JP2021501135A - グルコセレブロシダーゼ及びイソファゴミンを含む製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
グルコセレブロシダーゼ(GCB)を含む組成物は、組成物が液体のときなどに、安定性の増加の効果があり得る。GCB内で曝露を受けた3つの遊離チオール基は反応を受けることができ、例えばGCB分子の凝集により、安定性の低下がもたらされ得る。例えば、pH6の緩衝液において、1ヶ月の保存で、典型的にはタンパク質の1〜2%が凝集し、6ヶ月の保存後には、約15%が凝集した。理論またはメカニズムに厳格に束縛されるものではないが、タンパク質の安定性は、多数の因子に影響を受ける。
用語「対象」とは、ヒト、非ヒト霊長類、霊長類、ヒヒ、チンパンジー、サル、齧歯類(例えばマウス、ラット)、ウサギ、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどを含む、これらに分類される任意の動物を含むがこれらに限定されない任意の哺乳類を意味する。用語「対象」とは、用語「患者」と同じ意味で用いることができる。
ベラグルセラーゼは、ヒト細胞株における遺伝子活性化により、例えば、選択したヒト細胞株における、内因性β−グルコセレブロシダーゼ遺伝子を活性化するプロモーターを用いる、標的組み換えにより、産生されるヒトβ−グルコセレブロシダーゼである。ベラグルセラーゼは、約63kDaの単量体糖タンパク質として分泌される。ベラグルセラーゼは、天然のヒトタンパク質と同一の配列を有する、497のアミノ酸で構成される。Zimran et al.,Blood Cells Mol.Dis.,2007,39:115−118を参照のこと。
イソファゴミンの様々な代替形態を使用することができる。これらとしては、酒石酸イソファゴミン、イソファゴミンHCl、イソファゴミン遊離塩基、及びクエン酸イソファゴミンのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、イソファゴミンは、イソファゴミンHCl、イソファゴミン遊離塩基、及びクエン酸イソファゴミンの1つ以上を含む。いくつかの実施形態では、イソファゴミンは酒石酸イソファゴミンを含む。
酒石酸イソファゴミン(IFGT)は、本明細書にて開示した様々な実施形態で使用可能な、特定の形態のイソファゴミン(IFG)であり、本発明を実施するのに特に好適である。IFGTは以下の式を有する:
様々な実施形態において、組成物は、グルコセレブロシダーゼ(GCB)及びイソファゴミン(IFG)、例えば、酒石酸イソファゴミン(IFGT)を、少なくとも約1:1、1:1.5、1:2、または1:2.5(GCB:IFG)のモル比で含む。IFGに対するGCB、例えば、IFGTに対するGCBのモル比は、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4.0、1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9、1:5.0、1:5.1、1:5.2、1:5.3、1:5.4、1:5.5、1:5.6、1:5.7、1:5.8、1:5.9、1:6.0、1:6.1、1:6.2、1:6.3、1:6.4、1:6.5、1:6.6、1:6.7、1:6.8、1:6.9、1:7.0、1:7.1、1:7.2、1:7.3、1:7.4、1:7.5、1:7.6、1:7.7、1:7.8、1:7.9、1:8.0、1:8.1、1:8.2、1:8.3、1:8.4、1:8.5、1:8.6、1:8.7、1:8.8、1:8.9、1:9.0、1:9.1、1:9.2、1:9.3、1:9.4、1:9.5、1:9.6、1:9.7、1:9.8、1:9.9、1:10.0、1:10.1、1:10.2、1:10.3、1:10.4、1:10.5、1:10.6、1:10.7、1:10.8、1:10.9、1:11.0、1:11.1、1:11.2、1:11.3、1:11.4、1:11.5、1:11.6、1:11.7、1:11.8、1:11.9、1:12.0、1:12.1、1:12.2、1:12.3、1:12.4、1:12.5、1:12.6、1:12.7、1:12.8、1:12.9、1:13.0、1:13.1、1:13.2、1:13.3、1:13.4、1:13.5、1:13.6、1:13.7、1:13.8、1:13.9、1:14.0、1:14.1、1:14.2、1:14.3、1:14.4、1:14.5、1:14.6、1:14.7、1:14.8、1:14.9、1:15.0、1:15.1、1:15.2、1:15.3、1:15.4、1:15.5、1:15.6、1:15.7、1:15.8、1:15.9、1:16.0、1:16.1、1:16.2、1:16.3、1:16.4、1:16.5、1:16.6、1:16.7、1:16.8、1:16.9、1:17.0、1:17.1、1:17.2、1:17.3、1:17.4、1:17.5、1:17.6、1:17.7、1:17.8、1:17.9、1:18.0、1:18.1、1:18.2、1:18.3、1:18.4、1:18.5、1:18.6、1:18.7、1:18.8、1:18.9、1:19.0、1:19.1、1:19.2、1:19.3、1:19.4、1:19.5、1:19.6、1:19.7、1:19.8、1:19.9、1:20.0、1:20.1、1:20.2、1:20.3、1:20.4、1:20.5、1:20.6、1:20.7、1:20.8、1:20.9、1:21.0、1:21.1、1:21.2、1:21.3、1:21.4、1:21.5、1:21.6、1:21.7、1:21.8、1:21.9、1:22.0、1:22.1、1:22.2、1:22.3、1:22.4、1:22.5、1:22.6、1:22.7、1:22.8、1:22.9、1:23.0、1:23.1、1:23.2、1:23.3、1:23.4、1:23.5、1:23.6、1:23.7、1:23.8、1:23.9、1:23.9、1:24.0、1:24.1、1:24.2、1:24.3、1:24.4、1:24.5、1:24.6、1:24.7、1:24.8、1:24.9、1:25.0、1:25.1、1:25.2、1:25.3、1:25.4、1:25.5、1:25.6、1:25.7、1:25.8、1:25.9、1:26.0、1:26.1、1:26.2、1:26.3、1:26.4、1:26.5、1:26.6、1:26.7、1:26.8、1:26.9、1:27.0、1:27.1、1:27.2、1:27.3、1:27.4、1:27.5、1:27.6、1:27.7、1:27.8、1:27.9、1:28.0、1:28.1、1:28.2、1:28.3、1:28.4、1:28.5、1:28.6、1:28.7、1:28.8、1:28.9、1:29.0、1:29.1、1:29.2、1:29.3、1:29.4、1:29.5、1:29.6、1:29.7、1:29.8、1:29.9、または1:30.0であることができる。
