JP2009541489A - β−グルコセレブロシダーゼの活性増強による神経学的疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
(技術分野)
本発明は、α-シヌクレイノパシー(α-synucleinopathies)、例えば、パーキンソン病の治療、及びニーマン-ピックC型の治療のための、リソソーム酵素β-グルコセレブロシダーゼの活性の増強方法に関する。本発明は、サイトゾル輸送及びβ-グルコセレブロシダーゼの酵素活性を、おそらく酵素を安定化することにより増加するβ-グルコセレブロシダーゼの特異的な薬理学的シャペロンを提供する。
神経変性疾患におけるタンパク凝集
ニューロンにおいて、損傷されるか、ミスホールドされるか又は過剰であるタンパクを分解することにより、プロテアソーム及びリソソーム系は、タンパクのホメオスタシスを維持するように作用する。タンパク又は脂質の病理的凝集と関連している多くの神経変性疾患は、プロテアソーム及びリソソームの機能の障害、例えばアルツハイマー疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ゴーシェ病、テイ-サックス、ファーバー、ニーマン-ピックA、B&C型、GM1ガングリオシド蓄積症、GM2ガングリオシド蓄積症及びMPS-Iを示す。ニューロンは、ニューロンのストレス又は凝集に関連する他の原因から生じるその後の神経変性又はアポトーシスを再生できないので、ニューロンにおけるタンパク凝集は、特に深刻である。
プロテアソームに分解が困難なタンパク凝集の蓄積を防止することにおいて、リソソーム系は重要である。タンパク凝集を分解することにおけるリソソームの重要性は、ヒトの脳に見い出されるタンパク凝集と同じ構造において共同局在化する(co-localizing)リソソームタンパク及び自己貧食マーカーの多くのレポートにより支持されている(Bjokoyら、J Cell Biol. 2005年;171(4):603〜14;Triblら、Mol Cell Proteomics、2005;4(7):945〜57;Wongら、Mol Genet Metab、2004年、82(3):192〜207頁;Zhou、J Biol Chem. 2004年、279(37):39155-64)。特に、酸性コンパートメント(リソソーム)の中和は、α-シヌクレイン(α-syn)凝集の蓄積を導き、有糸分裂後のニューロン細胞におけるα-syn毒性を増悪する(Lee, J Neurosci、2004年;24(8):1888〜96)。病理的α-syn凝集は、パーキンソン病及び他のα-シヌクレイノパシーに関連する。結論として、リソソーム機能不全は、α-synを蓄積する遺伝子組換えマウスで報告された(Meredithら、Brain Res, 2002年;956(1):156〜65;Rockensteinら、J Neurosci Res, 2005年;80(2):247〜59)。
プロテアソームは、サイトゾルタンパクの分解に不可欠である。プロテアソーム介在の分解は、ポリユビキチン鎖による基質の修飾で開始され、それは、26Sプロテアソーム、多触媒性プロテアーゼ複合体によるタンパク分解を標的とする。ユビキチンは、神経変性疾患に特徴的な多くのフィラメント包含体の成分であり、疾患プロセスのこのタイプにおいて一般的なニューロン応答の活性化を示唆しているということが、研究により示された(Loweら、Neuropathol Appl Neurobiol. 1990年:16:281〜91)。家族性パーキンソン(SNCA)に関連する遺伝子における変異体の同定、及び散発性パーキンソンにおける残りのドパミン作動性黒質ニューロンにおけるタンパク細胞質の包含の存在を含む、遺伝研究は、ユビキチン-プロテアソーム系及びこの疾患の異常なタンパク分解に関して重要な役割を示唆している(Betarbetら、Exp Neurol. 2005年;191 Suppll:S17-27)。
脂質の蓄積は神経変性と関連していることはよく知られており、それは、リソソームの貯蔵疾患、例えば、ゴーシェ病、テイ-サックス、ファーバー、ニーマン-ピックA、B&C型、GM1ガングリオシド蓄積症及びMPS-I疾患から明らかである。しかし、リソソーム加水分解酵素に欠損のない神経学的疾患において、他の脂質蓄積が観察された。ある例では、ラクトシルセラミド、GlcCer、GMS-ガングリオシド及びアシアロ-GMSの病理学的蓄積は、リソソーム性コレステロール貯蔵疾患であるニーマン-ピックC型疾患(酵素をコード化する遺伝子において変異をミスセンスするために、欠損酸スフィンゴミエリナーゼと関連しない、リソソームのコレステロール貯蔵疾患である)に見い出される(Vanierら、Brain Pathology. 1998年;8:163〜74)。この蓄積は、他の機構、例えば欠陥のある脂質輸送により生じる可能性がある。健全なエンドソームの輸送系は、ニューロン機能に対して重要である(Buckleyら、J. Physiol, 2000年;525(Pt 1):11-9)。スフィンゴ糖脂質代謝、例えばGlcCerの破損は、細胞性輸送を害し、コレステロール隔絶及び蓄積を生じる(Paganoら、Traffic, 2000年;1(11):807〜15;Sillenceら、J. Lipid Res, 2002年;43(11):1837〜1845頁;Helmsら、Traffic, 2004年; 5(4):247〜54)。蓄積された糖脂質は、エンドソーム系の通常の輸送の維持に重要なタンパクを隔離し得る「脂質ラフト」を形成する(上記Pagano)。さらに、ニーマン-ピックC型細胞由来の線維芽細胞に観察される欠陥のある脂質輸送は、スフィンゴ糖脂質生合成の強力なインヒビターでの処理により逆転し(Lachmannら、Neurobiol Dis, 2004年;16(3):654-8)、さらに、この疾患の病理におけるGlcCer及び他の脂質をさらに強調することが可能である。
α-シヌクレインは、ガングリオシドに高い親和性を有し、また野生型α-synは、それらのコアにGlcCerを有するガングリオシドとSDS安定複合体を形成する(Zimranら、N Engl J Med、2005年;352(7):728〜31頁)。両方のα-syn及びβ-アミロイドタンパクの可溶型は、GM1と強力に結合し、潜在的に凝集の種をまく(ヤナギサワら、Neurobiol Aging、1998年;19(1 Suppl):S65-7;ヤナギサワら、Nat Med、1995年;1(10):1062-6;Leeら、J Biol Chem、2002年;277(1):671-8;ハヤシら、J Neurosci、2004年5月19日;24(20)4894-902頁)。近年、細胞ベースの実験は、リソソーム酵素β-グルコセレブロシダーゼ(GCase)の変異がパーキンソン病を発生するリスクを増加する可能性があることを示した(Aharon-Peretzら、N Engl J Med、2004年;351(19):1972〜7頁;Goker-Alpanら、J Med Genet、2004年;41(12):937〜40頁;クラークら、Mov Disord、2005年;20(1):100〜3;Eblanら、Mov Disord、2005年;31:31)。変異体の対立遺伝子のキャリヤーは、組織学的に有意なレベルのグルコシルセラミドを蓄積するとは思われないが、スフィンゴ糖脂質代謝における微妙な変化は、例えば、通常の凝集に対する自己貧食応答を破壊するか、又はプロテアソームを阻害することにより、これら個々におけるパーキンソン病へのリスクを増加し得る。さらに、I型ゴーシェ病(GCase欠損による)及びパーキンソニズム/痴呆の患者は、海馬のCA2-4ニューロンにおいてα-syn陽性が含まれることを示し;ある患者は、脳幹型及び皮質型レビー小体を有し、また、ある患者は黒質ニューロンの著しいニューロン損失を示した(Wongら、Mol. Genet. Metabol. 2004年;38:192〜207頁)。
