉(皮)、石榴提取物(水果)、天然混合生育酚(提供γ、δ、α、β生育酚)、越橘提取物(水果)、葡萄原花青素提取物(整个葡萄)、葡萄籽原花青素提取物、槲皮素、菠萝蛋白酶、叶黄素、橄榄提取物(水果)、芝麻籽提取物、木犀草素、芹菜素、硼(例如硼氨基酸螯合物)、番茄红素(例如天然番茄提取物)和黑加仑提取物。因此，本文提供的本发明组合物，例如药物组合物、食品、食品补充剂或营养助剂，可以进一步包含至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、12种、15种、20种所述维生素、辅酶、矿物质、微量营养素或营养保健品。

还预期本文所述的酮体和/或生酮化合物以及镇痛剂和/或抗氧化剂可以进一步与适合于治疗疼痛、头痛、偏头痛和/或偏头痛症状的另外的化合物或组合物组合。因此，本文提供的本发明组合物，例如药物组合物，可以包含适合于治疗疼痛、头痛、偏头痛和/或偏头痛症状的另外的化合物或组合物。

此外，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含(I)如本文所述的酮体和/或生酮化合物以及镇痛剂和/或抗氧化剂，和/或(II)本文提供的本发明组合物。所述试剂盒可进一步包含手册或传单，所述手册或传单具有如何使用根据本发明的酮体和/或生酮化合物和镇痛剂和/或抗氧化剂或组合物，或如何进行本文所提供的本发明方法的信息或使用说明。此外，酮体、生酮化合物、镇痛剂和/或抗氧化剂可以被容纳在试剂盒中的单独容器、小袋或小瓶中，或者容纳在同一容器、小袋或小瓶中。例如，容器、小袋或小瓶可含有单剂量的本文提供的酮体、生酮化合物、镇痛剂和/或抗氧化剂或本发明组合物。此外，所述试剂盒可包括量具(measuring device)，例如尤其是勺子或杯子，所述量具适合于提供单剂量的本文所提供的酮体、生酮化合物和/或镇痛剂或本发明组合物。

此外，本发明涉及以下条目：

1.一种(i)酮体和/或生酮化合物与(ii)镇痛剂的组合，所述组合用于在治疗和/或预防受试者的头痛、偏头痛和/或偏头痛症状中应用。

2.根据条目1所述用于应用的组合，其中所述头痛、偏头痛和/或偏头痛症状是难以用乙酰水杨酸或布洛芬作为单一活性成分进行治疗的。

3.根据条目1或2所述用于应用的组合，其中治疗的是急性头痛和/或急性偏头痛发作和/或其症状。

4.根据条目3所述用于应用的组合，其中所述急性头痛和/或急性偏头痛发作或其症状在约24小时、12小时、8小时、6小时、4小时、3小时、2小时或1小时或更短的时间内，优选在约2小时或更短时间内得到改善或消除。

5.根据条目3或4所述用于应用的组合，其中所述急性头痛和/或急性偏头痛发作或其症状的强度优选在约24小时、12小时、8小时、6小时、4小时、3小时、2小时或1小时或更短时间内降低了至少约50％、60％、70％、80％、90％或100％。

6.根据条目3至5中任一项所述用于应用的组合，其中所述急性头痛和/或急性偏头痛发作或其症状在约2小时或更短的时间内消除。

7.根据条目4至6中任一项所述用于应用的组合，其中预防所述急性头痛和/或急性偏头痛发作或其症状的复发达至少约2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、36小时或48小时，优选地至少约12小时，优选地至少约24小时。

8.根据条目3至7中任一项所述用于应用的组合，其中预防的是所述急性头痛和/或急性偏头痛发作和/或其症状的恶化。

9.根据条目8所述用于应用的组合，其中预防所述急性头痛或急性偏头痛发作和/或其症状的恶化达至少约2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、36小时或48小时，优选地至少约12小时，优选地至少约24小时。

10.根据条目1至9中任一项所述用于应用的组合，其中所述酮体和/或生酮化合物待在向所述受试者施用所述镇痛剂之前或之后或大约同时施用。

11.根据条目10所述用于应用的组合，其中所述酮体和/或生酮化合物以及所述止痛剂以至多约1h、30min、20min、10min或5min的时间差，优选在大约同一时间施用于所述受试者。

12.一种组合物，所述组合物包含(i)酮体和/或生酮化合物，和(ii)镇痛剂。

13.根据条目12所述的组合物，其中所述组合物是食品或食品补充剂。

14.根据条目12所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物。

15.根据条目12所述的组合物，所述组合物在根据条目1至11中任一项所述治疗和/或预防受试者的头痛、偏头痛和/或偏头痛症状中应用。

16.根据条目1至11中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14中任一项所述的组合物、或根据条目15所述用于应用的组合物，其中所述酮体包含

(i)βHB：β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐，和/或

(ii)AcAc：乙酰乙酸、乙酰乙酸酯和/或药学上可接受的乙酰乙酸盐；

并且其中所述生酮化合物包含所述βHB和/或AcAc的前体，优选地代谢前体。

17.根据条目1至11或16中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16中任一项所述的组合物、或根据条目15或16中任一项所述用于应用的组合物，其中所述生酮化合物在受试者的体内代谢成βHB和/或AcAc。