組成物のいずれかにおけるGCBの濃度は、約0.1〜約40mg/mL、約0.5〜約10mg/mL、約5〜約15mg/mL、約10〜約20mg/mL、約15〜約25mg/mL、約20〜約30mg/mL、約25〜約35mg/mL、約30〜約40mg/mL、約2〜約8mg/mL、約5〜約11mg/mL、約8〜約14mg/mL、約11〜約17mg/mL、約14〜約20mg/mL、約17〜約23mg/mL、約20〜約26mg/mL、約23〜約29mg/mL、約26〜約32mg/mL、約29〜約35mg/mL、約32〜約38mg/mL、約2〜約5mg/mL、約5〜約8mg/mL、約8〜約11mg/mL、約11〜約14mg/mL、約14〜約17mg/mL、約17〜約20mg/mL、約20〜約23mg/mL、約23〜約26mg/mL、約26〜約29mg/mL、約29〜約32mg/mL、約32〜約35mg/mL、約35〜約38mg/mL、約0.5mg/mL、約1mg/mL、約2mg/mL、約3mg/mL、約4mg/mL、約5mg/mL、約6mg/mL、約7mg/mL、約8mg/mL、約9mg/mL、約10mg/mL、約11mg/mL、約12mg/mL、約13mg/mL、約14mg/mL、約15mg/mL、約16mg/mL、約17mg/mL、約18mg/mL、約19mg/mL、約20mg/mL、約21mg/mL、約22mg/mL、約23mg/mL、約24mg/mL、約25mg/mL、約26mg/mL、約27mg/mL、約28mg/mL、約29mg/mL、約30mg/mL、約31mg/mL、約32mg/mL、約33mg/mL、約34mg/mL、約35mg/mL、約36mg/mL、約37mg/mL、約38mg/mL、約39mg/mL、または約40mg/mLであることができる。
医薬組成物は、「治療的有効量」の、本明細書で記載したGCB/IFG、例えばGCB/IFGT組成物を含むことができる。そのような有効量は、投与される組成物の効果に基づいて決定することができる。GCB/IFG、例えばGCB/IFGT組成物の治療的有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び体重、ならびに、組成物が個体における所望の応答、例えば、状態または疾患(例えばグルコセレブロシダーゼ欠乏症、例えばゴーシェ病)の少なくとも1つの症状の回復を誘発する能力などの因子によってもまた変化し得る。治療的有効量とは、治療の有益な効果が、組成物の任意の毒性または有害作用にまさる量でもある。
pHは、本明細書で記載した、様々なGCB/IFG及びGCB/IFGT組成物中での、GCBの安定性への影響力を有し得る。pHは、GCBのコンフォーメーション、及び/または凝集、及び/または分解、及び/または反応性に影響を与え得る。例えば、高いpHにおいて、酸素はより反応性となることができる。pHは、好ましくは7.0未満、より好ましくは約4.5〜約6.5の範囲内、より好ましくは約5.0〜約6.0、及びより好ましくは約5.5〜約5.8、より好ましくは約5.7である。GCBを用いると、7.0を上回るpHにおいて、凝集が望ましくないレベルに達する可能性があり、4.5もしくは5.0を下回るpHにおいて、または、6.5もしくは7.0を上回るpHにおいて、分解(例えば断片化)が望ましくないレベルに達する可能性がある。
タンパク質の安定性は、タンパク質凝集またはタンパク質分解を測定することにより、測定可能である。タンパク質凝集は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、非変性PAGE、または、サイズを測定する他の方法などを含む様々な方法により測定することができる。タンパク質分解は例えば、逆相HPLC、非変性PAGE、イオン交換クロマトグラフィー、ペプチドマッピング、または同様の方法により測定することができる。
本明細書で記載したGCB/IFG及びGCB/IFGT組成物は、酸化防止剤を更に含むことができる。1つの好適な酸化防止剤はシステインである。システインは、0.030%〜0.100%、0.050%〜0.080%、0.040%〜0.070%、0.030%〜0.060%、0.060%〜0.090%、0.070%〜0.100%、0.065%〜0.080%、0.060%〜0.075%、0.055%〜0.070%、0.050%〜0.065%、0.070%〜0.085%、0.075%〜0.090%、約0.065%、約0.070%、約0.075%、約0.080%、0.065%、0.070%、0.075%、または0.080%で存在することができる。理論に束縛されるものではないが、システインは更に、GCBを安定化させることができる。
本明細書で記載したGCB/IFG及びGCB/IFGT組成物は、1種以上の界面活性剤を更に含む。理論に束縛されるものではないが、界面活性剤は、例えば振盪時、または輸送中にタンパク質分解を低下させることができる、気体/液体界面を提供することにより、タンパク質の安定性を増加させることができる。特定の液体組成物において、例えば、タンパク質分解を引き起こさずにタンパク質の安定性を増加させる界面活性剤を、選択してよい。例示的な界面活性剤は、ポロキサマー188またはPluronic F68である。界面活性剤は、約0.005%〜約5%、例えば約0.01%〜約1%、例えば、約0.025%及び約0.5%、例えば、約0.03%及び約0.25%、例えば、約0.04〜約0.1%、例えば、約0.05%〜約0.075%、例えば、0.05%の量で存在することができる。理想的な界面活性剤は、GCBにより変性しない、または開裂されないものである。
医薬組成物は、塩または製薬上許容できる塩を更に含むことができる。
