JP6043316B2 - 1−デオキシノジリマイシンおよび誘導体を用いるポンペ病の治療方法 - Google Patents
1−デオキシノジリマイシンおよび誘導体を用いるポンペ病の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6043316B2 JP6043316B2 JP2014110689A JP2014110689A JP6043316B2 JP 6043316 B2 JP6043316 B2 JP 6043316B2 JP 2014110689 A JP2014110689 A JP 2014110689A JP 2014110689 A JP2014110689 A JP 2014110689A JP 6043316 B2 JP6043316 B2 JP 6043316B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dnj
- gaa
- derivative
- substituted
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 title claims description 214
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N Deoxymannojirimycin Natural products OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 129
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 title claims description 64
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 title claims description 45
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 title claims description 44
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 title claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 119
- -1 n- butyl Chemical group 0.000 claims description 76
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 42
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 claims description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- AAKDPDFZMNYDLR-XZBKPIIZSA-N N-methyl-1-deoxynojirimycin Chemical compound CN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO AAKDPDFZMNYDLR-XZBKPIIZSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 106
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 102
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 86
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 84
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 84
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 84
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 83
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 79
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 77
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 48
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 37
- 101710116782 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 37
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 30
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 30
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 29
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 29
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 26
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 26
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 25
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 25
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 21
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 20
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 19
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 19
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 17
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 17
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 16
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 13
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 11
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 10
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 10
- DUKKBXHYYSHSAI-BZNPZCIMSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1-propylpiperidine-3,4,5-triol Chemical compound CCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO DUKKBXHYYSHSAI-BZNPZCIMSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 210000000188 diaphragm Anatomy 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WBQLWGUAQDSZRE-IBGZPJMESA-N S-decanoyl-4'-phosphopantetheine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)SCCNC(=O)CCNC(=O)[C@H](O)C(C)(C)COP(O)(O)=O WBQLWGUAQDSZRE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 8
- 101000718529 Saccharolobus solfataricus (strain ATCC 35092 / DSM 1617 / JCM 11322 / P2) Alpha-galactosidase Proteins 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- NNISLDGFPWIBDF-MPRBLYSKSA-N alpha-D-Gal-(1->3)-beta-D-Gal-(1->4)-D-GlcNAc Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 NNISLDGFPWIBDF-MPRBLYSKSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 8
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- CLVUFWXGNIFGNC-UHFFFAOYSA-N alpha-homonojirimycin Natural products OCC1NC(CO)C(O)C(O)C1O CLVUFWXGNIFGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 7
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 7
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 6
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- CLVUFWXGNIFGNC-OVHBTUCOSA-N chembl501355 Chemical compound OC[C@H]1N[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CLVUFWXGNIFGNC-OVHBTUCOSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 6
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 5
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 5
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 2-Benzofurancarboxaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)=CC2=C1 ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 4
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 4
- DAYOICKCVBMUPS-ULAWRXDQSA-N N-ethyl-1-deoxynojirimycin Chemical compound CCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO DAYOICKCVBMUPS-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 4
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- LXBIFEVIBLOUGU-DPYQTVNSSA-N migalastat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-DPYQTVNSSA-N 0.000 description 4
- 230000008111 motor development Effects 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 102200160353 rs121907942 Human genes 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 229940099072 zavesca Drugs 0.000 description 4
- KRNOSIJCJVCXKU-WRWGMCAJSA-N (2r,3r,4r,5s)-1-hexyl-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO KRNOSIJCJVCXKU-WRWGMCAJSA-N 0.000 description 3
- VGSQNAQYXKTCLP-XJFOESAGSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1-octylpiperidine-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO VGSQNAQYXKTCLP-XJFOESAGSA-N 0.000 description 3
- ZJIHMALTJRDNQI-VFQQELCFSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O ZJIHMALTJRDNQI-VFQQELCFSA-N 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 241000702423 Adeno-associated virus - 2 Species 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 3
- 101150115151 GAA gene Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 3
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 description 3
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 3
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010025391 Macroglossia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 3
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 3
- AAKDPDFZMNYDLR-UHFFFAOYSA-N N-methyl deoxynojirimycin Natural products CN1CC(O)C(O)C(O)C1CO AAKDPDFZMNYDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007455 autophagic response Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 210000001097 facial muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 3
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C([O-])=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 102200163772 rs28940868 Human genes 0.000 description 3
- 102200160436 rs766074609 Human genes 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- CLVUFWXGNIFGNC-QTSLKERKSA-N (2r,3s,5r,6r)-2,6-bis(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1N[C@H](CO)[C@H](O)C(O)[C@@H]1O CLVUFWXGNIFGNC-QTSLKERKSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 101001018026 Homo sapiens Lysosomal alpha-glucosidase Proteins 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102220611847 Lysosomal alpha-glucosidase_L901Q_mutation Human genes 0.000 description 2
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 2
- FTSCEGKYKXESFF-LXTVHRRPSA-N N-nonyldeoxynojirimycin Chemical compound CCCCCCCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO FTSCEGKYKXESFF-LXTVHRRPSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- QPYJXFZUIJOGNX-HSUXUTPPSA-N afegostat Chemical compound OC[C@H]1CNC[C@@H](O)[C@@H]1O QPYJXFZUIJOGNX-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000020244 animal milk Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008131 children development Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KGPPDNUWZNWPSI-UHFFFAOYSA-N flurotyl Chemical compound FC(F)(F)COCC(F)(F)F KGPPDNUWZNWPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000045921 human GAA Human genes 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229940103023 myozyme Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007331 pathological accumulation Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 102220227007 rs1064795863 Human genes 0.000 description 2
- 102200160606 rs121907936 Human genes 0.000 description 2
- 102200160360 rs121907937 Human genes 0.000 description 2
- 102200163862 rs1800314 Human genes 0.000 description 2
- 102200163886 rs1800315 Human genes 0.000 description 2
- 102200160644 rs201896815 Human genes 0.000 description 2
- 102200163774 rs28937909 Human genes 0.000 description 2
- 102200163905 rs368438393 Human genes 0.000 description 2
- 102200163906 rs368438393 Human genes 0.000 description 2
- 102200163901 rs374143224 Human genes 0.000 description 2
- 102200160616 rs543300039 Human genes 0.000 description 2
- 102200163898 rs757111744 Human genes 0.000 description 2
- 102200163904 rs776948121 Human genes 0.000 description 2
- 102200163900 rs778418246 Human genes 0.000 description 2
- 102200163811 rs779556619 Human genes 0.000 description 2
- 102200163919 rs786204645 Human genes 0.000 description 2
- 102200163788 rs914396317 Human genes 0.000 description 2
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1OCCO IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1 XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDPTGPSBJVHCN-JZYAIQKZSA-N 4-Methylumbelliferyl-alpha-D-glucopyranoside Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YUDPTGPSBJVHCN-JZYAIQKZSA-N 0.000 description 1
- HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 4-methylumbelliferone Chemical compound C1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KTNVTDIFZTZBJY-RBLKWDMZSA-N 6-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]hexanoic acid Chemical compound OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1CCCCCC(O)=O KTNVTDIFZTZBJY-RBLKWDMZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 description 1
- 241001164825 Adeno-associated virus - 8 Species 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 239000012110 Alexa Fluor 594 Substances 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 108700031308 Antennapedia Homeodomain Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 0 C[C@]([C@](CN[C@]1C*)OCc2ccccc2)[C@]1OCc1ccccc1 Chemical compound C[C@]([C@](CN[C@]1C*)OCc2ccccc2)[C@]1OCc1ccccc1 0.000 description 1
- 101100421200 Caenorhabditis elegans sep-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000006810 Caesalpinia ciliata Nutrition 0.000 description 1
- 241000059739 Caesalpinia ciliata Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025024 Cation-dependent mannose-6-phosphate receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710145225 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229920002491 Diethylaminoethyl-dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023078 Early endosome antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000009796 Gangliosidoses Diseases 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 241000589232 Gluconobacter oxydans Species 0.000 description 1
- 108010058102 Glycogen Debranching Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000006263 Glycogen Debranching Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001050162 Homo sapiens Early endosome antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001052076 Homo sapiens Maltase-glucoamylase Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710096786 Lysosomal acid alpha-glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102220614249 Lysosomal alpha-glucosidase_G549R_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220611228 Lysosomal alpha-glucosidase_M519V_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000033868 Lysosomal disease Diseases 0.000 description 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 229920004929 Triton X-114 Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- IFQPKTPQJLAZHQ-UHFFFAOYSA-M [Br-].CCCCCCCCC[Mg+] Chemical compound [Br-].CCCCCCCCC[Mg+] IFQPKTPQJLAZHQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008850 allosteric inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 208000025341 autosomal recessive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010082025 cyan fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCC1 VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 201000008049 fucosidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 201000006440 gangliosidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 1
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N heptanal Chemical compound CCCCCCC=O FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLHSDMQFUVANEB-MELZOAELSA-L hexadecyl-[(2r,3r)-4-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]-2,3-dimethoxybutyl]-dimethylazanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C[C@@H](OC)[C@H](OC)C[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCC KLHSDMQFUVANEB-MELZOAELSA-L 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013427 histology analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001822 immobilized cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011575 immunodeficient mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007925 intracardiac injection Substances 0.000 description 1
- 230000010039 intracellular degradation Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010859 live-cell imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002714 localization assay Methods 0.000 description 1
- 230000007762 localization of cell Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 1
- QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000001466 metabolic labeling Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000026526 progressive weakness Diseases 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 102200121073 rs144332569 Human genes 0.000 description 1
- 102200043778 rs28939094 Human genes 0.000 description 1
- 102220029227 rs398123448 Human genes 0.000 description 1
- 102200160443 rs560575383 Human genes 0.000 description 1
- 102200110535 rs61749418 Human genes 0.000 description 1
- 102200160650 rs757700700 Human genes 0.000 description 1
- 102200160415 rs772883420 Human genes 0.000 description 1
- 102200160364 rs786204720 Human genes 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002325 somatostatin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C=O)CC1 JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N tetrahydrooxazine Chemical compound OC[C@H]1ONC[C@@H](O)[C@@H]1O KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002287 time-lapse microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108091005957 yellow fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
本出願は、2005年5月17日に出願された米国仮出願第60/682,241号お
よび2005年10月21日に出願された第60/729,329号に基づいて米国特許
法第119条の下で優先権を主張するものであり、その全開示は参照として本明細書に組
み入れられる。
本発明は、α−グルコシダーゼ酵素の活性を増加させる方法、および、例えば、N−ブ
チル−1−デオキシノジリマイシン(NB−DNJ)を含めた、1−デオキシノジリマイ
シン(1−DNJ)および1−DNJ誘導体の有効量を個体に投与することを含むポンペ
病を治療する方法を提供する。予期せぬことに、これらの化合物は、ポンペ病の病理学の
原因となる酵素である酸性α−グルコシダーゼを増強することが示された。
ポンペ病
ポンペ病は、いくつかのリソソーム貯蔵障害の1つである。リソソーム貯蔵障害は、欠
陥がある加水分解酵素による、細胞グルコスフィンゴ脂質、グリコーゲンまたはムコ多糖
の蓄積によって引き起こされる1群の常染色体性劣性遺伝病である。リソソーム障害の例
は、限定されるものではないが、ゴーシェ病(Beutlerら,The Metabo
lic and Molecular Bases of Inherited Dis
ease,8th ed.2001 Scriverら,ed.pp.3635−366
8,McGraw−Hill,New York)、GM1−ガングリオシドーシス(i
d.at pp.3775−3810)、フコシドーシス(The Metabolic
and Molecular Bases of Inherited Diseas
e 1995.Scriver, C.R.,Beaudet,A.L.,Sly,W.
S.and Valle,D.,ed pp.2529−2561,McGraw−Hi
ll,New York)、ムコポリサッカリドーシス(id.at pp 3421−
3452)、ポンペ病(id.at pp.3389−3420)、ハーラー・シャイエ
病(Weismannら,Science.1970;169,72−74)、ニーマン
・ピックAおよびB病(The Metabolic and Molecular B
ases of Inherited Disease 8th ed.2001.Sc
riverらEd.,pp 3589−3610,McGraw−Hill,New Y
ork)、およびファブリー病(Id.at pp.3733−3774)を含む。
る。Gaaは、エネルギーで用いられる糖の貯蔵形態であるグリコーゲンをグルコースに
代謝させる。グリコーゲンの蓄積は、種々の体の組織、特に心臓、骨格筋、肝臓および神
経系に影響する体全体にわたる進行性筋障害に導くと考えられる。National I
nstitute of Neurological Disorders and S
trokeによると、ポンペ病は40,000人の新生児のうち約1人に発症すると推定
される。
児型は最もひどく、筋緊張のひどい欠如、虚弱、拡大された肝臓および心臓、および心筋
障害を含む症状が存在する。嚥下が困難となり、舌が突出し、肥大することもある。ほと
んどの子供は2歳前に呼吸器系または心臓合併症で死亡する。若年型発症ポンペ病は、ま
ず、初期〜後期子供時代に存在し、体幹、横隔膜および下部四肢における呼吸器系筋肉の
進行性虚弱、ならびに運動非許容性を含む。ほとんどの若年型発症ポンペ病患者は、20
代または30代を越えて生き延びることはない。成人型発症の症状には、一般化された筋
肉虚弱および体幹の呼吸器系筋肉、下部四肢、および横隔膜の筋肉の萎縮がある。成人患
者の中には主な症状または運動制限がない患者もいる。
ポンペ病の現在の治療は、心臓および呼吸器系症状の対症療法を含む。基礎となる遺伝
的欠陥について認められた治療はない。最近、置換Gaa(ミオザイム:Genzyme
,Inc.)の使用が合衆国におけるF.D.A.によって承認された。しかしながら、
乳児性ポンペ患者における欠損Gaaを置き換えるために酵素置換療法を用いる臨床的評
価は、心臓および骨格機能を改善するのに中程度に成功したに過ぎなかった(Kling
eら、Neuropediatrics.2005;36(1):6−11)。組換えG
aaが、骨格筋の筋障害よりも心筋障害を解決するにおいてより効果的であることが示さ
れた(Rabenら,Mol Ther.2005;11(1):48−56)。これは
多分に組換え酵素が結合組織に侵入できないからである。組換えGaaを用いるポンペ病
を治療する方法は、具体的にはCanfieldに対する米国特許第6,537,785
号に記載されている。
上有効量の酵素の達成および維持である。その結果、ERTは多数の高用量投与を必要と
し、コストがかかり、かつ時間がかかる。ERT療法は、適切にフォールディングされた
タンパク質の大規模生成、精製および貯蔵、グリコシル化天然タンパク質の入手、および
抗−タンパク質免疫応答の発生に伴う困難、およびタンパク質が、かなりの中枢神経系の
関与を有する病気に影響させるための十分な量の血液−脳関門を横切ることができないこ
とのようないくつかの更なる警告を有する。加えて、組換え酵素は腎臓などの器官を囲う
バリアを通過することができないし、結合組織に侵入することもできない、それゆえ、多
くの罹患した組織の機能を回復するのに効果的ではない。
パク質を発現する遺伝子操作されたヒト細胞を用いる遺伝子治療もまた、タンパク質欠乏
症およびタンパク質置換によって利益を受ける他の障害を治療するのに用いられている。
有力ではあるが、このアプローチは、ベクターが分裂する細胞に感染、または伝達不能で
あること、標的遺伝子の低い発現量および一旦遺伝子が送達された場合の発現の調節のよ
うな技術的困難によって制限される(例えば、多くのウィルスベクターは細胞が効率のた
めには分裂することを必要とする)。
欠損酵素タンパク質の天然基質を減少させ、それにより、観察される病状を軽減する。こ
の「基質抑制」アプローチは、糖脂質蓄積に関与するいくつかのリソソーム貯蔵障害の治
療のために具体的に記載されている(米国特許第5,798,366号、第6,291,
657号および第6,660,749号参照)。療法として用いるのに提案された小分子
阻害剤はN−アルキル−デオキシノジリマイシン(N−アルキル−DNJ)誘導体を含み
、これは、糖脂質の合成に関与する酵素の阻害に特異的であり、それにより、欠損酵素に
よって分解される必要がある細胞糖脂質の量を低下させると報告されている。このアプロ
ーチは、糖脂質が生物学的機能で必要であり、過剰の抑制が有害効果を引き起こしかねな
い点でまた制限される。具体的には、糖脂質は、1つのニューロンのガングリオシドから
のシグナルを別のニューロンへ送るために、脳によって使用される。もしあまりにも少な
い、またはあまりにも多い糖脂質が存在すると、シグナルを送るニューロンの能力は損な
われる。
、または他の細胞タンパク質分解/処理システムにおいて、突然変異したタンパク質を分
解から救済する。以前の特許および刊行物には、ミスフォールディングされたリソソーム
酵素を含めた内因性酵素タンパク質を、ER品質管理機構による分解から救済するための
治療的戦略が記載してある。特定の実施形態において、この戦略は、特異的なリソソーム
疾患に関連する欠損リソソーム酵素に特異的に結合する小分子薬理学的シャペロンを使用
する。治療をしていない場合には、突然変異した酵素タンパク質はERにおいて不安定で
あり、(Ishiiら,Biochem.Biophys.Res.Comm.1996
;220:812−815)、最終生成物への成熟が遅延し、引き続いて、ER内で分解
される。シャペロン戦略では、フォールディングを促し、突然変異したタンパク質の安定
性を増強させて、ER品質管理機構からの過度なまたは異常な分解を妨げる化合物を使用
する。これらの特異的シャペロンは活性部位−特異的シャペロンと命名されているか、あ
るいは、特異的薬理学的シャペロンともいう。
Rにおいて不適切にフォールディングされる(Ishiiら,Biochem.Biop
hys.Res.Comm.1996;220:812−815)ので、酵素タンパク質
は正常な輸送経路(ER→ゴルジ装置→エンドソーム→リソソーム)において遅延し、急
速に分解される。従って、突然変異体タンパク質の正しいフォールディングを促す化合物
は、突然変異体タンパク質のための活性部位−特異的シャペロンとして働いて、ER品質
管理機構からのスムーズな回避を促進するであろう。いくつかの酵素阻害剤は触媒中心を
占有することが知られており、その結果、インビトロにて酵素の立体構造が安定化する。
Fanらに対する米国特許第6,274,597号、第6,583,158号、第6,5
89,964号、第6,599,919号および第6,916,829号におけるように
リソソーム貯蔵障害に関する多数の酵素に対して示されている。例えば、ガラクトース、
1−デオキシガラクトノジリマイシン(DGJ)の小分子誘導体、突然変異体ファブリー
酵素α−ガラクトシダーゼA(α−Gal A;Gla)の優れた競合阻害剤は、中性p
Hにおいてヒト突然変異体α−Gal A(R301Q)のインビトロ安定性を効果的に
増加させ、それは、R301QまたはQ279E突然変異体を持つファブリー患者から樹
立されたリンパ芽球における突然変異体酵素活性を増強した。更に、突然変異体(R30
1Q)α−Gal Aを過剰発現するトランスジェニックマウスへのDGJの経口投与は
、主な臓器において酵素活性を実質的に上昇させた(Fanら,Nature Med.