18.根据条目1至11或16或17中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16或17中任一项所述的组合物、或根据条目15至17中任一项所述用于应用的组合物，其中所述酮体包含药学上可接受的β-羟基丁酸盐。

19.根据条目16至18中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目16至18中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐选自由以下组成的组：钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、锌盐、钡盐、铁盐、铜盐、锰盐、钼盐、锂盐、磷盐、硫盐、碘盐、硒盐、铬盐、钴盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐、肌酸盐、胍基丁胺盐、瓜氨酸盐、甲基葡糖胺盐和肉碱盐，或所述盐中的至少两种盐的组合。

20.根据条目16至19中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目16至19中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐包含至少1种、2种、3种或4种，优选全部选自由以下组成的组的盐：钙盐、钠盐、钾盐和镁盐。

21.根据条目16至20中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目16至20中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐是混合比为约1:2:1:2、约1:1:1:2或约1:1:1:1的钠、钙、钾、镁矿物盐的混合物。

22.根据条目16至21中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目16至21中任一项所述的组合物，其中所述酮体包含β-羟基丁酸。

23.根据条目16至22中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目16至22中任一项所述的组合物，其中所述酮体包含药学上可接受的β-羟基丁酸盐和β-羟基丁酸。

24.根据条目1至11或16至23中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至23中任一项所述的组合物、或根据条目15至22中任一项所述用于应用的组合物，其中所述酮体包含D-β-羟基丁酸酯和/或D-β-羟基丁酸，和/或所述生酮化合物代谢成D-β-羟基丁酸酯和/或D-β-羟基丁酸。

25.根据条目1至11或16至24中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至24中任一项所述的组合物、或根据条目15至24中任一项所述的用于应用的组合物，其中所述酮体不包含L-β-羟基丁酸酯和/或L-β-羟基丁酸，和/或所述生酮化合物不代谢成L-β-羟基丁酸酯和/或L-β-羟基丁酸。

26.根据条目1至11或16至25中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至25中任一项所述的组合物、或根据条目15至25中任一项所述的用于应用的组合物，其中所述生酮化合物包含选自由以下组成的组的βHB和/或AcAc的代谢前体：1,3-丁二醇，三醋精，脂肪酸(例如中链脂肪酸)，或包含脂肪酸(例如中链甘油三酯)的化合物，或生酮氨基酸(例如亮氨酸或赖氨酸)；或所述代谢前体的药学上可接受的盐。

27.根据条目1至11或16至26中任一项所述用于应用的组合或组合物、根据条目12至14或16至26中任一项所述的组合物、或根据条目15至26中任一项所述用于应用的组合物，其中所述生酮化合物包括含有乙酰乙酰基-和/或3-羟基丁酸酯部分的化合物。

28.根据条目1至11或16至27中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至27中任一项所述的组合物、或根据条目15至27中任一项所述用于应用的组合物，其中所述生酮化合物包括酮酯或其药学上可接受的盐。

29.根据条目28所述用于应用的组合或组合物或根据条目28所述的组合物，其中所述酮酯包括βHB和/或AcAc的酯。

30.根据条目28或29所述用于应用的组合或组合物或根据条目28或29所述的组合物，其中所述酮酯包括由βHB与βHB、βHB与AcAc、或AcAc与AcAc结合形成的酯。

31.根据条目28至30中任一项所述用于应用的组合或组合物或根据条目28至30中任一项所述的组合物，其中所述酮酯包括通过βHB或AcAc与一元醇、二元醇或三元醇结合形成的酯。

32.根据条目28至31中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目28至31中任一项所述的组合物，其中所述酮酯包含通过βHB或AcAc与1,3-丁二醇结合形成的酯。

33.根据条目28至32中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目28至32中任一项所述的组合物，其中所述酮酯包括通过βHB或AcAc与甘油结合形成的酯，例如三(3-羟基丁酸)甘油酯。

34.根据条目28至33中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目28至33中任一项所述的组合物，其中所述酮酯包括由βHB与1,3-丁二醇或甘油结合形成的酯，例如(R)-β-羟基丁酸酯-R-1,3-丁二醇单酯。

35.根据条目33或34所述用于应用的组合或组合物，或根据条目28至34中任一项所述的组合物，其中所述甘油进一步用至少一种脂肪酸例如中链脂肪酸酯化。

36.根据条目28至35中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目28至35中任一项所述的组合物，其中所述酮酯包括通过1,3-丁二醇与至少一种脂肪酸，例如中链脂肪酸结合形成的酯，例如用两个己酸酯化的1,3-丁二醇。

37.根据条目28至36中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目28至36中任一项所述的组合物，其中所述酮酯是D-βHB的酯和/或所述酮酯在受试者体内代谢成D-βHB和/或乙酰乙酸酯，优选地至少D-βHB。

38.根据条目1至11或16至37中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至37中任一项所述的组合物、或根据条目15至37中任一项所述用于应用的组合物，其中所述生酮化合物包括βHB和/或AcAc的酰胺，或其药学上可接受的盐。