GCB含有医薬組成物は、1種以上の製薬上許容できる担体を含むことができる。本明細書で使用する場合、「製薬上許容できる担体」という言葉は、薬剤投与に適合性のある、ありとあらゆる溶媒、賦形剤、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗カビ剤、等張剤及び吸着遅延剤などを含むことが意図される。製剤処方は十分に確立された技術であり、例えば、Gennaro(ed.),Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2000)(ISBN:0683306472);Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th Ed.,Lippincott Williams & Wilkins Publishers(1999)(ISBN:0683305727);及び、Kibbe(ed.),Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association,3rd ed.(2000)(ISBN:091733096X)において更に記載されている。任意の従来の媒体または作用物質が活性化合物と非適合性である場合を除き、このような媒体を、本発明の組成物で使用することができる。補助的活性化合物もまた、組成物に組み込むことができる。
本明細書で記載したGCB/IFG及びGCB/IFGT組成物は、様々な医療デバイスを用いて投与することができる。例えば、本明細書に記載される組成物を、無針皮下注射デバイス、例えば、米国特許第5,399,163号、同第5,383,851号、同第5,312,335号、同第5,064,413号、同第4,941,880号、同第4,790,824号、または同第4,596,556号を用いて投与することができる。本発明で有用な周知のインプラント及びモジュールの例としては、制御した速度にて薬剤を分配するための、埋め込み型マイクロ注入ポンプについて開示している、米国特許第4,487,603号;皮膚を通して薬剤を投与するための治療用デバイスについて開示している、同第4,486,194号;正確な注入速度にて薬剤を送達するための薬剤注入ポンプについて開示している、同第4,447,233号;連続薬剤送達のための、流れ変更可能な埋め込み型注入装置について開示している、同第4,447,224号;複数のチャンバ区画を有する浸透性ドラッグ送達系について開示している、同第4,439,196号;及び、浸透性ドラッグ送達系について開示している、同第4,475,196号が挙げられる。もちろん、多くの他のこのようなインプラント、送達系、及びモジュールもまた知られている。
本明細書に記載するGCB/IFG及びGCB/IFGT製剤のいずれかを患者に投与することができる。本明細書に記載するGCB/IFG及びGCB/IFGT製剤は、GCase経路での機能障害に関する疾患、特にゴーシェ病の治療方法で使用するためのものである。組成物は、本明細書で記載する治療方法により、このような疾患を治療するための薬剤の製造においてもまた使用される。
GCB(10mg/mLで5mL)を、−80℃で保存した後解凍した。次に、GCBを3800rpm、4℃にて30分間、遠心濾過し、濃縮した。次に、GCBを50倍に希釈し、A280で濃度を測定した。濃度が100mg/mLのGCBを得た。次に、1%のポリソルベート20を添加して、0.1%の終濃度にした。溶液のいくつかには、20mgのpH調節イソファゴミンを添加した。
以下に示すように、SDS−PAGEを用いて、様々なGCB試料を分析した。37℃で15分間、試料を変性した。8〜16%のNovex(商標)トリス−グリシンプレキャストゲルで、SDS−PAGEを行った。50mMのジチオトレイトールを還元剤として使用した。試料のいくつかに、pH未調節のイソファゴミンを添加した。初日の結果を図2Aに示す:
レーン1:分子量マーカー
レーン2:0.5%アッセイ対照(60ngのGCB)
レーン3:1%アッセイ対照(120ngのGCB)
レーン4:12μgのGCB参照、還元
レーン5:12μgのGCB(4℃)、1日目、非還元
レーン6:12μgのGCB(4℃)、1日目、還元
レーン7:12μgのGCB(4℃)、1日目、12μgのイソファゴミン含有、非還元
レーン8:12μgのGCB(4℃)、1日目、12μgのイソファゴミン含有、還元
レーン9:12μgのGCB(−80℃)、1日目、非還元
レーン10:12μgのGCB(−80℃)、1日目、還元
レーン11:12μgのGCB(−80℃)、1日目、12μgのイソファゴミン含有、非還元
レーン12:12μgのGCB(−80℃)、1日目、12μgのイソファゴミン含有、還元
レーン1:分子量マーカー
レーン2:0.5%アッセイ対照(60ngのGCB)
レーン3:1%アッセイ対照(120ngのGCB)
レーン4:12μgのGCB参照、還元
レーン5:12μgのGCB(4℃)、2週目、非還元
レーン6:12μgのGCB(4℃)、2週目、還元
レーン7:12μgのGCB(4℃)、2週目、12μgのイソファゴミン含有、非還元
レーン8:12μgのGCB(4℃)、2週目、12μgのイソファゴミン含有、還元
レーン9:12μgのGCB(−80℃)、2週目、非還元
レーン10:12μgのGCB(−80℃)、2週目、還元
レーン11:12μgのGCB(−80℃)、2週目、12μgのイソファゴミン含有、非還元
レーン12:12μgのGCB(−80℃)、2週目、12μgのイソファゴミン含有、還元
IFGTが水に溶解すると、酸性溶液が得られる。特に、103mgの酒石酸イソファゴミンを5mLの水に溶解させると、溶液のpHは3.25となる。15μLの10M 水酸化ナトリウムを溶液に添加することにより、pHを6.0に調節した。
pHを6.0に調節したIFGTにGCBを添加する前に、GCB溶液のpHもまた、クエン酸ナトリウムにより6.0に調節した。特に、50mM クエン酸ナトリウム中の100mg/mL GCBは、pHが6.0の溶液をもたらす。100mM/mLのIFGT(pH6.0にて)を、50mM クエン酸ナトリウム中の100mg/mLのGCBに添加したとき、pHは6.0であった。
以下に示すように、SDS−PAGEを使用して、pH調節したイソファゴミンに添加したGCBを含む、調製した様々なGCB試料を、同じ日(0日目)、及び3日間の保存後(3日目)に分析した。37℃で15分間、試料を変性した。8〜16%のNovex(商標)トリス−グリシンプレキャストゲルで、SDS−PAGEを行った。50mMのジチオトレイトールを還元剤として使用した。試料のいくつかを、pH未調節のイソファゴミンに添加した。
レーン1:分子量マーカー
レーン2:0.5%アッセイ対照(60ngのGCB)
レーン3:1%アッセイ対照(120ngのGCB)
レーン4:12μgのGCB参照、非還元