1999;5:112−115)。米国特許第6,916,829号に記載された別のイ
ミノ糖、イソファゴミン(IFG)およびその誘導体を用いる、および(共に2004年
11月12日に出願された係属米国特許出願第10/988,428号および第10/9
88,427号に記載された)グルコセレブロシダーゼに特異的な他の化合物を用いる、
ゴーシェ患者細胞からのグルコセレブロシダーゼ(酸性β−グルコシダーゼ,Gba)の
同様な救済が記載されている。上記した米国特許第6,583,158号は、1−デオキ
シノジリマイシン(DNJ)、α−ホモノジリマイシンおよびカスタノスペリミン(ca
stanospermine)を含めた、ポンペ病の治療のためにGaa救済で働くこと
が予測されるいくつかの小分子化合物を開示している。
見いだされたN−ブチルDNJのようなDNJ誘導体を用いて得られた予期せぬ結果に基
づく。
本発明は、α−グルコシダーゼ(Gaa)酵素、および1−デオキシノジリマイシン(
1)またはN−ブチルDNJ(5)のようなデオキシノジリマイシン(DNJ)誘導体と
接触させることによって細胞における該酵素の適切な立体構造を誘発し、または安定化す
る方法を提供する。好ましくは、DNJ誘導体の存在下におけるGaa活性のDNJ誘導
体の非存在下におけるGaa活性に対する比率は、最大Gaa活性を提供するDNJ誘導
体の濃度において少なくとも1.5倍である。別の実施形態においてGaa活性の増加は
少なくとも5倍である。
[式中、
R1はH、または1〜12の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルコキシアルキルもしくはアミノアルキル、5〜12の環原子
を含有するアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキ
ルであり、ここで、R1は場合によって1つ以上の−OH、−COOH、−Cl、−F、
−CF3、−OCF3、−O−C(=O)N−(アルキル)2で置換され;
R2はH、1〜9の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロアルキル
、アルケニル、アルキルアリールもしくはアルコキシアルキル、または5〜12の炭素原
子を含有するアリールであり、ここで、R2は場合によって−OH、−COOH、−CF
3、−OCF3または複素環で置換され;
かつ、R1およびR2の少なくとも1つはHではない]、
またはその医薬上許容される塩を有する。好ましくは、誘導体の存在下におけるGaa活
性の、DNJ誘導体非存在下におけるGaa活性に対するDNJ増加は、細胞における最
大Gaa活性を提供するDNJ誘導体の濃度で少なくとも1.5倍であり、但し、DNJ
誘導体は1−デオキシノジリマイシンまたはα−ホモノジリマイシンではないものとする
。
[式中、
R1はH、または場合によって−OH、−COOH、−Cl、−F、−CF3、−OC
F3、−O−C(=O)N−(アルキル)2で置換される1〜12の炭素原子を含有する
直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキルもしくはアミノアル
キルである;
R2はH、または1〜9の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロア
ルキルもしくはアルコキシアルキルである;
かつ、R1およびR2の少なくとも1つはHではない]、
または医薬上許容される塩を有する。好ましくは、DNJ誘導体の存在下におけるGaa
活性のDNJ誘導体非存在下におけるGaa活性に対する比率は、細胞において最大Ga
a活性を提供するDNJ誘導体の濃度で少なくとも1.5倍であり、但し、DNJ誘導体
は1−デオキシノジリマイシンまたはα−ホモノジリマイシンではない。
定することができ、いずれのDNJ誘導体についての、この活性比率を示すために例示し
たアッセイのいずれを用いることもできる。
、または−C(=O)N−(Me)2で置換される1〜9の炭素原子を含有する直鎖また
は分岐鎖のアルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキルであり、かつ、R2は
Hである。別の実施形態においてR1はn−メチル、n−エチル、n−ブチル、n−シク
ロプロピルメチル、またはn−ノニルである。なお別の実施形態において、R1は−OH
、−COOH、CF3、OCF3、または−C(=O)N−(Me)2で置換されたn−
エチルまたはn−ブチルである。
複素環で置換される直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、アリールもしくはエーテ
ルである。
−ブチル−DNJ、N−シクロプロピルメチル−DNJ、N−(2−(N,N−ジメチル
アミド)エチルオキシ−DNJ、N−4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリジニルメ
チル−DNJ、N−2−R−テトラヒドロフラニルメチル−DNJ、N−2−R−テトラ
ヒドロフラニルメチル−DNJ、N−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチ
ル−DNJ、N−2−メトキシエチル−DNJ、N−2−エトキシエチル−DNJ、N−
4−トリフルオロメチルベンジル−DNJ、N−アルファ−シアノ−4−トリフルオロメ
チルベンジル−DNJ、N−4−トリフルオロメトキシベンジル−DNJ、N−4−n−
ペントキシベンジル−DNJ、およびN−4−n−ブトキシベンジル−DNJ、またはC
l−ノニルDNJからなる群より選択される。
でリソソームGaa活性を増加させる。
形態において、突然変異体α−グルコシダーゼはD645E;D645H;R224W;
S619R;R660H;T1064C;C2104T;D645N;L901Q;G2
19R;E262K;M408V;G309R;D645N;G448S;R672W;
R672Q;P545L;C647W;G643R;M318T;E521K;W481
R;L552P;G549R;R854X;V816I;およびT927I、およびその
組合せからなる群より選択される。
投与することによってポンペ病を治療する方法を提供する。
[式中、
R1はH、または1〜12の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルコキシアルキルもしくはアミノアルキル、または5〜12の
環原子を含有するアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール
アルキルであり、ここで、R1は場合によって1つ以上の−OH、−COOH、−Cl、
−F、−CF3、−OCF3、−O−C(=O)N−(アルキル)2で置換され、
R2はH、1〜9の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロアルキル
、アルケニルもしくはアルコキシアルキルであり、ここで、R2は場合によって−OH、
−COOH、−CF3、−OCF3または複素環で置換され、
かつ、R1およびR2の少なくとも1つはHではない]、
または医薬上許容される塩を有する。好ましくは、DNJ誘導体の存在下におけるGaa
活性のDNJ誘導体非存在下におけるGaa活性に対する比率は、細胞において最大Ga
a活性を提供するDNJ誘導体の濃度で少なくとも1.5であり、但し、DNJ誘導体は
1−デオキシノジリマイシンまたはα−ホモノジリマイシンではない。
[式中、
R1はH、または場合によって−OH、−COOH、−Cl、−F、−CF3、−OC
F3、−O−C(=O)N−(アルキル)2で置換される1〜12の炭素原子を含有する
直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキルもしくはアミノアル
キルであり;
R2はH、または1〜9の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロア
ルキル、またはアルコキシアルキルであり;
かつ、R1およびR2の少なくとも1つはHではない]、
または医薬上許容される塩を有する。好ましくは、DNJ誘導体の存在下におけるGaa
活性の、DNJ誘導体非存在下におけるGaa活性に対する比率は、細胞において最大G
aa活性を提供するDNJ誘導体の濃度において少なくとも1.5であり、但し、DNJ
誘導体は1−デオキシノジリマイシンまたはα−ホモノジリマイシンではない。
たは−C(=O)N−(Me)2で置換される1〜9の炭素原子を含有する直鎖または分
岐鎖のアルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシアルキルであり;かつ、R2はHで
ある。特別な実施形態において、R1はn−メチル、n−エチル、n−ブチル、n−シク
ロプロピルメチル、またはn−ノニルである。別の実施形態において、R1は−OH、−
COOH、CF3、OCF3、または−C(=O)N−(Me)2で置換されたn−エチ
ルまたはn−ブチルである。なお別の実施形態において、R1は
である。
環で置換される直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、アリールもしくはエーテルで
ある。なお別の実施形態において、R2はn−ノニル基である。
−シクロプロピルメチル−DNJ、N−(2−(N,N−ジメチルアミド)エチルオキシ
−DNJ、N−4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリジニルメチル−DNJ、N−2
−R−テトラヒドロフラニルメチル−DNJ、N−2−R−テトラヒドロフラニルメチル
−DNJ、N−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル−DNJ、N−2−
メトキシエチル−DNJ、N−2−エトキシエチル−DNJ、N−4−トリフルオロメチ
ルベンジル−DNJ、N−アルファ−シアノ−4−トリフルオロメチルベンジル−DNJ
、N−4−トリフルオロメトキシベンジル−DNJ、N−4−n−ペントキシベンジル−
DNJ、およびN−4−n−ブトキシベンジル−DNJまたはCl−ノニルDNJからな
る群より選択される。
ソソームGaaを増強する。
mg〜300mgである。代替の実施形態において有効量は1日当たり約5mg〜約15
0mgである。なお別の実施形態において、有効量は1日当たり約5〜約75mgである
。
口投与形態で投与される。
て投与される。
態で投与され、Gaa置換酵素は非経口投与形態で投与される。
投与される。
。
肥大;進行性筋力低下;筋緊張低下;巨舌症;嚥下、吸引、および/または摂食の困難性
;呼吸機能不全;肝臓肥大;顔面筋の弛緩;反射消失;運動不耐性;労作性呼吸困難;起
座呼吸;睡眠時無呼吸;起床時の頭痛;傾眠;脊柱前弯症および/または脊柱側弯症;深
部腱反射の低下;腰痛;および運動発達のマイルストーンの遅延、の内の少なくとも1つ
の存在によって特徴づけられる。
の症状を緩和または低下させる方法も提供する。
;進行性筋力低下;筋緊張低下;巨舌症;嚥下、吸引、および/または摂食の困難性;呼
吸機能不全;肝臓肥大;顔面筋の弛緩;反射消失;運動不耐性;労作性呼吸困難;起座呼
吸;睡眠時無呼吸;起床時の頭痛;傾眠;脊柱前弯症および/または脊柱側弯症;深部腱
反射の低下;腰痛;および運動発達のマイルストーンの遅延の少なくとも1つである。
ンパク質または遺伝子と組み合わせて投与される。
うなDNJ誘導体を含む医薬組成物を含む。DNJ誘導体は上記したような構造式を有す
るが、但し、DNJ誘導体は1−デオキシノジリマイシンまたはα−ホモノジリマイシン
ではない。
とともに特許または特許出願公開の写しは、請求および必要な手数料の支払いに際して当
局によって提供されるであろう。
本発明は、環窒素、または該窒素に隣接する環炭素において置換を特異的な薬理学的シ
ャペロンとして有する小分子イミノ糖DNJおよびDNJの誘導体を用いる、突然変異体
Gaaの救済、およびポンペ病の治療のための方法を記載する。これらの分子は、不安定
であるGaa突然変異タンパク質に結合し、それらが安定な分子立体構造にフォールディ
ングされるよう誘発することができる。その結果、Gaaはリソソームまで進行し、また
は運ばれ、グリコーゲンに対する加水分解活性を示し、これにより、この病気に関連した
筋肉組織内での病的集積が低下する。
本明細書中で用いる用語は、一般には、本発明の文脈内で、かつ各用語が用いられる特
別な文脈において、当分野におけるそれらの通常の意味を有する。特定の用語を以下に、
または明細書中の他の箇所で議論して、本発明の組成物および方法、およびそれらを製造
しかつ使用する方法を記載するにおいて実行者に対して更なるガイダンスを提供する。
型ともいわれる「ポンペ病」は、グリコーゲンを代謝するGaa遺伝子における突然変異
によって特徴付けられる遺伝的リソソーム貯蔵障害である。本明細書中で用いるようにこ
の用語は該病気の乳児、若年および成人−発症型を含む。
ルトーセに存在するα−1,4−およびα−1,6−結合−D−グルコースポリマーを加
水分解するリソソーム酵素である。代替の名称は以下の通りである:グルコアミラーゼ;
1,4−α−D−グルカングルコヒドロラーゼ;アミログルコシダーゼ;ガンマ−アミラ
ーゼ;およびエキソ−1,4−α−グルコシダーゼ、およびγ−アミラーゼ。ヒトGaa
遺伝子は染色体17q25.2−25.3にマッピングされており、(各々、配列番号:
1および配列番号:2に描かれた)GenBank登録番号Y00839に示されるヌク
レオチドおよびアミノ酸配列を有する。70を超える突然変異がポンペ病に関連付けられ
ている。Gaa酵素のミスフォールディングまたは誤ったプロセッシングをもたらす突然
変異はT1064C(第355位におけるLeuをProに置換する)、およびC210
4T(Arg702をCysに置換する)を含む(Montalvoら,Mol Gen
et Metab.2004;81(3):203−8)。加えて、Hermansら(
Human Mutation 2004;23:47−56)は、該酵素の成熟および
プロセッシングに影響するGaa突然変異のリストを記載する。そのような突然変異はL
eu405ProおよびMet519Thrを含む。本発明の方法は、ERにおいてα−
グルコシダーゼの不安定なフォールディングを引き起こす突然変異で有用であると予測さ
れる。
学的シャペロン」(「SPC」)とは、Gaaに特異的に結合し、以下の効果のうち1つ
以上を有する分子をいう:(i)タンパク質の安定な分子立体構造の形成の促進;(ii
)タンパク質のERから細胞内での別の場所へ、好ましくは天然細胞内の場所への適切な
トラフィッキングを増強し、すなわち、ERに関連したタンパク質分解の予防;(iii
)立体構造的に不安定な、すなわち、ミスフォールディングされたタンパク質の凝集の予
防;(iv)タンパク質の少なくとも部分的に野生型機能、安定性および/または活性の
回復/増強;および/または(v)Gaaを有する細胞の表現型または機能の改善。この
ようにして、Gaa対する薬理学的シャペロンは、Gaaに結合する分子であり、その結
果、Gaaの適切なフォールディング、トラフィッキング、非凝集、および活性をもたら
す。本明細書中で用いるように、この用語はBiPのような内因性シャペロン、あるいは
グリセロール、DMSOまたは重水のような、種々のタンパク質に対して非特異的シャペ
ロン活性を示した非特異的な物質、すなわち、化学的シャペロンのことではない(Wel
chら,Cell Stress and Chaperones 1996;1(2)
:109−115;Welshら,Journal of Bioenergetics
and Biomembranes 1997;29(5):491−502;米国特
許第5,900,360号;米国特許第6,270,954号;および米国特許第6,5
41,195号参照)。それには、例えば、該酵素、阻害剤またはアンタゴニストおよび
アゴニストの活性部位に結合する活性部位特異的シャペロン(ASSC)などの特異的な
結合分子が含まれる。
aaとの相互作用、特に、薬理学的シャペロンとの接触に直接的に参画するGaaのアミ
ノ酸残基との相互作用をいう。薬理学的シャペロンは例えばGaaなどの標的タンパク質
に特異的に結合して、Gaaに対してシャペロン効果を発揮するが、関連するまたは関連
しないタンパク質の属性群に対しては発揮しない。ある薬理学的シャペロンと相互作用す
るGaaのアミノ酸残基はタンパク質の「活性部位」内にあってもなくてもよい。以下に
記載するように、アミノ酸残基512−520における保存されたヘキサペプチドWiD
MNEは、Gaaタンパク質の活性に必要である(参照配列として配列番号:2を用いる
)。加えて、Trp516およびAsp518はGaaの触媒活性に必要である(Her
mansら,J.Biol.Chem.1991.266:13507−12)。特異的
結合は、所定の結合アッセイ、または構造研究、例えば、共結晶化、NMR等を通じて評
価することができる。
ニストである。別の非限定的な実施形態において、薬理学的シャペロンはGaaのアゴニ
ストである。なお別の実施形態において、薬理学的シャペロンは混合アゴニスト/アンタ
ゴニストである。本明細書中で用いるように用語「アンタゴニスト」とは、タンパク質に
結合し、Gaaの活性を部分的にまたは完全にブロックし、阻害し、低下させ、または中
和する任意の分子のことをいう。用語「アゴニスト」とは、タンパク質に結合し、Gaa
の活性を少なくとも部分的に増加させ、増強し、回復し、または模倣するいずれの分子も
いう。以下に議論するように、そのような分子がGaaについて知られている。
立体構造安定性を増加させる」とは、Gaaに特異的な薬理学的シャペロンに接触してい
ない細胞(好ましくは、例えば、それ以前における同一の細胞型、または同一の細胞)に
おけるGaaに対する、Gaaに特異的な薬理学的シャペロンと接触している細胞におい
て機能的立体構造を採用するGaaの量または割合を増加させることをいう。一実施形態
において、細胞は立体構造突然変異体Gaaを発現しない。別の実施形態において、例え
ば、立体構造突然変異体Gaaなどの、ポリペプチドをコードする突然変異体Gaaポリ
ヌクレオチドを発現しない。
aトラフィッキングを増加させる」とは、Gaaに特異的な薬理学的シャペロンに接触し
ていない細胞(好ましくは、例えば、初期における同一の細胞型または同一細胞)におけ
るGaaの輸送の効率に対する、Gaaに特異的な薬理学的シャペロンに接触している細
胞中おけるGaaのリソソームへの輸送の効率の増加をいう。
加させる」とは、Gaaに特異的な薬理学的シャペロンに接触していない細胞(好ましく
は、例えば、初期における同一の細胞型または同一細胞)におけるGaaの活性に対する
、Gaaに特異的な薬理学的シャペロンに接触している細胞における、本明細書中に記載
したようなGaaの活性の増加をいう。
を増加させる」とは、Gaaに特異的な薬理学的シャペロンに接触していない細胞(好ま
しくは、例えば、初期における同一の細胞型または同一細胞)におけるGaaのレベルに
対する、Gaaに特異的な薬理学的シャペロンに接触している細胞におけるGaaのレベ
ルの増加をいう。
的に同一である突然変異したGaaタンパク質の立体構造を誘発または安定化させるGa
a薬理学的シャペロンの能力をいう。用語「機能的に同一」とは、立体構造における些細
な変動があり得るが(ほとんど全てのタンパク質はそれらの生理学的状態においていく分
かの立体構造柔軟性を呈する)、立体構造柔軟性の結果(1)タンパク質の凝集、(2)
小胞体−関連分解経路を通じての排除、(3)例えば、Gaa活性などのタンパク質の機
能的障害、および/または(4)例えば、リソソームへの局所化などの、野生型タンパク
質に比べて、大なり小なりの細胞内での不適切な輸送を引き起こさないことを意味する。
する、薬理学的シャペロンによって誘発された、タンパク質、すなわち、Gaaの立体構
造をいう。例えば、突然変異体Gaaの安定な分子立体構造は、GaaがERから逃れ、
ミスフォールディングされ、分解される代わりに、野生型Gaaと同様にリソソームにト
ラフィッキングされるものであろう。加えて、突然変異したGaaの安定な分子立体構造
は、全または部分的Gaa活性、例えば、グリコーゲン、マルトースおよびイソマルトー
スにおけるα−1,4−およびα−1,6結合の加水分解なども有していることがある。
しかしながら、安定な分子立体構造は野生型タンパク質の機能的属性の全てを有している
とは限らない。
Gaa活性は、グリコーゲン、マルトース、およびイソマルトースに存在するα−1,4
−およびα−1,6−結合−D−グルコースポリマーを加水分解する同時能力と共に、フ
ォールディングし、およびERからリソソームへのトラフィッキングを含む。
び上記したヌクレオチド配列(ヒトGaa GenBank登録番号Y00839)によ
ってコードされるポリペプチド(配列番号:2)配列、およびERにおいて機能的立体構
造を達成し、細胞内で適切な局所化を達成し、かつ野生型の活性(例えば、グリコーゲン
の加水分解)を呈する能力を有する、正常な個体における対立遺伝子変種のような、(上
記したポリペプチド配列と同一の機能的特性および結合親和性を有する)Gaaポリペプ
チドをコードするいずれかの他のヌクレオチド配列をいう。
体Gaa」とは、変異α−グルコシダーゼアミノ酸配列をもたらす遺伝的突然変異を含有
する遺伝子から翻訳されたα−グルコシダーゼポリペプチドをいう。一実施形態において
、突然変異によって、野生型α−グルコシダーゼと比較した場合に、ERに通常は存在す
る条件下で天然立体構造を達成しない、または野生型α−グルコシダーゼと比較して低い
安定性または活性を呈するα−グルコシダーゼタンパク質がもたらされる。このタイプの
突然変異は、本明細書中においては、「立体構造突然変異」といい、そのような突然変異
を担うタンパク質は「立体構造突然変異体」という。この立体構造を達成できないと、タ
ンパク質輸送系における正常な経路を通じて細胞中のその天然の位置まで輸送されるか、
または細胞外環境へ輸送されるよりはむしろ分解されるかまたは凝集されるα−グルコシ
ダーゼタンパク質がもたらされる。いくつかの実施形態において、突然変異(例えば、転
写効率、スプライシング効率、mRNA安定性等に影響する突然変異)は、タンパク質の
効率がより低い発現をもたらすα−グルコシダーゼをコードする遺伝子の非コーディング
部分で起こり得る。野生型ならびにα−グルコシダーゼの立体構造突然変異体変種の発現
のレベルを増強させることによって、α−グルコシダーゼ薬理学的シャペロンの投与は、
そのような効率的でないタンパク質発現に由来する欠陥を緩和することができる。代替と
して、ERに蓄積できる突然変異体またはナンセンス突然変異体をスプライシングするた
めには、リソソームヒドロラーゼ活性を回復することなく、ERに存在する突然変異体に
結合し、それを援助するシャペロンの能力は、ポンペ患者においていくらか細胞の病理を
緩和し、それにより、症状を改善するのに十分であろう。
a Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi.1
996;37(2):115−21);D645H(Linら,Biochem Bio
phys Res Commun.1995 17;208(2):886−93);R
224W,S619R,およびR660H(Newら,Pediatr Neurol.