39.根据条目1至11或16至38中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至38中任一项所述的组合物、或根据条目15至38中任一项所述的用于应用的组合物，其中所述生酮化合物包含选自由以下组成的组的化合物：D-β-羟基丁酸酯-D-1,3-丁二醇；(3R)-羟基丁基-(3R)-羟基丁酸酯；乙酰乙酰基-1,3-丁二醇；乙酰乙酰基-R-3-羟基丁酸酯；乙酰乙酰甘油；3-羟基丁酸3-羟基丁酯；3-羟基丁酸(3-羟基-1-甲基-丙基)酯；3-羟基丁酸3-(3-羟基丁酰氧基)丁酯；3-(3-羟基丁酰氧基)丁酸；3-氧代丁酸3-羟基丁酯；3-氧代丁酸3-羟基-1-甲基-丙基)酯；3-氧代丁酸3-(3-氧代丁酰氧基)丁酯；3-(3-氧代丁酰氧基)丁酸；3-氧代丁酸2,3-二羟丙酯；3-氧代丁酸[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]酯；3-氧代丁酸[2-羟基-3-(3-氧代丁酰氧基)丙基]酯；3-氧代丁酸[3-羟基-2-(3-氧代丁酰氧基)丙基]酯；3-氧代丁酸2,3-双(3-氧代丁酰氧基)丙酯；以及以下化学式中的任一者

以及它们的药学上可接受的盐。

40.根据条目1至11或16至39中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至39中任一项所述的组合物、或根据条目15至39中任一项所述用于应用的组合物，其中所述镇痛剂包含(i)非甾体抗炎药；(ii)环氧合酶抑制剂，优选地至少COX2的抑制剂；(iii)对乙酰氨基酚；(iv)曲坦类；(v)褪黑激素；(vi)阿片类药物；和/或(vii)大麻素。

41.根据条目1至11或16至40中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至40中任一项所述的组合物、或根据条目15至40中任一项所述用于应用的组合物，其中所述镇痛剂包括至少一种选自由以下(i)至(vii)组成的组的非甾体抗炎药：

(i)水杨酸盐，例如乙酰水杨酸、二氟尼柳(例如Dolobid)、水杨酸或其盐、或双水杨酸酯(例如双水杨酸(Disalcid))；

(ii)丙酸衍生物，例如布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪、氯索洛芬、培比洛芬或扎托洛芬；

(iii)乙酸衍生物，例如双氯芬酸、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、醋氯芬酸、溴芬酸或萘丁美酮；

(iv)烯醇酸(例如昔康)衍生物，例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈恶昔康、氯诺昔康或保泰松(例如Bute)；

(v)邻氨基苯甲酸衍生物(芬那酸酯)，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸或托芬那酸；

(vi)选择性COX-2抑制剂(考昔布(coxib))，例如赛来昔布、帕瑞考昔或依托考昔；和

(vii)氯尼辛、利克飞龙或H-哈巴苷。

42.根据条目1至11或16至41中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至41中任一项所述的组合物、或根据条目15至41中任一项所述用于应用的组合物，其中所述镇痛剂包括水杨酸盐和/或丙酸衍生物，例如布洛芬、右布洛芬、右旋酮洛芬或萘普生。

43.根据条目1至11或16至42中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至42中任一项所述的组合物、或根据条目15至42中任一项所述用于应用的组合物，其中所述镇痛剂包括乙酰水杨酸和/或布洛芬。

44.根据条目1至11或16至43中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至43中任一项所述的组合物、或根据条目15至43中任一项所述用于应用的组合物，其中所述酮体和/或生酮化合物包括药学上可接受的β-羟基丁酸盐，并且所述镇痛剂包括乙酰水杨酸或布洛芬。

45.根据条目43或44所述用于应用的组合或组合物，或根据条目43或44所述的组合物，其中所述乙酰水杨酸以约100mg至约2000mg，优选地约250mg至约1000mg，优选地约500mg的剂量使用，或者其中所述组合物包含约100mg至约2000mg，优选地约250mg至约1000mg，优选地约500mg的所述乙酰水杨酸。

46.根据条目43至45中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目43至35中任一项所述的组合物，其中所述布洛芬以约100mg至约1600mg，优选地约200mg至约800mg，优选地约400mg的剂量使用，或者其中所述组合物包含约100mg至约1600mg，优选地约200mg至约800mg，优选地约400mg的所述布洛芬。

47.根据条目44至46中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目44至46中任一项所述的组合物，其中所述βHB或β-羟基丁酸盐以约1g至约100g，优选地约5g至约40g，优选地约10g至约20g的剂量使用，或者其中所述组合物包含约1g至约100g，优选地约5g至约40g，优选地约10g至约20g的所述βHB或β-羟基丁酸盐。

48.根据条目1至11或16至47中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至47中任一项所述的组合物、或根据条目15至47中任一项所述用于应用的组合物，其中向受试者施用所述酮体和/或生酮化合物或所述组合物将所述受试者的血液中的酮体浓度，即βHB浓度增加至在约0.3mM与约5mM之间，优选地至在约0.5mM与约5mM之间，优选地至在约1mM与约3mM之间。