レーン5:100mg/mL濃度からの12μgのGCB、非還元
レーン6:100mg/mL濃度からの12μgのGCB、還元
レーン7:100mg/mL濃度からの12μgのGCB、12μgのpH調節イソファゴミン含有、非還元
レーン8:100mg/mL濃度からの12μgのGCB、12μgのpH調節イソファゴミン含有、還元
GCBを100mg/mLに濃縮した。100mg/mLの酒石酸イソファゴミン(IFGT)のpHを6.0に調節した。次に、IFGTをGCBと混合した。IFGTのpH調節を行わなかった場合、GCB/IFGは安定せず、タンパク質クリッピングがSDS−PAGEにより観察された。
下表1に記載する、少なくとも以下の試料にて、SEC分離アッセイを実施した:
(a)GCB、及び、(b)イソファゴミンと混合したGCB(GCB/IFG)の様々な製剤を調製した。GCB製剤は、10mg/mLのGCB、25mg/mLのGCB、50mg/mLのGCB、75mg/mLのGCB、及び100mg/mLのGCBを含んだ。GCB/IFG製剤は、5mg/mLの酒石酸IFGを含む10mg/mLのGCB、12.5mg/mLの酒石酸IFGを含む25mg/mLのGCB、25mg/mLの酒石酸IFGを含む50mg/mLのGCB、37.5mg/mLの酒石酸IFGを含む75mg/mLのGCB、及び、50mg/mLの酒石酸IFGを含む100mg/mLのGCBを含んだ。各製剤の粘度及び剪断速度を、粘度計(RheoSense,San Ramon,CA,USA製のm−VROC)で測定した。各測定のために、サイズが約200μLの試料が必要である。Slope Fit R2乗が>0.98である粘度結果を報告する。下表に結果を示す:
実験を行い、表面プラズモン共鳴(SPR)により、pH7.4及び5.0における、GCB及びイソファゴミンの結合親和性、及び動態を同定した。これらのpHは、例えば、異なるpH値を有する血漿、細胞質、及びリソソーム区画などの異なる環境において、GCB及びイソファゴミンが互いにどのように結合するかを示し得る。
ベラグルセラーゼのみ、または、異なる比率でのイソファゴミンの組み合わせの熱安定性を、ナノ示差走査蛍光定量法(nano−DSF)を用いて評価した(図8)。40mg/mLのベラグルセラーゼアルファ濃度における示したイソファゴミンのモル比にて、まず試料を調製した。nano−DSF装置にロードする前に、試料を2mg/mLのベラグルセラーゼアルファ濃度まで希釈した。図8に列挙する試料条件は、以下のとおりである:
対照:D−酒石酸イソファゴミン(IFGT)なし
試料1:100倍のモル比のIFGT
試料2:30倍のモル比のIFGT
試料3:10倍のモル比のIFGT
試料4:3倍のモル比のIFGT
試料5:IFGTなし
試料7:100倍のモル比の塩酸イソファゴミン
試料8:100倍のモル比の酢酸イソファゴミン
4種類の異なる、GCBとD−酒石酸イソファゴミンの混合物を、下表8に示すように調製した。
レーン1:分子量マーカー
レーン2:12μgのGCB参照、非還元
レーン3:12μgのGCB群1、非還元
レーン4:12μgのGCB群2、非還元
レーン5:12μgのGCB群3、非還元
レーン6:12μgのGCB群4、非還元
2群のカニクイザルを、GCBの薬物動態について試験した。群1では、GCBは静脈内注射で1回投与した。群2では、GCBとIFGの製剤を、皮下注射で1回投与した。肝臓及び脾臓からの3つの試料を、投与後1時間、2時間、8時間、及び24時間のそれぞれにて収集した。研究設計の更なる詳細を、下表13に示す。
カニクイザルでのIV用量投与の後、肝臓及び脾臓ホモジェネートにて、ベラグルセラーゼアルファタンパク質及び酵素活性レベルを評価した。投与後の所定の時点(0.5〜24時間)にて、組織を収集した。図16A及び16Bにデータを示す。具体的には、図16Aは、2〜10mg/kgの範囲にわたって、ベラグルセラーゼアルファのみをIV投与した結果を示す。図16Bは、イソファゴミンに対するベラグルセラーゼアルファのモル比が1:3となるように、相当量のイソファゴミン(0.0075〜5mg/kg)で製剤化した、1.5〜10mg/kgの範囲でベラグルセラーゼアルファをSC投与した結果を示す。
ベラグルセラーゼアルファ+酒石酸イソファゴミンを皮下(SC)投与した後、カニクイザルにて、GCBの血清活性レベルをアッセイした。図16Cにデータを示す。ビヒクル、ならびに4〜14ng/mLまたは0.07〜0.25nmol 4MU/分/mLの範囲のGCBで処理した投与前動物(n=39)から、内因性GCB血清活性を測定した。通常は2.5mg/kgのSC投与の上限を超えて、酒石酸イソファゴミンは血清中でGCB活性を増加させることができる。血清活性のこの増加は、血清で連続して生じる、内在性GCB分解プロセスの防止によるものである可能性がある。より多い0.025mg/kgの用量のデータに基づくと、Vela−3xIFGTに組み込まれた酒石酸イソファゴミンの用量(0.0225mg/kg)は、内因性血清GCB活性を増加させない。
4mg/kgの用量で、カニクイザルに皮下投与したベラグルセラーゼアルファ及びIFG(1:3のモル比)は、4mg/kgのIV投与のベラグルセラーゼアルファと比較して、血清曝露において25倍を超える改善をもたらすことができた。ベラグルセラーゼアルファに対して、3倍〜100倍モル過剰のIFGの比率により、血清曝露の同様の増加が促進された。ECL ELISAアッセイから測定した血清生物学的利用能の増加は、GCB活性アッセイ(4MU−GPS基質)により実証された。結果を図17A及び17Bに示す。4mg/kgのGCBに0.07mg/kgのIFGTを添加することにより、血清でのGCBの量(16A)、及び、GCBの全体の酵素活性(16B)の量が実質的に増加した。それ故、GCBをIFG、例えばIFGT、特に少なくとも1:3(GCB:IFG、例えばGCB:IFGT)のモル比で共に製剤化すると、SC投与を可能にする血清生物学的利用能が提供可能であることをデータは示す。
4mg/kgの用量で、カニクイザルに皮下投与したベラグルセラーゼアルファ及びIFG(1:100のモル比)は、ベラグルセラーゼアルファの組織取り込みを付与することが可能であり、これはベラグルセラーゼアルファのみを10mg/kg IV投与した場合の組織取り込みを上回った。VPRIVの標準治療でのIV注入用量は、1.5mg/kgである。いくつかの実施形態では、約1.5mg/kgの目標皮下用量を使用してよい。約250mgの組織を、1mLのHEPES/Triton X−100細胞溶解緩衝液中で均質化した。ECL ELISAアッセイを使用して組織のベラグルセラーゼアルファの含有量を測定し、BCAアッセイにより測定した総タンパク質含有量に正規化した。結果を図18A及び18Bに示す。GCB:IFGを1:100のモル比で皮下投与した後の、肝臓(18A)及び脾臓(18B)に存在するGCBの曝露プロファイルは、5日間(120時間)にわたってGCBを静脈内投与した際の曝露プロファイルより優れていた。