2003;29(4):284−7);T1064CおよびC2104T(Montal
voら,Mol Genet Metab.2004;81(3):203−8);D6
45NおよびL901Q(Kroosら,Neuromuscul Disord.20
04;14(6):371−4);G219R,E262K,M408V(Fernan
dez−Hojasら,Neuromuscul Disord.2002;12(2)
:159−66);G309R(Kroosら,Clin Genet.1998;53
(5):379−82);D645N,G448S,R672W,およびR672Q(H
uieら,Biochem Biophys Res Commun.1998;27;
244(3):921−7);P545L(Hermansら,Hum Mol Gen
et.1994;3(12):2213−8);C647W(Huieら,Huieら,
Hum Mol Genet.1994;3(7):1081−7);G643R(He
rmansら,Hum Mutat.1993;2(4):268−73);M318T
(Zhongら,Am J Hum Genet.1991;49(3):635−45
);E521K(Hemansら,Biochem Biophys Res Comm
un.1991;179(2):919−26);W481R(Rabenら,Hum
Mutat.1999;13(1):83−4);およびL552PおよびG549R(
未公表データ)を含む。
を含む。
は当業者によって容易に同定可能である。
質が細胞内のGaa局所化のためにゴルジ装置または蛍光免疫染色に入るか否かを決定す
るためのグルコシダーゼ処理の有りおよび無しにて、パルス−チェイス代謝標識のような
、当分野で周知のルーチンアッセイによって決定することができる。野生型Gaaは、1
10kD前駆物質として分泌され、次いで、これは95kDの中間体を介して76kDの
成熟Gaaに変換される。
ずれかの手段によってテストすることができる。例えば、4−αメチルウンベリフェリル
−D−グルコピラノシドのような蛍光基質を用いるアッセイを用いて、Gaaの活性を測
定するために使用することができる。そのようなアッセイは当分野で周知である(例えば
、Hermansら,上記参照)。
にもかかわらず、タンパク質機能性の適切な代わりのものであるタンパク質の属性を評価
することができ、そのようなテストにおける野生型の挙動は、本発明のタンパク質フォー
ルディング救済または増強技術を裏付ける証拠を示す。本発明による1つのそのような活
性は、小胞体からリソソームへの機能的Gaaの適切な輸送である。
を阻害するGaa核酸またはポリペプチド配列における突然変異のような、Gaaの欠乏
、過剰発現、または他の欠陥に関連する病気または障害、例えば、ポンペ病を有しない、
または有することが疑われない個体における細胞でのGaaの正常な生理学的発現をいう
。この用語は、Gaaが発現されるのが正常である細胞型におけるGaaの発現もいい、
細胞または細胞型における発現、例えば、Gaaが健康な個体で発現されない腫瘍を含ま
ない。
位置、細胞膜へ、または細胞外環境へ輸送される突然変異体タンパク質の能力をいう。
似して、基質とほぼ同一の位置における酵素に結合する化合物をいうことができる。この
ようにして、阻害剤は基質分子と同一の活性部位について競合し、このようにして、Km
を増大させる。もし十分な基質分子が阻害剤を置き換えるのに利用できるならば、すなわ
ち、競合阻害剤が可逆的に結合できるならば、競合阻害は通常は可逆的である。従って、
酵素阻害の量は阻害剤の濃度、基質濃度、および活性部位に対する阻害剤および基質の相
対的親和性に依存する。
きないように、酵素において立体構造の変化を作り出す場合に起こる。非古典的競合阻害
において、活性部位における基質の結合は別々の部位における阻害剤の結合を阻害し、逆
も成立する。これはアロステリック阻害を含む。
る競合阻害剤のタイプであり、従って、Kmは増大し、Vmaxは減少する。
えることができない化合物をいい、すなわち、非競合阻害剤は不可逆的であり得る。非競
合阻害剤は酵素またはタンパク質の活性部位において、その近くに、またはそれから離れ
て結合することができ、酵素との関連では、Kmに対して効果を有しないが、Vmaxを
減少させる。非競合阻害とは、阻害剤が酵素−基質(ES)複合体のみに結合する状況を
いう。阻害剤が結合する場合、酵素は不活性となる。これは、基質の不存在下において酵
素に結合することができる非古典的競合阻害剤とは異なる。
大初期速度をいう。用語「Km」は、1/2Vmaxを達成するのに必要な基質濃度であ
る。
な細胞位置において既に発現されたタンパク質を阻害することなく、または(アゴニスト
の場合には)適当な細胞位置からのタンパク質のリガンド−媒介受容体内部化を誘発する
ことなく、(機能的立体構造を可能とする)ERにおけるタンパク質プロセッシングを増
強させ、かつ標的タンパク質の活性を増強させ、このようにして、対象において治療的応
答をもたらすのに十分な量をいう。治療応答は、本明細書中に記載され、かつ当分野で既
知の症状、およびいずれかの代替臨床マーカーを含めた療法に対する効果的な応答として
ユーザー(例えば、臨床化)が認識するいずれの応答でもあり得る。このようにして、治
療的応答は、一般には、病気または障害について当分野で既知のもののような、病気また
は障害、例えば、ポンペ病の1つ以上の症状、例えば、減少したGaa活性および進行し
た筋肉虚弱の軽減または阻害であろう。
ペロン化合物の濃度は、インビボでの投与に際してシャペロンの希釈(および平衡の変化
による結合の結果としてのシフト)、生物学的利用性および代謝のため、本発明の目的で
は依然として「有効量」を構成することができることに留意されたい。
の病理学のインジケーターである1つ以上の代替臨床マーカーの改良または逆行を呈する
、ポンペ病と診断された、および現在特許請求する方法に従って治療された個体である。
ポンペ病の症状またはマーカーは、限定されるものではないが、減少したGaa組織活性
;心筋症;心臓肥大;特に、体幹または下部四肢における進行性筋肉虚弱;ひどい緊張低
下;巨舌症(およびある場合には、舌の突き出し);嚥下、吸引、および/または摂食の
困難性;呼吸機能不全;肝臓肥大(中程度);顔面筋の弛緩;反射消失;運動不耐性;労
作性呼吸困難;起座呼吸;睡眠時無呼吸;起床時の頭痛;傾眠;脊柱前弯症および/また
は脊柱側弯症;減少した深部腱反射;腰痛;および運動発達のマイルストーンの遅延を含
む。
酵素の欠乏を有する個体への導入をいう。投与されたタンパク質は天然源から、あるいは
(以下にかなり詳細に記載する)組換え発現によって得ることができる。該用語は、そう
でなければ精製された酵素の投与を必要とし、またはそれから利益を受ける、例えば、酵
素不全に罹った個体への精製された酵素の導入もいう。導入された酵素はインビトロにて
生産された精製で組換え酵素、または例えば胎盤または動物乳のような摘出された組織ま
たは流体から、または植物から精製されたタンパク質であり得る。
に典型的には望まない反応を生じない分子体および組成物をいう。好ましくは、本明細書
中で用いるように、用語「医薬上許容される」は、連邦または州政府の規制当局によって
承認された、または合衆国薬局方、または動物、より特別にはヒトで用いるための他の一
般的に認められた薬局方でリストされたことを意味する。用語「担体」とは、それと共に
化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、またはビークルをいう。そのような医薬担
体は水および油のような滅菌液体であり得る。水または水性溶液、生理食塩水溶液および
水性デキストロースおよびグリセロール溶液は、特に、注射溶液のための担体として好ま
しくは使用される。適当な医薬担体はE.W.Martinによる「Remington
’s Pharmaceutical Sciences」、第18版、または他の版に
記載されている。
物を低下させ、または排除する条件下で隔離されているGaa核酸またはポリペプチドの
ような物質をいう。例えば、精製されたタンパク質は、それが細胞中で会合する他のタン
パク質または核酸を好ましくは実質的に含まない。本明細書中で用いるように、用語「実
質的に含まない」は物質の分析テストの関係で使用可能に用いられ、好ましくは、汚染物
を実質的に含まない精製された物質は少なくとも50%純粋;より好ましくは少なくとも
90%純粋、尚より好ましくは少なくとも99%純粋である。純度は従来の手段、例えば
、クロマトグラフィー、ゲル電気詠動、イムノアッセイ、組成分析、生物学的アッセイ、
および当分野で既知の他の方法によって評価することができる。
量についての誤差の許容される程度を意味する。誤差の典型的な例示的程度は、与えられ
た値または値の範囲の20パーセント(%)内、好ましくは10%内、より好ましくは5
%内である。代替として、特に生物学的系においては、用語「約」および「ほぼ」は、大
きさのオーダー内、好ましくは与えられた値の5倍内、より好ましくは2倍内である値を
意味することができる。本明細書中で与えられる数的量は特に断りのない限り近似であり
、用語「約」または「ほぼ」は明示的に述べられていない場合に推定できることを意味す
る。
用語「アルキル」とは、不飽和を含有せず、単一の結合によって分子の残りに結合した
炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖のC1−C20炭化水素基をいい、例
えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル
、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)をいう。本明細書中で用いられ
るアルキルは、好ましくは、C1−C8アルキルである。
分岐鎖であってもよいC2−C20脂肪族炭化水素基、例えば、エテニル、1−プロペニ
ル、2−プロペニル(アリル)、イソ−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−
ブテニル、2−ブテニルをいう。
ロヘキシルのような不飽和の非芳香族単環または多環炭化水素環系を示す。多環シクロア
ルキル基の例はペルヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基架橋環状基また
はスピロ二環基、例えば、スピロ(4,4)ノナ−2−イルを含む。
ロペンチルエチルのような安定な構造の形成をもたらす、上記定義のアルキル基に直接結
合した上記定義のシクロアルキルをいう。
する上記定義のアルキル基またはシクロアルキル基、例えば、メチルエチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランをいう。
基またはシクロアルキル基、例えば、n−ブチルアミンおよびテトラヒドロオキサジンを
いう。
フェニルのような約6〜約14の炭素原子の範囲を有する芳香族基をいう。
ール基、例えば、−CH2C6H5、および−C2H4C6H5をいう。
択される1〜5のヘテロ原子からなる安定な3〜15員環基をいう。本発明の目的では、
複素環基は単環、二環または三環の環系であってもよく、これは融合した、架橋またはス
ピロ環系を含むことができ、複素環基中の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は場合
によって種々の酸化状態まで酸化されていてもよい。加えて、窒素原子は場合によって第
四級化されていてもよく;および環基は部分的にまたは十分に飽和されていてもよい(す
なわちヘテロ芳香族またはヘテロアリール芳香族)。そのような複素環基の例は、限定さ
れるものではないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキ
サニル、ベンゾフルニル(benzofurnyl)、カルバゾリル、シンノリニル、ジ
オキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル
、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリ
ニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イ
ミダゾリル、テトラヒドロイソウイノリル(tetrahydroisouinolyl
)、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、
2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4−ピペリド
ニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサ
ゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾ
リジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル
、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、
イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、
イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
ピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル(t
etrahydrofurtyl)、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル
、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオ
キサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルを含む。
る主要構造に結合することができる。
リール環基をいう。ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造の形成をもたらすアルキル
基からのいずれかの炭素原子における主要構造に結合することができる。
な構造の形成をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子における主要構造に結合す
ることができる。
をいう。ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造の形成をもたらすアルキル基中の炭素
原子における主要構造に結合することができる。
置換されたシクロアルキル」、「置換されたシクロアルカルキル」、「置換されたシクロ
アルケニル」、「置換されたアリールアルキル」、「置換されたアリール」、「置換され
た複素環」、「置換されたヘテロアリール環」、「置換されたヘテロアリールアルキル」
、または「置換されたヘテロシクリルアルキル環」における置換基は、水素、ヒドロキシ
、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)か
らなる群より選択される1つ以上、あるいはアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、複素環、−COORx、−C(O)Rx、−C(S)Rx、−C(
O)NRxRy、−C(O)ONRxRy、−NRxCONRyRz、−N(Rx)SO
Ry、−N(Rx)SO2Ry、−(=N−N(Rx)Ry)、−NRxC(O)ORy
、−NRxRy、−NRxC(O)Ry−、−NRxC(S)Ry−NRxC(S)NR
yRz、−SONRxRy−、−SO2NRxRy−、−ORx、−ORxC(O)NR
yRz、−ORxC(O)ORy−、−OC(O)Rx、−OC(O)NRxRy、−R
xNRyRz、−RxRyRz、−RxCF3、−RxNRyC(O)Rz、−RxOR
y、−RxC(O)ORy、−RxC(O)NRyRz、−RxC(O)Rx、−RxO
C(O)Ry、−SRx、−SORx、−SO2Rx、−ONO2から選択される場合に
よって置換される群と同一または異なってもよく、ここで、上記群の各々におけるRx、
RyおよびRzは水素原子、置換されたまたは置換されていないアルキル、ハロアルキル
、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されてい
ないアリール、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル置換されたまたは置換
されていないシクロアルカルキル、置換されたまたは置換されていない複素環、置換され
たまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されたまたは置換されていない
ヘテロアリール、または置換されたまたは置換されていないヘテロアリールアルキルであ
り得る。
1−デオキシノリジマイシン(化合物1、DNJ;1,5−イミノ−1,5−ジデオキ
シ−D−グルシトール−CAS番号19130−96−2)の誘導体はポンペ病を治療す
るのに有用であることが判明した。DNJは分子式C6H13NO4および163.2の
分子量を有する。DNJはSchroderらに対する米国特許第4,806,650号
に記載されており、以下の構造式:
を有する。
[式中、R1はH、または1〜12の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル、
アルケニル、アルキルエーテルもしくはアルキルアミン、5〜12の環原子を含有するア
ルキルアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり、ここで、R1
は場合によって1つ以上の−OH、−COOH、−Cl、−F、−CF3、−OCF3、
−C(=O)N−(アルキル)2(すなわち、−O−C(=O)N−(Me)2)で置換
され、R2はH、1〜9の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル、シクロアル
キル、アルケニルもしくはアルキルエーテル、または5〜12の炭素原子を含有するアリ
ールであり、ここで、R2は場合によって−OH、−COOH、−CF3、−OCF3ま
たは複素環で置換される]
によって記載することができる。
好ましくは、これらの誘導体が1〜9の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状化合物
である。例示的な化合物は、限定されるものではないが、N−メチル−DNJ(2)、N
−エチル−DNJ(3)、N−プロピル−DNJ(4)、N−ブチル−DNJ(5)、N
−ペンチル−DNJ(6)、N−ヘキシル−DNJ(7)、N−ヘプチル−DNJ(8)
、N−オクチル−DNJ(9)、N−ノニル−DNJ(10)、N−メチルシクロプロピ
ル−DNJ(11)およびN−メチルシクロペンチル−DNJ(12)を含む。
合物2、N−メチルDNJ;N−メチルモラノリン、1,5−(メチルイミノ)−1,5
−ジデオキシ−D−グルシトール)であり、Toronto Research Che
micals,Cat.Number M297000,CAS 69567−1−08
から市販の合成グルコースアナログである。N−メチルDNJは肝臓においてグリコーゲ
ン−脱分岐酵素のα−1、6−グルコシダーゼを阻害することによってグリコーゲン分解
速度を低下させ、α−1,4−グルコシダーゼをブロックすることによって抗高脂血症作
用を有する(Arai Mら,Circulation.1998 Apr 7;97(
13):1290−7)。
0、N−ノニルDNJ;1,5−(ノニルイミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシト
ール)、ゴーシェ病(糖脂質蓄積によって特徴付けられるリソソーム貯蔵病)の治療で有
用な合成グルコースアナログである(Sawkar AR,ら.,Proc Natl
Acad Sci USA.2002;26;99(24):15428−33)。
13、N−エトキシDNJ;1.5−(2−ヒドロキシエチルイミノ)−1,5−ジデオ
キシ−D−グルシトール;ミグリトール)、すなわち、2型真性糖尿病を治療するのに用
いられる合成グルコースアナログである。Drentら,Diabetes Nutr
Metab.2002;15(3):152−9; de Luis Roman Da
,Rev Clin Esp.2004 Jan;204(1):32−4。
合物14、5−N−カルボキシペンチルDNJ;1,5−(5−N−カルボキシペンチル
イミノ)−1,5−ジデオキシ−D−グルシトール)である。この合成グルコースアナロ
グは、Bernotas RC,ら,Biochem J.1990 Sep 1;27
0(2):539−40によって記載された経路によって合成することができる。
するDNJ誘導体もまた本発明の好ましい化合物である。これらの化合物は、限定される
のではないが、:
を含む。ここで、直鎖炭化水素アナログは、限定されるものではないが、1〜12の炭素
原子を含み、Rは限定されるものではないが:場合によって−OH、−COOH、−CF
3、−OCF3、NHR、NHCOR’で置換される分岐したアルキル、シクロアルキル
、もしくはアルキル、または芳香族または複素環を含み、ここで、R’はアルキル基であ
る。
式中、HETはテトロヒドロフラン、ピリジン、フラン、ピロール、イミダゾール、トリ
アゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾールおよび結合したベンゾ−アナログ等
のような複素環基であり、Arはフェニルまたは置換されたフェニルである。フェニル置
換基は官能基(例えば、CH3、Cl、F、またはCH2−O−CF3)であるGからな
ることができ、およびnは0〜5の整数である。
R1において置換を有する本発明の化合物は:欧州特許第49858号、国際公開公報
第2005/063706号、米国特許第4,639,436号;国際公開公報第200
4/037373号;国際公開公報第95/22975号;米国特許第5,399,56
7号;米国特許第5,310,745号;Bolsら,Journal of Carb
ohydrate Chemistry 2004 23(4),223−238,Sa
wkerら,Cemistry and Biology,2005;12,1235−
1244,Overkleef,Journal of Biological Che
mistry.2005;273(41),26522−26527;Tanら,Jou
rnal of Biological Chemistry.1991,266(22
),14504−14510;Romanioukら,Glycobiology.20
04;14(4),301−310;Lesur,Bioorganic and Me
dicinal Chemistry Letters 1997;7(3),355−
360;Yoshikuni,Agric.Biol.Chem 1998;52(1)
,121に記載したように、およびこれらの方法の既知の修飾によってDNJから合成す
ることができる。
hem.1989;54(11),2539;国際公開公報第00/56713号;米国
特許第4,880,917号;欧州特許第0315017号;および米国特許第5,05
1,407号に記載されたように、およびBoshageら,Angewante Ch
emie,Int.Ed.Engl.1981;20(9),806−807および報告
されている更なる方法によって、DNJから合成することができ、これらの方法の既知の
修飾は国際公開公報第00/56713号,米国特許第5,051,407号、および欧
州特許第0315017号に示されている。これらの分子の合成に対する別のアプローチ
は、Angewante Chemie,Int.Ed.Engl.2003;42,3
788−3792においてDavisによって報告されている。
合成は、Perrineら,J.Org.Chem.1967;32,664;Mato
s,Lopes & Lopes,Synthesis 1999;4,571;Rao
& Perlin;Can.J.Chem.1981;59,333;Hoos,Na
ughton and Vassella,Helv.Chem.Acta,1993;
76,1802,and Baxter & Reitz,J.Org.Chem.19
94;59,3175に記載された合成から適合させることができる。
の酵素経路はGluconobacter Oxydansを用い、米国特許第4,26
6,025号;米国特許第5,695,969号;米国特許第4,246,345号;米
国特許第4,806,650号;0430307;およびKinast & Sched
el;Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,20,805(1981)に
記載された方法から適合されることができる。
ronto Research Chemicalsから購入した:1−デオキシノジリ
マイシン(カタログ番号D245000)、1−デオキシノジリマイシン塩酸(カタログ
番号D245005)、N−ブチル−1−デオキシノジリマイシン(カタログ番号B69
1000、CAS[21011−90−0])、ミグリトール(Miglitol)(カ
タログ番号M344200、CAS[72432−03−2])、N−メチル−1−デオ
キシノジリマイシン(カタログ番号297000、CAS[69567−1−8])、N
−5−カルボキシペンチル−1−デオキシノジリマイシン(カタログ番号C181200
)、N−(5−アダマンタン−1−イルーメトキシ)−ペンチル−1−デオキシノジリマ
イシン(カタログ番号A21000);α−ホモノジリマイシンはTCI Americ
a(カタログ番号H1144、CAS 119557−99−2)から購入した。
N−(シクロプロピル)メチルDNJ、N−2−(テトラヒドロフラン)メチルDNJ、
N−2−オキソエチルDNJトリフルオロエチル エーテル/N−(2−(2,2,2−
トリフルオロエトキシ)エチルDNJ、N−エチルオキシDNJジメチルカルバメート/
N−(2−(N,N−ジメチルアミド)エチルオキシ)DNJ、N−メチルーDNJ、2
−メトキシエチルDNJ、2−エトキシエチルDNJ、4−トリフルオロメチル−ベンジ
ルDNJ、α−シアノ−4−トリフルオロメチル−ベンジルDNJ,4−ペントキシベン
ジルDNJ、4−ブトキシベンジルDNJ、4−t−BOC−ピペリジニルメチルDNJ
,α−C6−n−ノニル−DNJ,およびα−ホモーDNJを含む。最大増強の半分が観
察される1mMのDNJに対するパーセント増強はこれらの化合物について以下の表1お
よび2に掲げる(実施例2)。
ール(13);N−5−カルボキシ−ペンチル−1−DNJ(14);メチル−2−ベン
ゾフラニルDNJ(30);メチル−2−ベンゾチアフェニルDNJ(31);α−C6
−n−ブチル−DNJ(33);メチル−2−フラニルDNJ(29);N−n−ヘキシ
ルDNJ(7);N−エチルDNJ(3);N−n−プロピルDNJ(4);N−n−ペ
ンチルDNJ(6);およびβ−C6−ベンジル−DNJ(36);2−(N−(ベンゾ
[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−メチルアミノ)エチル)−DNJ(2
8);およびN−2−(N−メチル−N−メチレンジオキシフェニルアミノ)エチル−D
NJ(37)を含む。
Gaaの増強された活性、安定性および/またはトラフィッキングは、細胞Gaaポリ
ペプチドの増加を測定することによって、リソソームへのトラフィッキングの増加を決定
することによって、例えば、または増大したGaa活性または安定性を決定することによ
って決定することができる。上記の各々を評価するための非限定的で例示的な方法は以下
に記載する。
知である。このような方法はウエスタンブロッティング、ウエスタンブロッティング(I
Pウエスタン)に続く免疫沈澱、またはタグドLPLタンパク質を用いる免疫蛍光法を含
む。
評価は、例えば、グルコシダーゼと組み合わせて、35S−標識受容体タンパク質でのパ
ルス−チェイス実験を用いて;あるいは好ましくは、トラフィッキングの間にタンパク質
修飾を決定するための間接的または直接的免疫蛍光によって達成することができる。これ
らのおよび他の方法は、例えば、Current Protocols in Cell
Biology 2001;John Wiley & Sonsに記載されている。
Gaaのリソソームトラフィッキングを検出するための例示的な免疫蛍光実験は、以下に
実施例3および4で詳細に記載する。
知である。例えば、ゴルジ装置中でN−および/またはO−グリコシル化されるタンパク
質については、グリコシダーゼ処理および免疫沈澱と組み合わせて、放射性標識タンパク
質を用いるパルス−チェイス代謝産物標識を用いて、タンパク質がゴルジにおいて十分な
グリコシル化を受けているか否か、あるいはそれらが更なるグリコシル化のためにゴルジ
へのトラフィッキングの代わりにERにおいて保持されているか否かを検出することがで
きる。
を用いる蛍光顕微鏡も含む。例えば、注目するLPLタンパク質は、例えば、緑色蛍光タ
ンパク質(GFP)、シアン蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、および赤色蛍光タン
パク質、続いて、マルチカラーおよび時間−経過顕微鏡観察および電子顕微鏡観察でタグ
を付して、固定された細胞における、および生きた細胞におけるこれらのタンパク質の運
命を調べることができる。タンパク質トラフィッキングでの蛍光イメージングの使用のレ
ビューについては、Watsonら,Adv Drug Deliv Rev 2005
;57(1):43−61参照。タンパク質の細胞内共局所化のために共焦点顕微鏡観察
の使用の記載については、Miyashitaら,Methods Mol Biol.