49.根据条目1至11或16至48中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至48中任一项所述的组合物、或根据条目15至48中任一项所述用于应用的组合物，其中向受试者施用所述酮体和/或生酮化合物或所述组合物将所述受试者的血液中的酮体浓度，即βHB浓度增加至为对应基线浓度的至少约1.5倍。

50.根据条目48或49所述用于应用的组合或组合物、或根据条目48或49所述的组合物，其中所述血液中的所述酮体浓度在约2h、1h、30min、15min或更短的时间内，优选地在约30min或更短时间内增加。

51.根据条目48至50中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目48至50中任一项所述的组合物，其中所述酮体血液浓度维持达至少约1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时或14小时，优选地至少约1小时或2小时，优选地至少约2小时。

52.根据条目1至11或16至51中任一项所述用于应用的组合或根据条目15至51中任一项所述用于应用的组合物，其中所述组合、组合物或酮体和/或生酮化合物待以在约0.01g/kg体重与约1g/kg体重之间的剂量和/或每天一次、两次、三次或四次施用于所述受试者。

53.根据条目1至11或16至52中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至52中任一项所述的组合物、或根据条目15至52中任一项所述用于应用的组合物，其中所述组合、组合物或酮体和/或生酮化合物待口服施用于所述受试者，或者其中所述组合物被配制用于口服施用。

54.根据条目1至11或16至53中任一项所述用于应用的组合，根据条目12至14或16至53中任一项所述的组合物、或根据条目15至53中任一项所述用于应用的组合物，其中

(i)将所述酮体和/或生酮化合物配制为药物组合物，并将所述镇痛剂配制为单独的药物组合物；或者

(ii)将所述酮体和/或生酮化合物和所述镇痛剂配制为一种药物组合物，

其中所述药物组合物可以是粉末、片剂、胶囊、微粒、溶液或悬浮液的形式，和/或进一步包含药学上可接受的赋形剂。

55.根据条目1至11或16至54中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至54中任一项所述的组合物、或根据条目15至54中任一项所述用于应用的组合物，其中所述酮体和/或生酮化合物、或所述组合物被包含在微粒中，其中所述微粒进一步包含药学上可接受的基质。

56.根据条目55所述用于应用的组合或组合物，或根据条目55所述的组合物，其中所述药学上可接受的基质包含(i)变性和/或聚合的蛋白质，例如豌豆蛋白，(ii)多糖例如藻酸盐，和/或(iii)甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如Eudragit。

57.根据条目54至56中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目54至56中任一项所述的组合物，其中所述微粒的大小在约50μm与约500μm之间，优选地在约50μm与约200μm之间。

58.根据条目54至57中任一项所述用于应用的组合或组合物，或根据条目54至57中任一项所述的组合物，其中向受试者施用所述微粒将所述受试者的血浆中的酮体浓度增加至在约0.3mM与约5mM之间和/或是对应基线浓度至少约1.5倍，并且维持所述增加的酮体血液浓度达约4小时、6小时、8小时、10小时、12小时或14小时，优选地达约8小时或约12小时。

59.根据条目1至11或16至58中任一项所述用于应用的组合、根据条目12至14或16至58中任一项所述的组合物、或根据条目15至58中任一项所述用于应用的组合物，其中所述组合或组合物进一步包含咖啡因。

60.根据条目1至11或16至59中任一项用于应用的组合，或根据条目15至59中任一项所述用于应用的组合物，其中所述偏头痛或偏头痛症状包括头痛。

61.根据条目1至11或16至60中任一项用于应用的组合，或根据条目15至60中任一项所述用于应用的组合物，其中所述头痛是单侧的。

62.根据条目1至11或16至61中任一项用于应用的组合，或根据条目15至61中任一项所述用于应用的组合物，其中所述头痛是悸动性头痛或搏动性头痛

63.根据条目1至11或16至62中任一项用于应用的组合，或根据条目15至62中任一项所述用于应用的组合物，其中所述头痛是中度至高强度的，例如在范围为0至10的可视模拟量表上为约5至约10。

64.根据条目1至11或16至63中任一项所述用于应用的组合或根据条目15至63中任一项所述用于应用的组合物，其中所述偏头痛和/或其症状包括头痛，以及至少一种，优选地至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种或10种另外的选自由以下组成的组的症状：先兆；反胃、恶心或呕吐；光、噪音和/或气味敏感性；平衡紊乱或失去平衡；找词困难；感觉和/或运动障碍；异常性疼痛；认知困难，例如头晕、脑雾和/或难以集中注意力；困惑；频繁偏航；食欲和对食物的渴望发生变化，例如暴饮暴食；疲倦、乏力或精力不足；情绪变化，例如从抑郁到欣快；口渴和排尿增多；颈部僵硬；面部疼痛；头部紧张；眼睛酸痛；温度感觉的变化，例如感觉太热或太冷；腹泻或便秘；出汗；烦躁、头晕或感觉虚弱。

65.根据条目1至11或16至64中任一项所述用于应用的组合或根据条目15至64中任一项所述用于应用的组合物，其中所述偏头痛和/或其症状包括头痛和选自由以下组成的组的至少一种另外的症状：先兆；反胃、恶心和/或呕吐；以及光、噪音和/或气味敏感性。