目標の1.5mg/kgの臨床用量で、カニクイザルに皮下投与したベラグルセラーゼアルファ及びIFG(1:3のモル比)は、ベラグルセラーゼアルファのみを2mg/kg IV投与した場合の組織取り込みに相当する、ベラグルセラーゼアルファの組織取り込みを付与することができた。VPRIVの標準治療でのIV注入用量は、1.5mg/kgである。約250mgの組織を、1mLのHEPES/Triton X−100細胞溶解緩衝液中で均質化した。ECL ELISAアッセイを使用して組織のベラグルセラーゼアルファの含有量を測定し、BCAアッセイにより測定した総タンパク質含有量に正規化した。結果を図19A及び19Bに示す。GCB:IFGを1:3のモル比で皮下投与した後に、肝臓に存在するGCBの量は、8時間及び24時間の両方の時点における、GCBの静脈内投与の場合の量に相当した。同様に、GCB:IFGを1:3のモル比で皮下投与した後の、脾臓におけるGCB組織曝露は、8時間及び24時間の両方の時点における、GCBの静脈内投与の場合の量に相当した。
1.5mg/kgの用量で、カニクイザルに皮下投与したベラグルセラーゼアルファ及びIFG(1:1のモル比)は、より高いイソファゴミン比率と同様のGCB血清曝露をもたらすことができた。1:1〜1:100のモル比では、GCB血清曝露において明らかな差は観察されなかった。ECL ELISAアッセイから測定した血清生物学的利用能の増加は、GCB活性アッセイ(4MU−GPS基質)により実証された。結果を図20A及び20Bに示す。
10nM VPRIV(ある形態のGCB)を含有する血清を試験し、IFGがGCBを安定化させられるか否かを測定した。IFGが血清中で、以下のIFG濃度:1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM,及び1000nMを有するように、IFGをVPRIVに添加した。陰性対照にはIFGを添加せずに使用した。
最後に、本発明の好ましい実施態様を項分け記載する。
[実施態様1]
グルコセレブロシダーゼ(GCB)とイソファゴミン(IFG)を、少なくとも約1:2.5のモル比で含む、組成物。
[実施態様2]
前記GCBがベラグルセラーゼアルファである、実施態様1に記載の組成物。
[実施態様3]
前記組成物のpHが約6.0、約6.5、または約7.0である、実施態様1または2に記載の組成物。
[実施態様4]
前記IFGに対する前記GCBの前記モル比が、約1:2.5〜約1:30である、実施態様1〜3のいずれかに記載の組成物。
[実施態様5]
前記IFGに対する前記GCBの前記モル比が、約1:2.5〜約1:10である、実施態様1〜3のいずれかに記載の組成物。
[実施態様6]
前記IFGに対する前記GCBの前記モル比が、約1:10〜約1:30である、実施態様1〜3のいずれかに記載の組成物。
[実施態様7]
前記IFGに対する前記GCBの前記モル比が、約1:2.5〜約1:3.5である、実施態様1〜3のいずれかに記載の組成物。
[実施態様8]
前記IFGに対する前記GCBの前記モル比が、約1:3.0である、実施態様1〜3のいずれかに記載の組成物。
[実施態様9]
前記IFGに対する前記GCBの前記モル比が、1:3.0である、実施態様1〜3のいずれかに記載の組成物。
[実施態様10]
前記組成物が少なくとも20℃の温度である、実施態様1〜9のいずれかに記載の組成物。
[実施態様11]
前記組成物が0℃〜20℃の温度である、実施態様1〜9のいずれかに記載の組成物。
[実施態様12]
前記組成物が0℃未満の温度である、実施態様1〜9のいずれかに記載の組成物。
[実施態様13]
前記組成物が水溶液である、実施態様8〜12のいずれかに記載の組成物。
[実施態様14]
前記組成物が凍結乾燥物である、実施態様1〜9、および12のいずれかに記載の組成物。
[実施態様15]
製薬上許容できる賦形剤、製薬上許容できる塩、または製薬上許容できる賦形剤および製薬上許容できる塩の両方をさらに含む、実施態様1〜14のいずれかに記載の組成物。
[実施態様16]
前記IFGが酒石酸イソファゴミンである、実施態様1〜15のいずれかに記載の組成物。
[実施態様17]
前記酒石酸イソファゴミンがD−酒石酸イソファゴミンである、実施態様16に記載の組成物。
[実施態様18]
前記組成物が液体である、実施態様1〜13、および15〜17のいずれかに記載の組成物。
[実施態様19]
酸化防止剤をさらに含む、実施態様1〜18のいずれかに記載の組成物。
[実施態様20]
炭水化物をさらに含む、実施態様1〜19のいずれかに記載の組成物。
[実施態様21]
界面活性剤をさらに含む、実施態様1〜20のいずれかに記載の組成物。
[実施態様22]
前記組成物が、45〜120mg/mLのGCB、および0.2〜1.8mg/mLのイソファゴミンを含む、実施態様1〜21のいずれかに記載の組成物。
[実施態様23]
前記組成物が60mg/mLのGCB、および0.9mg/mLのイソファゴミンを含む、実施態様22に記載の組成物。
[実施態様24]
前記組成物が、50mMのクエン酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウム、および0.01%のポリソルベート20をさらに含む、実施態様22または23に記載の組成物。
[実施態様25]
前記組成物が5〜20mMのクエン酸ナトリウム、および0.01%のポリソルベート−20を含む、実施態様24に記載の組成物。
[実施態様26]
前記組成物が10mMのクエン酸ナトリウム、および0.01%のポリソルベート−20を含む、実施態様25に記載の組成物。
[実施態様27]
前記組成物が5〜20mMのリン酸ナトリウム、および0.01%のポリソルベート−20を含む、実施態様24に記載の組成物。
[実施態様28]
前記組成物が10mMのリン酸ナトリウム、および0.01%のポリソルベート−20を含む、実施態様27に記載の組成物。
[実施態様29]
前記組成物が約pH6.0である、実施態様22〜28のいずれかに記載の組成物。
[実施態様30]
前記組成物がpH6.0である、実施態様22〜28のいずれかに記載の組成物。