2004;261:399−410参照。
つ非侵入性検出方法である(Vukojevicら,Cell Mol Life Sc
i 2005;62(5):535−50)。SPFI(単一粒子蛍光イメージング)は
、小さな蛍光粒子で選択的に標識された個々の分子を可視化するために高感度の蛍光を用
いる(Cherryら,Biochem Soc Trans 2003;31(Pt5
):1028−31)。生きた細胞のイメージングのレビューについては、Harigu
chi,Cell Struct Funct 2002;27(5):333−4参照
。
動(FRET)顕微鏡観察も用いられる(Periasamy,J Biomed Op
t 2001;6(3):287−91)。
ように決定することができる。Gaa活性は、Okumiyaら,Mol Genet
Metab.2006 May;88(1):22−8に記載されているように、混合さ
れたリンパ球を用いて薬理学的シャペロンでの処理後にインビボで決定することができる
。該方法は、リソソーム酸α−グルコシダーゼ活性を測定するための基質としてグリコー
ゲンおよび4−メチルウンベリフェリル−アルファ−d−グルコピラノシド(4MU−ア
ルファGlc)を使用し、アカルボースを取り込んで、無関係なα−グルコシダーゼ(圧
倒的にマルトース−グルコアミラーゼ)の緩衝を排除する。
一実施形態において、シャペロン化合物は、好ましくは(以下に更に記載する)経口投与形態で単一療法として投与するが、他の投与形態も考えられる。この実施形態において、投与方法は、ポンペ患者の血漿中の化合物の一定の定常状態レベルを提供するものであるべきと考えられる。これは、分割用量、または制御−放出製剤での毎日の投与によって、あるいは維持−放出投与形態の頻度が低い投与によって得ることができる。製剤、用量およびシャペロン化合物の投与の経路は、以下に詳細に記載する。
本発明の一実施形態において、シャペロン化合物は単一療法として投与され、例えば、錠剤またはカプセルまたは液体の形態での経口投与にて、注射用の滅菌水性溶液にて、または投与に先立ってインビトロでの酵素凝集を妨げるために復元の間にまたはその後直ちに置換Gaa(以下参照)の製剤に加えるべき凍結乾燥粉末での形態を含めたいずれかの投与経路に適した投与形態とすることができる。
商標)は、ハードゼラチンカプセルとして市販されており、各カプセルは100mgのD
NJ、ナトリウム澱粉グリコレート、ポビドン(K30)およびステアリン酸マグネシウ
ムを含有する。カプセルシェルはゼラチンおよび二酸化チタンを含む。
種々の他の成分と共に適当な溶媒に配合し、必要であれば続いて濾過または最終滅菌する
ことによって調製される。一般に、分散液は、基本的な分散媒体、および先に列挙したも
のからの必要な他の成分を含有する滅菌ビークルに種々の滅菌された有効成分を取り込む
ことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、好ましい調
製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、有効成分に加えて、それ以前に滅
菌濾過された溶液からのいずれかの更なる所望の成分の粉末を生じる。
シャペロン化合物の投与経路は経口(好ましい)または非経口であってもよく、静脈内
、皮下、動脈内、腹腔内、目、筋肉内、口腔内、直腸内、膣内、眼窩内、大脳内、皮内、
頭蓋内、脊髄内、心室内、クモ膜下腔、嚢内、関節包内、肺内、鼻内、経粘膜、経皮また
は吸入であってもよい。
内因性突然変異体Gaaを救済し、(および/または投与された精製Gaaを安定化さ
せる;以下の組合せ療法のセクション参照)するのに有効なシャペロン化合物の量は、当
業者がケースバイケースに基づいて決定することができる。半減期(t1/2)、ピーク
血漿内濃度(Cmax)、ピーク血漿内濃度までの時間(tmax)、曲線下面積(AU
C)によって測定された暴露、および置換タンパク質およびシャペロン化合物双方につい
ての組織分布、ならびにシャペロン/置換Gaa結合についてのデータ(親和性定数、会
合および解離定数、および価性)のような薬物動態および薬力学は、その活性を阻害する
ことなく、置換タンパク質を安定化し、このようにして、治療効果を付与するのに必要な
適合する量を決定するための当分野で既知の通常の方法を用いて得ることができる。
トグラフィーのような技術によって患者のような個人でルーチン測定することができる。
を用いて標準的な医薬的手法によって決定して、LD50およびED50を決定すること
ができる。パラメーターLD50およびED50は当分野でもよく知られており、各々、
集団の50%に対して致死効果がある、および集団の50%において治療的に有効である
化合物の用量をいう。毒性および治療効果の間の用量比率を治療指数といい、比率:LD
50/ED50として表すことができる。大きな治療指数を呈するシャペロン化合物が好
ましい。
)は、分割用にて1日当たり100〜300mgの経口用量にてゴーシェ病の治療で投与
される(1日当たり2〜3回)。100mgの投与に続き、tmaxはゴーシェ患者にお
いて2〜2.5時間の範囲であった。ZAVESCA(登録商標)の半減期は約6〜7時
間であり、これは、3回の毎日の投与後1,5〜2日までに定常状態が達成されることを
予測する。ZAVESCA(登録商標)がヒトにおいて代謝される証拠はない。
り低い用量のDNJ誘導体が有効であると予測される。例えば、5および150mg/日
の間、特に5〜75mg/日の間の用量が、より高いGaa−増強活性を有するDNJ誘
導体で好ましい。いくつかのDNJ誘導体は、低下したGaa−増強活性のためわずかに
より高い用量を必要とするであろう。
合物のその活性、生物学的利用性、および組織における、または血液循環におけるシャペ
ロン化合物の代謝を妨げることなく、組織または血液循環において、インビボにて組換え
タンパク質の適切な立体構造を安定化し、誘発するのに必要な量に従って決定されるであ
ろう。例えば、シャペロン化合物は酵素阻害剤である場合、阻害剤の濃度は、該酵素につ
いての特異的シャペロンのIC50値を計算することによって決定することができる。化
合物の生物学的利用性および代謝を考慮し、IC50値のまわりの、またはIC50値を
わずかに上回る濃度を、次いで、酵素活性に対する効果、例えば、酵素活性の量を増加さ
せる、または投与された酵素の酵素活性を延長するのに必要な阻害剤の量に基づいて評価
することができる。その例として、α−Gal A酵素についての化合物デオキシガラク
トノジリマイシン(DGJ)のIC50値は0,04μMであり、DGJは優れた阻害剤
であることを示す。従って、α−Gal Aの細胞内濃度は投与されたα−Gal Aの
それよりもかなり低いであろうと予測される。
酵素置換療法は、注入によって野生型または生物学的に機能的な酵素を外因的に導入す
ることによってタンパク質の量を増加させる。この療法は、先に参照したリソソーム貯蔵
障害、ゴーシェ病およびファブリー病を含めた多くの遺伝的障害のために開発されてきた
。野生型酵素は、組換え細胞発現系(例えば、哺乳動物細胞または昆虫細胞−Desni
ckらに対する米国特許第5,580,757号;Seldenらに対する米国特許第6
,395,884号および第6,458,574号;Calhounらに対する米国特許
第6,461,609号;Miyamuraらに対する米国特許第6,210,666号
;Seldenらに対する米国特許第6,083,725号;Rasmussenらに対
する米国特許第6,451,600号;Rasmussenらに対する米国特許第5,2
36,838号;およびGinnsらに対する米国特許第5,879,680号)、ヒト
胎盤、または動物乳(Reuserらに対する米国特許第6,188,045号参照)か
ら精製される。注入の後、外因性酵素は、非特異的または受容体−特異的メカニズムを介
して組織によって摂取されると予測される。一般には、摂取効率は高くなく、外因性タン
パク質の循環時間は短い(Ioannuら,Am.J.Hum.Genet.2001;
68:14−25)。加えて、外因性タンパク質は不安定であって、迅速な細胞内分解に
付され、ならびに引き続いての処理での有害な免疫学的反応の可能性を有する。
trics.2005;36(1):6−11;Klingeら、Neuromuscu
l Disord.2005;15(1):24−31;Van den Houtら,
J Inherit Metab Dis.2001;24(2):266−74;およ
びAmalfitanoら,Genet Med.2001;3(2):132−8によ
って記載されているが、限定的な成功に過ぎなかった。ヒト投与のための組換えGaaは
Van den Houtら,Lancet.2000;56:397−8に記載されて
いる。
好ましくは、投与は非経口である。より好ましくは、投与は注射用の滅菌溶液中にて静脈
内である。
場合、およびシャペロン化合物が短い循環半減期を有する場合(例えば、小分子)、シャ
ペロン化合物を毎日のように連続的に経口投与して、血液循環中の一定レベルを維持する
ことができる。そのような一定レベルは、患者にとって非毒性であり、および非阻害性治
療効果を付与するのに、投与の間の標的置換タンパク質との干渉に関して最適であると決
定されたものであろう。
されるであろう)置換Gaaの代謝回転に必要な期間の間に投与される。
5.0mg/kg体重の間であり、典型的には、毎週または2週間毎に投与される。酵素
は0.1μg/kg〜約10mg/kgの範囲で、好ましくは約0.1mg/kg約2m
g/kgの範囲の量で投与することができる。例えば、ファブリー病の治療では、投与さ
れる組換えα−Gal Aの用量は、典型的には、0.1〜0.3mg/kgの間あって
、毎週または2週間毎に投与される。タンパク質の規則的に反復される用量は患者の生涯
にわたって必要である。皮下注射は薬物へのより長い期間の全身暴露を維持する。皮下用
量は、好ましくは、2週間毎のまたは毎週の0.1〜5.0mgの体重1kg当たりのα
−Gal Aである。また、該α−Gal Aは、例えば、静脈内ボーラス注射にて、ゆ
っくりと押す静脈内注射にて、または連続的静脈内注射によって静脈内投与される。(例
えば、2〜6時間にわたる)連続的静脈内注入は、血液中での特異的レベルの維持を可能
とする。
および間質組織によって組換え投与される酵素から守られるという事実により、ファブリ
ーまたはゴーシェ病で必要とされるものよりも、高いであろうと予測される。組換えGa
a(Myozyme,Genzyme,Inc.)は、ポンペ病の治療で現在承認されて
いる。更なる試験がSynpac,Inc.と連携してデューク(Duke)大学、およ
び欧州で進行中である。1つの欧州の実験では、乳児性ポンペ患者はウサギ乳からの組換
えヒトGaaの1週間当たり15および20mg/kgの用量で開始し、他方、実験の間
には、筋肉組織活動レベルのモニタリングに基づいて、用量は1週間に1回の静脈内注入
にて40mg/kgまで増大させた。実験は36週間にわたって144回の注入の間継続
した。(Van den Houtら,Pediatrics.2004;113:44
8−57)。数人の後期−発症ポンペ患者での1つの試験において、ウサギ乳からの組換
えヒトGaaは5%グルコースおよび0,1%ヒト血清アルブミンを含む生理食塩水中の
1〜2mg/ml溶液として静脈投与され、最初は、10mg/kgの毎週の用量であり
、20mg/kgまで増大させた(Winkelら,Ann Neurol.2004;
55:495−502)。
合衆国においては治療的処置について未だ承認されていないが、多数の遺伝的障害のた
めの遺伝子治療(エクスビボおよび直接的導入の双方)は研究中である。本発明では、ポ
ンペ病において欠陥があるGaaを置き換えるための遺伝子治療と組み合わせたシャペロ
ン化合物の使用も考えられる。そのような組合せは、インビボにて治療Gaaの発現のレ
ベルを増大させることによって遺伝子治療の効率を増強させる。というのは、突然変異し
た酵素のフォールディングおよびプロセッシングの増強に加えて、小分子シャペロンが、
野生型または立体構造的に安定なカウンターパートのフォールディングおよびプロセッシ
ングを増強させることが示されているからである(例えば、Fanらに対する米国特許第
6,274,597号、実施例3参照)。
病の免疫欠陥マウスモデル(Gaaノックアウト/SCIDマウス)への徐脈内注射のた
めにヒトGaa(hGaa;AAV8としてシュードタイプ化(AAV2/8))をコー
ドするアデノ−関連ウィルス(AAV)ベクターを使用した。hGaaの高いレベルを、
AAV2/8ベクター投与後に24時間血漿中で維持した。心臓および骨格筋中でのGa
aの欠乏はオスマウスにおいてAAV2/8ベクターで修正し、他方、メスマウスは心臓
においてのみ修正を有した。
遺伝子を送達するのに用いることができる。例示的な方法は以下に記載されている。遺伝
子治療の方法の一般的なレビューについては、Goldspielら,Clinical
Pharmacy 1993,12:488−505;Wu and Wu,Biot
herapy 1991,3:87−95;Tolstoshev,Ann.Rev.P
harmacol.Toxicol.1993,32:573−596;Mulliga
an,Science.1993,260:926−932;およびMorgaan a
nd Anderson,Ann.Rev.Biochem.1993,62:191−
217;May,TIBTECH 1993,11:155−215参照。用いることが
できる組換えDNA技術の当分野で普通に知られている方法は、Ausubelら,(e
ds.),1993,Current Protocols in Morecular
Biology,John Wiley & Sons,NY;Kriegler,1
990,Gene,Transfer and Expression,A Labor
atory Mannual,Stockton Press,NYにおいて、およびC
hapters 12 and 13,Dracopoliら,(eds.),1994
,Current Protocols in Human Genetics,Joh
n Wiley & Sons,NY;およびColosimoら,Biotechni
cs 2000;29(2):314−8,320−2,324に記載されている。
生物学、および組換えDNA技術を用いて単離し、精製することができる。例えば、標的
タンパク質をコードする核酸は、文献に記載されているように、組換えDNA発現を用い
て単離することができる。例えば、Sambrook,Fritsch & Mania
tis,Morecular Cloning: A Laboratory Mann
ual,Second Edition (1989) Cold Spring Ha
rbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor
, New York;DNA Cloning: A Practical Appr
oach,Volumes I and II(D.N.Glover ed.1985
);Oligonucleotide Symphesis (M.J.Gait ed
.1984);Nuclic Acid Hybridization [B.D.Ha
mes & S.J.Eiggins eds.(1985)]:Transcript
ion And Translation [B.D.Hames & S.J.Eig
gins,eds.(1984)];Animal Cell Culture [R.