前記のものは、インビボにおける脂質の相互作用が、タンパクのミスホールドに影響し得、また、神経変性疾患の病因において明らかな役割を担っているかも知れないことを指摘している。
炎症は、パーキンソン病の病理に重要な役割を担っていると、徐々に認識されてきた。炎症及び免疫、又はさらに自己免疫、紅斑は、パーキンソン病患者の死後の脳に示されてきた。α-syn凝集は、ミクログリア細胞を活性化し、神経変性を導く慢性炎症を生じる(Wersingerら、Curr Med Chem. 2006年;13(5):591〜602頁)。
変異体酵素のレスキュー及び野生型酵素の増強
LSDに関連する酵素の小分子インヒビターの結合により、変異体酵素及び対応する野生型酵素の両方の安定性を増強できることが以前より示されている(米国特許第6,274,597号;第6,583,158号;第6,589,964号;6,599,919号;第6,916,829号及び第7,141,582号を参照されたく、それらは参考文献として本明細書に含まれるものとする)。特に、幾つかの標的リソソーム酵素に関する特異的、選択的競合インヒビターである、グルコース及びガラクトースの小分子誘導体の投与は、インビトロにおける細胞の酵素の安定性を効果的に増強し、従って、酵素活性を測定することにより決定されるリソソーム中の酵素の量を増強することが見出された。従って、リソソーム中の酵素量を増加することにより、酵素基質の加水分解が増えることが予期される。この戦略の背景にある元の理論は、以下のようである:変異体酵素タンパクは、ERにおいて不安定であるので(イシイら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996年;220:812〜815頁)、酵素タンパクは、通常の輸送経路において遅延し(ER→ゴルジ体→エンドソーム→リソソーム)、中途で分解される。従って、結合し、変異体酵素の安定性を増強する化合物を、酵素に関する「シャペロン」として使用し、ERを出てリソソームに移動することができる量を増加してもよい。さらに、幾つかの野生型タンパクのフォールディング及び輸送が不完全であり、幾つかの例においてはそれらの最終的な細胞の位置に到達する前に、分解される幾つかの野生型のタンパクの70%までが分解されているので、野生型酵素を安定化し、ERを出ることができる酵素量を増加し、元の細胞の位置に輸送されるために、シャペロンを使用可能である。
本発明は、個体における神経学的疾患の治療又は予防方法であって、その神経学的疾患が、中枢神経系の細胞内のタンパク及び脂質凝集と関連しており、その方法が、GCaseに関する特異的な薬理学的シャペロンの有効量を投与することによるが、その神経学的疾患が変異GCaseに関連していない、前記方法を提供する。
ある態様において、本発明は、細胞内のフォールディング及びプロセシング、及びそれ故に、GCaseに特異的な薬理学的シャペロンの有効量にニューロンを曝露することにより、野生型GCaseの活性を増強する方法を提供する。
特定の態様において、a-シヌクレイノパシーは、パーキンソン病、レビー小体疾患、多系統萎縮症、ハレルフォルデン・スパッツ病又は前頭側頭型痴呆である。
この態様の他の実施態様において、治療されるべき神経学的疾患は、パーキンソン病である。
この態様の他の実施態様において、治療されるべき神経学的疾患は、ニーマン・ピックタイプC型疾患(NPCD)である。
本発明のある態様において、薬理学的シャペロンは、GCaseの可逆的インヒビターである。
神経変性疾患がニーマン・ピックC型疾患である他の態様において、第二の治療剤は、アロプレガノロン、スタチン、フェノフィブレート、ナイアシン;エゼチミベ(ezetimibe)、結合樹脂、β-ヘキソサミニダーゼA又は酸β-ガラクトシダーゼ(acid β-galactosidase)に特異的な薬理学的シャペロン、2-N-アセチルアミノ-イソファゴミン、1,2-ジデオキシ-2-アセトアミド-ノジリマイシン、ナグスタチン(nagstatin)、4-エピ-イソファゴミン及び1-デオキシガラクトノジリマイシンからなる群より選ばれる。
本発明は、特異的な薬理学的シャペロンが、凝集タンパク及び基質脂質の構築に関連する病態を、予防の点までも、阻害するのに十分なレベルに、野生型GCaseの活性を増強できるという発見に関する。次に、これは、神経学的因子、条件、又は中枢神経系の細胞内のそれらの基質タンパク及び脂質の凝集に関連する疾患を処理するために使用可能である。
特に、本発明は、GCase用の1以上の薬理学的シャペロンを、GCaseの活性の増加が好都合であり得る神経学的疾患を有するリスクがあるか、又はその疾患を有すると疑われると診断された個体に、投与する方法を提供する。好適な薬理学的シャペロンとしては、個体への投与の後、GCaseに特異的に結合し、GCaseの安定及び輸送を増強し、それによりリソソームにおけるGCase活性を増強するいずれかの化合物が挙げられ、ただし、神経学的疾患又は症候が、GCaseをコードする遺伝子における変異体と関連しないということを条件とする。おそらく、GCaseのより安定な細胞内形態の結果として、中枢神経系の細胞における酵素機能の増強は、細胞内のGCase-関連ペプチド及びGCase脂質基質の代謝を増強し、それらは神経学的疾患、例えば、パーキンソン病及びニーマンピックC型疾患の治療に有用であり、それらはいずれも欠損GCase活性に関連しない。
生物学及び臨床
本明細書に使用される用語は、一般的に、本発明の内容及びそれぞれの用語が使用される特定の内容において、当技術分野に通常の意味を有する。一定の用語は、以下又は明細書中で論じ、本発明の組成物及び方法を記載することにおいて及び本発明をどのように製造及び使用するかについて、実務家にさらなる手引きを提供している。
「リソソーム酵素における変異体に関連する神経学的疾患」は、神経学的疾患を持たない個体と比較して、神経学的疾患を有する個体において評価した場合、1以上のリソソーム遺伝子において変異がまた存在するいずれかの神経学的疾患を指す。ある、非制限的な例において、Gba変異体に関連する神経学的疾患は、リソソーム貯蔵疾患、例えば、ゴーシェ病、又はヘテロ接合性Gba変異体に関連する神経変性疾患、例えばパーキンソン病の患者のサブセットである。本発明のある態様は、Gbaに変異を含まない神経学的疾患の治療に関する。
非古典的な競合的阻害は、活性部位から離れた部位にインヒビターが結合する場合に生じ、基質がそれに結合し得ない酵素におけるコンホメーション変化を生じる。非古典的な競合的阻害において、活性部位における基質の結合は、別の部位でのインヒビターの結合を妨げ、またその逆もある。これは、アロステリック阻害を含む。