[実施態様31]
実施態様1〜30のいずれかに記載の組成物を含む容器。
[実施態様32]
前記容器が、予充填シリンジ、バイアル瓶、またはアンプルからなる群から選択される、実施態様31に記載の容器。
[実施態様33]
前記IFGを水に溶解させることと、pHを約6.0に調節することと、前記GCBを添加して前記組成物を得ることと、を含む、実施態様1〜30のいずれかに記載の組成物の調製方法。
[実施態様34]
GCBを添加する前に前記IFGを凍結乾燥させることをさらに含む、実施態様33に記載の方法。
[実施態様35]
ポリソルベート20を0.01%まで添加することをさらに含む、実施態様33または34に記載の方法。
[実施態様36]
前記組成物を、0.22μmの膜に通して濾過することをさらに含む、実施態様33〜35のいずれかに記載の方法。
[実施態様37]
前記IFGが、前記組成物中での前記GCBの安定性を維持するのに十分な量で存在する、実施態様33〜36のいずれかに記載の方法。
[実施態様38]
前記IFGが、少なくとも3日間、0〜50℃にて、前記組成物中で前記GCBの安定性を維持するのに十分な量で存在する、実施態様33〜36のいずれかに記載の方法。
[実施態様39]
前記IFGが、少なくとも6ヶ月間、0〜40℃にて、前記組成物中で前記GCBの安定性を維持するのに十分な量で存在する、実施態様33〜36のいずれかに記載の方法。
[実施態様40]
治療法で使用するための、実施態様1〜30のいずれかに記載の組成物。
[実施態様41]
GCase経路での機能障害に関する疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に、実施態様1〜11、13、および15〜30のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
[実施態様42]
前記方法が、前記疾患を治療するのに効果的である、実施態様41に記載の方法。
[実施態様43]
前記組成物が静脈内投与または皮下投与される、実施態様41または42に記載の方法。
[実施態様44]
前記組成物が皮下投与される、実施態様43に記載の方法。
[実施態様45]
前記皮下投与が皮下注射である、実施態様44に記載の方法。
[実施態様46]
前記組成物が1週間に2回投与される、実施態様41〜45のいずれかに記載の方法。
[実施態様47]
前記組成物が1週間に1回投与される、実施態様41〜45のいずれかに記載の方法。
[実施態様48]
前記組成物が1週間に1回よりも少ない頻度で投与される、実施態様41〜45のいずれかに記載の方法。
[実施態様49]
前記組成物が隔週に1回投与される、実施態様41〜45のいずれかに記載の方法。
[実施態様50]
前記疾患がGCase活性の欠損を含む、実施態様41〜49のいずれかに記載の方法。
[実施態様51]
前記GCase活性の欠損は酵素活性の低下を含む、実施態様50に記載の方法。
[実施態様52]
前記疾患がα−シヌクレイン調節異常を含む、実施態様41〜49のいずれかに記載の方法。
[実施態様53]
前記疾患がリソソーム蓄積症である、実施態様41〜52のいずれかに記載の方法。
[実施態様54]
前記リソソーム蓄積症がゴーシェ病、ファブリ病、ポンペ病、ムコ多糖体症、および多系統萎縮症から選択される、実施態様53に記載の方法。
[実施態様55]
前記疾患が神経変性疾患である、実施態様41〜54のいずれかに記載の方法。
[実施態様56]
前記神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、およびレヴィー小体型認知症から選択される、実施態様55に記載の方法。
[実施態様57]
GCase経路での機能障害の治療方法であって、それを必要とする対象に、実施態様1〜11、13、および15〜30のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
[実施態様58]
前記対象がヒトである、実施態様57に記載の方法。
[実施態様59]
0.5〜5.0mg/kgのGCBと、前記GCBに対して少なくとも約3倍モル過剰であるIFGと、を含む組成物を対象に投与することを含む、GCase経路での機能障害の治療方法であって、前記組成物が皮下投与される、前記方法。
[実施態様60]
前記組成物が0.8〜4.0mg/kgのGCBを含む、実施態様59に記載の方法。
[実施態様61]
前記組成物が1.0〜3.0mg/kgのGCBを含む、実施態様60に記載の方法。
[実施態様62]
前記組成物が1.2〜2.0mg/kgのGCBを含む、実施態様60に記載の方法。
[実施態様63]
前記組成物が約1.5mg/kgのGCBを含む、実施態様60に記載の方法。
[実施態様64]
前記組成物が1.5mg/kgのGCBを含む、実施態様60に記載の方法。
[実施態様65]
前記組成物が2.0〜5.0mg/kgのGCBを含む、実施態様59に記載の方法。
[実施態様66]
前記組成物が2.25〜4.5mg/kgのGCBを含む、実施態様59に記載の方法。
[実施態様67]
前記組成物が2.25〜3.75mg/kgのGCBを含む、実施態様59に記載の方法。
[実施態様68]
前記組成物が3.5〜5.0mg/kgのGCBを含む、実施態様59に記載の方法。
[実施態様69]
前記IFGが、前記GCBに対して3〜10倍モル過剰で存在する、実施態様60〜68のいずれかに記載の方法。
[実施態様70]
前記IFGが、前記GCBに対して10〜30倍モル過剰で存在する、実施態様60〜68のいずれかに記載の方法。
[実施態様71]
前記IFGが、前記GCBに対して30〜100倍モル過剰で存在する、実施態様60〜68のいずれかに記載の方法。
[実施態様72]
前記IFGが、前記GCBに対して3倍モル過剰で存在する、実施態様60〜68のいずれかに記載の方法。
[実施態様73]
脾臓における前記GCBの曝露、活性、または生物学的利用能が増加する、実施態様41〜72のいずれかに記載の方法。
[実施態様74]
肝臓における前記GCBの曝露、活性、または生物学的利用能が増加する、実施態様41〜73のいずれかに記載の方法。
[実施態様75]
血清における前記GCBの曝露、活性、または生物学的利用能が増加する、実施態様41〜74のいずれかに記載の方法。
[実施態様76]
実施態様41〜75のいずれかに記載の方法で使用するための、実施態様1〜11、13、および15〜30のいずれかに記載の組成物。
[実施態様77]
実施態様41〜76のいずれかに記載の方法のための薬剤の製造における、実施態様1〜11、13、および15〜30のいずれかに記載の組成物の使用。
Claims (77)
- グルコセレブロシダーゼ(GCB)とイソファゴミン(IFG)を、少なくとも約1:2.5のモル比で含む、組成物。
- 前記GCBがベラグルセラーゼアルファである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物のpHが約6.0、約6.5、または約7.0である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記IFGに対する前記GCBの前記モル比が、約1:2.5〜約1:30である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記IFGに対する前記GCBの前記モル比が、約1:2.5〜約1:10である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記IFGに対する前記GCBの前記モル比が、約1:10〜約1:30である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記IFGに対する前記GCBの前記モル比が、約1:2.5〜約1:3.5である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記IFGに対する前記GCBの前記モル比が、約1:3.0である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記IFGに対する前記GCBの前記モル比が、1:3.0である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が少なくとも20℃の温度である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が0℃〜20℃の温度である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が0℃未満の温度である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が水溶液である、請求項8〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が凍結乾燥物である、請求項1〜9、及び12のいずれか一項に記載の組成物。
- 製薬上許容できる賦形剤、製薬上許容できる塩、または製薬上許容できる賦形剤及び製薬上許容できる塩の両方を更に含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記IFGが酒石酸イソファゴミンである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記酒石酸イソファゴミンがD−酒石酸イソファゴミンである、請求項16に記載の組成物。
- 前記組成物が液体である、請求項1〜13、及び15〜17のいずれかに記載の組成物。
- 酸化防止剤を更に含む、請求項1〜18のいずれかに記載の組成物。
- 炭水化物を更に含む、請求項1〜19のいずれかに記載の組成物。
- 界面活性剤を更に含む、請求項1〜20のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、45〜120mg/mLのGCB、及び0.2〜1.8mg/mLのイソファゴミンを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が60mg/mLのGCB、及び0.9mg/mLのイソファゴミンを含む、請求項22に記載の組成物。
- 前記組成物が、50mMのクエン酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウム、及び0.01%のポリソルベート20を更に含む、請求項22または23に記載の組成物。
- 前記組成物が5〜20mMのクエン酸ナトリウム、及び0.01%のポリソルベート−20を含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記組成物が10mMのクエン酸ナトリウム、及び0.01%のポリソルベート−20を含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記組成物が5〜20mMのリン酸ナトリウム、及び0.01%のポリソルベート−20を含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記組成物が10mMのリン酸ナトリウム、及び0.01%のポリソルベート−20を含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記組成物が約pH6.0である、請求項22〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物がpH6.0である、請求項22〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物を含む容器。
- 前記容器が、予充填シリンジ、バイアル瓶、またはアンプルからなる群から選択される、請求項31に記載の容器。
- 前記IFGを水に溶解させることと、pHを約6.0に調節することと、前記GCBを添加して前記組成物を得ることと、を含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物の調製方法。
- GCBを添加する前に前記IFGを凍結乾燥させることを更に含む、請求項33に記載の方法。
- ポリソルベート20を0.01%まで添加することを更に含む、請求項33または34に記載の方法。
- 前記組成物を、0.22μmの膜に通して濾過することを更に含む、請求項33〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IFGが、前記組成物中での前記GCBの安定性を維持するのに十分な量で存在する、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IFGが、少なくとも3日間、0〜50℃にて、前記組成物中で前記GCBの安定性を維持するのに十分な量で存在する、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IFGが、少なくとも6ヶ月間、0〜40℃にて、前記組成物中で前記GCBの安定性を維持するのに十分な量で存在する、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 治療法で使用するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物。