66.根据条目1至11或16至65中任一项所述用于应用的组合或根据条目15至65中任一项所述用于应用的组合物，其中头痛和至少一种，优选地至少2种、3种、4种、5种或所有选自反胃、疲劳、疲倦、光、噪音和/或气味敏感性、认知困难和找词困难的症状得到改善或消除。

67.根据条目1至11或16至66中任一项所述用于应用的组合或根据条目15至66中任一项所述用于应用的组合物，其中所述受试者先前已患有至少一次偏头痛发作并且/或正患有复发的偏头痛发作。

68.根据条目1至11或16至67中任一项所述用于应用的组合或根据条目15至67中任一项所述用于应用的组合物，其中所述受试者正患有抑郁、躁狂、情绪波动、和/或性欲降低。

69.根据条目1至11或16至68中任一项所述用于应用的组合或根据条目15至68中任一项所述用于应用的组合物，其中当所述受试者有先兆时，当所述偏头痛和/或其症状开始时，和/或在所述偏头痛发作的先兆期中，特别是当头痛的强度仍然较低或所述头痛仍然不存在时，例如在范围为0至10的可视模拟量表上为约0至约4时，施用所述组合或组合物。

本发明的特征还在于以下附图、图例和以下非限制性实施例。

附图说明

图1.酮体和镇痛剂以协同方式缓解偏头痛患者的急性偏头痛发作期间的头痛。示出了如在范围为0至10的可视模拟量表上测量的，偏头痛患者在如所指定用药后的11次偏头痛发作期间的平均头痛强度(疼痛)。0h时间点表示服药时间。酮体是β-羟基丁酸盐矿物盐(MigraKet)的混合物，并且镇痛剂是乙酰水杨酸或布洛芬(即简单镇痛剂)。单独的MigraKe：n＝3；单独的乙酰水杨酸或布洛芬：n＝4；MigraKet与乙酰水杨酸或布洛芬的组合：n＝4。

图2.概念验证临床试验的方案。未标记的箭头指示使用KetoMojo便携式手指刺破设备在家中测量基线以及服药后30min和60min处的血酮和葡萄糖水平。带星号的箭头指示问卷的时间点(偏头痛频率、药物使用、强度、偏头痛失能、不良事件、偏头痛相关失能、耐受性等)。用三角形标记的箭头指示最终纳入或排除、研究药物和KetoMojo以及条纹处理。用六边形标记的箭头指示空的和满的研究药物袋的返回。V3*和V4*是虚拟访问。

实施例

本文描述了用于在本公开中使用的方法和材料；也可以使用本领域中已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅是说明性的而非旨在限制。

实施例1.通过(i)βHB与(ii)简单镇痛剂(即乙酰水杨酸或布洛芬、曲坦类或褪黑激素)的组合对急性偏头痛发作的改善治疗。

具有偏头痛反复发作史并且被认为是“代谢性偏头痛患者”(其大于50％的偏头痛是由代谢事件，例如禁食、漏掉一顿饭、运动或类似事件触发的)的女性偏头痛患者被选中参加本次初步试验。在试验过程期间，所述患者已记录了17次急性偏头痛发作，所述急性偏头痛发作通过以下九种治疗方案之一进行治疗：

1. 13gβ-羟基丁酸酯(βHB)矿物盐的调味混合物，被称为“MigraKet”(一种酮体)

2. 500mg的乙酰水杨酸(一种简单镇痛剂)

3. 400mg的布洛芬(一种简单镇痛剂)

4. 13g的MigraKet+500mg的乙酰水杨酸(酮体与简单镇痛剂的组合)

5. 13g的MigraKet+400mg的布洛芬(酮体与简单镇痛剂的组合)

6. 2.5mg的夫罗曲坦(曲坦类)

7. 13g的MigraKet+2.5mg的夫罗曲坦(酮体与曲坦类的组合)

8. 9mg的褪黑激素

9. 13g的MigraKet+9mg的褪黑激素(酮体与抗氧化剂例如褪黑激素的组合)

“MigraKet”由以下组成：

溶解在0.5l蒸馏水中的10g的比率为1:1:2:2的钠、钾、镁和钙D-BHB矿物混合物，以及3g香料(苹果酸和通过甜叶菊增甜的天然柠檬和酸橙香料)。

在摄入该物质时(0h)以及一天过程期间的五个后续时间点(摄入物质后2h、4h、8h、12h、24h)记录头痛(疼痛)的强度。头痛(疼痛)的强度在从0(“无痛”)至10(“可想象的最严重的疼痛”)的可视模拟量表上分类。观察结果在表1中显示。

表1.急性偏头痛发作期间摄入该物质时以及后续24h期间的头痛强度

为了进一步评估，将治疗方案分为以下三组：

1.MigraKet(仅酮体)

2.乙酰水杨酸或布洛芬(仅简单镇痛剂)

3.MigraKet+乙酰水杨酸或布洛芬(酮体和简单镇痛剂的组合)