不競合的阻害は、インヒビターがES複合体にのみ結合する状況を指す。酵素は、インヒビターが結合する場合に不活性となる。これは、基質の不在下で酵素に結合し得る非古典的競合的インヒビターとは異なる。
用語「Km」は、1/2Vmaxを達成するために要求される基質濃度である。
酵素「エンハンサー」は、リソソーム酵素に結合し、酵素反応速度を増加する化合物である。
用語「アルキル」は、単に、炭素原子及び水素原子からなる直鎖又は分岐のC1-C20炭化水素基(不飽和を含む)であって、単結合により分子の残基に結合するもの、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)を指す。本明細書に使用されるアルキルは、好ましくは、C1-C8アルキルである。
用語「アルケニル」は、少なくとも1の炭素-炭素二重結合を含むC2-C20脂肪族炭化水素基であって、直鎖又は分岐鎖であってもよく、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、イソ-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルを指す。
用語「シクロアルキル」は、不飽和、非芳香族の単環又は多環の炭化水素環系であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを示す。多環のシクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチチル(perhydronapththyl)、アダマンチル及びノルボルニル基であって、環状基又はスピロ二環基を架橋したもの、例えばスピロ(4,4)ノン-2-イルが挙げられる。
用語「アルキルエーテル」は、アルキル鎖に包含された少なくとも1の酸素を有する前記定義のアルキル基又はシクロアルキル基、例えば、メチル、エチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランを指す。
用語「アルキルアミン」は、少なくとも1の窒素原子を有する前記定義のようなアルキル基又はシクロアルキル基、例えばn-ブチルアミン及びテトラヒドロオキサジンを指す。
用語「アリールアルキル」は、前記のようなアルキル基に直接結合する前記のようなアリール基、例えば-CH2C6H5及び-C2H4C6H5を指す。
用語「ヘテロアリール」は、環が芳香族である複素環を指す。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合する前記のようなヘテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、安定構造を生じるアルキル基からいずれかの炭素原子において主構造に結合していてもよい。
用語「ヘテロシクリル」は、前記定義のような複素環基を指す。ヘテロシクリル環基は、安定構造を生じるいずれかのヘテロ原子又は炭素原子において主構造に結合していてもよい。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合した前記定義のような複素環基を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、安定構造を生じるアルキル基の炭素原子で主構造に結合していてもよい。
用語「短い柔軟なリンカー」とは、約6Å〜約12Å、好ましくは約9Åの長さの線状のリンカーを指す。短い柔軟なリンカーは、互いに結合される分子、例えば、炭素に結合する炭素、ヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄に結合する炭素を含み、一緒に結合した分子は、結合の軸の周りを回転することができる。特別な態様において、柔軟なリンカーは、異なるコンホメーション及び配向に適合可能であり、短い柔軟なリンカーにより連結された分子ドメイン間の距離を変えることができる。
一連の態様において、小分子薬理学的シャペロンは、ERにおける非変異体GCaseの安定性を増強し、リソソームへの輸送を増強し、また、リソソーム中のタンパクの安定化により酵素半減期を増加する。この戦略により、リソソーム中の酵素活性又は酵素機能の増加を生じ、それ故に、リソソーム活性を増強する。従って、脂質代謝、例えばGlcCer代謝は、GCase活性を増強することにより調節され、シャペロンと接触しない細胞と比較した場合、細胞中のGlcCer量の低減を導く。前記のように、この戦略により、α-synの量の減少が予期され、及び/又はGlcCer又は細胞、特にニューロン中のGlcCerを含むいずれかの分裂的な脂質不均衡の病理学的蓄積を寛解すると考えられる。
GCaseの活性を増強することによる、リソソーム活性を増加するための薬理学的シャペロンとして、単独又はコンビネーションにおいて使用され得る多くの化合物がある。前記のように、GCase用の競合的インヒビターは、GCase活性を増強することが以前に示されている。従って、GCaseのこれら及び他のインヒビターは、おそらくリソソーム中のGCase活性を増強することにより、α-synの量を低減するために有用かも知れないと予測されるが、他のメカニズムも可能である。
Xは、-(CH)n-又はC2-C3アルケニレンであり;
nは、整数の0〜3であり;
Ar1は、以下の一般式により表され;
Xは、-(CH)n-又はC2-C3アルケニレンであり;
nは、整数の0〜3であり;
Arは、以下の一般式により表される;
アルコール1当量及びトリエチルアミン1.5当量をCH2Cl2に溶解した後、塩化メタンスルホニル(1.2当量)を、反応混合物に、0℃で滴下して加えた。反応混合物をRTで2時間攪拌し、その後、水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。溶媒を除去し、粗生成物を得、次の工程に直接使用した。
アルデヒド又はケトン3当量及び5-(ヒドロキシメチル)-ピペリジン-3,4-ジオール1当量を、メタノールに懸濁し、その後Na(CN)BH3(6eq)を加えた。反応混合物を、RTで3日間攪拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物及びシリカゲルをMeOH.HCl溶液に懸濁し、RTで30分攪拌した。溶媒を除去し、固形物を得、シリカゲルカラムの先端に詰めた。最終化合物を酢酸エチル/MeOH/アンモニア水(9/1/0.2)により溶出した。
5-(ヒドロキシメチル)-1-(4-ニトロベンジル)ピペリジン-3,4-ジオール及び亜鉛(10当量)を、MeOH.HCl溶液中、RTで1時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物を得、シリカゲルカラムにより精製した。
これらの化合物は、特異的にGCaseに結合し、増強するので、それらは、また、ゴーシェ病及びGCaseにおいて変異体に関連する他の神経学的疾患の治療のために使用可能である。