I.Freshney,ed.(1986)];Immobilized Cells
And Enzymes [IRL Press,(1986)];B.E Perba
l,A Practical Guide To Morecular Cloning
(1984)参照。タンパク質をコードする核酸は、該遺伝子が生物学的活性なタンパ
ク質をコードする限り、全長または切形されていてもよい。
とができる。遺伝子治療に適したベクターはアデノウィルス、アデノ−関連ウィルス(A
AV)、ワクシニア、ヘルペスウィルス、バキュロウィルスおよびレトロウィルス、パル
ボウィルス、レンチウィルス、バクテリオファージ、コスミッド、プラスミド、真菌ベク
ター、および種々の真核生物および原核生物宿主での発現で記載されており、遺伝子治療
で、ならびに単純なタンパク質発現で用いることができる、当分野で典型的に用いられる
他の組換えビークルのようなウィルスを含む。
特にアデノウィルスベクター、標的細胞のウィルス感染の増大した効率を提供する、カチ
オン性脂質、ポリL−リシン(PLL)、およびジエチルアミノエチルデキストラン(D
ELAE−デキストラン)のようなカチオン性両親媒体と複合体化することができる(例
えば、本明細書に参照として組み入れられる1997年11月20日に出願されたPCT
/US97/21496参照)。本発明で用いられる好ましいウィルスベクターはワクシ
ニア、ヘルペスウィルス、AAVおよびレトロウィルスに由来するベクターを含む。特に
、ヘルペスウィルス、特に、その開示が本明細書に組み入れられる米国特許第5,672
,344号に開示されたもののような単純疱疹ウィルス(HSV)は、導入遺伝子のニュ
ーロン細胞への送達で特に有用である。その開示が本明細書に組み入れられる米国特許第
5,139,941号、第5,252,479号および第5,753,500号、および
PCT国際公開公報第97/09441号に開示されたもののようなAAVベクターも有
用である。というのは、これらのベクターは宿主染色体へ組み込まれ、ベクターの反復投
与の必要性が最小だからである。遺伝子治療におけるウィルスベクターのレビューについ
ては、McConnellら,Hum Gene Ther.2004(11):102
2−33;Mccartyら,Annu Rev Genet.2004;38:819
−45;Mahら,Clin.PHarmacokinet.2002;41(12):
901−11;Scottら,Neuromuscul.Disord.2002;12
Suppl 1:S23−9参照。加えて、米国特許第5,670,488号参照。B
eckら,Curr Gene Ther.2004;4(4):457−67は、特に
、心血管細胞における遺伝子治療を記載する。
するプロモーターに操作可能に連結されている。本明細書中で用いるように、フレーズ「
操作可能に連結された」とは、プロモーター、エンハンサー、転写および翻訳停止部位、
および他のシグナル配列のようなヌクレオチドの調節およびエフェクター配列とポリヌク
レオチド/遺伝子との機能的関係をいう。例えば、プロモーターに対する核酸の操作的結
合とは、DNAの転写が、プロモーターを特異的に認識し、それに結合するRNAポリメ
ラーゼによってプロモーターから開始されるように、ポリヌクレオチドおよびプロモータ
ーの間の物理的および機能的関係をいい、ここで、プロモーターはポリヌクレオチドから
のRNAの転写を指令する。
ゲノム中の所望の部位における相同組換えを促進する領域が均質したベクターを用い、こ
のようにして、ゲノムに組み込まれた核酸分子からの構築体の発現を提供する(Koll
er and Smithies,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1
989,86:8932−8935;Zijlstraら,Nature.1989,3
42:435−438;Zarlingらに対する米国特許第6,244,113号:お
よびPatiらに対する米国特許第6,200,812号)。
患者へのベクターの送達は直接的であってもよく、その場合、患者は直接的にベクター
または送達複合体に暴露され、あるいは間接的であってもよく、この場合、細胞をまずイ
ンビトロにてベクターで形質転換し、次いで、患者に移植する。これらの2つのアプロー
チは、各々、インビボおよびエクスビボ遺伝子治療として知られている。
こでは、それは生物の細胞に入り、遺伝子の発現を媒介する。これは、当分野で知られ、
かつ上記で議論した多数の方法のいずれかによって、例えば、それを適当な発現ベクター
の一部として構築し、それが細胞内になるようにそれを投与することによって、例えば、
欠陥があるまたは弱毒化レトロウィルスまたは他のウィルスベクターを用いて感染するこ
とによって(米国特許第4,980,286号参照)、または裸のDNAの直接的注射に
よって、あるいはミクロ粒子衝撃(例えば、遺伝子銃;Biolistic,Dupon
t)の使用によって;または脂質または細胞−表面受容体またはトランスフェクト剤での
被覆、バイオポリマー(例えば、ポリ−β−1−64−N−アセチルグルコサミン多糖;
米国特許第5,635,493号参照)へのカプセル化、リポソーム、ミクロ粒子または
マイクロカプセルへのカプセル化;ペプチドまたは核に入ることが知られている他のリガ
ンドへ結合したそれを投与することによって;または受容体−媒介エンドサイトーシスに
従うリガンドに結合したそれを投与することによって(例えば、Wu and Wu,J
.Biol.Chem.1987,62:4429−4432参照)達成することができ
る。別の実施形態において、核酸−リガンド複合体を形成することができ、そこでは、リ
ガンドは、エンドソームを破壊し、核酸がリソソーム分解を回避するのを可能とするため
の融合形成ウィルスペプチド、または治療DNAを細胞に導入するのに用いることができ
る、例えば、アンテナペディアに由来するカチオン性12−量体ペプチド(Miら,Mo
l.Therapy.2000,2:339−47)を含む。なお別の実施形態において
、核酸は、特異的受容体を標的化することによって、細胞特異的摂取および発現のために
インビボで標的化することができる(例えば、PCT国際公開公報第92/06180号
、国際公開公報第92/22635号、国際公開公報第92/20316号および国際公
開公報第93/14188号参照)。最近、マグネトフェクションといわれる技術がベク
ターを哺乳動物に送達するのに用いられてきた。この技術は、ベクターを、磁場の影響下
で、送達用の超常磁性ナノ粒子と会合させる。この適用は送達時間を低下させ、ベクター
効率を増強させる(Schererら,Gene Therapy.2002;9:10
2−9)。更なる標的化および送達方法が以下のベクターの記載で考えられる。
裸の核酸(例えば、プラスミドDNA)と会合させて、細胞膜を通っての通過を容易とす
ることができる。カチオン性、アニオン性または中性脂質をこの目的で用いることができ
る。しかしながら、カチオン性脂質が好ましい。なぜならば、それらは一般に負の電荷を
有するDNAと両方に会合することが示されているからである。カチオン性脂質もまたプ
ラスミドDNAの細胞内送達を媒介することが示されている(Felgner and
Ringold,Nature.1989;337:387)。マウスへのカチオン性脂
質−プラスミド複合体の静脈内注射は、肺におけるDNAの発現をもたらすことが示され
ている(Brighamら,Am.J.Med.Sci.1989;298:278)。
また、Osakaら,J.Pharm.Sci.1996;85(6):612−618
;Sanら,Human Gene Therapy.1993;4:781−788;
Seniorら,Biochemica et Biophysica Acta.19
91;1070:173−179);Kabanov and Kabanov,Bio
conjugate Chem.1995;6:7−20;Liuら,Pharmace
ut.Res.1996;13;Remyら,Bioconjugate Chem.1
994;5:647−654;Beher,J−P.,Bioconjugate Ch
em.1994;5:382−389;Wymanら,Biochem.1997;36
:3008−3017;Marshallら,に対する米国特許第5,939,401号
;およびScheuleら,に対する米国特許第6,331,524号参照。
米国特許第5,283,185号;および例えば米国特許第5,767,099号に開示
されたものを含む。好ましい実施形態において、カチオン性脂質は米国特許第5,767
,099号に開示されたN4−スペルミンコレステリルカルバメート(GL−67)であ
る。更なる好ましい脂質はN4−スペルミジンコレステリルカルバメート(GL−53)
および1−(N4−スペルミン)−2,3−ジラウリルグリセロールカルバメート(GL
−89)を含む。
ベクター、例えば、アデノウィルスベクターと組み合わせて使用して、ウィルスベクター
およびトランスフェクトされた細胞の免疫−脱活性化を回避する。例えば、インターロイ
キン−12(IL−12)、インターフェロン−γ(IFN−γ)または抗−CD4抗体
のような免疫抑制サイトカインを投与して、ウィルスベクターに対する液性または細胞性
免疫応答をブロックする。その点に関して、最少数の抗原を発現するように設計されたウ
ィルスベクターを使用するのが有利である。
る構築体にてエクスビボで作製し、個体に再度移植することができる。この方法は、一般
には、Seldenら,に対する国際公開公報第93/09222号に記載されている。
加えて、この技術はPayumoら,Clin.Orthopaed.and Rela
ted Res.2002;403S:S228−S242に記載された細胞ベースの送
達の所有されたImPACT技術で用いられる。そのような遺伝子治療系においては、体
細胞(例えば、線維芽細胞、肝細胞または内皮細胞)を患者から取り出し、インビトロに
て培養し、当該治療に係る遺伝子でトランスフェクトし、特徴付け、患者に再度導入する
。(個体または組織に由来し、継体に先立って作製された)双方の初代細胞、および(イ
ンビボでの導入に先立ってインビトロにて継体した)二次細胞、ならびに当分野で既知の
不滅化細胞系を用いることができる。本発明の方法で有用な体細胞は、限定されるもので
はないが、線維芽細胞、ケラチノサイト、上皮細胞、内皮細胞、神経膠細胞、神経細胞、
血液の形成されたエレメント、筋肉細胞、培養することができる他の体細胞、および体細
胞前駆体のような体細胞を含む。好ましい実施形態において、細胞は線維芽細胞または間
葉幹細胞である。
因性遺伝子および、場合によって、選択マーカーをコードする核酸を含む核酸構築体を用
いて、コードされた産物は生産される初代または二次細胞をトランスフェクトする。その
ような構築体は、限定されるものではないが、レトロウィルス、ヘルペス、アデノウィル
ス、アデノウィルス−関連、おたふく風邪およびポリオウィルスベクターのような感染性
ベクターを含み、この目的で用いることができる。
用いる間接的導入で特に適している(Pfutznerら,Expert Opin.I
nvestig.Drugs.2000;9:2069−83)。
し、特殊化された非血液組織に増殖させることができる。レトロウィルスでトランスフェ
クトされた幹細胞は、自己−更新のためのそれらの能力により療法での良好な候補である
。この能力は、遺伝子治療の反復的投与を排除する。別の利点は、もし注射された幹細胞
が標的器官に到達し、次いで、分化するならば、それらは器官における損傷しまたは異常
に形成された細胞を置き換えることができる。
そのシェルフライフの間における医薬製剤の安定性の確保は主な挑戦である。タンパク質医薬の開発に先立って、有効成分内の固有のまたは潜在的不安定性が研究し、取り組まれなければならない。タンパク質およびペプチド治療剤の不安定性が化学的不安定性または物理的不安定性として分類される。化学的不安定性の例は加水分解、酸化および脱アミド化である。物理的不安定性の例は凝集、沈殿および表面への吸着である。加えて、タンパク質はpH、温度、剪断応力、凍結/解凍応力、およびこれらの応力の組合せのような応力に付すことができる。
以下に示す実施例によって本発明を更に記載する。そのような実施例の使用は説明のた
めだけであり、本発明の、およびいずれかの例示された用語の範囲および意味を断じて限
定するものではない。同様に、本発明は本明細書中に記載されたいずれかの特別な好まし
い実施形態に限定されない。事実、本発明の多くの修飾および異形は、本明細書を読むに
際して当業者に明らかであり、その精神および範囲から逸脱することなくなすことができ
る。したがって、本発明は、特許請求の範囲がその権利を有する同等な全範囲と共に特許
請求の範囲の事項によってのみ限定されるべきである。
液をアルゴン雰囲気下に置き、−78℃まで冷却した。乾燥したCH2Cl2(50mL
)中の無水トリフルオロ酢酸(6.1mL、0.088モル)の溶液をゆっくりと加え、
温度を−78℃に維持した。添加が完了した後、反応を更に30分間撹拌する。CH2C
l2中の2,3,4,6−テトラ−O−ベンジルグルシトール(5.4g、10ミリモル
)の溶液を滴下する。反応を−78℃で90分間撹拌し、次いで、CH2Cl2(50m
L)中のトリエチルアミン(11.2mL、0.08モル)の添加によってクエンチする
。反応を0℃まで暖め、次いで、ロトバップ(rotovap)を用いて濃縮する。残渣
をMeOH(75mL)で希釈し、MeOH(10.0mL、20.0ミリモル)中の2
M NH3の溶液、続いて、ギ酸(0.77mL、20.0ミリモル)、3Åモレキュラ
シーブおよび最終的に、NaCNBH3(1.57g、25.0ミリモル)を加える。混
合物を室温にて一晩撹拌する。溶媒をロトバップを用いて蒸発させる。残渣をEtOAc
に溶解させ、10%Na2CO3で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥する。濾過の
後、溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の段階グラジ
エント20〜40%EtOAc)によって精製して、2,3,4,6−テトラベンジル−
1−デオキシノジリマイシンを得る。
イシン(5.0g、9.5ミリモル)の溶液を2−PrOH(3.0mL、15.0ミリ
モル)中の5N HClと共に撹拌し、次いで、ロトバップを用いて蒸発させる。残渣を
EtOHに溶解させ、ロトバップを用いて再度蒸発させる。残渣をEtOH(150mL
)に溶解させ、0.5gのPd(OH)2で室温にて一晩水素化する(50psi)。触
媒を濾過によって除去し、濾過ケーキをEtOH/H2Oおよび、次いで、最後にEtO
Hで洗浄する。濾液をロトバップで蒸発させ、次いで、EtOHで共蒸発させて、白色固
体を得る。固体をEtOHでトリチュレート(triturated)し、濾過して、白
色固体を得る。EtOH/H2Oからの再結晶により、標記化合物を白色固体として得る
。MP 212−215℃,MH+=164。
ジメチルカルバメート(0.63g、0.99ミリモル)を50mlのメタノールに溶解
させ、130マイクロリットルの濃塩酸(1.6ミリモル)および触媒としての20%水
酸化パラジウム(0.2g、0.3ミリモル)で処理する。不均一な反応混合物を水素の
雰囲気下に置き、15時間撹拌する。触媒をセライトを通す濾過によって除去し、これを
更にメタノールで洗浄する。濾液をロトバップを用いて濃縮し、クロロホルム:メタノー
ル(4:1)で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精
製する。適当な画分をロトバップを用いて濃縮し、次いで、水から凍結乾燥して、N−(
2−ヒドロキシエチル)−1−デオキシノジリマイシンジメチルカルバメート誘導体(V
,化合物14)(MS=279.4,M+H)を得る。
0mlのメタノールに溶解させ、130マイクロリットルの濃塩酸(1.6ミリモル)お
よび20%水酸化パラジウム(0.2g、0.3ミリモル)で処理する。不均一な反応混
合物を水素の雰囲気下に置き、パールシェーカーを用いて40psiまで圧縮する。32
時間後、触媒をセライトを通す濾過によって除去し、これを更なるメタノールで洗浄する
。濾液をロトバップを用いて濃縮し、クロロホルム:メタノール(4:1)で溶出するフ
ラッシュ/シリカ−ゲルクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製する。適当な画分を
ロトバップを用いて濃縮し、次いで、水から凍結乾燥して、N−(2−(2,2,2−ト
リフルオロエトキシエチル)−1−デオキシノジリマイシンを黄色フォーム(MS=29
0.2,M+H)を得る。
を用いて標記化合物を得る。MS(ES+):222[M+1]。
を用いて標記化合物を得る。MS(ES+):258[M+Na]。
ラ−O−ベンジル−1−デオキシノジリマイシンをエタノール中の水酸化パラジウムを用
いて脱ベンジル化する。クロロホルム−メタノール:水酸化アンモニウム(80:20:
2)の混合物で溶出するフラッシュシリカ−ゲルクロマトグラフィーを用いて粗生成物を
精製して、標記化合物の遊離塩基を白色フォームとして得る。次いで、精製された遊離塩
基を2−プロパノール中の1.0当量の無水塩酸での処理によって塩酸塩に変換する。溶
媒をロトバップを用いる蒸発によって除去して、所望の塩酸塩を白色固体として得る(M
S=248.2,M+H)。
ラニルメチル−テトラ−O−ベンジル−1−デオキシノジリマイシンをメタノール中の水
酸化パラジウムを用いて脱ベンジル化する。クロロホルム:メタノール:水酸化アンモニ
ウム(80:20:2)の混合液で溶出するフラッシュシリカ−ゲルクロマトグラフィー
を用いて粗生成物を精製して、標記化合物を白色フォームとして得る(MS=248.2
,M+H)。
mL)、アセトアルデヒド(6.2g、141ミリモル)およびPdブラック(50mg
)の混合物を迅速に撹拌し、H2の60psi圧力下で20〜22℃にて20時間水素化
する。触媒をセライト−545のベッドを通す濾過によって除去する。濾液をロトバップ
を用いて蒸発させる。非揮発性残渣をフラッシュシリカゲルカラムに適用し、塩化メチレ
ン:メタノール:29%の濃NH4OH(70:30:5)からなる混合液で溶出させる
。適当な画分を収集し、合わせ、ロトバップを用いて蒸発させる。凍結乾燥により所望の
単離された生成物を得る。融点168.3〜169.6℃,m/z192(ES,[M+
H]+)。
0mL)、プロピオンアルデヒド(8.1,139ミリモル)およびPdブラック(10
0mg)の混合物を迅速に撹拌し、N−エチル−DNJの調製で記載したのと同様な条件
を用いて処理する。標記化合物を白色固体として得る。融点:56.6〜57.2℃,m
/z206(ES,[M+H]+)。
.0mL)、バレルアルデヒド(4.22g、49ミリモル)およびPdブラック(10
0mg)の混合物を迅速に撹拌し、N−エチル−DNJの調製で記載したのと同様な条件
を用いて処理する。標記化合物を白色固体として得る。融点:70〜71℃,m/z23
4(ES,[M+H]+)。
0mL)、ヘキサナール(4.3g、42.9ミリモル)およびPdブラック(50mg
)の混合物を迅速に撹拌し、N−エチル−DNJの調製で記載したのと同様な条件を用い
て処理する。標記化合物を白色固体として得る。融点:64.4〜65.6℃,m/z2
48(ES,[M+H]+)。
タアルデヒド(4.9g、42.9ミリモル)およびPdブラック(50mg)の混合物
を迅速に撹拌し、N−エチル−DNJの調製で記載したのと同様な条件を用いて処理する
。標記化合物を白色固体として得る。融点:107〜108℃,m/z262(ES,[
M+H]+)。
チルアルデヒド(4.9g、42.9ミリモル)およびPdブラック(50mg)の混合
物を迅速に撹拌し、N−エチル−DNJの調製で記載したのと同様な条件を用いて処理す
る。標記化合物を白色固体として得る。融点:193〜195℃,m/z276(ES,
[M+H]+)。
の懸濁液をベンゾフラン−2−カルボキシアルデヒド(0.55g、3.75ミリモル)
、HOAc(0.15mL、3.75ミリモル)およびシアノホウ水素化ナトリウム(0
.23g、3.75ミリモル)で処理する。混合物を室温にて24〜36時間撹拌する。
溶媒をロトバップを用いて蒸発させ、残渣を9/1のMeOH/NH4OHの混合液に溶
解させ、シリカ上で蒸発させる。精製は、CHCl3中の0〜20%(9/1 MeOH
/NH4OH)のグラジエントでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて達成される。
適当な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、標記化合物を白色固体として得る。融点169
〜175℃。MH+=294。
ドの代わりに用いる以外は上記で直接的に化合物について記載した方法を用いて、標記化
合物を白色固体として得る。融点145〜149℃。MH+=310。
で直接的に化合物について記載した方法を用いて、標記化合物を無色油として得る。MH
+=244。
シアルデヒドの代わりに用いる以外は上記で直接的に化合物について記載した方法を用い
て、標記化合物をアモルファス固体として得る。MH+=312。
s,カタログ番号D245000,3.0g、18.4ミリモル)を300mlの無水メ
タノールに溶解させ、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(Aldrich,2.5m
l,33.1ミリモル)と合わせる。3オングストロームのモレキュラシーブ(6.0g
)加え、混合物を15分間撹拌する。MP−シアノボロハイドライド(Argonaut
Technologies,19.2g、46.0ミリモル)、続いて氷酢酸(1.1
ml、18.4ミリモル)を加える。反応混合物を48時間で45℃まで暖める。溶液を
ロトバップを用いて濃縮し、まずクロロホルム、次いで、5:1のクロロホルム:メタノ
ール/水酸化アンモニウム(10/1)、次いで、3:1のクロロホルム:メタノール/
水酸化アンモニウム(10/1)、および最後に、1:1クロロホルム:メタノール/水
酸化アンモニウム(10/1)で溶出するフラッシュシリカ−ゲルクロマトグラフィーを
用いて粗生成物を精製する。ロトバップを用いる適当な画分の濃縮に際し、標記化合物が
白色フォームとして単離される(MS=218.8,M+H)。
39ミリモル)、4−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(Aldrich,576.