三组在不同时间点的平均强度如图1所示。

三组之间在治疗方案开始时，即物质摄入时间(0h)处的头痛强度相似(约2-3)。单独的乙酰水杨酸与单独的布洛芬之间没有发现显著差异。然而，令人惊讶的是，βHB与乙酰水杨酸或布洛芬的组合降低了头痛的强度达至少24h，而单独的βHB、乙酰水杨酸或布洛芬平均很少或仅瞬时地改善了头痛，即持续仅约4-8小时。因此，这些数据表明酮体或生酮化合物(例如βHB)与镇痛剂(例如乙酰水杨酸或布洛芬)的组合对于治疗急性偏头痛发作期间的头痛具有协同效应。此外，令人惊讶地发现，βHB与乙酰水杨酸或布洛芬的组合在至多2小时内已完全消除头痛，并且在4例中的3例中预防了头痛的复发直到实验结束(24h)，当仅用疼痛调节物质(即镇痛剂)治疗偏头痛发作时，这是非常罕见的。相比之下，单独的βHB仅在3例中的1例中消除了头痛，并且单独的乙酰水杨酸或布洛芬仅在4例中的2例中消除了头痛。此外，在实验过程期间，单独的βHB、乙酰水杨酸或布洛芬并不预防头痛的复发，而使最多仅维持约4-12小时。进一步观察到，即使单独的曲坦类(例如夫罗曲坦)也只能消除头痛达不到12h，而曲坦类与βHB的组合消除头痛达至少24h。这表明酮体和/或生酮化合物与曲坦类的组合比单独的个别组分有利。此外，据观察，单独的褪黑激素并不改善头痛，头痛会在24小时的过程内严重恶化，而在2例中的1例中，褪黑激素与βHB的组合消除头痛达至少20h。在第二种情况下，褪黑激素与βHB的组合至少预防了头痛的严重加恶化(仅观察到8h后开始的轻微恶化)。这表明酮体和/或生酮化合物与褪黑激素的组合优于单独的个别组分，即褪黑激素。此外，在唯一的情况下，当βHB与乙酰水杨酸或布洛芬的组合没有改善或消除头痛时，在治疗开始时(摄入物质时)的疼痛强度已经相对较高(“6”)。这进一步表明，当偏头痛发作尚未完全爆发时，可以最好地解决或改善所述偏头痛发作的根本原因。然而，即使在这种情况下，这种组合至少预防头痛进一步恶化。这些数据进一步表明，酮体或生酮化合物与镇痛剂的组合优选地在急性偏头痛发作开始时，即当头痛仍然较低时(例如，在0至10的可视模拟量表上为约0至约4)和/或在前兆期中施用，以达到最佳效应。

实施例2.概念验证临床试验

尤其设想进行以下临床试验，以进一步证实在实施例1中描述的偏头痛患者中观察到的效应。具体地，进行临床试验以证实酮体或生酮化合物，例如MigraKet，可用于治疗急性偏头痛发作。此外，还进行临床试验以证实将酮体或生酮化合物(例如βHB)添加至标准急性偏头痛治疗(即用镇痛剂例如乙酰水杨酸或布洛芬进行治疗)的附加或协同效应。

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此外，还设想进行一项具有若干小组的安慰剂对照的2期试验。

Claims (48)

1.一种(i)酮体和/或生酮化合物与(ii)镇痛剂和/或抗氧化剂的组合，所述组合用于在治疗和/或预防受试者，优选地人类患者的疼痛、偏头痛和/或偏头痛症状中应用。

2.根据权利要求1所述用于应用的组合，其中所述疼痛与偏头痛、纤维肌痛、丛集性头痛和/或类风湿性关节炎相关和/或由偏头痛、纤维肌痛、丛集性头痛和/或类风湿性关节炎引起。

3.根据权利要求1或2所述用于应用的组合，其中所述疼痛包括头痛或者是头痛。

4.根据权利要求1至3中任一项所述用于应用的组合，其中所述疼痛、偏头痛和/或偏头痛症状是难以用至少一种选自由乙酰水杨酸、布洛芬和曲坦类组成的组的镇痛剂作为单一活性成分进行治疗的。

5.根据权利要求1至4中任一项所述用于应用的组合，其中治疗的是急性头痛和/或急性偏头痛发作和/或其症状。

6.根据权利要求1至5中任一项所述用于应用的组合，其中

(I)所述酮体包含

(i)βHB，其包括β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐，

(ii)AcAc，其包括乙酰乙酸、乙酰乙酸酯和/或药学上可接受的乙酰乙酸盐；并且其中

(II)所述生酮化合物包含选自由以下组成的组的所述βHB和/或AcAc的代谢前体：

酮酯、1,3-丁二醇、三醋精、中链甘油三酯和生酮氨基酸，

优选地，其中所述酮酯选自由以下组成的组：通过βHB与βHB、βHB与AcAc、或AcAc与AcAc结合形成的酯；通过βHB与脂肪酸结合形成的酯；通过βHB或AcAc与一元醇、二元醇或三元醇结合形成的酯，其中所述二元醇或三元醇可以进一步用脂肪酸酯化；以及通过1,3-丁二醇与至少一种脂肪酸结合形成的酯。