所望により存在するR1及びR2は、鎖長約6Å〜約12Å、好ましくは約9Åの短く、屈曲性のリンカーである。R1及びR2は、また、独立して、以下のものからなる群より選ばれる;NH、NHCOO、NHCONH、NHCSO、NHCSNH、CONH、NHCO、NR3、O、S、S(O)m及び-S(O)mNR3からなる基から選ばれる1以上の成分が所望によりついているC2-C6の置換又は非置換アルキル;NH、NHCOO、NHCONH、NHCSO、NHCSNH、CONH、NHCO、NR3、O、S、S(O)m及び-S(O)mNR3からなる基から選ばれる1以上の成分が所望によりついているC2-C6の置換又は非置換アルケニル;NH、NHCOO、NHCONH、NHCSO、NHCSNH、CONH、NHCO、NR3、O、S、S(O)m及び-S(O)mNR3からなる基から選ばれる1以上の成分が所望によりついているC2-C6の置換又は非置換アルキニル、ここでmは1又は2である;R3は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル;置換又は非置換アルケニル;置換又は非置換シクロアルキル;置換又は非置換シクロアルケニル;置換又は非置換アリール;置換又は非置換アリールアルキル;置換又は非置換ヘテロアリール;置換又は非置換複素環;置換又は非置換ヘテロシクリ(heterocyclyalkyl)アルキル;置換又は非置換ヘテロアリールアルキルからなる群からのそれぞれのものから独立して選ばれる。
さらに、R1-L1及び/又はR2-L2は、水素であり得る。
R5は、水素、ヒドロキシ又はヒドロキシメチルを示す;
L1及びL2は、C3-C12の置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル;置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル;置換又は非置換アリール;置換又は非置換アリールアルキル;置換又は非置換ヘテロアリール;置換又は非置換複素環;置換又は非置換ヘテロシクロアルキル;置換又は非置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれる親油性の基である。)
5-ヒドロキシメチル-2-(3,3-ジメチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6,7,8-トリオールを含む。
前記の合成は以下のように達成できる:
THF/EtOH(2:1)(3ml)中の(5R,6R,7S,8S)-6,7,8-トリス(ベンジルオキシ)-5-[ベンジルオキシ)メチル]-2-(1-オクチニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(120mg、0.179mmol)を、Pd(OH)2/C(0.1g)と、水素雰囲気下、14h、素早く攪拌した。触媒の濾過後、有機溶液をロートバップ(rotovap)で濃縮し、残渣をCH2Cl2(10ml)に溶解した。溶液を、アセトン-乾燥氷浴中で冷却し、CH2Cl2中にBCl3(1.0M)を含む溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、3時間攪拌した。反応混合物を、水を加えた氷水浴中で、0.5時間冷却した。ほとんど溶媒を、ロートバップを使用して除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/H2O 64:25:4)により精製した。水からの凍結乾燥により白色泡として表題の化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.22(s, 1H)、4,56(d, 1H, J=8Hz)、4.20-4.16(m, 1H)、3.98-3.93(m, 2H)、3.83(t, 1H, J=8.4Hz)、3.70(dd, 1H, J=8.8Hz及び10Hz)、2.60(t, 2H, J=7.2Hz)、1.67-1.63(m, 2H)、1.35-1.30(m,10H)、0.90(t, 3H, J=6.8Hz)。MS(ES+):313[M+1]。
aに記載のものと同様の方法において、(5R,6R,7S,8S)-6,7,8-トリス(ベンジルオキシ)-5-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-ヨード-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジンを、表題の化合物に転換した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.41-7.14(m, 20H)、7.13(s, 1H)、5.10(d, 1H, J=11.4Hz)、4.81-4.66(m, 3H)、4.62(d, 1H, J=11.4Hz)、4.49-4.42(m, 3H)、4.18-4.13(m, 1H)、4.11-4.06(m, 2H)、3.84-3.77(m, 2H)、3.71(dd, 1H, J=4.8Hz及び10.5Hz)、1.31(s, 9H)。MS(ES+):641[M+1]。
(b)に記載のものと同様の方法において、(5R,6R,7S,8S)-6,7,8-トリス(ベンジルオキシ)-5-(ベンジルオキシ)メチル]-2-(3,3-ジメチル-1-ブチニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジンを、表題の化合物に転換した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ6.97(s, 1H)、4.41(d, 1H, J=8Hz)、4.09(dd, 1H, J=2.4Hz及び12Hz)、3.86(dd, 1H, J=4.0Hz及び12Hz)、3.79-3.71(m, 2H)、3.61(dd, 1H, J=8.4Hz及び9.2Hz)、2.48-2.44(m, 2H)、1.50-1.47(m, 2H)、0.89(s, 9H)。MS(ES+):285[M+1]。
R1は、以下のものからなる群よりそれぞれ生じるものから独立して選ばれる:水素;置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換ヘテロシクリアルキル(heterocyclyalkyl)、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、-C(O)R3及び-S(O)mR3であり(式中、mは1又は2である)、R3は、以下のものからなる群よりそれぞれ生じるものから独立して選ばれる:水素;置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換ヘテロシクリアルキル、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、及びC1-C6の置換又は非置換アルキルに結合している-C(O)。