2mg、3.309ミリモル)、MP−シアノボロハイドライド(Argonaut T
echnologies, 1.92g、4.596ミリモル)、酢酸(110.4mg
、1.839ミリモル)を合わせ、一般的手法に記載したように撹拌する。精製は、まず
クロロホルム、次いで、10:1クロロホルム:メタノール/水酸化アンモニウム(10
:1)、次いで、8:1のクロロホルム:メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)
、次いで、6:1のクロロホルム:メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)、次い
で、4:1のクロロホルム:メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)で溶出するフ
ラッシュシリカ−ゲルクロマトグラフィーを用いて達成して、4−トリフルオロメチル(
ベンジル)−DNJを白色固体として(MS=322,M+H)およびアルファ−シアノ
−4−トリフルオロメチル(ベンジル)−DNJを白色固体(MS=347,M+H)と
して得る。
9ミリモル)、4−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(Aldrich,629.
2mg、3.309ミリモル)、MP−シアノボロハイドライド(Argonaut T
echnologies,1.92g、4.596ミリモル)、酢酸(110.4mg、
1.839ミリモル)を合わせ、一般的手法に記載したように撹拌する。精製はまずクロ
ロホルム、次いで、10:1のクロロホルム:メタノール/水酸化アンモニウム(10:
1)、次いで、8:1のクロロホルム:メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)、
次いで、6:1のクロロホルム:メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)、次いで
、4:1のクロロホルム:メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)で溶出するフラ
ッシュシリカ−ゲルクロマトグラフィーを用いて達成して、標記化合物を白色固体として
得る(MS=338,M+H,融点101〜103℃)。
リモル)、4−ブトキシベンズアルデヒド(Aldrich,2.0g、11.2ミリモ
ル)、MP−シアノボロハイドライド(Argonaut Technologies,
6.4g、15.3ミリモル)、酢酸(0.37ml,6.4ミリモル)を合わせ、一般
的な手法に記載したように撹拌する。精製はまずクロロホルム、次いで、10:1のクロ
ロホルム:メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)、次いで、8:1のクロロホル
ム:メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)、次いで、6:1のクロロホルム:メ
タノール/水酸化アンモニウム(10:1)、次いで、4:1のクロロホルム:メタノー
ル/水酸化アンモニウム(10:1)で溶出するフラッシュシリカ−ゲルクロマトグラフ
ィーを用いて達成して、標記化合物を白色固体として得る(融点153〜155℃)。
リモル)、4−ブトキシベンズアルデヒド(Alfa Aesar,2.2g、11.2
ミリモル)、MP−シアノボロハイドライド(Argonaut Technologi
es,6.4g、15.3ミリモル)、酢酸(0.37ml,6.4ミリモル)を合わせ
、一般的手法に記載したように撹拌する。精製はまずクロロホルム、次いで、10:1の
クロロホルム:メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)、次いで、8:1のクロロ
ホルム:メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)、次いで、6:1クロロホルム:
メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)、次いで、4:1のクロロホルム:メタノ
ール/水酸化アンモニウム(10:1)で溶出するフラッシュシリカ−ゲルクロマトグラ
フィーを用いて達成して、標記化合物を白色固体として得る(MS=340,M+H;融
点155〜157℃)。
4ミリモル)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジンカルボキシアル
デヒド(CNH Technologies,1.18g、5.516ミリモル)、MP
−シアノボロハイドライド(Argoaut Technologies,3.19g、
4.596ミリモル)、酢酸(184mg、3.064ミリモル)を合わせ、一般的手法
に記載したように撹拌する。精製はまずクロロホルム、次いで、10:1のクロロホルム
:メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)で溶出するフラッシュシリカ−ゲルクロ
マトグラフィーを用いて達成して、N−(1−(tertブトキシカルボニル)−4−ピ
ペルジニルメチル)−1−デオキシノジリマイシンを灰色がかった白色固体として得る(
MS=361、M+H、融点46〜50℃)
64ミリモル)、シクロペンタンカルボキシアルデヒド(Aldrich、541mg、
5.516ミリモル)、MP−シアノボロハイドライド(Argomaut Techn
ologies,3.19g、7.661ミリモル)、酢酸(184mg、3.064ミ
リモル)を合わせ、一般的な手法に記載したように撹拌する。精製はまずクロロホルム
8:1クロロホルム:メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)、次いで、4:1の
クロロホルム:メタノール/水酸化アンモニウム(10:1)で溶出するフラッシュシリ
カ−ゲルクロマトグラフィーを用いて達成して、N−シクロペンチルメチル−1−デオキ
シノジリマイシンを粘性黄褐色油として得る(MS=246、M+H)。
mie,Int.Ed.Engl.,20(9),806−807(1981))によっ
て記載されたのと類似の手法を用い、1−α−シアノ−1−デオキシノジリマイシンをM
arcuccio(国際公開公報第00/56713号)(1.0g、5.3ミリモル)
の方法に従って調製し、ヘキサメチルジシラザン(11ml)に懸濁させる。懸濁液をイ
ミダゾール(156.33mg、2.5ミリモル)で処理し、アルゴン雰囲気下にて5時
間で60℃まで加熱する。混合物を濾過して、固体を除去し、ロトバップを用いて濾液を
55〜60℃にて濃縮する。残渣を乾燥したTHF(50mL)に溶解させ、n−ノニル
マグネシウムブロマイドの溶液(エーテル中1M、31.9ミリモル、38mL)を15
〜20℃で加える。混合物を室温まで温め、5時間撹拌する。混合物を氷浴中で冷却し、
1N HCl(30mL)と共に3時間撹拌する。混合物のpHを2N NaOHを加え
ることによって8.0に調整する。有機層を除去し、水性相を凍結乾燥する。残渣をメタ
ノール(50mL)に溶解させ、濾過して、固体を除去する。濾液を真空下で蒸発乾固す
る。蒸発の後に得られた残渣を、塩化メチレン:メタノール:29%NH4OH(85:
15:1.5)を用いるシリカゲルコラムでのクロマトグラフィーに付す。β−異性体(
Rf 0.5)を含有する適当な画分を合わせ、ロトバップを用いて蒸発させ、次いで、
凍結乾燥して、C−1−β−ノニル−DNJを得る(MS=m/z290)。
.0g、9.5ミリモル)をC−1−α−ブチル−DNJに変換する。生成物を以下の比
率:85:15:1.5)の塩化メチレン:メタノール:29%NH4OHを用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製する。α−異性体(Rf0.3)を含有する適当
な画分を合わせ、蒸発させて、溶媒を除去し、凍結乾燥して、標記化合物を得る(MS=
m/z220)
ノ−1−デオキシノジリマイシン(2.0g、9.448ミリモル)を調製する。保護さ
れた化合物を乾燥したTHF(20ml)に溶解させ、ベンジルマグネシウムブロマイド
(THF中2.0M、20mL)を滴下する。混合物を撹拌し、45℃にて一晩加熱する
。混合物を室温まで冷却し、2N HCl(30mL)を加え、混合物を3時間撹拌する
。ロトバップを用いて溶媒を蒸発させ、残渣を29%NH4OHの溶液で処理して、酸を
中和する。溶液をエーテル(2×20mL)で洗浄し、水性相を分離し、凍結乾燥する。
固体を塩化メチレン:メタノール:29%NH4OH(80:20:4)と共に撹拌し、
濾過し、濾液をロトバップを用いて蒸発させる。残渣を、塩化メチレン:メタノール:2
9%NH4OH(80:20:4)を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに
付す。α−異性体(Rf0.3)を含有する適当な画分を合わせ、ロトバップを用いて蒸
発させ、次いで、凍結乾燥して標記化合物を得る(融点=73〜74℃、MS=n/z2
54)。1H−NMR,300MHz(D2O)2.28(m,2H),2.55(dd
d,1H,J=2.8,5.6,10Hz),2.99(m,2H),3.06(dd、
1H,J=2.8,13.6Hz),3.11(m,1H),3.22(dd,1H,J
=7.6,11.2Hz),3.56(dd,1H,J=3.2,11.6Hz),およ
び7.2(m、5H)。
GaaのDNJおよびDNJ誘導体での増強
以下に記載する実験は、糖脂質合成を担う酵素の既知の阻害剤であるDNJおよびDN
J誘導体をN−ブチル−DNJを用いて、糖脂質合成を阻害することなく突然変異体Ga
aに結合し、その活性を増強することができることを示す。
細胞培養およびシーディング PM11(P545L)、PM8およびPM12(共に
スライシング欠陥)、線維芽細胞系を増強実験で用いた。これらの細胞はポンペ患者から
単離した線維芽細胞である。細胞を、滅菌された底が黒色透明の96ウェルCostar
プレートにて180μL培地中にウェル当たり約5000細胞で蒔き、5%CO2にて3
7℃で約3〜6時間インキュベートする。培地は10%FBSおよび1%ペニシリン/ス
トレプトマイシンを含むDMEMからなるものであった。
で溶解させる。別の滅菌された底が黒色透明のCostarプレートを用いる細胞の系列
希釈は以下のように行った:
1.20μLLの1:1 DMSO:H2Oおよび180μLの培地を、培地中5%D
MSO、5%H2Oの濃度について、列3〜11および列1、行E〜Hに加えた。
2.20μLの100mM DNJおよび180μLの培地を、10mM DNJの濃
度について、列1、行A〜Dに加えた。
3.テストすべき30μLの各100mMストック溶液を、10mMの濃度について、
270μLの培地と共に列2中の適当なウェルに加えた。
4.列1を、マルチ−チャネルピペットを用いて3回上下に混合した。
5.列2を上記したように混合し、100μLを列2から列3に移した。列3を上記し
たように混合し、100μLを11を通って列4の各々に順次移して(列12は左側ブラ
ンク)、系列的な3倍希釈を生じさせた。
4.表1に従い、20μLを系列希釈プレートから移した。
5.プレートを37℃、5%CO2にて6日間インキュベートし、1日は投与の日に等
しい。
ン酸緩衝液(30mMクエン酸ナトリウム、40mM二塩基性リン酸ナトリウム、pH4
.0)中の70μLの基質(2.11mM 3mM 4−MU−α−D−glu)、およ
び2.5%DMSOを列1〜12に加えた。5%CO2での37℃における約3時間のイ
ンキュベーションに続き、70μLの停止緩衝液(0.4Mグリシン、pH10.8)を
列1〜12に加えた。プレートをVictor2マルチ標識カウント−Wallac蛍光
プレートリーダーで読み、F460nmにおける蛍光を、ウェル当たり1秒の読み時間を
用い、355nmの励起および460nmの発光にて測定した。上清中のタンパク質μg
当たりの酵素活性を、発光された蛍光の量から計算し、これは加水分解された基質の量お
よび、よって、溶解物中のGaa活性の量に直接的に比例する。増強比率は、DNJ誘導
体の存在下でのGaa活性を、化合物を含まないGaa活性で割ったGaa活性である。
DNJ、NB−DNJ、およびN−(シクロプロピル)メチルDNJ 図1に示すよう
に、DNJ(1)、N−ブチル−DNJ、(5)およびN−(シクロプロピル)メチルD
NJ(11)で処理した細胞は、PM11細胞系における未処理対照細胞と比較して、G
aa活性の用量−依存性増加を呈した。DNJの最高濃度である1mMは、未処理細胞に
おけるGaa活性と比較してGaa活性を約7.8倍増大させる(データは示さず)。
を有意に増加させた(2倍を超える)。DNJによるPM8細胞系でのGaa活性の増加
もまた観察されなかった(データは示さず)。DNJおよびNB−DNJによるGaaの
増強は用量依存性であり、プラトーに先立って3.0〜100μMの範囲において示され
た増大する増強が伴う。
−DNJ、N−(2−(N,N−ジメチルアミド)エチルオキシ−DNJ(15)、N−
4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリジニルメチル−DNJ(16)、N−2−R−
テトラヒドロフラニルメチル−DNJ(17)、N−2−R−テトラヒドロフラニルメチ
ル−DNJ(18)、N−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル−DNJ
(19)、N−2−メトキシエチル−DNJ(20)、N−2−エトキシエチル−DNJ
(21)、N−4−トリフルオロメチルベンジル−DNJ(23)、N−アルファ−シア
ノ−4−トリフルオロメチルベンジル−DNJ(24)、N−4−トリフルオロメトキシ
ベンジル−DNJ(25)、N−4−n−ペントキシベンジル−DNJ(26)、および
N−4−n−ブトキシベンジル−DNJ(27)もまたPM−11におけるGaa活性を
有意に増大させた。N−メチルDNJおよびN−カルボキシペンチルDNJを用いる増大
したGaa活性は約3〜100μMから用量依存性であった(データは示さず)。
ント最大増強をいう。それは、GraphPad Prismバージョン3.02を用い
て分析された理論的非線形回帰曲線の頂部として計算される。増強は、1mM DNJの
存在下における平均最大カウントに対して、および化合物の不存在下における最小平均カ
ウントに対して正規化された複数蛍光カウントの平均として定義される。蛍光カウントは
バックグラウンドを差し引いた。バックグラウンドは細胞の存在から不存在を引いた平均
カウントによって定義される。EC50(μM)とは、Emaxの50%を達成する化合
物の濃度をいう。
ける突然変異体Gaaに結合し、突然変異したタンパク質の適切なフォールディングを誘
発し、該酵素がERを出て、リソソームまでトラフィッキングされるのを可能とし、そこ
で、それはいくらかの酵素活性を呈することができると推定される。
DNJおよびDNJ誘導体での処理に際してのインビボGaa活性
薬物の投与 本実施例は、マウスに対するDNJ誘導体の効果についての情報を提供す
る。DNJ誘導体テスト化合物を0、1mg/kg/日;10mg/kg/日;および1
00mg/kg/日においてマウスに投与した;器官および血漿を実験の開始から2およ
び4週間後に収集した群当たり20匹の雄C57BL6(25g)を用いた。薬物を飲料
水中で与え、従って、水の消費を毎日モニターした。
、2つの群に分けた。処理から2週間後に10匹の動物を安楽死させ、血液を下行大動脈
または大静脈から収集し、組織を摘出し、次いで、剖検した。処理から4週間後に残りの
10匹の動物を安楽死させ、同一の評価に付した。
にて毎日投与した(25gのマウスは毎日5mL/日の飲水速度を有し、従って、飲料水
は0.025mg/5mlまたは5マイクログラム/mlの濃度を有するはずであると仮
定)。対照と同様に、10匹のマウスを処理から2週間後に安楽死させ、評価した。処理
から4週間後に、残りの10匹のマウスを安楽死させ、評価する。
日投与し(50マイクログラム/mlの化合物濃度と見積もる)、上記した群について記
載されたようにテスト用の2つの群に分けた。
日投与し(500マイクログラム/mlの化合物濃度と見積もる)、2つの群に分け、上
記した群について記載されたようにテストした。
肝臓、腓腹筋、ヒラメ筋、舌、腎臓および脳を摘出し、バイアルに入れた。バイアルを迅
速な凍結のためにドライアイスに入れた。次いで、Gaaおよびグリコーゲンの組織レベ
ルについて組織および血漿を分析した。
X−100を含む、20mMクエン酸ナトリウムおよび40mMリン酸水素二ナトリウム
、pH4.0)に加えた。次いで、ミクロホモゲナイザーを用いて組織を短時間で均質化
し、続いて、10,000rptにおいて4℃にて10分間遠心した。上清を新しいチュ
ーブに移し、酵素アッセイのために用いた。
反応緩衝液(クエン酸リン酸緩衝液、トリトンを含まず)、および50μlの4−メチル
ウンベルフェロン(4−MU)−標識基質、α−グルコピラノシド、または標識された陰
性対照、β−グルコピラノシドおよびα−ガラクトピラノシドを加えた。プレートを37
℃にて1時間インキュベートし、続いて、70μlの停止緩衝液(0.4Mグリシン−N
aOH、pH10.6)を加えた。Gaaの活性は、ウェル当たり1秒のリアルタイムを
用いて355nmで励起することにより460nmでの吸光度を測定することによって決
定した(Victor2マルチ標識カウンター−Wallac)。酵素活性を加えた溶解
物の1μl中の量に対して正規化し、溶解物1μl当たりの酵素活性を見積もった。増強
比率は、化合物なくしての活性を超える化合物ありでの活性と等しい。
図2A〜Dおよび3A〜Dによって示されるように、Gaaレベルは、脳、肝臓、腓腹
筋、舌(図2A〜D)および、腎臓、横隔膜、心臓およびヒラメ筋(図3A〜D)におい
ても、DNJおよびN−ブチル−DNJでの2週間の処理の後に増大した。結果は直線的
傾向について有意であった。DNJでは、増加は、脳、腓腹筋、舌、腎臓、横隔膜、心臓
およびヒラメ筋においては用量−依存的であった(直線傾向については有意)。N−ブチ
ル−DNJでは、増加は脳、肝臓、腓腹筋、舌および腎臓において用量−依存的であった
。
、腎臓、横隔膜、心臓およびヒラメ筋(図5A〜D)においても、DNJでの処理の後に
観察された。N−ブチルDNJでの結果は、増加が観察されなかった横隔膜、心臓および
ヒラメ筋を除いて同様であった。増加は、脳、腓腹筋、舌、腎臓(DNJのみ)、横隔膜
(DNJのみ)、心臓(DNJのみ)、およびヒラメ筋(DNJのみ)において用量−依
存的であるように見えた。
aaの活性を増加させることができることが確認できる。
DNJ誘導体への暴露の有りおよび無しでのGaaの蓄積および局所化
本実験においては、残存するGaa活性を呈しないまたはほとんど呈しないポンペ患者
に由来する4つの細胞系を、Gaaの蓄積および局所化について野生型線維芽細胞と比較
した。
細胞系 PM8、PM9、PM11、およびPM12細胞系を評価した。PM8はスプ
ライシング欠陥を保有し、その結果、いくらかの残存するGaa活性をもたらし(IVS
1AS、T>G、−13):PM9は1つの対立遺伝子上にナンセンス突然変異(R85
4X)、および他の対立遺伝子上に3つのミスセンス突然変異(D645E、V816I
、およびT927I)を保有し、残存Gaa活性は実質的に有さず(<1%);PM11
はミスセンス突然変異(P545L)を含有し、いくらかの残存するGaa活性を有する
。PM12もまたスプライシング欠陥を有する(IVS8+G>A/M519V)。
を含むガラスカバースリップ上で5日間増殖させた。細胞を3.7%パラホルムアルデヒ
ドで15分間固定し、0.5%サポニンで5分間浸透させ、次いで、ウサギ抗−ヒトGa
a(Barry Byrneからの贈物)および/またはマウスモノクローナル抗−LA
MP1(BD Pharmingen,カタログ番号555798)の1:300希釈で
室温にて1時間標識した。AlexaFluor488をコンジュゲートさせた二次抗体
であるヤギ抗−ウサギIgG、およびAlexaFluor594(Molecular
Probes)をコンジュゲートさせたヤギ−抗−マウスIgGを、次いで、1:50
0希釈で加え、室温にて1時間インキュベートした。カバースリップを10μlのVec
tashieldを備えたスライド上に置き、速乾燥ネイルポリッシュでシールし、90
i Nkon C1共焦点顕微鏡で観察とした。
PM8 残存Gaa活性をほとんど有しないにも拘らず、PM8細胞は、野生型線維芽
細胞と比べて、増大したLAMP−1およびGaaサイトゾル染色を呈し、異なる染色パ
ターンを有した。図6に示すように、NB−DNJで処理した野生型線維芽細胞がLAM
P−1およびGaa双方について断続的な染色パターンを呈し(図6C〜D)、それはリ
ソソーム中に共局所化するように見えた。対照的に、PM8線維芽細胞においては、染色
はLAMP−1およびGaa双方について細胞質に行き渡っていた(図6A〜Bおよび図
6E〜F)。コンフルエント野生型線維芽細胞におけるLAMP−1およびGaa双方の
オーバーレイにより、リソソームへの共局所化が確認され(図6H)、他方、コンフルエ
ントPM8線維芽細胞におけるオーバーレイにより、細胞質過剰のLAMP−1およびG
aaが確認される(図6G)。上記の結果は、リソソーム形成における可能な欠陥、また
は異常に形成されたエンドソーム/リソソーム構造の大きな凝集体(アグレソーム)の存
在を示唆する。
び7D)およびLAMP−1(図7E)も呈した。オーバーレイは、アグレソームに似た
Gaa凝集体の形成を示す(図7A、図7Cおよび7F、矢印およびインレイはアグレソ
ームを示す)。DNJ誘導体での処理は、Gaaのリソソームへの局所化を回復させ、ア
グレソーム形成を低下させると予期される。DNJ誘導体での処理は、Gaaのリソソー
ムへの適切な局所化を回復させ、サイトゾルアグレソームの存在を低下させると予測され
る。
μM)およびDNJ(100μM)で処理した場合、PM11細胞は、リソソームマーカ
ーLAMP−1で共標識することによって評価したように、リソソームにおけるGaaの
標識につき強度の増大を呈し、これは、トラフィッキングの回復を示す(図8)。未処理
PM11線維芽細胞はいくらかのGaa染色を呈し、そのほとんどはLAMP−1と共局
所化しない。
ラフィッキングであることを確認するために、野生型線維芽細胞およびPM11細胞を、
各々、初期および後期エンドソームマーカーEEA1およびM6PRにつき染色した。野
生型線維芽細胞およびポンペPM11線維芽細胞の間で初期および後期エンドソームにつ
いての局所化パターンに差はなかった(データは示さず)。
芽細胞で観察された(データは示さず)。
本実施例は、本発明の薬理学的シャペロンが、Gaaを不安定とし、合成の間にERか
ら出られなくする突然変異以外の(およびそれに加えての)Gaa中の突然変異を保有す
る細胞の表現型を回復することができることを示す。これは、突然変異体GaaのERか
らリソソームへのトラフィッキングの改良は、リソソームにおけるGaaヒドロラーゼ活
性を回復さえすることなく、筋肉のような組織においてポンペ病のいくらかの病原体効果
を軽減するのに十分であり得るという仮説を支持する。グリコーゲンの代謝回転は、ポン
ペ病における患者表現型を改善するのに十分でないのは明らかである。このようにして、
トラフィッキングの改善が何故ポンペ病理学を改善できる一仮説では、Gaa活性の欠如
が細胞におけるグルコース欠乏を引き起こし、これが(グルコースの迅速な放出のために
細胞質グリコーゲンを用いるための)自己貪食応答をトリガし、または攪拌し得るという
ことである。この自己貪食応答はエンドソームトラフィッキング経路を通じてのトラフィ
ッキングを損ない、その結果、膜安定化タンパク質のミストラフィッキング、および筋肉
繊維の最終的な分解をもたらす。
ス欠乏および自己貪食応答を軽減し、結局は、膜安定化タンパク質のトラフィッキングを
回復して、更なる筋肉損傷を妨げることができる。
腸Gaaに対するDNJ誘導体の効果:逆スクリーニング
理想的な特異的薬理学的シャペロンは、サブ抑制濃度以下において、腸Gaaを阻害す
ることなく、リソソームGaaを増強させるであろう。従って、腸Gaa活性は、7.0
のpHにおいて、マウス腸からの粗抽出物において評価した。加えて、腸Gaa酵素阻害
アッセイを確立して、DNJおよびNB−DNJのような化合物が腸Gaaに対して阻害
効果を発揮したか否かを判断した。
組織調製 粗抽出物は上記したように、C57BK6マウスからのマウス腸から調製し
た。上清を新しいチューブに移し、酵素アッセイのために用いた。
DNJは1μMのIC50値を持つ腸Gaaのより優れた阻害剤であり、他方、NB−
DNJは21μMのIC50阻害値を有した(データは示さず)。
DNJ誘導体でのポンペ患者の治療
上記の結果に鑑み、本発明のDNJおよびDNJ誘導体でのポンペ患者の治療は、筋肉
組織でのグリコーゲンの病理学的蓄積を低下させ、それにより、病気状態を緩和する。組
換酵素は筋肉組織に侵入できないので、ポンペ病についての現在承認された唯一の治療E
RTは骨格筋においてグリコーゲン蓄積を低下させるのに効果的ではないという事実に鑑
み、この方法は当分野における長く感じられた必要性を解決する。
患者の集団 乳児性、若年性および/または成人−発症型ポンペ病と診断された患者は
、経口投与されるDNJ誘導体のランダム化、二重盲式、複数−用量、開放−標識実験で
補充され、評価されるであろう。実験対象として適している患者は以下の:a)断面エコ
ーカルジオグラフィーによって決定された左心室質量指標(LVMI)と定義される心筋
障害;b)非侵入性ベンティレーションが、気管内チューブを用いることなく適用される
換気支持体のいずれかの形態と定義される、侵入性または非侵入性換気支持体についての
要件;またはc)Denver発生スクリーニングテスト(DDST−2;Hallio
gloら,Pediatr Int.2001;43(4):400−4)にて通常の年
齢の対等者の90%によって達成される粗大運動技術を行うことができないと定義される
ひどい運動遅延を少なくとも有している必要がある。
体のいずれかを1日に2回24週間受けるであろう。これは、ゴーシェ病における糖スフ
ィンゴ脂質の基質剥奪で示された量未満である。
rta幼児運動スケール(Piperら,Motor Assessment of t
he Developing Infant.Philadelphia, PA, W
.B.Saunders Co.,1994)、幼児発育IIのBayleyスケール(
BSIDII);Bayleyら,Bayley Scores of Infant
Development.2nd Ed.,San Antonio,Tx:Harco
urt Brace & Co.1993)、ならびに筋肉バイオプシーの組織学および
生化学分析、すなわち、周期的酸−シッフ(PAS)−陽性染色および酵素活性アッセイ
を用いる処理−対−未処理患者におけるグリコーゲンレベルの測定、および患者から得ら
れた線維芽細胞におけるGaa活性の測定を用いて測定された、ベンティレーター−フリ
ー生存、左心室質量指標、運動発達および骨格筋機能によって評価されるであろう。臨床
測定は、4、12および24週間において評価されるであろう筋肉バイオプシーを除いて
2週間毎に評価されるであろう。
DNJ誘導体での処理は、症状のいくつかを緩和し、グリコーゲンの筋肉組織レベルを
低下させることによって、ポンペ病の治療で効果的であろう。例えば、12週間以内に、
筋肉におけるGaa活性の増加が観察され、グリコーゲンの蓄積が低下されるであろうと
予測される。加えて、LVMIは低下し、呼吸器系症状は改善されるであろうと予測され
る。最後に、特に若い患者における運動発育および筋肉調子の進行が期待される。
本発明の方法は、唯一の現在の治療がERTであるポンペ病の治療において予期せぬ利点を提供する。好ましくは経口による小分子シャペロンの投与はコスト的に有利であり、ERTが浸透できない組織、すなわち、脳において酵素の救済を可能とする。加えて、シャペロン化合物および置換タンパク質での組合せ療法は、必要な組換または精製酵素の注入の数および/またはその量を低下させることができ、それにより、コストを低下させ、患者に対して利点を提供する。最後に、本発明のシャペロン化合物と組み合わせた置換Gaaの製剤は組換酵素を安定化させ、凝集および/または分解を妨げることができ、またそれにより、酵素のシェルライフを増大させる。
実、本明細書中に記載されたものに加えて本発明の種々の修飾は、これまでの記載または
添付の図面から当業者に明らかとなるであろう。そのような修飾は添付の特許請求の範囲
の範囲内にあることを意図する。
引用され、その開示はすべての目的についてその全体が参照として本明細書に組み入れら
れる。
Claims (19)
- 1−デオキシノジリマイシン(DNJ)誘導体及び酸性α−グルコシダーゼ(Gaa)を含むポンペ病の治療のための医薬であって、
DNJ誘導体は、
式:
[式中、
R1はH、または1〜12の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル、5〜12の環原子を含むアリールアルキルまたはN−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−であり、ここで、R1は、1つ以上の−Cl、−F、−CF3 または−OCF3 で置換されていてもよく;あるいは、R 1 はN−4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリジルメチル−、N−4−n−ペントキシベンジル−またはN−4−n−ブトキシベンジル−であり;
R2はH、1〜9の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、ここで、R2は、−CF3、または−OCF3 で置換されていてもよく;
かつ、R1およびR2の少なくとも1つはHではない]
の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む、医薬。 - 1−デオキシノジリマイシン(DNJ)誘導体を含む、酸性α−グルコシダーゼ(Gaa)と組み合わせてポンペ病を治療するための医薬であって、
DNJ誘導体は、
式:
[式中、
R1はH、または1〜12の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル、5〜12の環原子を含むアリールアルキルまたはN−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−であり、ここで、R1は、1つ以上の−Cl、−F、−CF3 または−OCF3 で置換されていてもよく;あるいは、R 1 はN−4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリジルメチル−、N−4−n−ペントキシベンジル−またはN−4−n−ブトキシベンジル−であり;
R2はH、1〜9の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、ここで、R2は、−CF3、または−OCF3 で置換されていてもよく;