7.根据权利要求1至6中任一项所述用于应用的组合，其中所述镇痛剂包含(i)非甾体抗炎药、(ii)环氧合酶的抑制剂、(iii)对乙酰氨基酚、(iv)曲坦类、(v)褪黑激素、(vi)阿片类药物和/或(vii)大麻素。

8.根据权利要求1至7中任一项所述用于应用的组合，其中所述酮体和/或生酮化合物包含β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐。

9.根据权利要求1至8中任一项所述用于应用的组合，其中所述镇痛剂和/或抗氧化剂是包含至少一种非甾体抗炎药的镇痛剂。

10.根据权利要求1至9中任一项所述用于应用的组合，其中所述镇痛剂和/或抗氧化剂是包含乙酰水杨酸和/或布洛芬的镇痛剂。

11.根据权利要求1至10中任一项所述用于应用的组合，其中所述镇痛剂和/或抗氧化剂包括褪黑激素。

12.根据权利要求1至11中任一项所述用于应用的组合，其中所述镇痛剂和/或抗氧化剂是包含曲坦类的镇痛剂。

13.根据权利要求1至12中任一项所述用于应用的组合，其中所述酮体和/或生酮化合物包含β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐，并且其中所述镇痛剂和/或抗氧化剂是包含至少一种非甾体抗炎药的镇痛剂。

14.根据权利要求13所述用于应用的组合，其中治疗的是头痛、偏头痛和/或偏头痛症状。

15.根据权利要求1至14中任一项所述用于应用的组合，其中所述酮体和/或生酮化合物包含β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐，并且其中所述镇痛剂和/或抗氧化剂是包含乙酰水杨酸和/或布洛芬的镇痛剂。

16.根据权利要求15所述用于应用的组合，其中治疗的是头痛、偏头痛和/或偏头痛症状。

17.根据权利要求15或16所述用于应用的组合，其中治疗的是偏头痛。

18.根据权利要求1至17中任一项所述用于应用的组合，其中所述酮体和/或生酮化合物包含β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐，并且其中所述镇痛剂和/或抗氧化剂是包含曲坦类的镇痛剂。

19.根据权利要求1至18中任一项所述用于应用的组合，其中所述酮体包含D-β-羟基丁酸酯和/或D-β-羟基丁酸。

20.根据权利要求1至19中任一项所述用于应用的组合，其中所述生酮化合物在所述受试者中代谢成D-β-羟基丁酸酯和/或D-β-羟基丁酸。

21.根据权利要求1至20中任一项所述用于应用的组合，其中所述酮体和/或生酮化合物包含药学上可接受的β-羟基丁酸盐，并且所述镇痛剂和/或抗氧化剂是包含乙酰水杨酸和/或布洛芬的镇痛剂，优选地其中所述β-羟基丁酸盐包含D-β-羟基丁酸盐。

22.根据权利要求1至21中任一项所述用于应用的组合，其中所述抗氧化剂包括吲哚胺例如褪黑激素、吲哚例如5-羟基-吲哚或吲哚-3-乙酸、多酚例如白藜芦醇、α-硫辛酸、虾青素、抗坏血酸、维生素E、山奈酚和/或辅酶Q。

23.根据权利要求1至22中任一项所述用于应用的组合，其中所述抗氧化剂是自由基清除剂和/或能够直接对反应性氧和/或反应性氮物质进行解毒；刺激抗氧化酶例如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和/或过氧化氢酶，和/或抑制促氧化剂酶例如一氧化氮合酶的活性；和/或螯合参与例如芬顿-哈伯-韦斯反应的过渡金属。

24.根据权利要求1至23中任一项所述用于应用的组合，其中所述抗氧化剂是靶向线粒体的抗氧化剂，在线粒体内起作用和/或能够进入线粒体。

25.根据权利要求1至24中任一项所述用于应用的组合，其中所述抗氧化剂是亲脂性或两亲性的。

26.根据权利要求1至25中任一项所述用于应用的组合，其中所述抗氧化剂包括褪黑激素和/或褪黑激素受体激动剂例如阿戈美拉汀和/或他司美琼。

27.根据权利要求22至26中任一项所述用于应用的组合，其中所述酮体和/或生酮化合物包含β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐。

28.根据权利要求1至27中任一项所述用于应用的组合，其中所述酮体和/或生酮化合物包含β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐，并且其中所述镇痛剂和/或抗氧化剂包括褪黑激素。

29.根据权利要求4至28中任一项所述用于应用的组合，其中所述急性头痛和/或急性偏头痛发作或其症状在约2小时或更短的时间内得到改善或消除。

30.根据权利要求29所述用于应用的组合，其中预防急性头痛和/或急性偏头痛发作或其症状的复发达至少约12小时，优选地至少约24小时。

31.根据权利要求4至30中任一项所述用于应用的组合，其中所述组合待在所述偏头痛发作的前兆期中和/或当所述头痛的强度在范围从0至10的可视模拟量表上为约0至约4时施用。

32.根据权利要求1至31中任一项所述用于应用的组合，其中所述偏头痛或偏头痛症状包括单侧和/或悸动性或搏动性头痛，以及选自由以下组成的组的至少一种另外的症状：i)先兆；(ii)反胃、恶心和/或呕吐；以及(iii)光、噪音和/或气味敏感性。

33.一种组合物，所述组合物包含(i)酮体和/或生酮化合物，以及(ii)褪黑激素和/或褪黑激素受体激动剂例如阿戈美拉汀和/或他司美琼。

34.一种食品、食品补充剂或营养助剂，所述食品、食品补充剂或营养助剂包含(i)酮体和/或生酮化合物，以及(ii)褪黑激素和/或褪黑激素受体激动剂例如阿戈美拉汀和/或他司美琼。

35.一种医疗食品或特殊医疗用途食品(FSMP)，所述医疗食品或特殊医疗用途食品包含(i)酮体和/或生酮化合物，以及(ii)褪黑激素和/或褪黑激素受体激动剂例如阿戈美拉汀和/或他司美琼。

36.根据权利要求33所述的组合物，根据权利要求34所述的食品、食品补充剂或营养助剂，或者根据权利要求35所述的医疗食品或FSMP，所述组合物、食品、食品补充剂或营养助剂、或医疗食品或FSMP包含褪黑激素。

37.根据权利要求33或36所述的组合物，根据权利要求34或36所述的食品、食品补充剂或营养助剂，或者根据权利要求35或36所述的医疗食品或FSMP，其中所述酮体和/或生酮化合物包含β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐。

38.根据权利要求33、36或37中任一项所述的组合物，根据权利要求34、36或37中任一项所述的食品、食品补充剂或营养助剂，或根据权利要求35至37中任一项所述的医疗食品或FSMP，所述组合物、食品、食品补充剂或营养助剂、或医疗食品或FSMP包含(i)β-羟基丁酸、β-羟基丁酸酯和/或药学上可接受的β-羟基丁酸盐，优选地药学上可接受的β-羟基丁酸盐，以及(ii)褪黑激素。

39.根据权利要求33或36至38中任一项所述的组合物，根据权利要求34或36至38中任一项所述的食品、食品补充剂或营养助剂，或根据权利要求35至38中任一项所述的医疗食品或FSMP，其中所述酮体包含D-β-羟基丁酸酯和/或D-β-羟基丁酸。

40.根据权利要求33或36至39中任一项所述的组合物，根据权利要求34或36至39中任一项所述的食品、食品补充剂或营养助剂，或根据权利要求35至39中任一项所述的医疗食品或FSMP，所述组合物、食品、食品补充剂或营养助剂、或医疗食品或FSMP用于减轻疼痛。

41.根据权利要求40所述的组合物、食品、食品补充剂、营养助剂、医疗食品或FSMP，其中所述疼痛与偏头痛、纤维肌痛、丛集性头痛和/或类风湿性关节炎，优选地偏头痛相关联，和/或由所述偏头痛、纤维肌痛、丛集性头痛和/或类风湿性关节炎，优选地偏头痛引起。

42.根据权利要求33或36至41中任一项所述的组合物或根据权利要求35至41中任一项所述的医疗食品或FSMP，所述组合物或医疗食品或FSMP用于治疗和/或预防选自由以下组成的组的神经学和/或脑部疾患：偏头痛、丛集性头痛、纤维肌痛、癫痫、创伤性脑损伤、抑郁、焦虑性疾患、多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、慢性疲劳综合征和慢性疼痛。

43.根据权利要求33或36至41中任一项所述的组合物或根据权利要求35至41中任一项所述的医疗食品或FSMP，所述组合物或医疗食品或FSMP用于治疗和/或预防偏头痛、丛集性头痛、纤维肌痛和/或类风湿性关节炎，优选地偏头痛。

44.根据权利要求43所述的用于应用的组合物、医疗食品或FSMP，其中减轻或治疗疼痛，优选地头痛。

45.根据权利要求33或36至41中任一项所述的组合物或根据权利要求35至41中任一项所述的医疗食品或FSMP，所述组合物或医疗食品或FSMP用于治疗和/或预防受试者，优选地人类患者的头痛、偏头痛和/或偏头痛症状。

46.根据权利要求38所述的组合物、医疗食品或FSMP，所述组合物、医疗食品或FSMP用于治疗和/或预防偏头痛。

47.根据权利要求1至32中任一项所述的用于应用的组合，根据权利要求33或36至41中任一项所述的组合物，根据权利要求34或36至41中任一项所述的食品、食品补充剂或营养助剂，根据权利要求35至41中任一项所述的医疗食品或FSMP，或根据权利要求42至46中任一项所述用于应用的组合物、医疗食品或FSMP，其中向受试者施用所述酮体和/或生酮化合物或所述组合物使所述受试者的血液中的βHB浓度增加至在约0.3mM与约5mM之间，优选地至在约1mM与约3mM之间。

48.根据权利要求6至32中任一项所述用于应用的组合或根据权利要求37至41中任一项所述的组合物、食品、食品补充剂、营养助剂、医疗食品或FSMP，其中所述药学上可接受盐包含至少1种、2种、3种或4种选自由以下组成的组的盐：钙盐、钠盐、钾盐和镁盐。