所望により存在するR2は、鎖長約6Å〜約12Å、好ましくは約9Åの短く、屈曲性のリンカーである。R2は、また、以下のものからなる群より選ばれる;NH、NHCOO、NHCONH、NHCSO、NHCSNH、CONH、NHCO、NR3、O、S、S(O)m及び-S(O)mNR3からなる基から選ばれる1以上の成分が所望によりついているC2-C6置換又は非置換アルキル;NH、NHCOO、NHCONH、NHCSO、NHCSNH、CONH、NHCO、NR3、O、S、S(O)m及び-S(O)mNR3からなる群より選ばれる1以上の成分が所望によりついているC2-C6置換又は非置換アルケニル;NH、NHCOO、NHCONH、NHCSO、NHCSNH、CONH、NHCO、NR3、O、S、S(O)m及び-S(O)mNR3からなる群より選ばれる1以上の成分が所望によりついているC2-C6置換又は非置換アルキニル、ここでmは1又は2である;R3は、以下のものからなる群からのそれぞれのものから独立して選ばれる:水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル;置換又は非置換アルキニル;置換又は非置換シクロアルキル;置換又は非置換シクロアルケニル;置換又は非置換アリール;置換又は非置換アリールアルキル;置換又は非置換ヘテロアリール;置換又は非置換複素環;置換又は非置換ヘテロシクリアルキル(heterocyclyalkyl);置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、及びC1-C6置換又は非置換アルキルに結合している-C(O)}。
これらの化合物は、公開された米国特許出願2005/130972号に記載される方法により製造可能である。
Bは、水素、ヒドロキシ、N-アセトアミド又はハロゲンであり;
R1は、水素、置換又は非置換の:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリアルキル又はヘテロアリールアルキル;-C(O)R3又は-S(O)mR3である。好ましくは、R1は、H又は炭素数1〜12の有機成分を含む;
R2は、鎖長約6Å〜約12Åの短く、屈曲性のリンカーである。或いは、R2は、NH、NHCOO、NHCONH、NHCSO、NHCSNH、CONH、NHCO、NR3、O、S、S(O)m及び-S(O)mNR3からなる群より選ばれる1以上の成分が所望によりついている、C1-C6の置換又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルである。
R3は、水素、又は置換又は非置換の:アルキル、アルケニル;アルキニル;シクロアルキル、シクロアルケニル;アリール;アリールアルキル;ヘテロアリール;複素環;ヘテロシクリアルキル;又はヘテロアリールアルキルである。好ましくは、R3は、H又は炭素数1〜12、より好ましくは炭素数1〜6の有機成分を含む。
mは、1又は2であり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はヒドロキシメチルである。
Lは水素、置換又は非置換の:アルキル、アルケニル、アルキニル;シクロアルキル、シクロアルケニル;アリール;アリールアルキル;ヘテロアリール;複素環;ヘテロシクロアルキル;又はヘテロアリールアルキルを含む炭素数1〜12の親油性基である)。
非置換のC6-C12アルキル、例えば、非置換のC6アルキル、非置換C7アルキル、非置換のC8アルキル、C9アルキル又はベンジルである。
神経細胞に効果を発揮するために化合物が血液濃関門を通過する必要があるので、全身投与を可能にする投与形態において、特異的な薬理学的シャペロンを投与することを、本発明は提供する。ある態様において、特異的な薬理学的シャペロンは、単独療法として、好ましくは経口投与形態において(さらに以下の記載する)投与されるが、他の投与形態も企図される。経口投与としては、分割された投与量において、又は制御放出製剤、又は即時的又は持続的-放出投与形態のより頻度の低い投与により、日毎の投与が挙げられる。特異的な薬理学的シャペロンに関する配合、用量及び投与経路を以下に詳述する。
特異的な薬理学的シャペロンは、投与経路に好適ないずれかの形態、例えば、錠又はカプセル又は液体の形態で経口的に、又は注入用滅菌水溶液において投与可能である。特異的な薬理学的シャペロンが、経口投与用に配合される場合、錠又はカプセルを医薬的に許容され得る賦形剤、例えば結合剤(例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン(sodium starch glycolate);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いた従来の方法により製造可能である。錠は、当技術分野に公知の方法により被覆されていてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁剤の形態をとっていてもよく、又は、それらは使用前に、水又は他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として存在してもよい。そのような液体製剤は、医薬的に許容され得る添加剤、例えば、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂);乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア);非水性ビヒクル(例えば、アーモンドオイル、油状エステル、エチルアルコール又は分別植物油);及び保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸)を用いて従来の方法により製造してもよい。また、製剤は、バッファー塩、矯味矯臭剤、着色剤及び甘味剤を好適に含んでいてもよい。経口投与用製剤は、特異的な薬理学的シャペロンの制御又は持続的放出を与えるために好適に配合してもよい。
特異的な薬理学的シャペロンの投与経路は、経口(好ましい)又は非経口であってもよく、例えば、静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、眼用、筋肉内、口内、直腸内、膣内、眼窩内、脳内、皮内、頭蓋内、脊髄内、脳室内、クモ膜下腔内、嚢内、関節内、肺内、鼻腔内、粘膜間(transmucosal)、経皮又は吸入が挙げられる。
内因性変異体リソソーム酵素をレスキューするために有効な特異的な薬理学的シャペロンの量は、当業者により個別に決定可能である。薬物動態及び薬力学、例えば半減期(t1/2)、ピーク血漿濃度(Cmax)、ピーク血漿濃度の時間(tmax)、曲線下面積(AUC)により測定された曝露、及び置換タンパク及び特異的な薬理学的シャペロンの両方の組織分布、並びに特異的な薬理学的シャペロン/リソソーム酵素結合に関するデータ(親和性一定、会合及び解離一定、及び結合価)は、当技術分野に公知の通常の方法を使用して得られ、その活性を阻害することなく、置換タンパクを安定化するために要求される適合可能な量を決定し、従って治療効果を与えることができる。
組成物の毒性及び治療有効性は、標準的な医薬的方法、例えば、細胞培養アッセイにおいて、又は実験動物を使用して測定し、LD50及びED50を決定してもよい。パラメータLD50及びED50は、当技術分野において公知であり、それぞれ、人口の50%に致死であり、人口の50%に治療有効である化合物の量を指す。毒性と治療有効の間の用量比率は、治療インデックスと称され、比率:LD50/ED50と表されてもよい。大きな治療指標を示す特異的な薬理学的シャペロンが好ましい。
薬理学的シャペロンは、その疾患を治療するために使用される他の薬剤とのコンビネーションにおいて、神経学的疾患の患者を治療するために使用可能である。パーキンソン病の従来の薬物治療としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない;RNAi及び薬理学的薬剤、例えば、レボドパ、抗コリン剤、COMT(カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ)インヒビター、ドパミンレセプターアゴニスト、MAOI(モノアミンオキシダーゼインヒビター)、末梢デカルボキシラーゼインヒビター。
他の企図されているコンビネーション療法としては、特異的な薬理学的シャペロンと、ワクチン療法、例えばα-syn及びアジュバントを含むワクチンとのコンビネーション(Pilcherら、Lancet Neurol. 2005年;4(8):458-9)、又はGCaseシャペロンとα-syn、例えばHsp70に関するシャペロン又は特異的な薬理学的シャペロンとのコンビネーション、又は、抗炎症剤、例えばイブプロフェン又は他のNSAIDS、又は神経変性疾患において保護されてもよい他の薬剤、例えばデキストロメトルファン(Liら、FASEB J. 2005年;Apr;19(6):489-96)、ゲニステイン(Wangら、Neuroreport. 2005年; Feb 28;16(3):267-70)、又はミノサイクリン(Blumら、Neurobiol Dis. 2004年);Dec;17(3):359-66)とのコンビネーションが挙げられる。
最後に、GCaseシャペロンと他のリソソーム酵素に関する一以上のシャペロンのコンビネーションが、また、企図される。ある態様において、シャペロンが投与されるリソソーム酵素においていずれの変異体も有さない個体に、シャペロンは投与される。他の態様において、個体は、GCaseよりもリソソーム酵素において変異を有し、GCaseシャペロンとのコンビネーションにおいて、その酵素に関する特異的なシャペロンを投与する。以下のものは、リソソーム酵素に関する可能なシャペロンを示す表である。
前記のように、神経変性疾患の患者は、神経学的症候が特徴的である。例えば、パーキンソン病の患者は、振戦、硬直、運動緩徐及び姿勢のアンバランスを経験する。レビ小体痴呆の患者は、強い精神病性症候(幻視)、さらに、精神的減退、例えば記憶喪失及び簡単な仕事を行うことの不能状態を経験する。薬理学的シャペロン療法による症候の観察可能な改善、又は疾患の発生のリスクのある患者における一定の症候の開始の遅延、又は疾患の進行の遅延は、シャペロン療法に対する好都合な応答の証拠と考えられる。
本発明は、さらに、以下に示す実施例の方法により記載される。そのような例の使用が単に説明されており、決して本発明又は例示した用語の範囲及び意味を制限するものではない。同様に、本発明は、ここに記載する特定の好ましい態様を制限するものではない。実際、本発明のいずれかの修飾及び変更は、本明細書を読むことにより当業者に自明であると思われる。従って、本発明は、特許請求の範囲が与えるものと同等の範囲全体に従って、添付する特許請求の範囲の用語により単に制限されるべきである。
あるGCaseシャペロン、IFGを、野生型GCaseを発現する通常のマウスに投与し、GCase活性を評価した。
薬物投与。この実施例は、マウスにおけるイソファゴミン、GCase特異的シャペロンの効果に関するインフォメーションを提供する。IFGを200mg/kg/日でマウスに投与した;器官及び血漿を研究の開始後4週間、回収した。グループ当たり10匹の雄性C57BL6(25g)マウスを使用した。薬剤は飲み水中において与え、従って、水消費量を毎日モニターした。
コントロールグループ(0mg/kg/日)において、マウスに、飲み水(薬なし)を毎日投与し、二つのグループに分けた。10匹の動物を処理の4週後に安楽死させ、血液を下行する大動脈及び大静脈から回収し、組織を収集し、その後剖検した。
血液サンプルを、リチウムヘパリンに引き、血漿のためにスピン(spun)させた。失血の後、脾臓、肺、脳及び肝臓を取り出し、バイアルに置いた。そのバイアルを、素早く凍結するために、乾燥アイスに入れた。組織及び血漿を、その後GCaseの組織レベルについて分析した。
図1に示すように、GCaseレベルは、肝臓(1)、脾臓(2)、脳(3)及び肺(4)において、IFGでの処理2週間を行って増強した。同様の結果は、それぞれ10のマウスを0、1、10又は100mg/kg/日IFG遊離塩基で処理した別々の実験において観察された;野生型GCase活性は、IFG遊離塩基で直線用量依存増加を示した。
これらの結果により、特異的な薬理学的シャペロンが、インビボ、特に脳において、非変異体GCaseの活性を増強できることが確認された。
これらの結果により、特異的な薬理学的シャペロンが、インビボ、特に脳において、非変異体GCaseの活性を増強できることが確認された。
DGJ、α-ガラクトシダーゼAに関する薬理学的シャペロン、他のリソソーム酵素は、50mg b.i.d及び150mg b.i.dで健康ボランティアの白血球におけるα-ガラクトシダーゼA活性において、用量依存増加を生じることが、前に示された。
この例は、健康なボランティアにおけるIFGの安全性、耐性、薬物動態及び薬力学を評価するための、IFGの経口投与の二重盲検プラセボ-コントロール第I相試験を記載している。
安全性及び耐性評価。安全性は、バイタルサイン、研究室パラメータ(血清化学、血液学及び検尿)、理学的検査により、また治療期間の有害作用を記録することにより測定した。
薬物動態サンプリング。投与後48時間、1a相について、規則的な間隔で投与を測定する前に、EDTAを含む血液回収チューブに、血液サンプル(各10mL)を回収した。1b相研究において、完全な酒石酸IFG薬物動態プロフィールは、最初の投与後24時間で測定し、Cmin値は、6日及び7日における予投与で得られ、さらに完全なプロフィールは、最終、7日の投与後、24時間に測定した。
統計分析。研究室評価、理学的検査、有害事象、ECGモニタリング及びバイタルサイン評価を含む安全性データを、処理グループ及び回収時点によりまとめた。記述統計学(相加平均、標準偏差、平均、最低値及び最大値)は、定量的安全性データ並びにベースラインに対する差異について計算した。頻度数は、定性的安全性データの分類について集めた。
薬物動態。両方の研究において、酒石酸イソファゴミンは、一般的に、全ての用量において十分耐性であり、また両方の研究における治療上発生する有害事象はほとんど緩和である。深刻な有害事象は発生しなかった。
酒石酸イソファゴミンは、経口投与を介して良好な全身曝露を示した。単回投与研究において、血漿AUC及びCmax値は、投与量に直線状に相関した。3.4時間(SEM:0.6hr)での平均血漿レベル及び血漿排出半減期は14時間(SEM:2時間)であった。多用量研究において、経口投与の7日後、薬物動態反応は、酒石酸イソファゴミンの予期せぬ蓄積なしに、用量に線状であることが見い出された。Tmax及び半減期値は、単回投与研究に観察されるものと同様であった。
IFGを受けた健康成人被験者により最も多く報告された有害作用としては、接触性皮膚炎、頭痛、悪心、血清ビリルビンの増加、眩暈、瘡蓋、充血及び穿刺部位痛が挙げられる。深刻な有害作用はなく、また、有害作用により治療を中断した被験者もなかった。
この例は、α-シヌクレインを過剰発現する遺伝子組換えマウスへのIFGの投与結果を記載している。野生型ヒトα-シヌクレインの神経発現は、α−シヌクレインの進行性の蓄積、ユビキチネート(ubiquinated)免疫反応性含有物、例えば核及び細胞質、新皮質中のニューロン、CA3海馬、及び2ヶ月齢の黒質を生じる(Masliahら、Science.2000年;287:1269)。マウス及びヒトにおいて野生型GCseの活性を増強するIFGの能力をベースとして、これらのマウスにおけるGCaseの増加は、α-シヌクレイン過剰発現を補い、封入を低減又は排除することが予測された。
マウス。48遺伝子組換え動物(雄性及び雌性)を、ベースライン及び3〜4週間に関して5〜6週齢において6グループ(n=8)に割り当て、それぞれ、治療開始において全て他の治療グループに関連している。ある群の遺伝子組換え動物をベースライングループとして使用し(5週齢)、0日で未処理で屠殺した。あるグループの遺伝子組換え動物は、ビヒクルで処理した。
治療。マウス(3〜4週齢)を1日1回(経口的に)、酒石酸IFG2mg/kg;20mg/kg;又は200mg/kgのいずれかで、3ヶ月間治療した。また、あるグループは、隔日1回20mg/kgで治療した。
CSFのサンプリングの後、それれのマウスを背もたれに置き、胸郭を開き、1ccシリンジに付着させた26ゲージ針を右心室に挿入した。軽い吸引を針に行った。血液を2部に分けた。一部を、3.8%クエン酸ナトリウムに回収し、血漿及びマクロファージを得、一部は血清を得た。マウスに生理食塩水(0.9%)をトランスカルディアリー(transcardially)に還流させ、肺組織及び脳を素早く取り出した。肺を冷PBS(外側のみ)中で濯ぎ、血液を除去し、その後、素早く凍結させた。
、同じ強度のベース閾値を使用した。30μm2の最少サイズまでのサイズ制限は、非常に鋭い(acuity)相及び隣接相の間の単に一つを計数することを確実にするためにセットした。マクロベースの評価方法の間に、目的の計数の概要を保存した。
・各スライスにおける皮質及び海馬の測定領域;及び
・特定の脳領域の海馬及び皮質の測定領域当たりのIR陽性細胞の数
定性。処理及び未処理マウス間の差異は、コントロール動物の病理と比較して、低減した免疫反応性細胞数なしのバックグラウンド低減に対して、幾つかの酒石酸IFG(毎日2及び20mg/kg体重)において、強力に低減したバックグラウンド及び低減したα-シヌクレイン陽性細胞数とは異なる程度において定性上可視的であった(図3A-C、皮質;図4A-C、海馬)。ヒトα-シヌクレイン過剰発現マウスにおけるバックグラウンドの強度は、神経突起及び樹状突起のプロセス並びにシナプスにおける細胞内α-シヌクレインから誘導され、従って、バックグラウンドの低減は、これらの神経構造におけるタンパク発現の低減と同等である。
定量。酒石酸IFGでの処理は、測定された両方の脳領域におけるα-シヌクレイン病理の低減を導くが、効果は海馬においてより明らかであり(図5B)、皮質において有意なレベルに到達しなかった(図6A)。用量応答は、海馬において明らかに、皮質において潜在的に可視的であった。最も低い用量、酒石酸IFG2mg/kgは、最も有効であり、ビヒクル処理コントロールに明らかに対する海馬において、免疫応答細胞の数を低減した(p<0.05)(図6B)。より高い用量は、α-シヌクレイノパシーの統計学的に明らかな低減を導かなかった。20mg酒石酸IFGでの毎日又は隔日処理の差異はなく、平均は同じレベルであった。しかし、20mg用量は、コントロールに対して有効ではなく、従って、毎日又は隔日処理が同じ有効性を有するという結果は、正確でないかも知れない。
この例は、GCase活性の低減した遺伝子組換え変異体ノックインマウス及びコンデュリトール(conduritol)-β-エポキシド(CBE)、GCaseの不可逆的インヒビターで処理したV394Lホモ接合性ノックインマウスの脳におけるα-シヌクレインの免疫組織化学的分析から生じる。脳中のGCase活性が低減し、グルコシルセラミドが蓄積した遺伝子組換えマウスモデル
(Sunら、2005年、Journal of lipid reserch)は、また、ユビキチネートされ凝集されたα-シヌクレインを蓄積する。脳中のグルコシルセラミド又はα-シヌクレインを蓄積しないが、GCaseの不可逆的インヒビターであるコンデュリトール-β-エポキシド(CBE)の処理により、グルコシルセラミド及びα-シヌクレインの蓄積を誘導可能であることを、ゴーシェ病の遺伝子組換えマウスモデルは展開した。
マウス。点変異体D409H又はV394Lに関するマウスホモ接合性及びプロサポシンノックアウトバックグラウンドにおいて低レベルのサポシンCの発現により、脳中のα-シヌクレインの蓄積を分析した。これらのマウスは、脳においてグルコシルセラミドを蓄積することが報告された。点変異体V394Lのみに関するマウスホモ接合性は、CBE処理の有無でα-シヌクレイン蓄積を分析した。これらのマウスは、もしCBEでの処理がなければ、脳中にグルコシルセラミドを蓄積しない。腹腔内注入により毎日、30連続日、マウスにCBEを投与し(マウスの全体重から計算した500μM)、脳を、α-シヌクレインの蓄積に関して免疫組織化学的に分析した。
Gba変異体(D409H又はV394L)をGCase活性タンパクプロサポシンCの低減した発現と合わせて有するマウスの脳由来の連続切片を、α-シヌクレイン及びユビキチンについて染色した。10週齢オールドマウスにおいて、α-シヌクレイン凝集の明らかな数は、海馬、基底核(尾状核、被殻、黒質、視床下部の核)、脳幹及び皮質及び小脳領域に観察された。また、ユビキチン化凝集物は、これらの領域及び幾つかのα-シヌクレインでの共局在化において見い出された。しかし、α-シヌクレイン凝集物は、V394Lマウスに(通常のプロサポシンで)観察されなかった。しかし、30日間、CBEでのV394Lマウスの処理は、脳においてα-シヌクレインの蓄積を生じた。合わせると、脳内のGCase活性を低減すること及びグルコシルセラミドレベルを増加することは、α-シヌクレイン蓄積の増加を導くかもしれないことをこれらの結果は示している。
特許、特許出願、公開物、製造物の記述及びプロトコールは、この出願全体に渡って記載されており、これらの開示内容は、全ての目的に関して、全体的に参考文献として本明細書に含まれるものとする。
Claims (34)
- 神経変性疾患を有するか又はその発生の危険性のある個体においてβ-グルコセレブロシダーゼの活性を増強する方法であって、
該個体が、β-グルコセレブロシダーゼをコードする遺伝子に変異を有さず、
該方法が、該個体におけるグルコセレブロシダーゼ活性を増強するために有効な量のβ-グルコセレブロシダーゼに結合する薬理学的シャペロンを、該個体に投与することを含む、前記方法。 - 神経変性疾患がα-シヌクレイノパシーである、請求項1に記載の方法。
- α-シヌクレイノパシーが、パーキンソン病、レビー小体疾患、多系統萎縮症、ハレルフォルデン・スパッツ病及び前頭側頭型痴呆である、請求項2に記載の方法。
- 薬理学的シャペロンが、β-グルコセレブロシダーゼの競合的インヒビターである、請求項1に記載の方法。
- 薬理学的シャペロンがイソファゴミン化合物である、請求項4に記載の方法。
- 薬理学的シャペロンが酒石酸イソファゴミンである、請求項5に記載の方法。
- 薬理学的シャペロンが、以下の構造の化合物、又は医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項5に記載の方法。
Xは、-(CH)n-又はC2-C3アルケニレンであり;
nは、整数の0〜3であり;
Ar1は、以下の一般式により表され;
- イソファゴミン化合物が、イソファゴミン;N-ブチル-イソファゴミン;N-(3-シクロヘキシルプロピル)-イソファゴミン;N-(3-フェニルプロピル)-イソファゴミン;N-((2Z,6Z)-3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,10-トリエニル)-イソファゴミン;及びN-ドデシル-イソファゴミン(N-ドデシル-IFG)である、請求項7に記載の方法。
- 薬理学的シャペロンが、グルコイミダゾール化合物である、請求項4に記載の方法。
- シャペロンが、グルコイミダゾール、(5R、6R、7S、8S)-5-ヒドロキシメチル-2-オクチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6,7,8-トリオール又は(5R,6R,7S,8S)-5-ヒドロキシメチル-2-(3,3-ジメチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6,7,8-トリオールである、請求項9に記載の方法。
- 基本レベルの少なくとも1.2倍にβ-グルコセレブロシダーゼ活性を増強するのために有効な量において、薬理学的シャペロンを投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 基本レベルの少なくとも1.5倍にβ-グルコセレブロシダーゼ活性を増強するために有効な量において、薬理学的シャペロンを投与することを含む、請求項11に記載の方法。
- 基本レベルの少なくとも2倍にβ-グルコセレブロシダーゼ活性を増強するために有効な量において、薬理学的シャペロンを投与することを含む、請求項12に記載の方法。
- 神経変性疾患を有するか又はその発生の危険性のある個体において、神経変性疾患を治療又は予防する方法であって、
該個体が、β-グルコセレブロシダーゼをコードする遺伝子に変異を有さず、
該方法が、該疾患を治療又は予防するために有効な量のβ-グルコセレブロシダーゼに結合する薬理学的シャペロンを、該個体に投与することを含む、前記方法。 - 神経変性疾患が、α-シヌクレイノパシーである、請求項14に記載の方法。
- α-シヌクレイノパシーが、パーキンソン病、レビー小体疾患、多系統萎縮症、ハレルフォルデン・スパッツ病及び前頭側頭型痴呆である、請求項15に記載の方法。
- 薬理学的シャペロンが、β-グルコセレブロシダーゼの競合的インヒビターである、請求項14に記載の方法。
- 薬理学的シャペロンがイソファゴミン化合物である、請求項17に記載の方法。
- 薬理学的シャペロンが酒石酸イソファゴミンである、請求項18に記載の方法。
- 薬理学的シャペロンが、以下の構造の化合物、又は医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項18に記載の方法。
Xは、-(CH)n-又はC2-C3アルケニレンであり;
nは、整数の0〜3であり;
Ar1は、以下の一般式により表され;
- イソファゴミン化合物が、イソファゴミン;N-ブチル-イソファゴミン;N-(3-シクロヘキシルプロピル)-イソファゴミン;N-(3-フェニルプロピル)-イソファゴミン;N-((2Z,6Z)-3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,10-トリエニル)-イソファゴミン及びN-ドデシル-イソファゴミン(N-ドデシル-IFG)である、請求項20に記載の方法。
- 薬理学的シャペロンが、グルコイミダゾール化合物である、請求項17に記載の方法。
- シャペロンが、グルコイミダゾール、(5R、6R、7S、8S)-5-ヒドロキシメチル-2-オクチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6,7,8-トリオール又は(5R,6R,7S,8S)-5-ヒドロキシメチル-2-(3,3-ジメチルブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6,7,8-トリオールである、請求項22に記載の方法。
- 薬理学的シャペロンの有効量が、β-グルコセレブロシダーゼの活性を増強する、請求項14に記載の方法。
- 薬理学的シャペロンの有効量が、基本レベルの少なくとも1.2倍にβ-グルコセレブロシダーゼ活性を増強する、請求項24に記載の方法。
- 基本レベルの少なくとも1.5倍にβ-グルコセレブロシダーゼ活性を増強するために有効な量において、薬理学的シャペロンを投与することを含む、請求項25に記載の方法。
- 基本レベルの少なくとも2倍にβ-グルコセレブロシダーゼ活性を増強するために有効な量において、薬理学的シャペロンを投与することを含む、請求項26に記載の方法。
- 薬理学的シャペロンの有効量が、個体の血漿中のα-シヌクレインのレベルを調節する、請求項14に記載の方法。
- 第二の治療剤と、薬理学的シャペロンを同時投与することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソニズム又はレビー小体痴呆であり、第二の治療剤が、レボドパ、抗コリン剤、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)インヒビター、ドパミンレセプターアゴニスト、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)、末梢デカルボキシラーゼインヒビター、及び抗炎症剤からなる群より選ばれる、請求項29に記載の方法。
- 神経変性疾患がニーマン・ピックC型疾患であり、第二の治療剤が、アロプレガノロン、スタチン、フェノフィブレート、ナイアシン、エゼチミベ及び結合樹脂からなる群より選ばれる、請求項29に記載の方法。
- 神経変性疾患が、ニーマン・ピックC型疾患であり、第二の治療剤が、β-ヘキソサミニダーゼA又は酸β-ガラクトシダーゼに特異的な薬理学的シャペロンである、請求項31に記載の方法。
- β-ヘキソサミニダーゼA用のシャペロンが、2-N-アセチルアミノ-イソファゴミン、1,2-ジデオキシ-2-アセトアミド-ノジリマイシン及びナグスタチンからなる群より選ばれる、請求項32に記載の方法。
- 酸β-ガラクトシダーゼ用のシャペロンが、4-エピ-イソファゴミン又は1-デオキシガラクトノジリマイシンである、請求項32に記載の方法。
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