かつ、R1およびR2の少なくとも1つはHではない]
の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む、医薬。 - 酸性α−グルコシダーゼ(Gaa)を含む、1−デオキシノジリマイシン(DNJ)誘導体と組み合わせてポンペ病を治療するための医薬であって、
DNJ誘導体は、
式:
[式中、
R1はH、または1〜12の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル、5〜12の環原子を含むアリールアルキルまたはN−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−であり、ここで、R1は、1つ以上の−Cl、−F、−CF3 または−OCF3 で置換されていてもよく;あるいは、R 1 はN−4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリジルメチル−、N−4−n−ペントキシベンジル−またはN−4−n−ブトキシベンジル−であり;
R2はH、1〜9の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、ここで、R2は、−CF3、または−OCF3 で置換されていてもよく;
かつ、R1およびR2の少なくとも1つはHではない]
の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む、医薬。 - DNJ誘導体において、R1 がCF3、またはOCF3 で置換されていてもよい1〜9の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、またはシクロアルキルであり;
R2がHである、
請求項1から3の何れか一項に記載の医薬。 - DNJ誘導体において、R1が、n−ブチル、n−メチル、n−エチル、n−シクロプロピルメチルまたはn−ノニル、あるいは、CF3、またはOCF 3 で置換されたn−エチルまたはn−ブチルである、請求項1から3の何れか一項に記載の医薬。
- DNJ誘導体において、R1がHであり、R2が、−CF3 で置換されていてもよい、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、またはアルケニルである、
請求項1から3の何れか一項に記載の医薬。 - DNJ誘導体において、R2がn−ブチル基である、請求項6に記載の医薬。
- DNJ誘導体が、
N−メチル−DNJ、N−ブチル−DNJ、N−シクロプロピルメチル−DNJ、N−4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリジニルメチル−DNJ、N−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル−DNJ、N−アルファ−シアノ−4−トリフルオロメチルベンジル−DNJ、N−4−トリフルオロメトキシベンジル−DNJ、N−4−n−ペントキシベンジル−DNJ、およびN−4−n−ブトキシベンジル−DNJ、またはCl−ノニルDNJからなる群から選択される、請求項1から3の何れか一項に記載の医薬。 - Gaa及びDNJ誘導体が別々の組成物中に製剤化されている、請求項1から8の何れか一項に記載の医薬。
- DNJ誘導体及びGaaが同一の経路で投与される、請求項9に記載の医薬。
- DNJ誘導体及びGaaが異なる経路で投与される、請求項9に記載の医薬。
- DNJ誘導体は経口投与により投与され、Gaaは静脈内注入により投与される、請求項11に記載の医薬。
- DNJ誘導体及びGaaが同時に投与される、請求項9から12の何れか一項に記載の医薬。
- DNJ誘導体がGaaの前又は後に投与される、請求項9から12の何れか一項に記載の医薬。
- Gaa及びDNJ誘導体が単一の組成物中に製剤化されている、請求項1から8の何れか一項に記載の医薬。
- 組成物が、静脈内、皮下および腹腔内を含めた非経口投与、又は、経口、鼻内もしくは経皮投与に適する、請求項15に記載の医薬。
- ポンペ病の治療のための医薬の製造における、1−デオキシノジリマイシン(DNJ)誘導体及び酸性α−グルコシダーゼ(Gaa)の使用であって、
DNJ誘導体は、
式:
[式中、
R1はH、または1〜12の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル、5〜12の環原子を含むアリールアルキルまたはN−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−であり、ここで、R1は、1つ以上の−Cl、−F、−CF3 または−OCF3 で置換されていてもよく;あるいは、R 1 はN−4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリジルメチル−、N−4−n−ペントキシベンジル−またはN−4−n−ブトキシベンジル−であり;
R2はH、1〜9の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、ここで、R2は、−CF3、または−OCF3 で置換されていてもよく;
かつ、R1およびR2の少なくとも1つはHではない]
の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む、使用。 - 酸性α−グルコシダーゼ(Gaa)と組み合わせてポンペ病を治療するための医薬の製造における、1−デオキシノジリマイシン(DNJ)誘導体の使用であって、
DNJ誘導体は、
式:
[式中、
R1はH、または1〜12の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル、5〜12の環原子を含むアリールアルキルまたはN−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−であり、ここで、R1は、1つ以上の−Cl、−F、−CF3 または−OCF3 で置換されていてもよく;あるいは、R 1 はN−4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリジルメチル−、N−4−n−ペントキシベンジル−またはN−4−n−ブトキシベンジル−であり;
R2はH、1〜9の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、ここで、R2は、−CF3、または−OCF3 で置換されていてもよく;
かつ、R1およびR2の少なくとも1つはHではない]
の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む、使用。 - 1−デオキシノジリマイシン(DNJ)誘導体と組み合わせてポンペ病を治療するための医薬の製造における、酸性α−グルコシダーゼ(Gaa)の使用であって、
DNJ誘導体は、
式:
[式中、
R1はH、または1〜12の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル、5〜12の環原子を含むアリールアルキルまたはN−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル)−であり、ここで、R1は、1つ以上の−Cl、−F、−CF3 または−OCF3 で置換されていてもよく;あるいは、R 1 はN−4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリジルメチル−、N−4−n−ペントキシベンジル−またはN−4−n−ブトキシベンジル−であり;
R2はH、1〜9の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、ここで、R2は、−CF3、または−OCF3 で置換されていてもよく;
かつ、R1およびR2の少なくとも1つはHではない]
の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む、使用。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68224105P | 2005-05-17 | 2005-05-17 | |
US60/682,241 | 2005-05-17 | ||
US72932905P | 2005-10-21 | 2005-10-21 | |
US60/729,329 | 2005-10-21 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008512533A Division JP2008545657A (ja) | 2005-05-17 | 2006-05-17 | 1−デオキシノジリマイシンおよび誘導体を用いるポンペ病の治療方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014221759A JP2014221759A (ja) | 2014-11-27 |
JP6043316B2 true JP6043316B2 (ja) | 2016-12-14 |
Family
ID=37432167
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008512533A Withdrawn JP2008545657A (ja) | 2005-05-17 | 2006-05-17 | 1−デオキシノジリマイシンおよび誘導体を用いるポンペ病の治療方法 |
JP2014110689A Active JP6043316B2 (ja) | 2005-05-17 | 2014-05-28 | 1−デオキシノジリマイシンおよび誘導体を用いるポンペ病の治療方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008512533A Withdrawn JP2008545657A (ja) | 2005-05-17 | 2006-05-17 | 1−デオキシノジリマイシンおよび誘導体を用いるポンペ病の治療方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9181184B2 (ja) |
EP (4) | EP1896083B1 (ja) |
JP (2) | JP2008545657A (ja) |
KR (1) | KR20080025373A (ja) |
AU (1) | AU2006247065B8 (ja) |
BR (1) | BRPI0612928A2 (ja) |
CA (1) | CA2612538C (ja) |
ES (2) | ES2572148T3 (ja) |
HK (1) | HK1216230A1 (ja) |
IL (3) | IL187461A (ja) |
MX (1) | MX2007014470A (ja) |
WO (1) | WO2006125141A2 (ja) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2857036T1 (sl) * | 2003-01-31 | 2017-05-31 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Kombinirana terapija za zdravljenje motenj pomanjkanja proteinov |
CA2544086A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-06 | Macrozyme B.V. | Use of a deoxynojirimycin derivative or a pharmaceutically salt thereof |
EP1528056A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-04 | Academisch Ziekenhuis bij de Universiteit van Amsterdam | Deoxynojirimycin analogues and their uses as glucosylceramidase inhibitors |
EP1896083B1 (en) | 2005-05-17 | 2016-03-02 | Amicus Therapeutics, Inc. | A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin and derivatives |
PL2787345T3 (pl) | 2006-05-16 | 2016-08-31 | Amicus Therapeutics Inc | Możliwości leczenia choroby Fabry’ego |
WO2007140184A2 (en) * | 2006-05-24 | 2007-12-06 | United Therapeutics Corporation | Deoxynojirimycin and d-arabinitol analogs and methods of using |
US8283180B2 (en) | 2007-04-13 | 2012-10-09 | Amicus Therapeutics, Inc. | Periodic acid-schiff staining with detection in the infrared range |
US9056101B2 (en) | 2007-04-26 | 2015-06-16 | Amicus Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones |
US9999618B2 (en) | 2007-04-26 | 2018-06-19 | Amicus Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones |
PT2946785T (pt) | 2008-02-12 | 2019-02-01 | Amicus Therapeutics Inc | Método para previsão da resposta ao tratamento farmacológico de doenças com chaperonas |
CA2718059A1 (en) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Amicus Therapeutics, Inc. | Assays for diagnosing and evaluating treatment options for pompe disease |
US20110189710A1 (en) * | 2008-03-12 | 2011-08-04 | Amicus Therapeutics, Inc. | TREATMENT OF POMPE DISEASE WITH SPECIFIC PHARMACOLOGICAL CHAPERONES AND MONITORING TREATMENT USING SURROGATE MARkERS |
WO2010015816A2 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Summit Corporation Plc | Treatment of lysosomal storage disorders and other proteostatic diseases |
US20100119502A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-13 | Amicus Therapeutics, Inc. | Therapy regimens, dosing regimens and stable medicaments for the treatment of pompe disease |
AT507745B1 (de) * | 2008-12-16 | 2012-01-15 | Forschungsholding Tu Graz Gmbh | Fluorophile glykosidasehemmer |
WO2010096369A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Amicus Therapeutics, Inc. | Mouse model for pompe disease and methods of use thereof |
WO2010096535A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Amicus Therapeutics, Inc. | Method for diagnosing pompe disease |
CN106420740A (zh) | 2009-02-23 | 2017-02-22 | 伊莫根特病毒学有限责任公司 | 亚氨基糖以及治疗病毒性疾病的方法 |
KR101787434B1 (ko) * | 2009-02-24 | 2017-11-15 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 이미노슈가 및 아레나바이러스성 감염을 치료하는 방법 |
WO2010144759A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | United Therapeutics Corporation | Iminosugars and methods of treating bunyaviral and togaviral diseases |
KR101459530B1 (ko) * | 2009-09-04 | 2014-11-07 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 폭스바이러스 감염의 치료 방법 |
PL2473482T3 (pl) * | 2009-09-04 | 2014-09-30 | United Therapeutics Corp | Metody leczenia zakażeń ortomyksowirusowych |
EP2473046B1 (en) * | 2009-09-04 | 2014-10-22 | United Therapeutics Corporation | Iminosugars for their use in the treatment of filoviral diseases |
EP3552664A1 (en) | 2011-05-12 | 2019-10-16 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteostasis regulators |
JP6180423B2 (ja) * | 2011-11-08 | 2017-08-16 | ユニヴァーシティ オブ ワシントン | リソソーム酵素アッセイ法および組成物 |
EP2806875B1 (en) | 2012-01-25 | 2017-07-19 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity modulating compounds |
KR20210062731A (ko) * | 2012-03-07 | 2021-05-31 | 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 폼페병의 치료를 위한 고농도 알파-글루코시다제 조성물 |
ES2859761T3 (es) | 2012-05-03 | 2021-10-04 | Amicus Therapeutics Inc | Pautas posológicas para el tratamiento de enfermedad de Pompe |
WO2014017915A2 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Urea and guanidinium derivatives of iminosugars |
CN102875450B (zh) * | 2012-10-25 | 2015-04-08 | 上海丝绸集团股份有限公司 | 一种从桑叶中提取制备1-脱氧野尻霉素的工艺方法 |
MX2015008837A (es) * | 2013-01-09 | 2015-10-14 | Amicus Therapeutics Inc | Composiciones parenterales estables de dnj. |
PL3201320T3 (pl) | 2014-09-30 | 2024-03-18 | Amicus Therapeutics, Inc. | Bardzo silnie działająca kwasowa alfa-glukozydaza ze zwiększoną zawartością węglowodanów |
CN107207477B (zh) | 2014-11-05 | 2022-11-01 | 伊美根特病毒学公司 | 用于治疗病毒性疾病的亚氨基糖 |
PT3397273T (pt) | 2015-12-30 | 2021-08-09 | Amicus Therapeutics Inc | Alfa-glicosidase ácida aumentada para o tratamento da doença de pompe |
WO2017117407A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Amicus Therapeutics, Inc. | Augmented acid alpha-glucosidase for the treatment of pompe disease |
TWI823272B (zh) * | 2016-03-30 | 2023-11-21 | 美商阿米庫斯醫療股份有限公司 | 用於選擇高m6p重組蛋白之方法 |
SG11201808455VA (en) | 2016-03-30 | 2018-10-30 | Amicus Therapeutics Inc | Formulations comprising recombinant acid alpha-glucosidase |
PE20190127A1 (es) | 2016-03-30 | 2019-01-17 | Amicus Therapeutics Inc | Metodo para seleccionar proteinas recombinantes ricas en m6p |
BR112018071684A2 (pt) | 2016-04-21 | 2019-02-19 | Baylor College Of Medicine | composições e métodos para o tratamento de doenças ou distúrbios de armazenamento lisossômico que tem como característica disfunção lisossomal |
JP2017195786A (ja) * | 2016-04-25 | 2017-11-02 | 国立大学法人 熊本大学 | 細胞内酵素タンパク質の構造異常の正常化方法、細胞内酵素タンパク質の構造異常の検出方法、及び、遺伝性代謝病の治療方法ならびにその治療効果の予測・評価方法 |
AU2017260705A1 (en) * | 2016-05-04 | 2018-11-22 | Mirexus Biotechnologies Inc. | Glycogen and phytoglycogen nanoparticles as immunosuppressive compounds, and compositions and methods of use thereof |
EA202290114A1 (ru) * | 2017-03-30 | 2022-03-29 | Амикус Терапьютикс, Инк. | Способ отбора рекомбинантных белков с высоким содержанием m6p |
MX2019014427A (es) | 2017-06-01 | 2020-02-05 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Forma cristalina de n-butildeoxigalactonojirimicina. |
BR112020026580A2 (pt) | 2018-06-27 | 2021-03-23 | Proteostasis Therapeutics, Inc. (Fem) | Compostos, composição farmacêutica e métodos para tratar um paciente |
JP2021530465A (ja) | 2018-06-27 | 2021-11-11 | プロテオステイシス セラピューティクス, インコーポレイテッド | プロテアソーム活性増強化合物 |
WO2020023390A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Modernatx, Inc. | Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders |
WO2020046132A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Leiden University | Pharmacological chaperones for enzyme treatment therapy |
NL2021840B1 (en) | 2018-10-19 | 2020-05-13 | Univ Leiden | Pharmacological Chaperones For Enzyme Treatment Therapy |
JP2022540632A (ja) | 2019-07-09 | 2022-09-16 | ジェネトン | 糖原病(gsd)の処置 |
TWI759888B (zh) * | 2019-10-04 | 2022-04-01 | 中央研究院 | 用以治療龐貝氏症之方法 |
EP3871687A1 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-01 | eleva GmbH | Enzyme replacement therapy for treating pompe disease |
CR20220601A (es) * | 2020-05-07 | 2023-04-11 | Alectos Therapeutics Inc | Inhibidores de glucosilceramidasa no lisosomal y los usos de los mismos |
EP3944858A1 (en) | 2020-07-30 | 2022-02-02 | Beyond Batten Disease Foundation | Combination product containing trehalose and miglustat for treating lysosomal diseases |
US11623916B2 (en) | 2020-12-16 | 2023-04-11 | Amicus Therapeutics, Inc. | Highly purified batches of pharmaceutical grade migalastat and methods of producing the same |
WO2022227287A1 (zh) * | 2021-04-25 | 2022-11-03 | 中南大学 | Dnj及其衍生物在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用 |
Family Cites Families (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US430307A (en) | 1890-06-17 | Reversible plow | ||
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
DE2834122A1 (de) | 1978-08-03 | 1980-02-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 6-amino-6-desoxy-l-sorbose |
DE2853573A1 (de) | 1978-12-12 | 1980-07-03 | Bayer Ag | Herstellung von n-substituierten derivaten des l-desoxynojirimycins |
DE3038901A1 (de) | 1980-10-15 | 1982-05-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins |
US4407957A (en) | 1981-03-13 | 1983-10-04 | Damon Corporation | Reversible microencapsulation of a core material |
US4980286A (en) | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
US4837237A (en) * | 1985-07-09 | 1989-06-06 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Therapy using glucosidase processing inhibitors |
US5139941A (en) | 1985-10-31 | 1992-08-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | AAV transduction vectors |
DE3611841A1 (de) | 1986-04-09 | 1987-10-15 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1-desoxynojirimycin und dessen n-derivaten |
DE3737523A1 (de) | 1987-11-05 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel |
US5879680A (en) | 1987-12-23 | 1999-03-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Cloned DNA for synthesizing unique glucocerebrosidase |
US5672344A (en) | 1987-12-30 | 1997-09-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Viral-mediated gene transfer system |