- GCase経路での機能障害に関する疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜11、13、及び15〜30のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記方法が、前記疾患を治療するのに効果的である、請求項41に記載の方法。
- 前記組成物が静脈内投与または皮下投与される、請求項41または42に記載の方法。
- 前記組成物が皮下投与される、請求項43に記載の方法。
- 前記皮下投与が皮下注射である、請求項44に記載の方法。
- 前記組成物が1週間に2回投与される、請求項41〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が1週間に1回投与される、請求項41〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が1週間に1回よりも少ない頻度で投与される、請求項41〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が隔週に1回投与される、請求項41〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患がGCase活性の欠損を含む、請求項41〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GCase活性の欠損は酵素活性の低下を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記疾患がα−シヌクレイン調節異常を含む、請求項41〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患がリソソーム蓄積症である、請求項41〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リソソーム蓄積症がゴーシェ病、ファブリ病、ポンペ病、ムコ多糖体症、及び多系統萎縮症から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記疾患が神経変性疾患である、請求項41〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、及びレヴィー小体型認知症から選択される、請求項55に記載の方法。
- GCase経路での機能障害の治療方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜11、13、及び15〜30のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記対象がヒトである、請求項57に記載の方法。
- 0.5〜5.0mg/kgのGCBと、前記GCBに対して少なくとも約3倍モル過剰であるIFGと、を含む組成物を対象に投与することを含む、GCase経路での機能障害の治療方法であって、前記組成物が皮下投与される、前記方法。
- 前記組成物が0.8〜4.0mg/kgのGCBを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記組成物が1.0〜3.0mg/kgのGCBを含む、請求項60に記載の方法。
- 前記組成物が1.2〜2.0mg/kgのGCBを含む、請求項60に記載の方法。
- 前記組成物が約1.5mg/kgのGCBを含む、請求項60に記載の方法。
- 前記組成物が1.5mg/kgのGCBを含む、請求項60に記載の方法。
- 前記組成物が2.0〜5.0mg/kgのGCBを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記組成物が2.25〜4.5mg/kgのGCBを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記組成物が2.25〜3.75mg/kgのGCBを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記組成物が3.5〜5.0mg/kgのGCBを含む、請求項59に記載の方法。
- 前記IFGが、前記GCBに対して3〜10倍モル過剰で存在する、請求項60〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IFGが、前記GCBに対して10〜30倍モル過剰で存在する、請求項60〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IFGが、前記GCBに対して30〜100倍モル過剰で存在する、請求項60〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IFGが、前記GCBに対して3倍モル過剰で存在する、請求項60〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 脾臓における前記GCBの曝露、活性、または生物学的利用能が増加する、請求項41〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 肝臓における前記GCBの曝露、活性、または生物学的利用能が増加する、請求項41〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 血清における前記GCBの曝露、活性、または生物学的利用能が増加する、請求項41〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項41〜75のいずれか一項に記載の方法で使用するための、請求項1〜11、13、及び15〜30のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項41〜76のいずれか一項に記載の方法のための薬剤の製造における、請求項1〜11、13、及び15〜30のいずれか一項に記載の組成物の使用。
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