US4985445A (en) * | 1988-02-12 | 1991-01-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cancer cell metastasis inhibitors and novel compounds |
US4880917A (en) | 1988-07-01 | 1989-11-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for hydrolyzing 2,6-dideoxy-2,6-iminoheptononitrile derivatives using trifluoroacetic acid and dinitrogen tetroxide |
US5310745A (en) | 1988-11-03 | 1994-05-10 | G. D. Searle & Co. | Antiviral compounds |
US5236838A (en) | 1988-12-23 | 1993-08-17 | Genzyme Corporation | Enzymatically active recombinant glucocerebrosidase |
US6451600B1 (en) | 1989-12-22 | 2002-09-17 | Genzyme Corporation | Enzymatically active recombinant glucocerebrosidase |
US5179023A (en) | 1989-03-24 | 1993-01-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Recombinant α-galactosidase a therapy for Fabry disease |
US5011829A (en) * | 1989-06-02 | 1991-04-30 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutical composition and method of inhibiting virus |
US5103008A (en) * | 1989-08-17 | 1992-04-07 | Monsanto Company | Compound, N-butyl-deoxynojirimycin-6-phosphate |
US5436146A (en) | 1989-09-07 | 1995-07-25 | The Trustees Of Princeton University | Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors |
US5670488A (en) | 1992-12-03 | 1997-09-23 | Genzyme Corporation | Adenovirus vector for gene therapy |
CA2092323A1 (en) | 1990-10-01 | 1992-04-02 | George Y. Wu | Targeting viruses and cells for selective internalization by cells |
US5401650A (en) | 1990-10-24 | 1995-03-28 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Cloning and expression of biologically active α-galactosidase A |
AU666118B2 (en) | 1991-04-25 | 1996-02-01 | Brown University Research Foundation | Implantable biocompatible immunoisolatory vehicle for delivery of selected therapeutic products |
AU668870B2 (en) | 1991-05-14 | 1996-05-23 | Targetech, Inc | Targeted delivery of genes encoding immunogenic proteins |
DK0587738T3 (da) | 1991-06-05 | 2000-12-18 | Univ Connecticut | Destineret levering af gener, som koder for sekretionsproteiner |
US5283185A (en) | 1991-08-28 | 1994-02-01 | University Of Tennessee Research Corporation | Method for delivering nucleic acids into cells |
PT101031B (pt) | 1991-11-05 | 2002-07-31 | Transkaryotic Therapies Inc | Processo para o fornecimento de proteinas por terapia genetica |
US5252479A (en) | 1991-11-08 | 1993-10-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Safe vector for gene therapy |
WO1993014188A1 (en) | 1992-01-17 | 1993-07-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Targeted virus |
US5401645A (en) | 1992-03-16 | 1995-03-28 | Monsanto Company | Process for producing n-substituted polyhydroxy nitrogen-containing heterocycles utilizing acetobacteraceae and corynebacterium |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
JP3717925B2 (ja) | 1992-09-29 | 2005-11-16 | ネクター セラピューティクス | 副甲状腺ホルモンの活性フラグメントの肺導入 |
US6291657B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-09-18 | Monsanto Company | Deoxygalactonojirimycin derivatives |
US5399567A (en) * | 1993-05-13 | 1995-03-21 | Monsanto Company | Method of treating cholera |
US5798366A (en) | 1993-05-13 | 1998-08-25 | Monsanto Company | Method for treatment of CNS-involved lysosomal storage diseases |
US5635493A (en) | 1993-12-01 | 1997-06-03 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for poly-β-1-4-N-acetylglucosamine chemotherapeutics |
WO1995022975A1 (en) | 1994-02-25 | 1995-08-31 | G.D. Searle & Co. | Use of 1-deoxynojirimycin and its derivatives for treating mammals infected with respiratory syncytial virus |
FR2718357B1 (fr) | 1994-04-06 | 1997-10-03 | Defarges Alain Moreau | Perfectionnements apportés à un dispositif d'injection par jet sans aiguille. |
US5767099A (en) | 1994-12-09 | 1998-06-16 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles containing amino acid or dervatized amino acid groups for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5939401A (en) | 1994-12-09 | 1999-08-17 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphile compositions for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US6331524B1 (en) | 1994-12-09 | 2001-12-18 | Genzyme Corporation | Organ-specific targeting of cationic amphiphile / DNA complexes for gene therapy |
US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
US5780014A (en) | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
US5654007A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
US20030007963A1 (en) | 1998-12-07 | 2003-01-09 | Van Bree Johannes B. M. M. | Treatment of pompe's disease |
US6118045A (en) | 1995-08-02 | 2000-09-12 | Pharming B.V. | Lysosomal proteins produced in the milk of transgenic animals |
CA2230758A1 (en) | 1995-09-08 | 1997-03-13 | Genzyme Corporation | Improved aav vectors for gene therapy |
JP2000509971A (ja) | 1996-04-10 | 2000-08-08 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 化学的シャペローンを用いる遺伝的欠陥の修正 |
US6270954B1 (en) | 1996-04-10 | 2001-08-07 | The Regents Of The University Of California | Correction of genetic defects using chemical chaperones |
US6458574B1 (en) | 1996-09-12 | 2002-10-01 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Treatment of a α-galactosidase a deficiency |
US6083725A (en) | 1996-09-13 | 2000-07-04 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Tranfected human cells expressing human α-galactosidase A protein |
US5948653A (en) | 1997-03-21 | 1999-09-07 | Pati; Sushma | Sequence alterations using homologous recombination |
US6210666B1 (en) | 1997-10-21 | 2001-04-03 | Orphan Medical, Inc. | Truncated α-galactosidase A to treat fabry disease |
AU753336B2 (en) * | 1997-11-10 | 2002-10-17 | G.D. Searle & Co. | Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance |
US6465488B1 (en) | 1997-12-11 | 2002-10-15 | Chancellor, Masters & Scholars Of The University Of Oxford | Inhibition of glycolipid biosynthesis |
US6274597B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-08-14 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A |
WO2000047198A2 (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-17 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
AUPP942599A0 (en) | 1999-03-24 | 1999-04-15 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
WO2001007078A1 (en) * | 1999-07-26 | 2001-02-01 | G.D. Searle & Co. | Use of long-chain n-alkyl derivates of deoxynojirimycin and a glucocerebrosidase enzyme for the manufacture of medicament for the treatment of glycolipid storage diseases |
US6537785B1 (en) | 1999-09-14 | 2003-03-25 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Methods of treating lysosomal storage diseases |
US6244113B1 (en) | 1999-10-29 | 2001-06-12 | University Of Alabama In Huntsville | Method and apparatus for measuring microgravity acceleration |
US6188045B1 (en) | 2000-04-03 | 2001-02-13 | Alto-Shaam, Inc. | Combination oven with three-stage water atomizer |
US20040204379A1 (en) * | 2000-06-19 | 2004-10-14 | Cheng Seng H. | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
US20020095135A1 (en) * | 2000-06-19 | 2002-07-18 | David Meeker | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
CN1638739A (zh) * | 2000-08-18 | 2005-07-13 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 治疗成瘾性障碍的化合物 |
ES2300439T3 (es) | 2001-04-30 | 2008-06-16 | Zystor Therapeutics , Inc. | Reconocimiento subcelular de proteinas terapeuticas. |
US7560424B2 (en) | 2001-04-30 | 2009-07-14 | Zystor Therapeutics, Inc. | Targeted therapeutic proteins |
US20030072761A1 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-17 | Lebowitz Jonathan | Methods and compositions for targeting proteins across the blood brain barrier |
WO2003086452A2 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Genzyme Corporation | Methods of enhancing lysosomal storage disease therapy |
WO2004037373A2 (en) | 2002-10-21 | 2004-05-06 | The Scripps Research Institute | CHEMICAL CHAPERONES AND THEIR EFFECT UPON THE CELLULAR ACTIVITY OF β-GLUCOSIDASE |
SI2857036T1 (sl) | 2003-01-31 | 2017-05-31 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Kombinirana terapija za zdravljenje motenj pomanjkanja proteinov |
FR2861991B1 (fr) | 2003-11-07 | 2008-01-18 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs de glucosidase pour une therapie de la mucoviscidose |
WO2005063706A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Macrozyme Dnm B.V. | Synthesis of nojirimycins |
JP2007523648A (ja) | 2004-02-06 | 2007-08-23 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 高リン酸化リソソーム酵素製剤及びそれらの使用 |
CA2553955C (en) | 2004-02-10 | 2012-08-28 | Zystor Therapeutics, Inc. | Acid alpha-glucosidase and fragments thereof |
EP1896083B1 (en) | 2005-05-17 | 2016-03-02 | Amicus Therapeutics, Inc. | A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin and derivatives |
EP2099523A2 (en) | 2006-11-13 | 2009-09-16 | ZyStor Therapeutics , Inc. | Methods for treating pompe disease |
WO2008112525A2 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Link Medicine Corporation | Treatment of lysosomal storage diseases |
US20100317690A1 (en) | 2007-11-21 | 2010-12-16 | Summit Corporation Plc | Treatment of protein folding disorders |
CA2718059A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Amicus Therapeutics, Inc. | Assays for diagnosing and evaluating treatment options for pompe disease |
WO2010015816A2 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Summit Corporation Plc | Treatment of lysosomal storage disorders and other proteostatic diseases |
US20100119502A1 (en) | 2008-11-11 | 2010-05-13 | Amicus Therapeutics, Inc. | Therapy regimens, dosing regimens and stable medicaments for the treatment of pompe disease |
EP2416656B1 (en) | 2009-04-09 | 2015-12-23 | Amicus Therapeutics, Inc. | Methods for preventing and/or treating lysosomal storage disorders |
EP2475376B1 (en) | 2009-06-17 | 2016-03-30 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Formulations for lysosomal enzymes |
CN104409036B (zh) | 2014-12-16 | 2017-01-11 | 上海天马微电子有限公司 | 一种显示面板和显示装置 |
-
2006
- 2006-05-17 EP EP06770637.4A patent/EP1896083B1/en active Active
- 2006-05-17 CA CA2612538A patent/CA2612538C/en active Active
- 2006-05-17 EP EP18190283.4A patent/EP3441090A1/en not_active Withdrawn
- 2006-05-17 AU AU2006247065A patent/AU2006247065B8/en active Active
- 2006-05-17 JP JP2008512533A patent/JP2008545657A/ja not_active Withdrawn
- 2006-05-17 EP EP15153174.6A patent/EP2932982B1/en active Active
- 2006-05-17 EP EP20177473.4A patent/EP3782655A1/en not_active Withdrawn
- 2006-05-17 WO PCT/US2006/019406 patent/WO2006125141A2/en active Application Filing
- 2006-05-17 BR BRPI0612928-5A patent/BRPI0612928A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 KR KR1020077029464A patent/KR20080025373A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-05-17 ES ES06770637T patent/ES2572148T3/es active Active
- 2006-05-17 MX MX2007014470A patent/MX2007014470A/es active IP Right Grant
- 2006-05-17 ES ES15153174T patent/ES2705335T3/es active Active
- 2006-05-17 US US11/440,473 patent/US9181184B2/en active Active
-
2007
- 2007-11-18 IL IL187461A patent/IL187461A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-12-13 IL IL209951A patent/IL209951A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-05-28 JP JP2014110689A patent/JP6043316B2/ja active Active
-
2015
- 2015-10-06 US US14/876,018 patent/US20160051528A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-04-08 HK HK16104047.7A patent/HK1216230A1/zh unknown
- 2016-12-22 IL IL249715A patent/IL249715B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-12-12 US US15/838,986 patent/US11602528B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2612538A1 (en) | 2006-11-23 |
JP2008545657A (ja) | 2008-12-18 |
US11602528B2 (en) | 2023-03-14 |
US20180221357A1 (en) | 2018-08-09 |
IL209951A0 (en) | 2011-02-28 |
EP2932982B1 (en) | 2018-10-03 |
AU2006247065B8 (en) | 2012-07-12 |
EP1896083B1 (en) | 2016-03-02 |
US9181184B2 (en) | 2015-11-10 |
IL187461A (en) | 2016-05-31 |
EP2932982A1 (en) | 2015-10-21 |
WO2006125141A2 (en) | 2006-11-23 |
ES2705335T3 (es) | 2019-03-22 |
AU2006247065A1 (en) | 2006-11-23 |
CA2612538C (en) | 2015-06-30 |
ES2572148T3 (es) | 2016-05-30 |
EP3782655A1 (en) | 2021-02-24 |
MX2007014470A (es) | 2008-02-06 |
IL249715B (en) | 2018-11-29 |
AU2006247065B2 (en) | 2012-03-22 |
US20060264467A1 (en) | 2006-11-23 |
IL209951A (en) | 2017-01-31 |
IL187461A0 (en) | 2008-03-20 |
HK1216230A1 (zh) | 2016-10-28 |
US20160051528A1 (en) | 2016-02-25 |
BRPI0612928A2 (pt) | 2010-12-07 |
EP3441090A1 (en) | 2019-02-13 |
EP1896083A2 (en) | 2008-03-12 |
IL249715A0 (en) | 2017-02-28 |
WO2006125141A3 (en) | 2007-09-13 |
JP2014221759A (ja) | 2014-11-27 |
EP1896083A4 (en) | 2009-09-30 |
KR20080025373A (ko) | 2008-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6043316B2 (ja) | 1−デオキシノジリマイシンおよび誘導体を用いるポンペ病の治療方法 | |
JP5303458B2 (ja) | β−グルコセレブロシダーゼの活性増強による神経学的疾患の治療方法 | |
JP6259562B2 (ja) | リソソーム酵素をコードする遺伝子の変異に関連するcns障害の治療 | |
US11033538B2 (en) | Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones | |
US20100113517A1 (en) | Method for the treatment of fabry disease using pharmacological chaperones | |
JP2010525084A (ja) | 薬理シャペロンを用いたリソソーム蓄積症治療のための投薬計画 | |
JP2007510753A (ja) | ゴーシェ病を治療するための、グルコイミダゾール誘導体およびポリヒドロキシシクロヘキセニルアミン誘導体 | |
CN101355971A (zh) | 使用1-去氧野尻霉素衍生物治疗庞皮病的方法 | |
JP2011512876A (ja) | 特異的薬理シャペロンを用いたポンペ病の治療および代理マーカーを用いた治療の監視 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150609 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150904 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151009 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160209 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160711 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161018 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161111 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6043316 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |