BRPI0616758A2

BRPI0616758A2 - composto de fórmula i ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável; composto n-óxido de fórmula i'; composto s-óxido ou s,s-dióxido de fórmula i''; composição farmacêutica; e método de tratamento ou inibição de uma condição patológica ou transtorno mediado por uma proteìna quinase em uma mamìfero

Info

Publication number: BRPI0616758A2
Application number: BRPI0616758-6A
Authority: BR
Inventors: Diane Harris Boschelli; Derek Cecil Cole; Magda Asselin; Ana Carolina Barrios Sosa; Biqi Wu; Lawrence Nathan Tumey
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-09-27
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2011-06-28
Also published as: CN101273047A; JP2009511439A; WO2007038519A1; PE20070619A1; CA2623228A1; US20070082880A1; NO20081133L; EP1937690A1; ZA200802690B; AU2006294726A1; GT200600434A; TW200745137A; RU2008108619A; AR056200A1; KR20080059184A

Abstract

COMPOSTO DE FORMULA I OU SEU SAL, HIDRATO OU ESTER FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL; COMPOSTO N-óXIDO DE FóRMULA 1'; COMPOSTO S-óXIDO OU 5,5-DIóXIDO DE FóRMULA 1"; COMPOSIçãO FARMACêUTICA; E MéTODO DE TRATAMENTO OU INIBIçãO DE UMA CONDIçãO PATOLóGICA OU TRANSTORNO MEDIADO POR UMA PROTEìNA QUINASE EM UM MAMìFERO. Apresentam-se compostos de fórmula I: em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, e X são conforme acima definidos no relatório, que podem ser usados no tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias, e processos para a produção dos ditos compostos.

Description

"COMPOSTO DE FÓRMULA I OU SEU SAL, HIDRATO OUESTER FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL; COMPOSTO N-ÓXIDO DEFÓRMULA I'; COMPOSTO S-ÓXIDO OU S,S-DIÓXIDO DE FÓRMULA I";COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; E MÉTODO DE TRATAMENTO OU INIBIÇÃODE UMA CONDIÇÃO PATOLÓGICA OU TRANSTORNO MEDIADO POR UMAPROTEÍNA QUINASE EM UM MAMÍFERO"

INTRODUÇÃO

Os presentes ensinamentos referem-se a tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrilas substituídas que são capazes deinibir proteína quinases e a métodos para a preparação dastieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrilas substituídas. As tieno-piridinas dos presentes ensinamentos podem ser úteis notratamento de doenças autoimunes e inflamatórias, como asma,artrite, esclerose múltipla e diabetes.

Proteína quinases são enzimas que catalisam atransferência de um grupo fosfato de trifosfato de adenosina(ATP) para um resíduo aminoácido, como tirosina, serina,treonina ou histidina, em uma proteína. A regulação dessasproteína quinases é essencial para o controle de uma amplavariedade de eventos celulares, incluindo proliferação emigração. Um grande número de doenças estão associadas aesses eventos celulares anormais mediados por quinase,incluindo várias doenças inflamatórias e doenças autoimunes,como asma, psoríase, artrite, artrite reumatóide,osteoartrite, inflamação articular, esclerose múltipla,diabetes, incluindo diabetes do tipo II e doençasinflamatórias do intestino, como doença de Crohn e colite(Kim, J. et al. (2004), J. Clin. Invest., 114: 823-827;Schmitz-Peiffer, C. et al. (2005), Drug Discov Today, 2(2):105-110; Salek-Ardakani, S. et al. (2005), J. Immunol., 175:7635-7641; Healy. A. et al. (2006), J. Immunol., 111: 1886-1893; e Tan, S-L. (2006), J. Immunol., 176: 2872-2879).

Uma classe de serina/treonina quinases é a famíliada proteína quinase C (PKC). Esse grupo de quinases consisteem 10 membros que compartilham homologia de seqüência eestrutural. As PKCs são divididas em 3 grupos e incluem asisoformas clássica, nova e atípica. A isoforma teta (PKCG) éum membro da nova classe independente de cálcio de PKCs(Baier, G. et al. (1993), J. Biol. Chem., 268: 4997-5004).PKCG é altamente expressada em células T (Mischak, H. et al.(1993), FEBS Lett., 326: 51-5), com alguma expressãorelatada em mastócitos (Liu, Y. et al. (2001), J. Leukoc.Biol., 69: 831-40), células endoteliais (Mattila, P. et al.(1994), Life Sci., 55: 1253-60), e músculo esquelético(Baier, G. et al. (1994), Eur. J. Biochem., 225: 195-203).Demonstrou-se que PKCG desempenha um papel essencial nasinalização mediada por receptor de células T (TCR) (Tan,S.L. et al. (2003), Biochem. J., 376: 545-52). Especifica-mente, observou-se que a inibição da transdução do sinal dePKCG, conforme demonstrado com duas linhagens de camundongocom apagamento de PKCG independentes, resultará em defeitosna ativação de células T e na produção de interleucina-2(IL-2) (Sun, Z. et al. (2000), Nature, 404: 402-7;Pf eifhof er, C. et al. (2003), J. Exp. Med., 197: 1525-35).Também se demonstrou que camundongos deficientes em PKCDmostram inflamação pulmonar prejudicada e hipersensibilidadedas vias aéreas (AHR) em um modelo de asma murídeo depen-dente de Th2, sem nenhum defeito na depuração viral e nafunção de células T citotóxicas dependentes de Thl (Berg-Brown, N. N. et al. (2004), J. Exp. Med., 199: 743-52;Marsland, B.J. et al. (2004), J. Exp. Med., 200: 181-9). Asrespostas prejudicadas de células Th2 resultam em níveisreduzidos de interleucina-4 (IL-4) e de imunoglobulina E(IgE), contribuindo para a AHR e fisiopatologia inflamatória.

Também há provas de que PKC9 participa na respostamediada pelo receptor de IgE (FceRI) de mastócitos (Liu, Y.et al. (2001), J. Leukoc. Biol., 69: 831-840). Em mastócitoshumanos em cultura (HCMC), demonstrou-se que a atividade dePKC quinase rapidamente se localiza (em menos de cincominutos) na membrana, após a reticulação de FceRI (Kimata,M. et al. (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun., 257(3):8 95-900) . Um estudo recente que examinou a ativação in vitrode mastócitos de medula óssea (BMMCs) derivados de camundon-gos do tipo selvagem e deficientes em PKC6 mostra que, com areticulação de FceRI, BMMCs de camundongos deficientes emPKCG produziram níveis reduzidos de interleucina-6 (IL-6),fator de necrose tumoral alfa (TNFa) e interleucina-13 (IL-13) , em comparação com BMMCs de camundongos do tipo selva-gem, sugerindo um papel em potencial para PKC9 na produçãode citocina em mastócitos, além da ativação de células T(Ciarletta, A. B. et al. (2005), apresentação em pôster naConferência Internacional da Sociedade Torácica Americana deOutras serina/treonina quinases incluem aquelas davia da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), queconsiste nas MAP quinase quinases (MAPKK) (por exemplo, meke seus substratos) e MAP quinases (MAPK) (por exemplo, erk).Membros da família raf de quinases fosforilam resíduos emmek. As quinases dependentes de ciclina (cdks), incluindocdc2/ciclina B, cdk2/ciclina A, cdk2/ciclina E e cdk4/ciclina D, e outras, são serina/treonina quinases que regulama divisão de células de mamíferos. Serina/treonina quinasesadicionais incluem as proteína quinases AeB. Essas quina-ses, conhecidas como PKA ou proteína quinase dependente deAMP cíclico e PKB (Akt), desempenham papéis nas vias detransdução de sinais.

Tirosina quinases (TKs) são divididas em duasclasses: as TKs não transmembrana e as TKs de receptor defator de crescimento transmembrana (RTKs). Fatores decrescimento, como o fator de crescimento epidérmico (EGF),se ligam ao domínio extracelular de sua RTK parceira nasuperfície celular, o que ativa a RTK, iniciando uma cascatade transdução de sinal que controla uma ampla variedade derespostas celulares. Além de EGF, há várias outras RTKs,incluindo FGFr (o receptor para o fator de crescimento defibroblastos (FGF)); flk-1 (também conhecida como KDR, eflt-1, os receptores para fator de crescimento de endotéliovascular (VEGF)); e PDGFr (o receptor para fator de cresci-mento derivado de plaquetas (PDGF)). Outras RTKs incluemtie-1 e tie-2, o receptor de fator estimulador de colônias,o receptor de fator de crescimento de nervos e o receptor dofator de crescimento do tipo insulina. Além das RTKs, háoutra família de TKs chamadas de TKs de proteína citoplas-mática ou não receptoras. As TKs de proteína citoplasmáticatêm atividade de quinase intrínseca, estão presentes nocitoplasma e no núcleo e participam em diversas vias desinalização. Há um grande número de TKs não receptoras,incluindo Abi, Jak, Fak, Syk, Zap-70 e Csk e também afamília Src de quinases (SFKs) , que incluem Src, Lck, Lin,Fin, Yes e outras.

Tieno[2,3-b]piridinas e certos derivados de piridinae pirimidina foram observados como inibidores de quinase.Esses compostos diferem tanto em natureza, quanto nacolocação de substituintes em várias posições, quando compa-rados aos compostos aqui apresentados.

SUMÁRIO

Os presentes ensinamentos se referem a compostosde tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila de fórmula I:

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e seus sais, hidratos ou ésteres farmaceuticamenteaceitáveis, em que R1, R2, R3, R4, e X são definidos conformeaqui descrito. Os presentes ensinamentos também apresentammétodos de preparação dos compostos de fórmula I, e métodosde tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias, comoasma e artrite, compreendendo a administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulaI a um paciente necessitado.

DESCRIÇÃO DETALHADAOs presentes ensinamentos apresentam compostos defórmula I ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamenteaceitável:

em que:

X é a) -NR5-Y-, b) -O-Y-, c) -S(O)m-Y-, d)-S(O)mNR5-Y-, e) -NR5S (O)m-Y-, f) -C(O)NR5-Y-, g) -NR5C(O)-Y-,h) -C(S)NR5-Y-, i) -NR5C(S)-Y-, j) -C(O)O-Y-, k) -OC(O)-Y-,-1) -C(O)-Y-, ou m) uma ligação covalente;

Y, em cada ocorrência, é independentemente a) umgrupo C1-10 alquila divalente, b) um grupo C2-10 alceniladivalente, c) um grupo C2-Io alcinila divalente, d) um grupoC1-10 haloalquila divalente, ou e) uma ligação covalente;

R1 é a) um grupo C1-10 alquila, b) um grupo C3-10cicloalquila, c) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12elementos, d) um grupo C6-H arila, ou e) um grupoheteroarila de 5 a 13 elementos, em que cada um de a) - e) éopcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R6, e contantoque R1 não seja um grupo fenila;

R2 é a) H, b) halogênio, c) -C(O)R8, d) -C(O)OR8,e) -C(O)NR9R10, f) -C(S)R8, g) -C(S)OR8, h) -C(S)NR9R10, i) umgrupo C1-10 alquila, j) um grupo C2-10 alcenila, k) um grupoC2-10 alcinila, 1) um grupo C3-10 cicloalquila, m) um grupo C6-14 arila, n) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos,ou o) um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos, em que cadaum de i) - o) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R6;

R3 é a) H, b) halogênio, c) -OR8, d) -NR9R10, e)-N(O)R9R10, f) S(O)mR8, g) S(O)mOR8, h) -C(O)R8, i) -C(O)OR8,j) -C(O)NR9R10, k) -C(S)R8, 1) -C(S)OR8, m) -C(S)NR9R10, n)-Si (grupo C1-10 alquila) 3, o) um grupo C1-10 alquila, p) umgrupo C2-10 alcenila, q) um grupo C2-10 alcinila, r) um grupoC3-10 cicloalquila, s) um grupo C6-14 arila, t) um grupocicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, ou u) um grupoheteroarila de 5 a 13 elementos, em que cada um de o) - u) éopcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R6;

R4 é a) H, b) halogênio, c) um grupo C1-10 alquila,

d) um grupo C2-10 alcenila, e) um grupo C2_10 alcinila, f) umgrupo C1-10 haloalquila, g) um grupo C3_10 cicloalquila, h) umgrupo C6-14 arila, i) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12elementos, ou j) um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos,em que cada um de c) - j) é opcionalmente substituído com 1a 4 grupos R6;R5 é a) ?, b) um grupo C1-10 alquila, c) um grupoC2-10 alcenila, d) um grupo C2-io alcinila, ou e) um grupo C1-10haloalquila;

R6, em cada ocorrência, é independentemente a) R7ou b) -Y-R7;

R7, em cada ocorrência, é independentemente a)halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -OR8, f) -NR9R10, g) -N(O)R9R10, h) -S(O)mR8, i) -S(O)mOR8, j) -SO2NR9R10, k) -C(O)R8,1) -C(O)OR8, m) -C(O)NR9R10, n) -C(S)R8, o) -C(S)OR8, p) -C(S)NR9R10, q) -Si (C1-C10alquila) 3, r) um grupo C1-10 alquila,s) um grupo C2-10 alcenila, t) um grupo C2-10 alcinila, u) umgrupo C1-C10haloalquila, v) um grupo C3-10 cicloalquila, w) umgrupo Ce-14 arila, x) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12elementos, ou y) um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos,em que cada um de r) - y) é opcionalmente substituído com 1a 4 grupos R11;

R8, em cada ocorrência, é independentemente a) H,b) -C(O)R14, c) -C(O)OR14, d) um grupo C1-C10alquila, e) umgrupo C2-10 alcenila, f) um grupo C2-10 alcinila, g) um grupoC1-10 haloalquila, h) um grupo C3-C10 cicloalquila, i) um grupoCe-14 arila, j) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12elementos, ou k) um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos,em que cada um de d) - k) é opcionalmente substituído com 1a 4 grupos R11;

R9 e R10, em cada ocorrência, são independentemente

a) H, b) -OR13, c) -NR14R15, d) -S(O)mR14, e) -S(O)mOR14, f)-S(O)2NR14R15, g) -C(O)R14, h) -C(O)OR14, i) -C(O)NR14R15, j)-C(S)R14, k) -C(S)OR14, 1) -C(S)NR14R15, m) um grupo C1-10alquila, η) um grupo C2-10 alcenila, o) um grupo C2-10alcinila, p) um grupo C1-10 haloalquila, q) um grupo C3-10cicloalquila, r) um grupo C6-I4 arila, s) um grupocicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, ou t) um grupoheteroarila de 5 a 13 elementos; em que cada um de m) - t) éopcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R11;

R11, em cada ocorrência, é independentemente a)R12, ou b) -Y-R12;

R12, em cada ocorrência, é independentemente a)halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -OR13, f) -NR14R15, g)-N(O)R14R15, h) -S(O)mR13, i) -S(O)mOR13, j) -SO2NR14R15, k)-C(O)R13, 1) -C(O)OR13, m) -C(O)NR14R15, n) -C(S)R13, o)-C(S)OR13, p) -C (S) NR14R15, q) -Si (C1-10 alquila) 3, r) um grupoC1-10 alquila, s) um grupo C2-10 alcenila, t) um grupo C2-10alcinila, u) um grupo C1-10 haloalquila, v) um grupo C3-10cicloalquila, w) um grupo C6-14 arila, x) um grupocicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, ou y) um grupoheteroarila de 5 a 13 elementos, em que cada um de r) - y) éopcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R16;

R13 é selecionado de a) H, b) -C(O)R14, c)-C(O)OR14, d) um grupo C1-10 alquila, e) um grupo C2-10alcenila, f) um grupo C2-10 alcinila, g) um grupo C1-10haloalquila, h) um grupo C3-i0 cicloalquila, i) um grupo C6-14arila, j) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, ouk) um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos, em que cada umde d) - k) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R16;

R14 e R15, em cada ocorrência, são independente-mente a) H, b) um grupo C1-10 alquila, c) um grupo C2-10ou um grupo fenila, em que o grupo Ci_6 alquila, o grupo C2-6alcinila, e o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1

a 4 grupos R6.

17. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-16, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é umgrupo Ci-6 alquila, um grupo C2-e alcinila, ou um grupofenila, cada um dos quais opcionalmente substituído com 1 a-4 grupos R6, em que R6, em cada ocorrência, éindependentemente -NR9R10, um grupo Ci-6 alquila, um grupofenila, ou um grupo cicloeteroalquila de 5 a 10 elementos,em que o grupo Ci-6 alquila, o grupo fenila, e o grupocicloeteroalquila de 5 a 10 elementos é opcionalmentesubstituído com 1 a 4 grupos R11.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado dos compostosrelacionados na Tabela 1.

19. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-18, CARACTERIZADO pelo fato de que ocomposto está na forma de um enantiômero.

20. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender um composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-19 e um veículo ou excipientefarmaceuticamente aceitável.

21. Uso de um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-19 ou seu sal, hidrato ou ésterfarmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO por ser napreparação de um medicamento para o tratamento ou inibiçãode uma condição patológica ou transtorno mediado por umaproteína quinase em iam mamífero.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína quinase é proteínaquinase C.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 21 ou 22,CARACTERIZADO pelo fato de que a condição patológica outranstorno é uma doença inflamatória ou doença autoimune.

24. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 21-23, CARACTERIZADO pelo fato de que acondição patológica ou transtorno é asma, psoríase, artrite,artrite reumatóide, inflamação articular, esclerosemúltipla, diabetes, ou uma doença inflamatória do intestino.tieno[2, 3-b]piridina-l-óxidos, tieno[2,3-b]piridina-1,1-dióxidos, tieno[2,3-b]piridina-1,1,7-trióxidos, tieno[2,3-b] piridina-1,7-dióxidos, e tieno[2,3-b]piridina-7-óxidoscorrespondentes.

Em algumas modalidades, X pode ser -NR5-Y-, -0-,-NR5C(O)-, ou uma ligação covalente, em que R5 e Y sãoconforme acima definidos. Por exemplo, R5 pode ser H ou umgrupo C1-6 alquila, e Y pode ser uma ligação covalente ou umgrupo C1-6 alquila divalente. Em particular, X pode ser -NH-,-N(CH3)-, -NH-CH2-, -NH-(CH2)2-, -N (CH3)-CH2-, -O-, -NHC(O)-,-N(CH3)C(O)-, ou uma ligação covalente.

Em algumas modalidades, R1 pode ser um grupoheteroarila de 5- a 13 elementos opcionalmente substituídocom 1 a 4 grupos R6. Exemplos de grupos heteroarila com 5 a13 elementos podem incluir, mas não se limitam a, um grupoindolila, um grupo benzimidazolila, um grupo pirrolo[2,3-b]piridinila, um grupo piridinila, e um grupo imidazolila,cada um podendo ser opcionalmente substituído com 1 a 4grupos R6.

Em particular, R1 pode ser um grupo indolilaopcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R6 e conectado aX ou ao anel tienopiridina em qualquer um dos átomos decarbono de anel disponíveis. Por exemplo, R1 pode ser umgrupo 1H-indol-5-ila, um grupo lH-indol-4-ila, um grupo 1H-indol-7-ila, um grupo 1H-indol-6-ila, um grupo 4-metil-1H-indol-5-ila, um grupo 2-metil-1H-indol-5-ila, um grupo 7-metil-1H-indol-5-ila, um grupo 3-metil-lH-indol-5-ila, umgrupo l-metil-lH-indol-5-ila, um grupo 6-metil-lH-indol-5-ila, ou um grupo 4-etil-lH-indol-5-ila.

Em outras modalidades, R1 pode ser um grupo IH-benzimidazol-5-ila, um grupo lH-benzimidazol-4-ila, um grupolH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila, um grupo lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ila, um grupo piridin-3-ila, ou um grupopiridin-4-ila, cada um podendo ser opcionalmente substituídocom 1 a 4 grupos R6. Por exemplo, R1 pode ser um grupo 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila ou um grupo 4-cloro-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila .

Compostos de fórmula I em que cada um de R2, R3 eR4 é H estão dento do âmbito dos presentes ensinamentos.Entretanto, os presentes ensinamentos se referemgenericamente aos compostos de fórmula I em que pelo menosum de C2 e C3 do anel tienopiridina é substituído, isto é,pelo menos um de R2 e R3 não é H. Em algumas modalidades,tanto C2, quanto C3 do anel tienopiridina são substituídos,isto é, nem R2 nem R3 é H. Grupos de substituiçãoexemplif icativos em C2 e/ou C3 podem incluir, mas não selimitam a, aqueles descritos abaixo.

Em algumas modalidades, R2 pode ser H, umhalogênio, -C(O)R8, -C(O)OR8, ou -C(O)NR9R10. Em particular,R2 pode ser Η, I, Cl, Br, -C(O)R8, -C(O)OR8, ou -C(O)NR9R10,em que R8, R9 e R10 são conforme acima definidos. Porexemplo, R8, R9, e R10 podem ser independentemente H, umgrupo Ci-io alquila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12elementos, um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos, ou umgrupo fenila, em que cada um dos grupos Ci-io alquila, dosgrupos cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, dos gruposheteroarila de 5 a 13 elementos e dos grupos fenila pode seropcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R11 conformeacima definido.

Em outras modalidades, R2 pode ser um grupo C1-10alquila, um grupo C2-10 alcenila, um grupo C2-10 alcinila, umgrupo C3-10 cicloalquila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a12 elementos, um grupo C6-14 arila, ou um grupo heteroarilade 5 a 13 elementos, cada um podendo ser opcionalmentesubstituído com 1 a 4 grupos R6 conforme acima definido. Porexemplo, R6 pode ser um halogênio, um grupo oxo, -OR8,-NR9R10, -S(O)2R8, -S(O)2OR8, -SO2NR9R10, -C(O)R8, -C(O)OR8,-C(O)NR9R10, -Si(CH3)3, um -C1-4 alquil-0R8, um grupo -C1-4alquil-NR9R10, um grupo -C1-4 alquil-C6-i4 arila, um grupo -C1-4alquil-cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, um grupo -C1-4alquil-heteroarila de 5 a 13 elementos, um grupo C1-10alquila, um grupo C2-I0 alcenila, um grupo C2-I0 alcinila, umgrupo Ci-10 haloalquila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupoCg-14 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos,ou um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos, em que R8, R9 eR10 são conforme acima definidos, e cada um dos grupos C1-10alquila, dos grupos C2-I0 alcenila, dos grupos C2-I0 alcinila,dos grupos C3-10 cicloalquila, dos grupos C6-i4 arila, dosgrupos cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos e dos grupos25 heteroarila de 5 a 13 elementos imediatamente acima pode seropcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R11.

Em modalidades particulares, R2 pode ser um grupoCi_6 alquila, um grupo C2-6 alcenila, ou um grupo C2_6alcinila, cada um podendo ser opcionalmente substituído com1 a 4 grupos R6, em que R6, em cada ocorrência, pode serindependentemente um halogênio, -OR8, -NR9R10, -C(O)R8,-C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -Si(CH3)3, um grupo fenila, um grupocicloeteroalquila de 5 a 6 elementos, ou um grupoheteroarila de 5 a 6 elementos, R8, R9 e R10 são conformeacima definidos, e cada um dos grupos fenila, dos gruposcicloeteroalquila de 5 a 6 elementos, e dos gruposheteroarila de 5 a 6 elementos pode ser opcionalmentesubstituído com 1 a 4 grupos R11 conforme acima definido.

Por exemplo, R8, em cada ocorrência, pode serindependentemente H, um grupo C1-6 alquila, um grupo fenila,um grupo cicloeteroalquila de 5 a 6 elementos, um grupoheteroarila de 5 a 6 elementos, em que o grupo Ci_6 alquila,o grupo fenila, o grupo cicloeteroalquila de 5 a 6elementos, e o grupo heteroarila de 5 a 6 elementos podemser opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos R11. R9 eR10, em cada ocorrência, podem ser independentemente H, umgrupo -N(Ci-6 alquila) 2, um grupo Ci_6 alquila, um grupofenila, um grupo cicloeteroalquila de 5 a 6 elementos, ou umgrupo heteroarila de 5 a 6 elementos, em que o grupo Ci_6alquila, o grupo fenila, o grupo cicloeteroalquila de 5 a 6elementos, e o grupo heteroarila de 5 a 6 elementos podemser opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos R11. 0 grupocicloeteroalquila de 5 a 6 elementos e o grupo heteroarilade 5 a 6 elementos, por exemplo, podem ser um grupopiperazinila, um grupo piperidinila, um grupo pirrolidinila,um grupo morfolinila, um grupo pirazolila, um grupopirimidinila, ou um grupo piridinila, cada um podendo seropcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R11. Em cadaocorrência, R11 pode ser independentemente um halogênio,OR13, -NR14R15, -C(O)NR14R15, um grupo C1-6alquila, um grupo C1-6 alcoxila, um grupo C1-6 haloalquila, um grupo -C1-4 alquil-NR14R15, um grupo -C1-4 alquil-fenila, um grupo -C1-4 alquil-cicloeteroalquila de 5 a 6 elementos, ou um grupo -C1-4alquil-heteroarila de 5 a 6 elementos, em que R13, R14 e R15são conforme acima definidos.

Em outras modalidades, R2 pode ser um grupo C3-6cicloalquila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 10elementos, um grupo C6-10 arila, ou um grupo heteroarila de 5a 10 elementos, cada um podendo ser opcionalmentesubstituído com 1 a 4 grupos R6 conforme acima definido. Porexemplo, o grupo C3-6 cicloalquila, o grupo cicloeteroalquilade 3 a 10 elementos, o grupo C6-10 arila, e o grupoheteroarila de 5 a 10 elementos podem ser um grupocicloexanila, um grupo cicloexenila, um grupo piperazinila,um grupo piperidinila, um grupo morfolinila, um grupopirrolidinila, um grupo tetraidropiridinila, um grupodiidropiridinila, um grupo fenila, um grupo naftila, umgrupo piridinila, um grupo pirazolila, um grupopiridazinila, um grupo indolila, um grupo pirazinila, umgrupo pirimidinila, um grupo tienila, um grupo furila, umgrupo tiazolila, um grupo quinolinila, um grupobenzotienila, ou um grupo imidazolila, cada um podendo seropcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R6.Por exemplo, R6, em cada ocorrência, pode serindependentemente um halogênio, um grupo oxo, -OR , -NR R ,-S(O)2R8, -S(O)2OR8, -SO2NR9R10, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10,um grupo Ci_io alquila, um grupo C3-I0 cicloalquila, um grupoC6-i4 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos,ou um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos, em que R8, R9 eR10 são conforme acima definidos, e cada um dos grupos Ci-I0alquila, dos grupos C3-I0 cicloalquila, dos grupos C6-I4arila, dos grupos cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, edos grupos heteroarila de 5 a 13 elementos pode seropcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R11.

Em modalidades particulares, R2 pode ser um grupofenila opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R6, em queR6, em cada ocorrência, pode ser independentemente umhalogênio, -OR8, -NR9R10, -S(O)2R8, -SO2NR9R10, -C(O)R8,-C(O)OR8, -C(O)NR9R10, um grupo Ci_6 alquila, um grupo C3-6cicloalquila, um grupo C6-I0 arila, um grupo ciclo-eteroalquila de 3 a 10 elementos, e um grupo heteroarila de5 a 10 elementos, em que R8, R9 e R10 são conforme acimadefinidos e cada um dos grupos Ci_6 alquila, dos grupos C3_6cicloalquila, dos grupos C6-I0 arila, dos gruposcicloeteroalquila de 3 a 10 elementos, e dos gruposheteroarila de 5 a 10 elementos pode ser opcionalmentesubstituído com 1 a 4 grupos R11. 0 grupo C3-I0 cicloalquila,o grupo C6-I0 arila, o grupo cicloeteroalquila de 3 a 10elementos, e o grupo heteroarila de 5 a 10 elementos, porexemplo, podem ser um grupo cicloexanila, um grupocicloexenila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila,um grupo morfolinila, um grupo pirrolidinila, um grupotetraidropiridinila, um grupo diidropiridinila, um grupofenila, um grupo naftila, um grupo piridinila, um grupopirazolila, um grupo piridazinila, um grupo indolila, umgrupo pirazinila, um grupo pirimidinila, um grupo tienila,um grupo furila, um grupo tiazolila, um grupo quinolinila,um grupo benzotienila, ou um grupo imidazolila, cada umpodendo ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R11.

Por exemplo, R8, em cada ocorrência, pode serindependentemente H, um grupo Ci-6 alquila, um grupo fenila,um grupo cicloeteroalquila de 5 a 6 elementos, ou um grupoheteroarila de 5 a 6 elementos, em que o grupo Ci-6 alquila,o grupo fenila, o grupo cicloeteroalquila de 5 a 6elementos, e o grupo heteroarila de 5 a 6 elementos podemser opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos R11. R9 eR10, em cada ocorrência, podem ser independentemente H,-C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2R14, -S(O)2NR14R15, -NR14R15, umgrupo Ci_6 alquila, um grupo fenila, um grupo ciclo-eteroalquila de 5 a 6 elementos, ou um grupo heteroarila de5 a 6 elementos, em que R14 e R15 são conforme acimadefinidos, e cada um dos grupos Ci-6 alquila, dos gruposfenila, dos grupos cicloeteroalquila de 5 a 6 elementos, edos grupos heteroarila de 5 a 6 elementos pode seropcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R11. 0 grupocicloeteroalquila de 5 a 6 elementos e o grupo heteroarilade 5 a 6 elementos, por exemplo, podem ser um grupopiperazinila, um grupo piperidinila, grupo pirrolidinila, umgrupo morfolinila, um grupo pirazolila, um grupopirimidinila, ou um grupo, piridinila, cada um podendo seropcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R11. Em cadaocorrência, R11 podem ser independentemente um halogênio,OR13, -NR14R15, -C(O)NR14R15, um grupo Ci_6 alquila, um grupo C1-6 alcoxila, um grupo Ci-6 haloalquila, um grupo -Ci_2 alquil-NR14R15, um grupo -C1-2 alquil-fenila, um grupo -C1-2 alquil-cicloeteroalquila de 5 a 6 elementos, ou um grupo -C1-2alquil-heteroarila de 5 a 6 elementos, em que R13, R14 e R15são conforme acima definidos.

Em certas modalidades, R2 pode ter a fórmula -A-J-G, em que A é um grupo C2-io alcenila divalente, um grupo C2-10 alcinila divalente, um grupo C3-I0 cicloalquila divalente,um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos divalente, umgrupo C6-i4 arila divalente, ou um grupo heteroarila de 5 a13 elementos divalente; J é um grupo Ci_io alquila divalenteou uma ligação covalente; e G é selecionado de H, -S(O)mR ,-S(O)mOR8, -SO2NR9R10, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, NR9R10,um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, um grupo C6-14 arila, e um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos, em quecada um dos grupos cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos,dos grupos C6-i4 arila, e dos grupos heteroarila de 5 a 13elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4grupos R11. A pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3grupos R6, além do grupo -J-G.

Certos compostos dessas modalidades incluemaqueles em que A é um grupo fenila, J é um grupo Cx_2 alquiladivalente, e G é um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12elementos opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R11.Exemplos de grupos cicloeteroalquila de 3 a 12 elementospodem incluir, mas não se limitam a, um grupo pirrolidinila,um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, e um grupomorfolinila. Em particular, G pode ser um grupo piperazinilaN-substituido, em que o grupo de substituição tem a fórmula-(CH2)n-D, em que η é 1, 2, ou 3, e D é selecionado de H,-OR13, -NR14R15, -C(O)R13, um grupo cicloeteroalquila de 3 a12 elementos, um grupo Ce-14 arila, ou um grupo heteroarilade 5 a 13 elementos.

Em outras modalidades, G pode ser -NR9R10. Porexemplo, R9 pode ser H ou um grupo Ci_i0 alquila, em que ogrupo Ci-io alquila pode ser opcionalmente substituído com-OR11, e R10 pode ser H ou um grupo Ci_io alquila, em que ogrupo Ci-io alquila pode ser opcionalmente substituído com 1a 4 frações selecionadas de -OR13, -NR14R15, e um grupocicloeteroalquila de 3 a 10 elementos.

Outras modalidades em que R2 tem a fórmula -A-J-Gincluem aquelas em que A é selecionado de um grupo tienila,grupo furanila, um grupo imidazolila, um grupo 1-metil-imidazolila, um grupo tiazolila, e um grupo piridinila, emque JeG são conforme acima definidos.

Modalidades adicionais incluem aquelas em que A éum grupo C2-10 alcenila divalente ou um grupo C2-10 alciniladivalente; J é uma ligação covalente; e G é selecionado de-NR9R10, -Si(Ci_e alquila) 3, um grupo cicloeteroalquila de 3 a12 elementos, um grupo C6-i4 arila, e um grupo heteroarila de5 a 13 elementos, em que cada um dos grupos ciclo-eteroalquila de 3 a 12 elementos, dos grupos C6-I4 arila, edos grupos heteroarila de 5 a 13 elementos pode seropcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R11. Por exemplo,R11 pode ser selecionado de -NR14R15, um grupo -C1-2 alquil-NR14R15, e um grupo -C1-2 alquil-cicloeteroalquila de 3 a 12elementos, em que o grupo cicloeteroalquila de 3 a 12elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4grupos R16.

Em algumas modalidades, R3 pode ser H, umhalogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alcinila, ouum grupo fenila, em que o grupo C1-6 alquila, o grupo C2-6alcinila, e o grupo fenila podem ser opcionalmentesubstituídos com 1 a 4 grupos R6. Por exemplo, R6, em cadaocorrência, pode ser independentemente -NR9R10, um grupo C1-6alquila, um grupo fenila, ou um grupo cicloeteroalquila de 5a 10 elementos, em que o grupo C1-6 alquila, o grupo fenila,e o grupo cicloeteroalquila de 5 a 10 elementos podem seropcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos R11.

Em algumas modalidades, R4 pode ser H.

Deve-se entender que os presentes ensinamentospodem excluir certas modalidades de compostos dentro dogênero de compostos identificados pela fórmula I. Porexemplo, quando R4 é um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12elementos opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilade 5 a 13 elementos opcionalmente substituído, o grupocicloeteroalquila de 3 a 12 elementos opcionalmente substi-tuído e o grupo heteroarila de 5 a 13 elementos opcional-mente substituído não são um grupo monocíclico ou bicíclicocontendo nitrogênio de 5 ou 6 elementos ou de 11 ou 12elementos conectado ao anel tienopiridina mediante um átomode nitrogênio.

Compostos dos presentes ensinamentos incluem, masnão se limitam a, os compostos apresentados na Tabela 1abaixo.

TABELA 1

<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>ticamente eficazes ou terapias para o tratamento ou inibiçãoda condição patológica ou transtorno.

Os presentes ensinamentos também incluem o uso doscompostos aqui apresentados como substâncias terapêuticas5 ou transtorno, por exemplo, uma condição mediada por umaproteína quinase como proteína quinase C (PKC) e suaisoforma teta (PKCG), e para o alívio de seus sintomas. Acondição patológica ou transtorno pode incluir, mas não selimita a, doenças inflamatórias e doenças autoimunes comoasma, psoríase, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite,inflamação articular, esclerose múltipla, diabetes, incluindodiabetes do tipo II, e doenças inflamatórias do intestino(IBD) como doença de Crohn e colite.

Portanto, os presentes ensinamentos também apre-sentam métodos de tratamento dessas condições patológicas etranstornos usando os compostos aqui descritos. Em algumasmodalidades, os métodos incluem a identificação de ummamífero com uma condição patológica ou transtorno mediadopor uma proteína quinase como PKC e PKC9, e a administraçãoao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto conforme aqui descrito.

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos defórmula I, que podem ter uma fração ácida, podem serformados usando-se bases orgânicas e inorgânicas. Saisadequados formados com bases incluem sais de metais, comosais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, porexemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio; sais de amôniae sais de amina orgânica, como aqueles formados com morfo-lina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma di- outrialquilamina inferior (por exemplo, etil-tert-butil-,dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetil-propilamina), ou uma mono-, di-, ou triidroxialquilaminainferior (por exemplo, mono-, di- ou trietanolamina). Tambémse podem formar sais internos. Da mesma forma, quando umcomposto aqui apresentado contém uma fração básica, podem-seformar sais usando-se ácidos orgânicos e inorgânicos. Porexemplo, podem-se formar sais a partir dos seguintes ácidos:acético, propiônico, lático, citrico, tartárico, succinico,fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, ftálico,clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico,metanossulfônico, naftalenossulfônico, benzenossulfônico,toluenossulfônico e canforsulfônico, assim como outrosácidos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos.

Os presentes ensinamentos também incluem pró-fármacos dos compostos aqui descritos. Conforme aqui usado,"pró-fármaco" se refere a uma fração que produz, gera oulibera um composto dos presentes ensinamentos, quandoadministrado a um sujeito mamífero. Pró-fármacos podem serpreparados por modificação de grupos funcionais presentesnos compostos de modo que as modificações sejam clivadas,por manipulação de rotina ou in vivo, dos compostos deorigem. Exemplos de pró-fármacos incluem compostos aquidescritos que contenham uma ou mais frações molecularesanexadas a um grupo hidroxila, amino, sulfidrila, oucarboxila do composto, e que, quando administrados a umsujeito mamífero, sejam clivadas in vivo para formar o grupohidroxila, amino, sulfidrila, ou carboxila livre, respec-tivamente. Exemplos de pró-fármacos podem incluir, mas nãose limitam a, derivados acetato, formato e benzoato degrupos funcionais álcool e amina nos compostos dos presentesensinamentos. A preparação e o uso de pró-fármacos sãodiscutidos em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as NovelDelivery Systems," Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e emBioreversible Carriers in Drug Designf ed. Edward B. Roche,American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987,cuja exposição inteiro é aqui incorporada por referênciapara todas as finalidades.

Os presentes ensinamentos apresentam composiçõesfarmacêuticas compreendendo pelo menos um composto aquidescrito e um ou mais veículos, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis. Exemplos desses veículos sãobem conhecidos por aqueles versados na técnica e podem serpreparados de acordo com procedimentos farmacêuticosaceitáveis, como, por exemplo, aqueles descritos emRemington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, ed.Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985), cuja exposição inteira é aqui incorporada porreferência para todas as finalidades. Veículos farmaceuti-camente aceitáveis são aqueles que são compatíveis comoutros ingredientes na formulação e são biologicamenteaceitáveis. Ingredientes ativos suplementares também podemser incorporados nas composições farmacêuticas.Compostos dos presentes ensinamentos podem seradministrados por via oral ou parenteral, puros ou emcombinação com veículos farmacêuticos convencionais.

Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou maissubstâncias que também possam agir como agentes de sabor,lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão,cargas, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão,aglutinantes ou agentes de desintegração de comprimidos, oumateriais de encapsulação. Os compostos podem ser formuladosde maneira convencional, por exemplo, de maneira similar àusada para agentes antiinflamatórios conhecidos. Formulaçõesorais contendo um composto ativo aqui apresentado podemcompreender qualquer forma oral convencionalmente usada,incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, trociscos,pastilhas e líquidos, suspensões ou soluções orais. Em pós,o veículo pode ser um sólido finamente dividido que seja umamistura com um ingrediente ativo finamente dividido. Emcomprimidos, um composto ativo pode ser misturado com umveículo com as propriedades de compressão necessárias emproporções adequadas e compactado no formato e tamanhodesejados. Os pós e comprimidos podem conter até 99% doingrediente ativo.

Cápsulas contendo misturas do(s) composto(s)ativo(s) com carga (s) e/ou diluente(s) inerte(s), como osamidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido demilho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantesartificiais, celuloses em pó (por exemplo, celuloses cris-talina e microcristalina), farinhas, gelatinas, gomas eoutros.

Formulações de comprimido utilizáveis podem serpreparadas por métodos compressão, granulação a úmido ougranulação a seco convencionais e utilizam diluentes,agentes aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, agentesmodificadores de superfície (incluindo surfatantes), agentesde suspensão ou estabilização farmaceuticamente aceitáveis,incluindo, mas não limitados a, estearato de magnésio, ácidoesteárico, lauril sulfato de sódio, talco, açúcares,lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose,celulose microcristalina, carboximetil celulose sódica,carboximetilcelulose cálcica, polivinilpirrolidina, ácidoalgínico, goma-arábica, goma xantano, citrato de sódio,silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, sacarose,sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose,caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixo ponto defusão e resinas de troca de íons. Agentes modificadores desuperfície podem incluir agentes modificadores de superfícienão iônicos e aniônicos. Exemplos de agentes modificadoresde superfície podem incluir, mas não se limitam a, poloxâ-mero 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio,álcool cetoestearílico, cera emulsificante de cetomacrogol,ésteres de sorbitano, dióxido de silício coloidal, fosfatos,dodecilsulfato de sódio, alumínio silicato de magnésio etrietanolamina. As presentes formulações orais podem utilizarformulações de retardo padrão ou de liberação prolongadapara alterar a absorção do(s) composto(s) ativo(s). Aformulação oral também pode consistir na administração de umcomposto ativo em água ou suco de fruta, contendo solubili-zadores e emulsificantes apropriados, quando necessário.

Veículos líquidos podem ser usados na preparaçãode soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. Umcomposto ativo aqui apresentado pode ser dissolvido ou postoem suspensão em um veículo farmaceuticamente aceitável, comoágua, um solvente orgânico ou uma mistura de ambos, ou óleosou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquidopode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, comosolubilizadores, emulsificantes, tampões, preservativos,adoçantes, agentes de sabor, agentes de suspensão, agentesespessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabili-zadores ou osmo-reguladores. Exemplos de veículos líquidospara administração oral e parenteral incluem, mas não selimitam a, água (particularmente contendo aditivos conformeacima descritos, por exemplo, derivados de celulose, comouma solução de carboximetil celulose sódica), álcoois(incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricos, porexemplo, glicóis), e seus derivados, e óleos (por exemplo,óleo de coco fracionado e óleo de amendoim) . Para adminis-tração parenteral, o veículo pode ser um éster oleoso, comooleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líquidosestéreis são usados em composições na forma líquida estérilpara administração parenteral. O veículo líquido paracomposições pressurizadas pode ser um hidrocarboneto haloge-nado ou outros propelentes farmaceuticamente aceitáveis.Composições farmacêuticas líquidas, que sãosoluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas, porexemplo, para injeção intramuscular, intraperitoneal ousubcutânea. As soluções estéreis também podem ser adminis- tradas por via intravenosa. As composições para adminis-tração oral podem estar em forma líquida ou sólida.

De preferência, a composição farmacêutica está emforma de dosagem unitária, por exemplo, como comprimidos,cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ousupositórios. Nessa forma, a composição farmacêutica podeser subdividida em doses unitárias contendo quantidadesapropriadas do composto ativo. As formas de dosagem unitáriapodem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados,frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ou sachês contendolíquidos. Alternativamente a forma de dosagem unitária podeser a própria cápsula ou comprimido, ou pode ser o númeroapropriado de qualquer uma dessas composições em formaembalada. Essa forma de dosagem unitária pode conter decerca de 1 mg/kg de ingrediente ativo a cerca de 500 mg/kgde ingrediente ativo, e pode ser dada em uma dose única ouem duas ou mais doses. Essas doses podem ser administradasde qualquer maneira utilizável no direcionamento do(s)presente(s) composto(s) ativo(s) para a corrente sangüíneado receptor, incluindo por via oral, mediante implantes,parenteral (incluindo injeções intravenosas, intraperito-neais e subcutâneas), retal, vaginal, e transdérmica. Essasadministrações podem ser realizadas usando-se compostos dospresentes ensinamentos, incluindo seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, em loções, cremes, espumas, emplastros,suspensões, soluções e supositórios (retais e vaginais).

Quando administrada para o tratamento ou inibiçãode um estado patológico ou transtorno particular, deve-seentender que a dosagem eficaz pode variar dependendo docomposto particular utilizado, do modo de administração e dagravidade da condição que está sendo tratada, assim como devários fatores físicos relacionados ao indivíduo que estásendo tratado. Em aplicações terapêuticas, um composto dospresentes ensinamentos pode ser fornecido a um paciente quejá sofra de uma doença, em uma quantidade suficiente paracurar ou pelo menos melhorar pelo menos parcialmente ossintomas da doença e suas complicações. Uma quantidadeadequada para realizar isso é definida como uma "quantidadeterapeuticamente eficaz". A dosagem a ser usada notratamento de um indivíduo específico tem de ser subjeti-vamente determinada pelo médico do caso. As variáveisenvolvidas incluem a condição específica e seu estado, assimcomo tamanho, idade e padrão de resposta do paciente.

Em alguns casos, pode ser desejável administrar umcomposto diretamente às vias aéreas do paciente, na forma deum aerossol. Para administração por inalação intranasal ouintrabrônquica, os compostos dos presentes ensinamentospodem ser formulados em uma solução aquosa ou parcialmenteaquosa.

Os compostos aqui descritos podem ser administrados por via parenteral ou intraperitoneal. Soluções oususpensões desses compostos ativos ou seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis podem ser preparadas em água adequa-damente misturada com um surfatante, como hidroxipropil-celulose. Dispersões também podem ser preparadas emglicerol, polietileno glicóis líquidos e suas misturas emóleos. Sob condições ordinárias de armazenamento e uso,essas preparações contêm um preservativo para inibir ocrescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para injeçãopodem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis e pósestéreis para a preparação extemporânea de soluções oudispersões injetáveis estéreis. Em modalidades preferidas, aforma é estéril, e sua viscosidade permite que flua atravésde uma seringa. A forma é, de preferência, estável sob ascondições de fabricação e armazenamento e pode ser preser-vada contra a ação contaminante de microorganismos comobactérias e fungos. O veículo pode ser um meio solvente oude dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol(por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietilenoglicol líquido), suas misturas adequadas e óleos vegetais.

Os compostos aqui descritos podem ser adminis-trados por via transdérmica, isto é, administrados atravésda superfície do corpo e dos revestimentos internos depassagens corporais, incluindo tecidos epiteliais e mucosos.Essa administração pode ser realizada usando-se compostosdos presentes ensinamentos, incluindo seus sais farraaceu-ticamente aceitáveis, em loções, cremes, espumas, emplastros,suspensões, soluções e supositórios (retais e vaginais).Formulações tópicas que distribuam o(s) composto(s) ativo(s)através da epiderme podem ser utilizados para um tratamentolocalização de inflamação e artrite.

A administração transdérmica pode ser realizadamediante uso de um emplastro transdérmico contendo umcomposto ativo e um veiculo que pode ser inerte para ocomposto ativo, pode ser não tóxico para a pele e podepermitir a distribuição do composto ativo para absorçãosistêmica na corrente sangüínea através da pele. 0 veículopode ter qualquer uma dentre inúmeras formas, como cremes eungüentos, pastas, géis e dispositivos oclusivos. Os cremese ungüentos podem ser emulsões líquidas viscosas ou semi-sólidas do tipo óleo-em-água ou água-em óleo. Pastascompostas por pós absorventes dispersados em petróleo oupetróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativo tambémpodem ser adequadas. Vários dispositivos oclusivos podem serusados para liberar o ingrediente ativo na correntesangüínea, como uma membrana semi-permeável cobrindo umreservatório que contenha o ingrediente ativo, com ou sem umveículo, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outrosdispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.

Os compostos aqui descritos podem ser adminis-trados por via retal ou vaginal na forma de um supositórioconvencional. Formulações de supositório podem ser prepa-radas a partir de materiais tradicionais, incluindo manteigade cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o pontode fusão do supositório, e glicerina. Bases de supositóriossolúveis e água, como polietileno glicóis de vários pesosmoleculares, também podem ser usadas.Formulações lipídicas ou nanocápsulas podem serusadas para introduzir compostos dos presentes ensinamentosem células hospedeiras in vitro ou in vivo. Formulaçõeslipidicas e nanocápsulas podem ser preparadas por métodosconhecidos na técnica.

Para aumentar a eficácia dos compostos dospresentes ensinamentos, pode ser desejável combinar ascomposições com outros agentes eficazes no tratamento dadoença alvo. Para doenças inflamatórias, outros compostosativos (por exemplo, outros ingredientes ou agentes ativos)eficazes em seu tratamento e particularmente no tratamentode asma e artrite, podem ser administrados com os compostosativos dos presentes ensinamentos. Os outros agentes ativospodem ser administrados ao mesmo tempo que ou em diferentestempos dos compostos aqui apresentados.

Em toda a descrição, quando se descrevem compo-sições com, incluindo ou compreendendo componente especí-ficos, ou quando se descrevem processos com, incluindo oucompreendendo etapas de processo específicas, considera-seque as composições dos presentes ensinamentos tambémconsistem essencialmente em, ou consistem em, os componentescitados, e que os processos dos presentes ensinamentostambém consistem essencialmente em, ou consistem em, asetapas de processamento citadas.

No pedido, quando um elemento ou componente é ditocomo incluído em e/ou selecionado de uma lista de elementosou componentes citados, deve-se entender que o elemento oucomponente pode ser qualquer um dos elementos ou componentescitados e pode ser selecionado de um grupo que consiste emdois ou mais dos elementos ou componentes citados.

0 uso do singular aqui inclui o plural (e vice-versa), a menos que especificamente declarado de outraforma. Além disso, quando o uso do termo "cerca de" estáantes de um valor quantitativo, os presentes ensinamentostambém incluem o próprio valor quantitativo especifico, amenos que especificamente declarado de outra forma.

Deve-se entender que a ordem das etapas ou a ordemde realização de certas ações é imaterial, contanto que ospresentes ensinamentos permaneçam operacionais. Além disso,duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simulta-neamente.

Conforme aqui usado, "halo" ou "halogênio" incluiflúor, cloro, bromo, e iodo.

Conforme aqui usado, "oxo" se refere a um oxigêniode dupla ligação (isto é, =0).

Conforme aqui usado, o termo "alquila" se refere aum grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ouramificada. Exemplos de grupos alquila incluem metila (Me),etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila),butila (por exemplo, n-butila, isobutila, s-butila, t-butil), grupos pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila,neopentila) e outros. Em algumas modalidades, grupos alquilapodem ser substituídos com até quatro grupos R6, R11, ou R16independentemente selecionados, em que R6, Rxi e R16 sãoconforme aqui descritos, mas tipicamente excluem gruposalquila, grupos alcenila, e grupos alcinila. Um grupoalquila inferior tem tipicamente até 6 átomos de carbono.Exemplos de grupos alquila inferior incluem metila, etila,propila (por exemplo, n-propila e isopropila) , e gruposbutila (por exemplo, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila).

Conforme aqui usado, "alcenila" se refere um grupoalquila de cadeia linear ou ramificada com uma ou maisduplas ligações carbono-carbono. Exemplos de grupos alcenilaincluem, mas não se limitam a, grupos etenila, propenila,butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila,hexadienila, e outros. As uma ou mais duplas ligaçõescarbono-carbono podem ser internas (como em 2-buteno) outerminais (como em 1-buteno). Em algumas modalidades, osgrupos alcenila podem ser substituídos com até quatro gruposR6, R11, ou R16 independentemente selecionados, em que R6, R11e R16 são conforme aqui descritos, mas tipicamente excluemgrupos alquila, grupos alcenila, e grupos alcinila.

Conforme aqui usado, "alcinila" se refere a umgrupo alquila de cadeia linear ou ramificada com uma ou maistriplas ligações carbono-carbono. Exemplos de gruposalcinila incluem, mas não se limitam a, etinila, propinila,butinila, pentinila, e outros. As uma ou mais triplasligações carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butina) ou terminais (como em 1-butina). Em algumasmodalidades, grupos alcinila podem ser substituídos com atéquatro grupos R6, R11, ou R16 independentemente selecionados,em que R6, R11 e R16 são conforme aqui descritos, mastipicamente excluem grupos alquila, grupos alcenila, egrupos alcinila.

Conforme aqui usado, "alcóxi" se refere a um grupo-O-alquila. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não selimitam a, grupos metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi, e outros.

Conforme aqui usado, "alquiltio" se refere a umgrupo-S-alquila. Exemplos de grupos alquiltio incluem, masnão se limitam a, grupos metiltio, etiltio, propiltio (porexemplo, n-propiltio e isopropiltio), t-butiltio, e outros.

Conforme aqui usado, "haloalquila" se refere a umgrupo alquila com um ou mais substituintes halogênio.Exemplos de grupos haloalquila incluem, mas não se limitama, CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, C2Cl5, e outros.Grupos peraloalquila, isto é, grupos alquila em que todos osátomos de hidrogênio são substituídos por átomos dehalogênio (por exemplo, CF3 e C2F5) , estão incluídos nadefinição de "haloalquila".

Conforme aqui usado, "cicloalquila" se refere a um grupo carbocíclico não aromático, incluindo grupos alquila,alcenila e alcinila ciclizados. Um grupo cicloalquila podeser monocíclico (por exemplo, cicloexila) ou policíclico(por exemplo, contendo sistemas de anéis fusionados, emponte ou espiro) , em que os átomos de carbono estãolocalizados dentro ou fora do sistema de anel. Qualquerposição de anel adequada da fração cicloalquila pode sercovalentemente ligada à estrutura química definida. Exemplosde grupos cicloalquila incluem, mas não se limitam a, gruposciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, cicloexilmetila, cicloexiletila, cicloeptila,ciclopentenila, cicloexenila, cicloexadienila, cicloeptatri-enila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila,espiro[4.5]decanila, assim como homólogos, isômeros eoutros. Também estão incluídas na definição de gruposcicloalquila frações que tenham um ou mais anéis aromáticosfusionados (isto é, com uma ligação em comum com) o anelcicloalquila, por exemplo, derivados benzo de ciclopentano(isto é, um grupo indanila) , cicloexano (isto é, um grupotetraidronaftila), e outros. Em algumas modalidades, gruposcicloalquila podem ser substituídos com até quatro gruposR6, R11, ou R16 independentemente selecionados, em que R6, R11e R16 são conforme aqui descritos. Por exemplo, um grupocicloalquila pode incluir a substituição de um ou maisgrupos oxo.

Conforme aqui usado, "arila" se refere a umsistema de anéis de hidrocarboneto monocíclico oupolicíclico como, por exemplo, grupos fenila, 1-naftila, 2-naftila, antracenila, fenantrenila, e outros. Em algumasmodalidades, um grupo arila monocíclico pode ter de 6 a 14átomos de carbono, e um grupo arila policíclico pode ter de8 a 14 átomos de carbono. Qualquer posição de anel adequadado grupo arila pode ser covalentemente ligada à estruturaquímica definida. Em algumas modalidades, grupos arilacontêm opcionalmente até quatro grupos R6, R11, ou R16independentemente selecionados, em que R6, R11 e R16 sãoconforme aqui descritos.Conforme aqui usado, "heteroátomo" se refere a umátomo de qualquer elemento diferente de carbono ouhidrogênio e inclui, por exemplo, nitrogênio, oxigênio,enxofre, fósforo e selênio.

Conforme aqui usado, "heteroarila" se refere a umsistema de anel aromático monociclico ou policiclico com 5 a13 átomos de anel e contendo 1 a 3 heteroátomos de anelselecionados de oxigênio (O), nitrogênio (N) e enxofre (S).Genericamente, grupos heteroarila não contêm ligações 0-0, S-S, ou S-0. Grupos heteroarila incluem anéis heteroarilamonociclicos fusionados a um anel fenila. 0 grupo hetero-arila pode ser ligado à estrutura química definida emqualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em umaestrutura estável. Exemplos de grupos heteroarila podem incluir, por exemplo:

em que K é definido como 0, S, NH, NR6, NR11, ouNR16, em que R6, R11, e R16 são descritos aqui. Um ou maisátomos de N ou S em um anel heteroarila podem ser oxidados(por exemplo, N-óxido de piridina, S-óxido de tiofeno, S,S-dióxido de tiofeno). Exemplos de anéis heteroarila incluem,mas não se limitam a, pirrol, furano, tiofeno, piridina,pirimidina, piridazina, pirazina, triazol, pirazol,imidazol, isotiazol, tiazol, tiadiazol, isoxazol, oxazol,oxadiazol, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno,quinolina, 2-metilquinolina, isoquinolina, quinoxalina,quinazolina, benzotriazol, benztetrazol, indazol, benzimi-dazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzisoxazol, benzoxa-diazol, benzoxazol, cinolina, ΙΗ-indazol, 2H-indazol,indolizina, isobenzofurano, naftiridina, ftalazina,pteridina, purina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imida-zopiridina, furopiridina, tienopiridina, piridopirimidina,piridopirazina, piridopiridazina, tienotiazol, tienoxazol, etienoimidazol. Em algumas modalidades, grupos heteroarilapodem ser substituídos com até quatro R6, R11, ou R16independentemente selecionados, em que R6, R11, e R16 sãoconforme aqui descritos.

Conforme aqui usado, "cicloeteroalquila" se referea um grupo cicloalquila não aromático com 3 a 12 átomos deanel, dentre os quais 1 a 3 átomos de anel são heteroátomosselecionados de oxigênio (O), nitrogênio (N) e enxofre (S),e opcionalmente contendo uma ou mais, por exemplo, duas,duplas ou triplas ligações. Um ou mais átomos de N ou S emum anel cicloeteroalquila podem ser oxidados (por exemplo,N-óxido de morfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxidode tiomorfolina). Exemplos de grupos cicloeteroalquilaincluem, mas não se limitam a, morfolina, tiomorfolina,pirano, imidazolidina, imidazolina, oxazolidina, pirazo-lidina, pirazolina, pirrolidina, pirrolina, tetraidrofurano,tetraidrotiofeno, piperidina, piperazina, e outros. Emalgumas modalidades, grupos cicloeteroalquila podem seropcionalmente substituídos com até quatro grupos R6, R11, ouR16 independentemente selecionados, em que R6, R11, e R16 sãoconforme aqui descritos. Em algumas modalidades, os átomosde nitrogênio dos grupos cicloeteroalquila podem ter umsubstituinte, por exemplo um grupo R6, R11, ou R16, em que R6,R11, e R16 são conforme aqui descritos. Também estãoincluídas na definição de cicloeteroalquila frações quetenham um ou mais anéis aromáticos fusionados (isto é,tenham uma ligação em comum com) ao grupo cicloeteroalquila,por exemplo, benzimidazolina, cromano, cromeno, indoline-tetraidroquinolina, e outros. Grupos cicloeteroalquilatambém podem conter um ou mais grupos oxo, como ftalimida,piperidona, oxazolidinona, pirimidina-2,4(IHr3H)-diona,piridin-2(1H)-ona, e outros.

Quando um ou mais átomos de nitrogênio em um grupoheteroarila ou cicloeteroalquila estão oxidados, a ligaçãoentre o átomo de nitrogênio e o átomo de oxigênio pode seraqui ilustrada como uma ligação "dativa" (ou "covalênciacoordenada"). Nessas representações, a seta representa umaligação de dois elétrons, em que os dois elétrons sãoconsiderados como pertencentes ao átomo para o qual a setaaponta, isto é, o átomo de oxigênio. Deve-se entender que oátomo de nitrogênio terá a valência correta quando oxidado.Por exemplo, quando um átomo de nitrogênio trivalente éoxidado, a estrutura resultante, em parte relevante, podeser alternativamente ilustrada como:

<formula>formula see original document page 62</formula>

Os compostos dos presentes ensinamentos podemincluir um "grupo divalente", aqui definido como um grupo deligação capaz de forma uma ligação covalente com duas outrasfrações. Por exemplo, os compostos dos presentes ensina-mentos podem incluir um grupo C1-10 alquila divalente, como,por exemplo, um grupo metileno.

Em valores locais no presente relatório, substi-tuintes de compostos da invenção são apresentados em gruposou em faixas. Pretende-se, especificamente, que a descriçãoinclua todos e cada subcombinação individual dos membrosdesses grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C1-10 alquila"pretende especificamente expor individualmente C1, C2, C3,C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C1-C10, C1-C9, Ci-C8, C1-C7, Ci-C6,C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6,C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5,C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9,C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9,C7-C8, C8-C10, C8-C9, e C9-C10 alquila. A titulo de outroexemplo, o termo "grupo heteroarila de 5 a 13 elementos"pretende especificamente expor individualmente um grupoheteroarila com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 5-13, 5-12,5-11, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-13, 6-12, 6-11, 6-10, 6-9,6-8, 6-7, 7-13, 7-12, 7-11, 7-10, 7-9, 7-8, 8-13, 8-12, 8-11, 8-10, 8-9, 9-13, 9-12, 9-11, 9-10, 10-13, 10-12, 10-11,11-13, 11-12, e 12-13 átomos de anel.

Os compostos aqui descritos podem conter um átomoassimétrico (também chamado de centro quiral) , e alguns doscompostos podem conter um ou mais átomos ou centrosassimétricos, o que pode, portanto, dar origem a isômerosópticos (enantiômeros) e diastereômeros. Os presentesensinamentos e compostos aqui apresentados incluem essesisô-meros ópticos (enantiômeros) e diastereômeros (isômerosgeométricos), assim como estereoisômeros ReS racêmicos eresolvidos, enantiomericamente puros, assim como outrasmisturas dos estereoisômeros ReSe seus sais farma-ceuticaraente aceitáveis. Isômeros ópticos podem ser obtidosem forma pura por procedimentos padronizados, conhecidos poraqueles versados na técnica, que incluem, mas não se limitama, formação de sal diastereomérico, resolução cinética esíntese assimétrica. Os presentes ensinamentos tambémenglobam isômeros eis e trans de compostos contendo fraçõesalcenila (por exemplo, alcenos e iminas). Também se devementender que os presentes ensinamentos englobam todos osregioisômeros possíveis e suas misturas, que podem serobtidos em forma pura por procedimentos de separaçãopadronizados conhecidos por aqueles versados na técnica, queincluem, mas não se limitam a, cromatograf ia de colunacromatografia de camada fina e cromatografia líquida de altodesempenho.Os compostos dos presentes ensinamentos podem serconvenientemente preparados de acordo com os procedimentosdelineados nos esquemas abaixo, a partir de materiais departida comercialmente disponíveis, compostos conhecidos naliteratura ou intermediários prontamente preparados,empregando-se métodos e procedimentos sintéticos padroni-zados conhecidos por aqueles versados na técnica. Métodos eprocedimentos sintéticos para a preparação de moléculasorgânicas e transformações e manipulações de gruposfuncionais podem ser prontamente obtidos na literaturacientífica relevante ou em livros textos padrões no campo.

Deve-se notar que, quando condições de processo típicas oupreferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razõesmolares de reagentes, solventes, pressões e outras) sãodadas, outras condições de processo também podem ser usadas,a menos que declarado de outra forma. As condições de reaçãoótimas podem variar com os reagentes ou solventes parti-culares usados, mas essas condições podem ser determinadaspor aqueles versados na técnica mediante procedimentos deotimização de rotina. Aqueles versados na técnica de sínteseorgânica reconhecerão que a natureza e a ordem das etapassintéticas apresentadas podem ser variadas para fins deotimizar a formação dos compostos aqui descritos.

Os processos aqui descritos podem ser monito-rizados de acordo com qualquer método adequado conhecido natécnica. Por exemplo, a formação de produto pode sermonitorizada por meios espectroscópicos, como espectroscopiade ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C),espectroscopia infravermelha, espectrofotometria (porexemplo, UV-visível), ou espectrometria de massa, ou porcromatografia, como cromatografia liquida de alto desempenho(HPLC) ou cromatografia de camada fina.

A preparação dos compostos pode envolver a prote-ção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidadede proteção e desproteção e a seleção de grupos protetoresapropriados podem ser prontamente determinadas por aquelesversados na técnica. A química dos grupos protetores podeser encontrada, por exemplo, em Greene, et al., ProtectiveGroups in Organic Sinthesisr 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991,cuja exposição inteira é aqui incorporada por referênciapara todas as finalidades.

As reações dos processos aqui descritos podem serrealizadas em solventes adequados, que podem ser prontamenteselecionados por aqueles versados na técnica de sínteseorgânica. Solventes adequados tipicamente são substan-cialmente não reativos com os reagentes, intermediários e/ouprodutos às temperaturas em que as reações são realizadas,isto é, temperaturas que podem variar da temperatura decongelamento do solvente até a temperatura de ebulição dosolvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solventeou mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa dereação particular, podem-se selecionar solventes adequadospara uma etapa de reação particular.

o Esquema 1 abaixo representa duas vias sintéticasexemplificativas para a preparação dos compostos de fórmulaI.Esquema 1

<formula>formula see original document page 66</formula>

Genericamente, o tratamento de uma 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila com um reagente de fórmulaR1XH, em que X é um grupo amina, amida, de ligação -0- ou-S-, fornece compostos de fórmula I em que R1, R2, R3, e R4são conforme acima definidos.

Há vários métodos para a adição de uma amina defórmula R1(CH2)nNHR5 a uma 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila. Por exemplo, quando η é 0, isto é, a amina tema fórmula R1NHR5, uma opção é adicionar a amina à 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila em um solvente comoetanol, 2-propanol ou 2-etoxietanol, opcionalmente napresença de cloridrato de piridina, a temperaturas elevadasde 60 - 130°C. Outras condições de reação incluem o uso dehidreto de sódio em um solvente como tetraidrofurano (THF)ou dimetilformamida (DMF) a temperaturas elevadas de 60-70°C, ou o uso de um catalisador de paládio comotris(dibenzilidenoacetona)dipaládio na presença de fosfatode potássio e um ligante como 2-dicicloexilfosfino-2' -(N, N-dimetilamino)bifenila, em um solvente como dimetoxietano(DME). Em outros casos, como quando η é 1-4, isto é, a aminatem a fórmula R1 (CH2) 1-4NHR5, a reação de adição pode serconduzida em um solvente como DMF na presença de uma base,como hidreto de sódio, ou em um solvente como 2-etoxietanolna presença de uma base como trietilamina ou diisopro-piletilamina, para fornecer compostos de fórmula I em que Xé NR5(CH2)n.

A adição de uma amida de fórmula R1(CO)NHR5 a uma4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila em um solventecomo DMF na presença de uma base como hidreto de sódiofornece compostos de fórmula I em que X é NR5(CO).

A adição de um composto de fórmula R1OH a uma 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila em um solvente comoacetonitrila a temperatura elevada, de preferência 80°C, napresença de uma base como carbonato de potássio, fornececompostos de fórmula I em que X é 0.

A adição de um ácido borônico de fórmula R1-B(OH)2a uma 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila em umsolvente como uma mistura de DME e bicarbonato de sódioaquoso na presença de um catalisador de paládio, como(Ph3P)4Pd, fornece compostos de fórmula I, em que X é umaligação covalente.

Um intermediário chave para a preparação decompostos de fórmula I é a 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila em que C2 ou C3 é substituído com um gruporemovível como um haleto. 0 Esquema 2 abaixo representavárias vias possíveis para a preparação dessa família deintermediários.Esquema 2

<formula>formula see original document page 68</formula>

4-Clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 10 podeser obtida de acordo com qualquer procedimento conhecido poraqueles versados na técnica (veja, por exemplo, Khan, M. A.et al. (1977), J. Heterocyclic Chem., 14: 807-812; Boschelli,D. H. et al. (2004), J. Med. Chem., 47: 6666-6668). 0 trata-mento de 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 10 comuma base, de preferência litio diisopropilamina (LDA), em umsolvente inerte como THF a temperatura reduzida, de prefe-rência -78°C, seguido pela adição de iodo fornece ointermediário chave 4-cloro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 12. Alternativamente, o tratamento de 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 10 com uma base, depreferência LDA, em um solvente inerte como THF atemperatura reduzida, de preferência -78°C, seguido pelaadição de 1, 2-dibromo-l,1,2,2,-tetrafluoroetano fornece ointermediário chave 2-bromo-4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 14. Além disso, o tratamento de 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 10 com bromo em ácido acéticoa temperatura elevadas fornece o intermediário chave 3,4-dibromotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 16. A adição deum composto de fórmula R1XH aos intermediários 12 e 14, sobas condições anteriormente citadas, fornece compostos defórmula Ia, em que R2 é I ou Br, e R3 é Η. A adição de umcomposto de fórmula R1XH ao intermediário 16, sob ascondições anteriormente citadas, fornece compostos defórmula Ia, em que R2 é H, e R3 é Br.

O Esquema 3 abaixo representa a preparação decompostos adicionais da invenção de fórmula I, em que R (ouR3) é um grupo alcenila, alcinila, heteroarila ou arila,partindo-se de compostos com a fórmula Ia acima descrita.Deve-se entender que nos Esquemas 3 - 17 e em suasdescrições, R2 é, em alguns casos, usado de maneiraintercambiável com R3, para ilustrar que váriossubstituintes podem ser adicionados em C2 ou C3 datieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila usando-se as mesmas viassintéticas.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 69</formula>

o tratamento dos compostos de fórmula Ia, em queLG é I ou Br, com um alceno ou alcina de fórmula R2-H napresença de um catalisador de paládio fornece compostos defórmula I, em que R2 (ou R3) é um grupo alcenila ou alci-nila. Esse grupo alcenila ou alcinila pode ser substituído,por exemplo, por grupos arila e heteroarila e também porgrupos alquila e alquil amino entre outros. 0 próprio grupoarila ou heteroarila também pode ser substituído, porexemplo, por grupos alcóxi, alquilamino e outros.

Para a adição de alcenos de fórmula R2-H, ocatalisador de paládio preferido é acetato de paládio napresença de um ligante, de preferência tri-o-tolilfosfina,em um sistema solvente que inclua trietilamina ou, depreferência, uma mistura de trietilamina e DMF.

Para a adição de alcinas de fórmula R2-H, ocatalisador de paládio preferido é tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) juntamente com uma quantidade catalítica deiodeto de cobre (I) em uma mistura solvente que incluatrietilamina e dioxano. Se o grupo alcinila for substituídopor uma alquil amina, então, o catalisador de paládiopreferido é diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), e areação é realizada na presença de carbonato de potássiojuntamente com quantidades catalíticas tanto de iodeto decobre (I) , quanto de trifenilfosfina em uma mistura solventeque inclua trietilamina e dioxano.

O tratamento dos compostos de fórmula Ia, em queLG é I ou Br, com um composto de arila, heteroarila oualcenila organoboro de fórmula R2-BL1L2 na presença de umcatalisador de paládio fornece compostos de fórmula I, emque R2 (ou R3) é um grupo arila, heteroarila ou alcenila. Emcompostos de fórmula R2-BL1L2, o grupo L1L2 representaligantes e inclui grupos como alcóxi inferior ou, depreferência, grupos hidroxila. 0 grupo arila, heteroarila oualcenila do composto R2-BL1L2 pode ser substituído por gruposincluindo os grupos arila, heteroarila, formila, carbo-xilato, carboxamida, alquila, hidroxialquila e alquilaminoentre outros. O grupo arila ou heteroarila do composto R2-BL1L2 também pode ser fusionado a um segundo grupo arila ouheteroarila.

Para a adição dos compostos de fórmula R2-BL1L2, ocatalisador de paládio preferido é tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) em uma mistura solvente que inclua bicarbonatode sódio aquoso saturado e DME.

Compostos de fórmula I, em que R2 (ou R3) é umgrupo arila ou um grupo heteroarila, também podem serpreparados por reação de um composto de fórmula Ia, em queLG é I ou Br, com um composto de aril ou heteroaril estananode fórmula R2-SnR3 na presença de um catalisador de paládio.

Em compostos de fórmula R2-SnR3, o grupo R é umgrupo alquila inferior como um grupo butila ou um grupometila. 0 grupo arila ou heteroarila do composto R2-SnR3pode ser substituído, por exemplo, por grupos arila, hetero-arila, formila, acetal, carboxilato, carboxamida, alquil ealquilamino entre outros. 0 grupo arila ou heteroarila docomposto R2-SnR3 também pode ser fusionado a um segundo grupoarila ou heteroarila. Para a adição dos compostos de fórmulaR2-SnR3, o catalisador de paládio preferido é diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) em um solvente como dioxano.

Compostos adicionais de fórmula I, em que R (ouR3) é um grupo alcinila, e X, R1 e R4 são conforme acimadefinidos, podem ser preparados pela via mostrada no Esquema4 abaixo.Esquema 4

<formula>formula see original document page 72</formula>

O tratamento de um composto de fórmula Ia, em queLG é Br ou I, com, por exemplo, (trimetilsilil) acetileno napresença de um catalisador de paládio, de preferênciatetraquis(trifenilfosfina)paládio (O), com uma quantidadecatalitica de iodeto de cobre (I) em um sistema solventecomo trietilamina e dioxano, fornece compostos de fórmulaIb, em que R2 é um grupo 2-(trimetilsilil) etinila. A reaçãodos compostos de fórmula Ib com iodetos de arila, brometosde arila ou iodetos de heteroarila ou brometos deheteroarila na presença de um catalisador de paládio, depreferência diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), napresença de trifenilfosfina, carbonato de potássio e iodetode cobre (I), em uma mistura solvente de THF e metanol(MeOH), fornece compostos de fórmula I, em que R2 é um grupo2-(aril)etinila ou 2-(heteroaril)etinila. Além disso, ogrupo 2-(trimetilsilil)etinila pode ser clivado por tra-tamento com carbonato de potássio em MeOH para fornecercompostos de fórmula I, em que R2 é um grupo etinila.

Compostos adicionais de fórmula I, em que X, R1 eR4 são conforme acima definidos, e R2 (ou R3) é um grupoalquila, alcenila, alcinila, arila, ou heteroarilasubstituído por um grupo amina ou amida, podem serpreparados pelas vias exemplificativas mostradas no Esquemaabaixo.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 73</formula>

Y= alquila ou haloalquila divalente

Aldeidos de fórmula Ic podem ser convertidos emcompostos de fórmula I em que R2 (ou R3) é Ri-CH2NR9R10mediante aminação redutora. 0 grupo R' pode ser um grupoalquila, alcenila, alcinila, arila, ou heteroarila.

Especificamente, o tratamento dos compostos de fórmula Iccom uma amina de fórmula HNR9R10 na presença de um agenteredutor, de preferência triacetoxiboroidreto de sódio, em umsistema solvente que pode incluir diclorometano e DMF ou N-metil-2-pirrolidona (NMP), fornece compostos de fórmula I,em que R2 (ou R3) é Ri-CH2NR9R10. Álcoois de fórmula Id podemser obtidos como um subproduto dessa reação mediante reduçãodo grupo formila dos compostos de fórmula Ic.

Compostos de fórmula Ic podem ser preparados porhidrólise do grupo acetal dos compostos de fórmula Ie, depreferência com ácido clorídrico aquoso na presença de umco-solvente como THF.

O Esquema 5 também representa a preparação doscompostos de fórmula I, em que R2 (ou R3) é R' substituídopor Y-C (O) NR9R10, a partir de ésteres de fórmula If, em queR8 é um grupo alquila inferior. Ésteres de fórmula If sãoconvertidos nos ácidos correspondentes de fórmula Ig portratamento com hidróxido de sódio aquoso em um co-solventecomo etanol a temperatura elevadas. As amidas correspon-dentes de fórmula I, em que R2 (ou R3) é R' substituído porY-C(O)NR9R10, são preparadas pelo tratamento dos ácidos comum agente de acoplamento como N,N-carbonildiimidazol ou,alternativamente, cloreto de tionila ou similar, seguidopela adição de uma amina de fórmula HNR9R10.

Compostos da invenção com a fórmula I também podemser preparados por inversão da ordem das etapas anterior-mente mencionados. Conforme representado no Esquema 6abaixo, o grupo I ou Br em C2 ou C3 da tieno [2,3-b] piridina-5-carbonitrila é primeiro substituído pelo grupo R2, seguidopela adição do composto de fórmula R1XH para fornecer oscompostos de fórmula I. As condições de reação genéricas sãoas anteriormente citadas.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 75</formula>

Compostos da invenção de fórmula I em que a piri-dina do anel tieno[2,3-b]piridina é oxidada podem ser prepa-rados conforme mostrado no Esquema 7 abaixo, em que X, R1,R2 e R4 são conforme acima definidos.

Esquema 7

<formula>formula see original document page 75</formula>

0 tratamento de uma tienopiridina haleto substi-tuída (por exemplo, intermediários 12, 14, ou 16) com umagente oxidante como ácido m-cloroperbenzóico (mCPBA) em umsolvente como clorofórmio fornece um N-óxido da tienopiri-dina. A adição de um composto de fórmula R1XH, sob ascondições anteriormente indicadas, fornece um N-óxido doscompostos de fórmula Ia. 0 deslocamento do Br ou Cl em C-2ou C-3, sob as condições de reação genéricas anteriormentecitadas, fornece compostos de fórmula I em que o nitrogêniodo anel tienopiridina é oxidado, e R4 é H.

Compostos da invenção de fórmula I em que oenxofre do anel tieno[2,3-b]piridina é oxidado podem serpreparados conforme mostrado no Esquema 8 abaixo.

Esquema 8

<formula>formula see original document page 76</formula>

0 tratamento de 2-nitrotiofeno com um agenteoxidante, como mCPBA em um solvente como clorofórmio,fornece o sulfóxido (p=l) ou sulfona (p=2), dependendo dascondições de reação, incluindo a natureza do oxidante,equivalentes de oxidante usados e temperatura. A redução dogrupo nitro em uma amina, seguida pela adição de(etoximetileno)cianoacetato de etila (EEMCA), ciclizaçãotérmica em um solvente como Dowtherm®, e subseqüentecloração em C-4 fornece o intermediário chave 10". Essa viacorresponde à usada para preparar 4-clorotieno[2,3-b]piri-dina-5-carbonitrila (Khan, M. A. et al. (1977), J.Heterocyclic Chem., 14: 807). A iodação ou bromação em C-2ou C-3, seguida pela adição de um composto de fórmula R1XH,e deslocamento do grupo removível em C-2 ou C-3 sob ascondições de reação genéricas anteriormente citadas, forneceos compostos da invenção de fórmula I", em que o enxofre doanel tienopiridina é oxidado, e R4 é H.

0 Esquema 9 abaixo representa uma via alternativapara a preparação de 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrilas 10 e 4-cloro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrilas 12, em que R3 pode ser H ou outrossubstituintes conforme acima definido.

Esquema 9

<formula>formula see original document page 77</formula>

0 éster 2-aminotiofeno-3-carboxilico de partida étratado com um dialquilacetal de DMF, de preferência dime-tilacetal de dimetilformamida. A amidina resultante éreagida com cianoacetato de t-butila para fornecer umintermediário éster de (Z)-2-(l-amino-3-tert-butóxi-2-ciano-3-oxoprop-l-enil)tiofeno-3-carboxilico, que é aquecido, depreferência a 250°C, em um solvente como éter difenílico,para fornecer uma 4-hidroxitieno[2,3-b]piridina-5-carboni-trila. A reação da 4-hidroxitieno[2,3-b]piridina-5-carboni-trila com [bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno e iodo em umsolvente como clorofórmio ou, alternativamente, a reação commonocloreto de iodo e acetato de sódio em um solvente comometanol fornece a 4-hidróxi-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila. 0 tratamento da 4-hidróxi-2-iodotieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrila com oxicloreto de fósforo fornece a 4-cloro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila de fórmula12. O tratamento da 4-hidroxitieno[2,3-b]piridina-5-carboni-trila com oxicloreto de fósforo fornece a 4-clorotieno[2,3-b] piridina-5-carbonitrila de fórmula 10.

0 Esquema 10 abaixo mostra a preparação doscompostos de fórmula I em que R2 é C(O)OR8 ou C(O)NR9R10, eX, R1, R3, R4, R8, R9 e R10 são conforme acima definidos.

Esquema 10

0 tratamento dos compostos de fórmula 10, em queR3 pode ser H ou outros substituintes conforme acima defi-nido, com LDA a uma baixa temperatura, seguido pela adiçãode dióxido de carbono, de preferência na forma de gelo seco,fornece um derivado ácido de fórmula 10. Trimetilsilildiazometano converte o ácido no éster metilico correspon-dente. O grupo cloro C-4 pode ser, então, deslocado porR1XH, usando as condições genéricas anteriormente citadas,para fornecer compostos de fórmula I em que R2 é CO2CH3. Ahidrólise do éster no ácido com uma base fornece compostosde fórmula I em que R2 é CO2H. A reação subseqüente do ácidocom uma amina de fórmula R9R10NH na presença de um reagentede acoplamento, de preferência cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), fornece com-postos de fórmula I em que R2 é um grupo C(O)NR9R10.

Compostos adicionais de fórmula I, em que X, R1,R3, R4, R9 e R10 são conforme acima definidos, podem serpreparados conforme mostrado no Esquema 11 abaixo.

Esquema 11

<formula>formula see original document page 79</formula>O tratamento dos compostos de fórmula 10 com LDA atemperatura reduzida, seguido pela adição de DMF fornece umanálogo aldeido de fórmula 10. A aminação redutora mediantetratamento do intermediário aldeido. com uma amina de fórmulaR9R10NH na presença de um agente redutor, de preferênciatriacetoxiboroidreto de sódio, com subseqüente deslocamentodo grupo 4-cloro com R1XH, usando as condições genéricasanteriormente citadas, fornece compostos de fórmula I, emque o grupo R2 é CH2NR9R10. A reação de Wittig do interme-diário aldeido, de preferência com (carbetoximetileno)trifenilfosforano, em um solvente como THF, fornece o ésteretilico a,β-insaturado. 0 deslocamento subseqüente do grupo4-cloro com R1XH fornece compostos de fórmula I, em que ogrupo R2 é um éster etilico a, β-insaturado. A hidrólise doéster com uma base, de preferência NaOH aquoso, fornececompostos de fórmula I em que o grupo R2 é um carboxilicoácido a,β-insaturado. A funcionalidade ácido é convertida emuma amida por reação com uma amina de fórmula R9R10NH napresença de um reagente de acoplamento, de preferência EDC.

O Esquema 12 representa uma via alternativa parapreparar compostos de fórmula I em que R2 é um éster t-butilico ou carboxilico ácido a,β-insaturado, e X, R1, R4 eR3 são conforme acima definidos.

Esquema 12O acoplamento de um análogo 2-iodo de fórmula I,em que X, R1, R3 e R4 são conforme acima definidos, comacrilato de t-butila na presença de um catalisador depaládio, de preferência acetato de paládio, na presença defosfito de trimetila e trietilamina em um solvente como DMF,fornece compostos de fórmula I, em que R2 é um éster t-butilico a,β-insaturado. A hidrólise do éster, de preferên-cia com ácido trifluoroacético, fornece compostos de fórmulaI, em que R2 é um carboxilico ácido a,β-insaturado.

O Esquema 13 representa a preparação de compostosadicionais de fórmula I a partir de um análogo C-2 fenol defórmula I, em que X, R1, R3 e R4 são conforme acimadefinidos.

Esquema 13

O tratamento do fenol com um álcool de fórmulaR8OH sob condições de Mitsunobu, de preferência azodicarbo-xilato de dietila (DEAD) ou azodicarboxilato de di-t-butilae trifenilfosfina, fornece compostos de fórmula I, em que ogrupo R2 é um anel fenila substituído por um grupo -OR8, emque R8 é conforme acima definido. 0 tratamento do fenol comum haleto de alquila ou tosilato de alquila de fórmula R8LG,na presença de uma base, também fornece compostos de fórmulaI, em que o grupo R2 é um anel fenila substituído por umgrupo -OR8, em que R8 é conforme acima definido.

O Esquema 14 representa a preparação dos compostosde fórmula I, em que R2 é substituído por um grupoaminoalquila de fórmula -Y-NR9R10, em que Y é um grupo C1-10alquila divalente e X, R1, R2, R3, R4, R9 e R10 são conformeacima definidos.

Esquema 14

<formula>formula see original document page 82</formula>

Conforme mostrado, o tratamento de um análogohaloalquil substituído (outros grupos removíveis comotosilato e mesilato podem ser usados em vez do haleto) comuma amina de fórmula R9R10NH em um solvente como dimetoxi-etano (DME), opcionalmente na presença de NaI, a temperaturaelevada, fornece compostos de fórmula I em que R2 ésubstituído por um grupo -Y-NR9 R10.

O Esquema 15 representa a preparação dos compostosde fórmula I, em que R3 é CH2OH ou um grupo CH2NR9R10, e X,R1, R2, R4, R9 e R10 são conforme acima definidos.Esquema 15

<formula>formula see original document page 83</formula>

A reação do grupo metila C-3 com um agente debromação, de preferência N-bromosuccinimida (NBS) napresença de uma fonte de radicais livres, como 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) (AIBN), em um solvente comotetracloreto de carbono, fornece o derivado C-3 CH2Br, emque Z é Cl ou Br. 0 tratamento com uma base como carbonatode cálcio em um sistema solvente como dioxano e água forneceo derivado C-3 CH2OH. 0 deslocamento subseqüente do grupo A-cloro/bromo no derivado C-3 CH2OH com R1XH usando ascondições genéricas anteriormente citadas, fornece oscompostos de fórmula I, em que R3 é CH2OH. A conversão dogrupo CH2OH em um grupo CH2OTs ou CH2OMs e a reaçãosubseqüente com uma amina de fórmula R9R10NH fornececompostos de fórmula I, em que R3 é um grupo CH2NR9R10.

0 Esquema 16 representa uma via alternativa àmostrada no Esquema 7 para a preparação dos compostos defórmula I, em que o anel piridina do núcleo é oxidado, e X,R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos mais abaixo.Esquema 16

<formula>formula see original document page 84</formula>

O tratamento dos compostos de fórmula 10 com umagente oxidante, de preferência m-CPBA ou H2C>2 em ácidoacético, fornece um análogo 7-óxido dos compostos de fórmula10. O deslocamento subseqüente do grupo 4-cloro com R1XH,usando as condições genéricas anteriormente citadas, fornececompostos de fórmula I, em que o anel piridina do núcleo éoxidado.

o Esquema 17 representa a síntese dos compostos de fórmula I a partir de um intermediário 4-fluoro, em que X,R1, R2, R3 e R4 são conforme acima definidos.

Esquema 17

o tratamento dos compostos de fórmula 10 com CsFem um solvente como DMF fornece um análogo 4-fluoro doscompostos de fórmula 10. 0 deslocamento subseqüente do grupo4-fluoro com R1XH em um solvente como DMF fornece compostosde fórmula I.Os exemplos a seguir ilustram várias vias sinté-ticas que podem ser usadas para preparar compostos defórmula I.

A menos que indicado de outra forma, as condiçõesde HPLC analítica foram as seguintes. Usou-se uma colunaProdigy 0DS3 (0,46 χ 15 cm). 0 gradiente foi de 10% deacetonitrila a 90% de acetonitrila com 0,01% de aditivo TFAem água durante 20 minutos. A taxa de fluxo foi de 1,0mL/min, e a temperatura foi de 40°C.

Exemplo 1: Preparação de 4-(lH-Indol-5-ilamino)-2-[(4-morfo-lin-4-ilmetil)fenil]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 1014-Cloro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila12, preparada de acordo com, por exemplo, o método repre-sentado no Esquema 2 acima ou outros métodos conhecidos poraqueles versados na técnica (veja, por exemplo, Boschelli,D. et al. (2004), J. Med. Chem., 47: 6666-6668), foi usadacomo reagente de partida. Uma solução de 4-cloro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 12 (20 mg),tetraquis(trifenilfosfina)paládio (2 mg), 4-[ 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-morfolina (30mg), carbonato de sódio (solução a 2,0 Μ, 1 mL) e dioxano (1mL) foi aquecida ao refluxo durante 6 horas, então,resfriada à temperatura ambiente. Formou-se um sólidoamarelo, que foi filtrado e lavado com éter para fornecer 4-cloro-2-[(4-morfolin-4-ilmetil)fenil]tieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrila, tempo de retenção de HPLC de 1,9 min, MS 370(M+H).Uma solução de 4-cloro-2-[(4-morfolin-4-ilmetil)fenil]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (30 mg), 5-amino-indol (20 mg) e piridina.HCl (10. mg) em etoxietanol foiaquecida a 120°C durante 2 horas. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, a mistura foi filtrada, e o filtradopurificado por HPLC preparatória para fornecer 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-[(4-morfolin-4-ilmetil)fenil]tieno[2, 3-b]piri-dina-5-carbonitrila 101 (6 mg), tempo de retenção de HPLC de2,1 min, MS 466 (M+H).

Exemplo 2: Preparação alternativa de 4-(lH-indol-5-ilamino) -2-[(4-morfolin-4-ilmetil)fenil]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 101

4-(IH-indol-5-ilamino)-2-[(4-morfolin-4-ilmetil)fenil]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 101 foi alter-nativamente preparada da seguinte maneira. Uma mistura de 4-cloro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 12 (5,10 g,15,91 mmoles) e 5-aminoindol (2,21 g, 16,71 mmoles) emetanol foi aquecida ao refluxo durante 21 horas. Mais 310 mgde 5-aminoindol foram adicionados, e a mistura foi aquecidaao refluxo durante 27 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente, e o sólido foi coletado por filtração,lavado com etanol e secado a vácuo para fornecer 6,40 g decloridrato de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 102 como um sólido castanho, p.f.250-252°C, MS 417,0 (M+H)+.

Uma mistura de cloridrato de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 102 (3,00g, 6,64 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (381 mg,0,33 mmoles), ácido 4-formilfenilborônico (1,30 g, 8,63mmoles) em 48 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e55 mL de DME foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. Amistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente econcentrada a vácuo. O precipitado foi coletado porfiltração, lavado com água, diclorometano, acetato de etilae éter dietilico e secado a vácuo para fornecer 1,84 g de 2-(4-formilfenil)-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 103. A purificação adicional de 360 mg dessematerial por cromatografia de coluna flash, eluindo-se comum gradiente de 0 a 15% de acetato de etila em diclorometanoforneceu 175 mg de 2-(4-formilfenil)-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 103 pura, p.f.>260°C, MS 395, 0 (M+H)+.

A uma mistura a 0°C de 2-(4-formilfenil)-4-(IH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 103 (800mg, 2,03 mmoles) e morfolina (884 mg, 10,15 mmoles) em 32 mLde diclorometano e 1,5 mL de N-metilpirrolidona (NMP),adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (2,15 g, 10,15mmoles), seguido por 10 gotas de ácido acético. Depois deagitar à temperatura ambiente durante uma noite, a misturade reação foi dividida entre acetato de etila e água. Acamada aquosa foi extraída com acetato de etila, e ascamadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato demagnésio, filtradas e concentradas a vácuo. Duas purifica-ções por cromatografia de coluna flash forneceram 431 mg de4-(lH-indol-5-ilamino)-2-[(4-morfolin-4-ilmetil)fenil]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 101 como um sólido amarelo,p.f. 251-253°C, MS 466, 1 (M+H)+.

Seguindo-se os procedimentos para a preparação docomposto 101 acima descrita, 2-(4-formilfenil)-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 103 foireagida com a amina apropriada para fornecer os seguintesanálogos relacionados na Tabela 2.

Tabela 2

<table>table see original document page 88</column></row><table>

Exemplo 3: Preparação de 4-(1H-indol-5-ilamino)-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 107

Uma mistura de 4-cloro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 12 (1,27 g, 3,96 mmoles), ácido fenilborônico(531 mg, 4,36 mmoles) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(279 mg, 0,20 mmoles) em 50 mL de DME e 36 mL de bicarbonatode sódio aquoso saturado foi aquecida ao refluxo durante 4horas. A mistura de reação foi resfriada à temperaturaambiente, e o precipitado foi coletado por filtração,lavagem com água e éter dietilico. Uma lavagem adicional comacetato de etila e diclorometano forneceu 900 mg de 4-cloro-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 20 como um sólidode cor creme, p.f. 202-204°C, MS 271,1 (M+H)\

Uma mistura de 4-cloro-2-feniltieno[2,3-b]piridi-na-5-carbonitrila 20 (120 mg, 0,44 mmoles), 5-aminoindol (70 mg, 0,53 mmoles) e cloridrato de piridina (51 mg, 0,49mmoles) em 10 mL de 2-etoxietanol foi aquecida a 120°Cdurante 5 horas, então, agitada à temperatura ambientedurante uma noite. Mais 70 mg de 5-aminoindol e 52 mg decloridrato de piridina foram adicionados, e a reação foiaquecida a 120°C durante 4,5 horas. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e dividida entre acetato deetila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada econcentrada a vácuo. O sólido foi lavado com metanol ediclorometano quentes para fornecer 94 mg de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 107 comoum sólido .castanho, p.f. >245°C, MS 367,1 (M+H)+.

Exemplo 4: Preparação de 4-(lH-indol-7-ilamino)-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 109

Uma mistura de 4-cloro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 12 (300 mg, 0,94 mmoles) e 7-aminoindol (280mg, 2,06 mmoles) em 12 mL de etanol foi aquecida ao refluxodurante 2 dias. A mistura de reação foi levemente resfriada,e o precipitado foi coletado e lavado com éter dietilico. Ossólidos foram agitados com bicarbonato de sódio aquososaturado durante 1,5 horas, então, filtrados e lavados comágua. Os sólidos foram tratados com acetato de etila quente,e a mistura foi filtrada. A concentração do filtrado e atrituração com éter dietilico forneceram 89 mg de 4-(lH-indol-7-ilamino)-2-iodotieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrila108 como um sólido castanho, p.f. >245°C, MS 416,9 (M+H).

Uma mistura de 4-(lH-indol-7-ilamino)-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 108 (153 mg, 0,37 mmoles) ,tetraquis(trifenilfosfina)paládio (9 mg) e ácido fenilbo-rônico (90 mg, 0,74 mmoles) em 3 mL de DME e 1,5 mL debicarbonato de sódio aquoso saturado foi aquecida ao refluxodurante 6 horas. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Acamada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada a vácuo. A trituração doresíduo com éter dietilico forneceu 80 mg de 4-(lH-indol-7-ilamino)-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 109 comoum sólido marrom claro, p.f. >245°C, MS 367,1 (M+H)+.

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 109, 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-iodotieno[2, 3-b]piri-dina-5-carbonitrila cloridrato de 102 foi reagida com oácido borônico ou éster borônico apropriado para fornecer osseguintes análogos relacionados na Tabela 3.

Tabela 3

<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>

Exemplo 5: Preparação de 4-(lH-indol-4-ilamino)-2- feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 115

Uma mistura de 4-cloro-2-feniltieno[2,3-b]piridi-na-5-carbonitrila 20 (150 mg, 0,55 mmoles), 4-aminoindol(123 mg, 0,93 mmoles), 2-dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (92 mg, 0,23 mmoles), tris(diben-zilidinaacetona)dipaládio (71 mg, 0,078 mmoles) e fosfato depotássio (245 mg, 1,15 mmoles) em 4 mL de DME foi aquecida a120°C durante 4 horas. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraídacom acetato de etila, e as camadas orgânicas foramcombinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas econcentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna flash, eluindo-se com um gradiente de 2 a5% de metanol em diclorometano. A trituração com metanol ediclorometano forneceu 35 mg de 4-(lH-indol-4-ilamino)-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 115 como um sólidocastanho, p.f. >245°C, MS 367,1 (M+H)+.

Exemplo 6: Preparação de cloridrato de 4-(lH-indol-6-ilamino)-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 116

Uma mistura de 4-cloro-2-feniltieno[2,3-b]piridi-na-5-carbonitrila 20 (120 mg, 0,44 mmoles) e 6-aminoindol(88 mg, 0,67 mmoles) em 3 mL de etanol foi aquecida aorefluxo durante 28 horas. A mistura de reação foi resfriadaà temperatura ambiente, e o precipitado foi coletado elavado com etanol. Uma lavagem adicional com etanol mornoforneceu 61 mg de cloridrato de 4-(lH-indol-6-ilamino)-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 116 como um sólidocastanho, p.f. >245°C, MS 416,9 (M+H).

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 116, a 4-clorotieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrilaou 4-bromotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila apropriada foireagida com a amina apropriada para fornecer os seguintesanálogos relacionados na Tabela 4. Em alguns casos, outrossolventes como 2-propanol e 2-etoxietanol foram usados comoo solvente.

Tabela 4

<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table>

Exemplo 7: Preparação de 4-(lH-indol-5-ilmetilamino)-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 124

Uma mistura de 4-cloro-2-feniltieno[2,3-b]piridi-na-5-carbonitrila 20 (114 mg, 0,42 mmoles), 5-aminome-tilindol (83 mg, 0,56 mmoles) e N,N-diisopropiletil amina(base de Hunig, 0,100 mL, 0,57 mmoles) em 10 mL de 2-etoxietanol foi aquecida ao refluxo durante uma noite. Amistura de reação foi dividida entre acetato de etila eágua. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secadasobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. 0resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash,eluindo-se com um gradiente de 3:1 a 1:1 de hexano: acetatode etila para fornecer 84 mg de 4-(lH-indol-5-ilmetilamino)-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 124 como umsólido esbranquiçado, p.f. 219-221°C, MS 381,1 (M+H)+.

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 124, a 4-cloro-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbo-nitrila ou 4-bromo-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitri-la apropriada foi reagida com a amina apropriada parafornecer o seguinte análogo relacionado na Tabela 5.

Tabela 5

<table>table see original document page 94</column></row><table>

Exemplo 8: Preparação de 4-{ [2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino}-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 127

A uma solução de histamina (123 mg, 1,11 mmoles)em 5 mL de DMF a 65°C adicionou-se NaH (44 mg de 60% emóleo, 1,10 mmoles), e a solução foi aquecida a 65°C durante30 minutos. 4-Cloro-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carboni-trila 20 (120 mg, 0,44 mmoles) foi adicionada, e a misturafoi aquecida a 65°C durante 1,5 horas. A mistura de reaçãofoi resfriada à temperatura ambiente e vertida em acetato deetila, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada avácuo. O sólido foi triturado com metanol e diclorometanopara fornecer 99 mg de 4-{[2-(lH-imidazol-4-il)etil]amino}-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 127 como um sólidoesbranquiçado, p.f. >245°C, MS 346,2 (M+H)+.

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 127, a 4-cloro-tieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrilaou 4-bromo-tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila apropriadafoi reagida com a alquil amina apropriada para fornecer oanálogo relacionado na Tabela 6.Tabela 6

<table>table see original document page 95</column></row><table>

Exemplo 9: Preparação de N- (5-ciano-2-feniltieno[2, 3-b]piridin-4-il)-lH-indol-5-carboxamida 129

Uma mistura de lH-indol-5-carboxamida (142 mg,0,88 mmoles) e NaH (35 mg de 60% em óleo, 0,88 mmoles) em 8mL de DMF foi agitada à temperatura ambiente durante 15minutos. 4-Cloro-2-feniltieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrila20 (120 mg, 0,44 mmoles) foi adicionada, e a mistura foiaquecida a 50°C durante 30 minutos. A mistura de reação foidividida entre acetato de etila e bicarbonato de sódioaquoso. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia de coluna flash eluindo-se comum gradiente de 3:1 de hexano: acetato de etila para tudoacetato de etila. A trituração com éter dietílico forneceu11 mg de N-(5-ciano-2-feniltieno[2,3-b]piridin-4-il)-IH-indol-5-carboxamida 129 como um sólido branco, p.f. amolecea 125°C, MS 395, 1 (M+H)+.

Exemplo 10: Preparação de 4-(lH-indol-5-ilóxi)-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 130

Uma mistura de 4-cloro-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 20 (120 mg, 0,44 mmoles), 5-hidroxiindol (71mg, 0,53 mmoles) e carbonato de potássio (91 mg, 0,66mmoles) em 4 mL de acetonitrila foi aquecida a 80°C durante5 horas. A mistura de reação foi resfriada e diluída com 10mL de água. O precipitado foi coletado por filtração elavado com água seguida por éter dietílico para fornecer 127mg (79%) de 4-(lH-indol-5-ilóxi)-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 130 como um sólido esbranquiçado, p.f. 219-221°C, MS 368,1 (M+H)+.

Exemplo 11: Preparação de 4-(lH-indol-5-il)-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 131

Uma mistura de 4-cloro-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 20 (151 mg, 0,56 mmoles), ácido 5-indolilborônico (137 mg, 0,86 mmoles) e tetraquis(trifenilfosf ina) paládio (75 mg) em 10 mL de DME e 5 mL debicarbonato de sódio aquoso saturado foi aquecida ao refluxodurante 2 horas. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio,filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado cométer dietílico para fornecer um sólido. 0 filtrado foiconcentrado e purificado por cromatografia de coluna flash,eluindo-se com um gradiente de 3:1 a 1:1 de hexano: acetatode etila. O produto foi combinado com o sólido anteriormenteisolado e agitado com éter dietílico. A filtração forneceu34 mg de 4-(lH-indol-5-il)-2-feniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 131 como um sólido castanho claro, p.f. >245°C,MS 352,2 (M+H) + .Exemplo 12: Preparação de 4-(lH-indol-4-ilamino)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 137

Uma mistura de 4-cloro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 12 (200 mg, 0,62 mmoles) e 4-aminoindol (124mg, 0,94 mmoles) em 4 mL de etanol foi aquecida ao refluxodurante 28 horas. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente, e o sólido foi lavado com etanol. Umalavagem adicional com etanol morno e diclorometano forneceu113 mg de cloridrato de 4-(lH-indol-4-ilamino)-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 135 como um sólidomarrom claro, p.f. >245°C, MS 417,0 (M+H)+.

Uma mistura de cloridrato de 4-(lH-indol-4-ilamino)-2-iodotieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrila 135 (850mg, 1,88 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (118 mg,0,10 mmoles) e ácido 4-formilfenilborônico (337 mg, 2,25mmoles) em 24 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e30 mL de DME foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. Amistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, eacetato de etila e água foram adicionados. O sólidoprecipitado foi coletado por filtração e lavado com água,acetato de etila e metanol. As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas econcentradas a vácuo. 0 resíduo foi combinado com o sólidoanteriormente obtido e lavado com éter dietílico, metanol ediclorometano para fornecer 510 mg de 2-(4-formilfenil)-4-(lH-indol-4-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 136como um sólido laranja, p.f. >245°C, MS 395,1 (M+H)+.A uma solução a O0C de 2-(4-formilfenil)-4-(1H-indol-4-ilamino)tieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrila 136 (120mg, 0,30 mmoles) em 5.5 mL de diclorometano adicionaram-se0,6 mL de NMP seguido por 1-metilpiperazina (0,068 mL, 0,61mmoles), então, triacetoxiboroidreto de sódio (322 mg, 1,52mmoles) e 2 gotas de ácido acético. Depois de agitar àtemperatura ambiente durante 5 horas, adicionou-se águaseguida por acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada sobresulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia de camada finapreparatória revelando-se com 1% de hidróxido de amônioaquoso concentrado em 9% de metanol em diclorometano parafornecer 47 mg de 4-(lH-indol-4-ilamino)-2-{4-[(4-metilpi-perazin-l-il)metil]fenil}tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila137 como um sólido amarelo, p.f. >245°C, MS 479,1 (M+H)+.

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 137, 2-(4-formilfenil)-4-(lH-indol-4-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 136 foi reagida com a aminaapropriada para fornecer o análogo relacionado na Tabela 7.

Tabela 7

<table>table see original document page 98</column></row><table>Exemplo 13: Preparação de 4-(lH-indol-4-ilamino)-2-{3-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}tieno[2,3-b]piridina-5-

carbonitrila 140Uma mistura de 4-(lH-indol-4-ilamino)-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila cloridrato de 135 (1,20 g,2,65 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (167 mg,0,145 mmoles) e ácido 3-formilfenilborônico (475 mg, 3,17mmoles) em 36 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e45 mL de DME foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas.Acetato de etila e água foram adicionados à mistura dereação, e o sólido foi coletado por filtração. A lavagem comacetato de etila, diclorometano e metanol forneceu 429 mg de2-(3-formilfenil)-4-(lH-indol-4-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 139. As camadas do filtrado foram separadas.A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquososaturado seguido por salmoura, então, secada sobre sulfatode magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O sólido foilavado com acetona e metanol para fornecer mais 253 mg de 2-(3-formilfenil)-4-(IH-indol-4-ilamino)tieno[2,3-b]piridina- 5-carbonitrila 139. O filtrado foi concentrado a vácuo, ediclorometano foi adicionado. A mistura foi filtrada, e ofiltrado foi concentrado e purificado por cromatografia decoluna flash, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10% demetanol em diclorometano para fornecer 84 mg de 2— (3—formilfenil)-4-(IH-indol-4-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 139 como um sólido amarelo, p.f. >245°C, MS395, 1 (M+H)+.Uma solução de 2-(3-formilfenil)-4-(lH-indol-4-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 139 (120 mg,0,30 mmoles) em 5 mL de diclorometano e 0,5 mL de NMP foiresfriada a 0°C, e se adicionou triacetoxiboroidreto desódio (322 mg, 1,52 mmoles), seguido por 1-metilpiperazina(0,169 mL, 1,52 mmoles). Depois de agitar à temperaturaambiente durante uma noite, a mistura de reação foi divididaentre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato deetila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia de camada fina preparatóriarevelando-se com 10% de metanol em diclorometano parafornecer 68 mg de 4-(lH-indol-4-ilamino)-2-{3-[(4-metilpipe-razin-l-il)metil]fenil}tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila140 como um sólido amarelo, p.f. >245°C, MS 479, 1 (M+H)+.

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 140, 2-(3-formilfenil)-4-(lH-indol-4-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 139 foi reagida com a aminaapropriada para fornecer o análogo relacionado na Tabela 8.

Tabela 8

<table>table see original document page 100</column></row><table>Uma mistura de cloridrato de 4-(lH-indol-4-ilamino)-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 135 (400mg, 0,88 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (56 mg,0,048 mmoles) e ácido 2-formilfenilborônico (159 mg, 1,06mmoles) em 12 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e15 mL de DME foi aquecida ao refluxo durante 5 horas.

Acetato de etila e água foram adicionados à mistura dereação, e as camadas foram separadas. A fase orgânica foilavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido porsalmoura, então, secada sobre sulfato de magnésio, filtradae concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia de camada fina preparatória revelando-se com2% de metanol em diclorometano contendo um vestígio dehidróxido de amônio aquoso concentrado para fornecer 127 mgde 2-(2-formilfenil)-4-(lH-indol-4-ilamino)tieno[2,3-b]piri-dina-5-carbonitrila 142 como um sólido amarelo, p.f. 137-139°C, MS 395, 1 (M+H)+.

Uma solução de 2-(2-formilfenil)-4-(lH-indol-4-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 142 (90 mg, 0,23mmoles) em 4 mL de diclorometano e 0.5 mL de NMP foiresfriada a 0°C, e se adicionou triacetoxiboroidreto desódio (242 mg, 1,14 mmoles), seguido por 1-metilpiperazina(0,127 mL, 1,14 mmoles). Depois de agitar à temperaturaambiente durante uma noite, a mistura de reação foi divididaentre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato deetila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia de camada fina preparatóriarevelando-se com 10% de metanol em diclorometano para forne-cer 27 mg de 4-(lH-indol-4-ilamino)-2-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 143como um sólido vítreo, MS 479,1 (M+H)+.

Exemplo 15: Preparação de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-{3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil] fenil}tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 145

Uma mistura de cloridrato de 4-(1H-indol-5-ilamino)-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 102 (700mg, 1,55 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (117 mg,0,10 mmoles) e ácido 3-formilfenilborônico (378 mg, 2,52mmoles) em 20 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e35 mL de DME foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. Amistura de reação foi dividida entre acetato de etila eágua. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, eas camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfatode magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foitriturado com éter dietílico e acetato de etila parafornecer 200 mg de 2-(3-formilfenil)-4-(1H-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 144. O filtrado foiconcentrado a vácuo e triturado com metanol para forneceruma quantidade adicional de 2-(3-formilfenil)-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 144 como umsólido amarelo, p.f. 221-223°C, MS 395,1 (M+H).

A uma mistura a 0°C de 2-(3-formilfenil)-4-(IH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 144 (150mg, 0,38 mmoles) e 1-metilpiperazina (0,127 mL, 1,14 mmoles)em 4 mL de diclorometano e 2 mL de NMP, adicionou-setriacetoxiboroidreto de sódio (402 mg, 1,89 mmoles) seguidopor 3 gotas de ácido acético. Depois de agitar à temperaturaambiente durante uma noite, a mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas foram combi-nadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas econcentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna flash, eluindo-se com um gradiente de 0 a15% de metanol em diclorometano a 1% de hidróxido de amônio aquoso concentrado em 15% de metanol em diclorometano. Oproduto foi triturado com éter dietílico quente parafornecer 58 mg de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-{3-[(4-metilpipe-razin-l-il)metil]fenil}tieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrila145 como um sólido amarelo claro, p.f. 128-130°C, MS 479,1(M+H) +.

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 145, 2-(3-formilfenil)-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 144 (ou outro aldeído como 2-(5-formil-3-furil)-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2, 3-b]piridi-na-5-carbonitrila 110 e 2-(5-formil-3-tienil)-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 199) foi reagidacom a amina apropriada para fornecer os seguintes análogosrelacionados na Tabela 9.

Tabela 9<table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table>

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 145, 2-(3-formilfenil)-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 144 foi reagida com a aminaapropriada para fornecer os análogos relacionados na Tabela10, que foram isolados como os sais trifluoroacético (TFA)correspondentes. Os compostos resultantes foram analisadospor HPLC usando-se os seguintes parâmetros. Usou-se umsistema de HPLC da Gilson, Inc. (Middleton, WI) com umacoluna Fenomenex Luna 5 μ C18 (2) com as dimensões de 60 χ21,20 mm. A fase móvel foi de 20 minutos, e tos solventes degradiente foram 0,02% de TFA/H20 (solvente A) e 0,02% deTFA/CH3CN (solvente B) . Os compostos foram dissolvidos emmetanol ou sulfóxido de dimetila. A taxa de fluxo foi de12,5 mL/min, e a detecção foi realizada a 254 nm e 215 nm.

Tabela 10

<table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>

Exemplo 16: Preparação de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-{2-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 185

Uma mistura de cloridrato de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 102 (400mg, 0,88 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (78 mg,0,067 mmoles) e ácido 2-formilfenilborônico (159 mg, 1,06mmoles) em 12 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e15 mL de DME foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. Amistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, eacetato de etila e água foram adicionados. As camadas foramseparadas, e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato desódio aquoso saturado seguido por água. A camada orgânicafoi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentradaa vácuo. A purificação por cromatografia de camada finapreparatória revelando-se com 0,5% hidróxido de amônioaquoso concentrado e 2% de metanol em diclorometano forneceu219 mg de 2-(2-formilfenil)-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrila 184 como um sólido amarelo, p.f.222-224°C, MS 395, 1 (M+H)+.

A uma solução a 0°C de 2-(2-formilfenil)-4-(1H-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 184 (100mg, 0,25 mmoles) em 5 mL de diclorometano adicionaram-se 0,5mL de NMP seguido por 1-metilpiperazina (0,14 mL, 1,27mmoles), então, triacetoxiboroidreto de sódio (322 mg, 1,52mmoles). Depois de agitar à temperatura ambiente durante umanoite, água e acetato de etila foram adicionados. A camadaorgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso satu-rado, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada econcentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromato-grafia de camada fina preparatória revelando-se com 1%hidróxido de amônio aquoso concentrado e 10% de metanol emdiclorometano para fornecer 93 mg de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2- { 2-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}tieno[2,3-b]piridi-na-5-carbonitrila 185 como um sólido esbranquiçado, p.f.226-228°C, MS 479, 2 (M+H)+.

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 185, 2-(2-formilfenil)-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 184 foi reagida com a aminaapropriada para fornecer o análogo relacionado na Tabela 11.Tabela 11

<table>table see original document page 109</column></row><table>

Exemplo 17: Preparação de 2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 187

Uma mistura de 4-cloro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 12 (3,00 g, 9,36 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (541 mg, 0,31 mmoles), e ácido 3-formilfenilborônico (1,54 g, 10.30 mmoles) em 100 mL de DMEe 85 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado foi aquecidaao refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente, e os sólidos foramfiltrados, lavados com água, acetato de etila e éterdietilico. Uma lavagem adicional com diclorometano, acetatode etila e éter dietilico forneceu 2,00 g de 4-cloro-2-(3-formilfenil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 22 como umsólido castanho, p.f. >250°C, MS 299,1 (M+H)+.

A uma suspensão a 0-5°C de 4-cloro-2-(3-formilfenil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 22 (1,93 g,6,46 mmoles) e 16,3 mL de 2 M dimetilamina em THF (32,6mmoles) em 80 mL de diclorometano e 7 mL de DMF adicionou-setriacetoxiboroidreto de sódio (6,80 g, 32.3 mmoles). Após 5minutos, 0,25 mL de ácido acético foram adicionados, e amistura foi mantida a 0-5°C durante 5 minutos. 0 banho deresfriamento foi removido, e a mistura de reação foi agitadaà temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se gelo, ea mistura foi dividida entre bicarbonato de sódio aguososaturado frio e diclorometano. A camada orgânica foi lavadaduas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio,filtrada e concentrada a vácuo. 0 residuo foi purificado porcromatografia de coluna eluindo-se com um gradiente de 2 a10% de metanol em acetato de etila para fornecer 569 mg de

4-cloro-2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 24 como um sólido amarelo claro, p.f. 229-232°C, MS 328, 1 (M+H)+.

Uma mistura de 4-cloro-2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 24 (120 mg, 0,44mmoles) e 4-metil-5-aminoindol (78 mg, 0,53 mmoles) em 3 mLde 2-etoxietanol foi aquecida a 120°C durante 16 horas. Mais50 mg de 4-metil-5-aminoindol foram adicionados, e a misturafoi aquecida a 90°C durante 24 horas. Mais 28 mg de 4-metil-

5-aminoindol foram adicionados, e a mistura foi aquecida a90°C durante 24 horas. A mistura foi dividida entrediclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A faseaquosa foi extraída com diclorometano e as fases orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas econcentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna eluindo-se com um gradiente de 2 a 20% demetanol em diclorometano. Uma purificação adicional porcromatografia de camada fina preparatória revelando-se com20% de metanol em acetato de etila forneceu 14 mg de 2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-4- [ (4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 187 como um sólidocastanho, p.f. 227-229°C, MS 438,3 (M+H)+.

Exemplo 18: Preparação de 2-[4-(aminometil)fenil]-4-(1H-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 188

Uma mistura de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 102 (200 mg, 0,44 mraoles),tetraquis(trifenilfosfina)paládio (36 mg, 0,031 mmoles) ,cloridrato de ácido 4-aminometilfenilborônico (124 mg, 0,66mmoles) em 8 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e 10mL de DME foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A misturade reação foi diluida com 20 mL de água; e o precipitado foicoletado por filtração e lavagem com água. O sólido foisecado a vácuo e purificado por cromatografia de colunaflash eluindo-se com um gradiente de acetato de etila a 20%de metanol em acetato de etila a 1% de hidróxido de amônioaquoso concentrado em 20% de metanol em acetato de etila. Atrituração com acetato de etila e éter, seguida porcromatografia de camada fina preparatória, revelando-se com20% de metanol em diclorometano, forneceu 64 mg de 2— [ 4 —(aminometil) fenil ] -A- (IH-indol-5-ilamino) tieno [2, 3-b]piridi-na-5-carbonitrila 188 como um sólido amarelo, p.f. > 260°C,MS 396, 1 (M+H)+.

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 188, a 2-iodo-tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrilaou 2-bromo-tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila apropriadafoi reagida com o ácido borônico ou éster borônico apro-priado para fornecer os seguintes análogos relacionados naTabela 12. Em alguns casos, o ácido borônico ou ésterborônico foi gerado in situ a partir do análogo bromo ouiodo correspondente com n-butil litio e um borato dealquila, como borato de triisopropila.

Tabela 12

<table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table>

Exemplo 19: Preparação de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-{ 5-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]piridina-2-il}tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 203

Uma mistura de cloridrato de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 102 (250 mg, 2,04imoles), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (27 mg,0,038 mmoles) e l-metil-4-{[6-(tributilstannil)-3-piridinil]metil}piperazina (980 mg, 2,04 mmoles) em 5 mL dedioxano foi aquecida ao refluxo durante uma noite. A misturade reação foi dividida entre diclorometano e água. A camadaaquosa foi extraída com diclorometano, e as camadasorgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato demagnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna flash eluindo-se comum gradiente de 0 a 20% de metanol em diclorometano a 1% dehidróxido de amônio aquoso concentrado em 20% de metanol emdiclorometano. A trituração com éter dietílico quenteforneceu 55 mg de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-{5-[(4-metilpi-perazin-l-il)metil]piridina-2-il}tieno[2,3-b]piridina-5-car-bonitrila 203 como um sólido amarelo, p.f. >245°C, MS 480,1(M+H)Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 203, a 2-iodo-tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrilaou 2-bromo-tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila apropriadafoi reagida com o estanano apropriado para fornecer osseguintes análogos relacionados na Tabela 13. Em algunscasos, o estanano foi gerado in situ a partir do derivadobromo ou iodo correspondente com hexametildiestanho.

Tabela 13

<table>table see original document page 115</column></row><table>

Exemplo 20: Preparação de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-{1-[(4-metilpiperazin-l-il) metil]-lH-imidazol-5-il}tieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrila 210Uma solução de 2-(2-formil-l-metil-lH-imidazol-5-il) -4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila206 (120 mg, 0,30 mmoles) em 4 mL de diclorometano e 0,5 mLde NMP foi resfriada a 0°C, e se adicionou 1-metilpiperazina(0,100 mL, 0,90 mmoles), seguida por triacetoxiboroidreto desódio (383 mg, 1,81 mmoles). Depois de agitar à temperaturaambiente durante uma noite, a mistura de reação foi divididaentre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato deetila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia de camada fina preparatóriarevelando-se com 10% de metanol em diclorometano. O sólidofoi triturado com metanol e acetona para fornecer 83 mg de4-(lH-indol-5-ilamino)-2-{1- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] -lH-imidazol-5-il}tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 210como um sólido amarelo claro, p.f. >245°C, MS 483,2 (M+H)+.

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 210, 2-(5-formil-2-tienil)-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 191 e 2-(5-formil-3-tienil)-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbo-nitrila 199 foram respectivamente reagidas com a aminaapropriada para fornecer os seguintes análogos relacionadosna Tabela 14.

Tabela 14

<table>table see original document page 116</column></row><table>

Exemplo 21: Preparação de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-(piridina-2-iletinil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 213Uma mistura de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 102 (150 mg, 0,36 mmoles),tetraquis(trifenilfosfina)paládio (21 mg, 0,018 mmoles), 2-etinilpiridina (45 mg, 0,43 mmoles) e iodeto de cobre (4 mg, 0, 022) em 5 mL de dioxano e 2 mL de trietilamina foiaquecida a 95°C durante 2 horas. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e dividida entre dicloro-metano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna flash eluindo-se com um gradiente de0 a 30% de acetato de etila em diclorometano. A trituraçãocom acetato de etila e metanol forneceu 89 mg de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-(piridina-2-iletinil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 213 como um sólido amarelo, p.f. >260°C, MS392, 1 (M+H)+.

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 213, uma 2-bromo-tieno[2,3-b]piridina-5-carboni-trila ou 2-iodo- tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila foi reagida com o reagente etinila apropriado para fornecer osseguintes análogos relacionados na Tabela 15.

Tabela 15

<table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>

Exemplo 22: Preparação de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-[4-(4-metilpiperaζin-1-i1)but-l-in-l-il]-tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 221

Uma mistura de cloridrato de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 102 (200mg, 0,44 imoles), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (15mg, 0,022 mmoles), l-but-3-inil-4-metilpiperazina (167 mg,1,1 mmoles), iodeto de cobre (4 mg, 0,022 mmoles), carbonatode potássio (304 mg, 2,2 mmoles) e trifenilfosfina (23 mg,0, 088 mmoles) em 3 mL de THF e 0,6 mL de metanol foiaquecida a 60°C durante 3 horas. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e dividida entre dicloro-metano e água. A camada aquosa foi extraída com diclo-rometano, e as camadas orgânicas foram combinadas, secadassobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna flasheluindo-se com um gradiente de 0 a 20% de metanol em acetatode etila a 1% de hidróxido de amônio aquoso concentrado em20% de metanol em acetato de etila. A trituração com éterdietílico e metanol forneceu 73 mg de 4-(lH-indol-5-ilamino) -2-[4-(4-metilpiperazin-l-il)but-l-in-l-il]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 221 como um sólido amarelo, p.f.195-197°C, MS 441,2 (M+H)+.

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 221, a 2-iodo-tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrilaou 2-bromo-tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila apropriadafoi reagida com o reagente etinila apropriado para forneceros seguintes análogos relacionados na Tabela 16.

Tabela 16

<table>table see original document page 119</column></row><table>

Exemplo 23: Preparação de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-(piridina-4-iletinil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 226

Uma mistura de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-[(trime-tilsilil)etinil]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 224 (200mg, 0,52 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II)(18 mg, 0,026 mmoles), 4-iodopiridina (139 mg, 0,68 mmoles),iodeto de cobre (5 mg, 0,026 mmoles), carbonato de potássio(288 mg, 2,08 mmoles) e trifenilfosfina (27 mg, 0,104mmoles) em 6 mL de THF e 1,5 mL de metanol foi aquecida a65°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e dividida entre diclorometano e água.A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtradae concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna flash eluindo-se com um gradiente de0 a 20% de acetato de etila em diclorometano para fornecer4-(lH-indol-5-ilamino)-2-(piridina-4-iletinil)tieno[2,3-b]pi-ridina-5-carbonitrila 226 como um sólido amarelo, p.f.>250°C, MS 392,2 (M+H)+.

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 226, 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-[(trimetilsilil)eti-nil]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 224 foi reagida como haleto aromático ou de heteroarila apropriado parafornecer os seguintes análogos relacionados na Tabela 17.

Tabela 17

<table>table see original document page 120</column></row><table>Exemplo 24: Preparação de .4-(lH-indol-5-ilamino)-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)but-l-in-l-il]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 244

Adicionou-se bromo (0,878 mL, 17,06 mmoles) gota agota a uma suspensão de 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-car-bonitrila 10 (1,66 g, 8,53 mmoles) em 23 mL de ácidoacético. A mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 24horas. Mais bromo (0,878 mL) foi adicionado, e se continuouo aquecimento a 80°C. Após 24 horas, mais bromo (0, 878 mL)foi adicionado, e o aquecimento a 80°C foi reiniciadodurante mais 24 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi resfriado a 0-5°C e neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso saturadoe extraído com diclorometano. A fase orgânica foi lavadaduas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio,filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado porcromatografia de coluna eluindo-se com um gradiente de 0 a70% diclorometano em hexano seguido por tudo diclorometanopara fornecer 694 mg de 3,4-dibromotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 16 como um sólido branco, p.f. 204-206°C, MS315,8 (M-H)-. Frações adicionais forneceram 831 mg de umamistura de 3, 4-dibromotieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrila e3-bromo-4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila.

Uma mistura de 3,4-dibromotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 16 (674 mg, 2,12 mmoles) e 5-aminoindol (308mg, 2,33 mmoles) em 12 mL de etanol foi aquecida ao refluxodurante 66 horas. A mistura de reação foi resfriada, e osólido foi coletado por filtração, seguido por lavagem cometanol. 0 sólido foi secado a vácuo para fornecer 649 mg debromidrato de 3-bromo-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrila 243 como um sólido cinza, p.f.249-251°C, MS 369, 0 (M+H) + .

Uma mistura de bromidrato de 3-bromo-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 243 (200 mg,0,54 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (19 mg,0,03 mmoles), l-but-3-inil-4-metilpiperazina (205 mg, 1,35mmoles), iodeto de cobre (5 mg, 0,03 mmoles), carbonato depotássio (373 mg, 2,7 mmoles) e trifenilfosfina (28 mg, 0,11mmoles) em 5 mL de THF e 1 mL de metanol foi aquecida a 60°Cdurante 4.5 horas. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e dividida entre diclorometano esalmoura. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secadasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. 0resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flasheluindo-se com um gradiente de 0 a 20% de metanol em acetatode etila a 1% de hidróxido de amônio aquoso em 20% demetanol em acetato de etila. A trituração com éter dietílicoe acetato de etila forneceu 131 mg de 4-(lH-indol-5-ilamino)-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)but-l-in-l-il]tieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrila 244 como um sólido amarelo, p.f.184-186°C, MS 441,2 (M+H)+.

Exemplo 25: Preparação alternativa de 4-cloro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 122-Aminotiofeno-3-carboxilato de metila (80 g, 510mmoles) foi tratado com 250 mL de dimetilformamida-dime-tilacetal e aquecido a 100°C. Após aquecer durante umanoite, a reação foi resfriada e concentrada para fornecer umóleo escuro. Adicionou-se tert-butanol (450 mL) ao resíduo,seguido por cianoacetato de t-butila (132 g, 1020 mmoles). Areação foi agitada durante 4 dias à temperatura ambiente. 0precipitado espesso resultante foi filtrado e lavadoamplamente com t-butanol até gue as lavagens estivessemclaras. O sólido amarelo pálido foi secado sob vácuo parafornecer 77 gramas de 2-{ [ (IE)-3-tert-butóxi-2-ciano-3-oxoprop-l-en-l-il]amino}tiofeno-3-carboxilato de metila (50%de rendimento) . O lícor-mãe forneceu mais 10 gramas de 2-{ [(IE)-3-tert-butóxi-2-ciano-3-oxoprop-l-en-l-il]amino}tio-feno-3-carboxilato de metila após concentração parcial erepouso durante vários dias à temperatura ambiente, p.f.154-157 °C; MS (ESI) m/z 306,9 (M+H).

Éter difenílico (250 mL) foi aguecido a um refluxosuave usando-se um manto de aguecimento. Borbulhou-senitrogênio no éter difenílico enguanto estava aguecendo aorefluxo e, então, foi soprado suavemente por sobre osolvente no decorrer da reação. 2-{ [ (1E)-3-tert-Butóxi-2-ciano-3-oxoprop-l-en-l-il]amino}tiofeno-3-carboxilato demetila (14 g, 45 mmoles) foi adicionado em porções durantealguns minutos. A reação foi aguecida a um refluxo suavedurante 3 horas, então, resfriada à temperatura ambiente.Hexano (500 mL) foi adicionado, e o precipitado resultantefoi filtrado e lavado amplamente com hexano. O éterdifenílico residual podia ser removido por agitação dosólido durante várias horas em hexano, seguido por filtra-ção, o gue fornece 7,25 g de 4-hidroxitieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila como um pó escuro (91%), MS (ESI) m/z 174,9(M+H>.

4-Hidroxitieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (5,0g, 28.4 mmoles) foi agitada como uma suspensão em 500 mL deCHCl3. À suspensão acima adicionaram-se seqüencialmente[bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno (18,3 g, 42,6 mmoles) eiodo (10,8 g, 42,6 mmoles). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 24 horas, então, concentrada aaproximadamente 150 mL. O sólido resultante foi filtrado, eo sólido foi amplamente lavado com hexano até que aslavagens estivessem claras. O sólido marrom resultante (7,9g) foi tratado com oxicloreto de fósforo (60 mL) e DMF (0,6mL) e aquecido a 70°C durante uma noite. A reação foicuidadosamente vertida sobre gelo, e o produto foi filtradoe lavado com água para fornecer 8,0 g de 4-cloro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 12 como um sólidomarrom. O produto bruto foi genericamente usado diretamenteem etapas subseqüentes, mas podia ser adicionalmentepurificado por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano) , MS(ESI) m/z 320,9 (M+H).

Exemplo 26: Preparação de 4-cloro-2-iodotieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrilas adicionaisPreparação de 4-cloro-2-iodo-3-metiltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 252-{ [(IE)-3-tert-Butóxi-2-ciano-3-oxoprop-l-en-l-il]amino}-4-metiltiofeno-3-carboxilato de etila foi preparado apartir de 2-amino-4-metiltiofeno-3-carboxilato de etila,p.f. 144 °C; MS (ESI) m/z 335; Tempo de retenção de HPLC =19,3 min.

3-Metil-4-oxo-4,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila foi preparada a partir de 2-{[(1E)-3-tert-butóxi-2-ciano-3-oxoprop-l-en-l-il]amino}-4-metiltiofeno-S-carboxilato de etila, p.f. 285°C; MS (ESI) m/z 188.9; Tempode retenção de HPLC =6,2 min.

4-Cloro-2-iodo-3-metiltieno[2,3-b]piridina-5-car-bonitrila foi preparada a partir de 3-metil-4-oxo-4,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, MS (APCI) m/z333.8; Tempo de retenção de HPLC = 18,1 min.

Preparação de 4-cloro-2-iodo-3-isopropiltieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrila seguindo-se o procedimento descritono Exemplo 25

2-{[(IE)-3-tert-Butóxi-2-ciano-3-oxoprop-l-en-l-il]amino}-4-isopropiltiofeno-3-carboxilato de etila foi prepa-rado a partir de 2-amino-4-isopropiltiofeno-3-carboxilato deetila, p.f. 93-94 °C; MS (ESI) m/z 363.3.

3-Isopropil-4-oxo-4,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila foi preparada a partir de 2-{ [ (1E)-3-tert-butóxi-2-ciano-3-oxoprop-l-en-l-il]amino}-4-isopropiltiofeno-3-carboxilato de etila, p.f. 285°C; MS (ESI) m/z 188,9.

2-Iodo-3-isopropil-4-oxo-4,7-diidrotieno[2,3-b]pi-ridina-5-carbonitrila foi obtida pelo tratamento de 3-isopropil-4-oxo-4,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitri-Ia com monocloreto de iodo a 1 M em diclorometano e NaOAc emMeOH, MS (ESI) m/z 345,1.4-Cloro-2-iodo-3-isopropiltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila foi preparada a partir de 2-iodo-3-isopropil-4-oxo-4,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, p.f. 177-179°C, MS (ESI) m/z 363, 1.

Exemplo 27: Preparação de 5-ciano-4-[(4-metil-lH-indol-5-il) amino]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila 2454-Cloro-5-cianotieno[2,3-b]piridina 10 (3,0 g,15,4 mmoles) foi agitada em 100 mL de THF e resfriada a -78°C. LDA (19,25 mmoles, solução a 2 M em THF) foi adicionadalentamente, e a reação foi agitada durante meia hora a -78°C. Dióxido de carbono (gerado mediante gelo seco) foiborbulhado na reação, e a reação foi deixada aquecerlentamente à temperatura ambiente. A reação foi finalizadacom 30 mL de HCl a 1 M e diluída com água. 0 produto foi extraído em EtOAc e concentrado para fornecer 3,1 g de ácido4-cloro-5-cianotieno[2,3-b]piridina-2-carboxíIico como umsólido laranja, que foi usado sem purificação adicional, MS(ESI) m/z 236,8 (M-H).

Ácido 4-cloro-5-cianotieno[2,3-b]piridina-2-carbo-xílico (3,1 g) foi dissolvido em 100 mL de THF e tratado com15 mL de trimetilsilil diazometano a 2M em THF. Após meiahora, a reação foi cuidadosamente finalizada com HOAc (1,2mL) , concentrada e purificada por cromatografia (EtOAc/hexano) para fornecer 1,3 g de 4-cloro-5-cianotieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila como um sólido amarelo,MS (APCI) m/z 253,1; Tempo de retenção de HPLC = 13,1 min.

4-cloro-5-cianotieno[2,3-b]piridina-2-carboxilatode metila (1,3 g, 5,1 mmoles) e 4-metil-5-aminoindol (0,98g, 6,7 mmoles) foram aquecidos ao refluxo em 50 mL de MeOHdurante 1 hora. Mais 0,35 g de 4-metil-5-amino indol foramadicionados, e o aquecimento foi continuado durante 3 horas.A reação foi resfriada à temperatura ambiente, e oprecipitado resultante foi filtrado e lavado com MeOH parafornecer 1,3 g de 5-ciano-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila 245, p.f.255°C, MS (ESI) m/z 363, 2 (M+H), tempo de retenção de HPLCde = 14,2 min.

5-Ciano-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila 246 foi preparado pela via usadapara preparar o composto 245 usando 5-aminoindol, MS (ESI)m/z 349,2 (M+H); Tempo de retenção de HPLC = 13,3 min.

Exemplo 28: Preparação de ácido 5-ciano-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxíIico 2 475-Ciano-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxilato de metila 245 (0,6 g, 1,7 mmoles)foi agitado como uma suspensão em 15 mL de MeOH e 5 mL deTHF. A reação foi tratada com 3,3 mL de NaOH a 1 M e agitadadurante uma noite. A solução clara foi tratada com 5 mL deHCl a 1 M e 5 mL de água. Após agitar durante 1 hora,formou-se um precipitado amarelo espesso, que foi filtrado esecado para fornecer 507 mg de ácido 5-ciano-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxíIico 247,p.f. 2 8 70 C; Tempo de retenção de HPLC = 11,1 min; MS (ESI)m/z 349,2 (M+H).

Ácido 5-ciano-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]pi-ridina-2-carboxilico 248 foi preparado de acordo com a viausada para preparar o composto 247, p.f. > 250°C; MS (ESI)m/z 335,2 (M+H); Tempo de retenção de HPLC = 10,4 min.

Exemplo 29: Preparação de 4-[ (4-metil-lH-indol-5-il)amino]-2-(pirrolidin-l-ilcarbonil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 249

Ácido 5-ciano-4- [ (4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxíIico 247 (75 mg, 0,21 mmoles) foiagitado em 5 mL de diclorometano e tratado com pirolidina(30 mg, 0,42 mmoles) e EDC (cloridrato de N-(3-dime-tilaminopropi1)-N'-etilcarbodiimida) (80 mg, 0,42 mmoles).Após agitar durante uma noite, a reação foi evaporada sobregel de silica e purificada por cromatografia (EtOAc/hexano)para fornecer 4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 249, p.f.256°C, tempo de retenção de HPLC de = 17,7 min; MS (ESI) m/z402,2 (M+H).

Os análogos a seguir mostrados na Tabela 18 forampreparados pelo procedimento usado para preparar 4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-2-(pirrolidin-l-ilcarbonil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 249.

Tabela 18

<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table>

Os dois últimos análogos foram preparados medianteuma piperazida protegida com Boc e um intermediário piperi-dina, respectivamente, em que o grupo Boc foi removido portratamento com HCl a 4 M em dioxano.

Exemplo 30: Preparação de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-(pirro-lidin-l-ilmetil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 267

4-Clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 10 (400mg, 2,05 mmoles) foi agitada em 20 mL de THF seco eresfriada a -78° C. LDA (2,9 mmoles) foi adicionado gota agota como uma solução a 2 M em THF. A reação foi agitada a -78° C durante 10 minutos, então, finalizada com 0,6 mL deDMF. Após agitar brevemente, a reação foi adicionalmentefinalizada com cloreto de amônio aquoso saturado e aquecidaà temperatura ambiente. A mistura de reação bruta foidiluída com HCl a 1 M, e o produto foi extraído em EtOAc,fornecendo 330 mg de 4-cloro-2-formiltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila como um sólido escuro. 0 produto foi generi-camente usado sem purificação adicional, mas uma amostraanalítica podia ser obtida por cromatografia em gel desilica (EtOAc/hexano), p.f. 184-185°C; MS (ESI-FTMS) m/z223,0.

4-Cloro-2-formiltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila(100 mg, 0,45 mmoles) foi agitada em 10 mL de dicloroetano etratada com pirolidina (0,63 mmoles) e HOAc (0,68 mmoles).Após agitar durante 15 minutos, triacetóxi boroidreto desódio (0,90 mmoles) foi adicionado, e a reação foi agitada àtemperatura ambiente durante meia hora. A reação bruta foiconcentrada e purificada por HPLC preparatória. 0 produtopurificado foi levado ao refluxo em EtOH com 5-aminoindol(1,4 eq) durante 9 horas. A reação foi diluída combicarbonato de sódio aquoso, e o produto foi extraído emdiclorometano três vezes. 4-(lH-Indol-5-ilamino)-2-(pirro-lidin-l-ilmetil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 267 foipurificada por cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hexanopara remover impurezas, então, eluição com diclorometano/MeOH), p.f. 212-215 °C; MS (ESI-FTMS) m/z 374, 1 (M+H); Tempode retenção de HPLC = 6,8 min.

Os análogos na Tabela 19 foram preparados medianteo procedimento usado para preparar o composto 267.

Tabela 19

<table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table>

Exemplo 31: Preparação de 2-[ (IE)-buta-1,3-dien-l-il]-4-(1H-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 270 e 2-butil-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 271

2-Iodo-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 102 (100 mg, 0,24 mmoles) foi dissolvida em 2mL de DMF e tratada com 4-metilbenzenossulfonato de (E)-4-(3, 3, 4,4-tetrametilborolan-l-il)but-3-enila (127 mg, 0,36mmoles), tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (15 mg) ecarbonato de césio (156 mg, 0,48 mmoles). A mistura dereação foi aquecida a IlO0C durante 10 minutos porirradiação com microondas. A reação foi diluída com água, eo produto foi extraído em EtOAc e purificado por cromato-grafia em gel de sílica (EtOAc/hexano) para fornecer 69 mgde 2-[(IE)-buta-1,3-dien-l-il]-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 270, MS (ESI) m/z 343,1 (M+H).

2-[(IE)-buta-1,3-dien-l-il]-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 270 (50 mg) foi agitadaem 10 mL de EtOH e tratada com 50 mg de Pd/C a 10% (úmido).

Após agitar durante meia hora sob uma atmosfera dehidrogênio, a reação foi filtrada através de Celite® econcentrada para fornecer 2-butil-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 271, p.f. 210°C; MS(ESI) m/z 347,1 (M+H); Tempo de retenção de HPLC = 10,9 min.

Exemplo 32: Preparação de 4-[ (4-metil-1H-indol-5-il)amino]-2-[(IE)-4-(4-metilpiperazin-l-il)but-1-en-1-il]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 272

2-Iodo-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2, 3-b] piridina-5-carbonitrila 123 (200 mg, 0,48 mmoles) , 4-metilbenzenossulfonato de (E)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)but-3-enil (246 mg, 0,70 mmoles), carbonatode césio (306 mg, 0,94 mmoles), N-metilpiperazina (94 mg,0,94 mmoles) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (10 mg)foram agitados em 5 mL de DMF e aquecidos a 70°C durante umanoite. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água.

O produto bruto foi extraído duas vezes em EtOAc e puri-ficado por cromatografia em gel de sílica (diclorometano/MeOH/NH3). O sal de HCl foi gerado pelo tratamento da aminapurificada com um excesso de HCl/dioxano. O sal cloridratode 4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-2-[(IE)-4-(4-metilpipe-razin-l-il)but-l-en-l-il]tieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrila272 foi obtido como um sólido branco por trituração comEtO.H, MS (ESI) m/z 457, 4 (M+H); Tempo de retenção de HPLC =7,1 min.

4-(lH-Indol-5-ilamino)-2-[(IE)-A-(4-metilpiperazin-1-il)but-l-en-l-il]tieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrila 273foi preparada pela via usada para preparar o composto 272,p.f. 220°C; MS (ESI) m/z 443, 3 (M+H).Exemplo 33: Preparação de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-[4-(4-metilpiperazin-l-il)butil]tieno[2,3-b]piridina-5-

carbonitrila 2744-(IH-Indol-5-ilamino)-2-[(IE)-4-(4-metilpiperazin-1-il)but-l-en-l-il]tieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrila 273(120 mg) e 50 mg de Pd/C (10%, úmido) em 30 mL de EtOH foramagitados sob uma atmosfera de hidrogênio durante uma noite.A mistura de reação foi filtrada e concentrada. 4-(IH-Indol-5-ilamino) -2 - [4 - (4-metilpiperazin-1-il) butil] tieno [2, 3-b] pi-ridina-5-carbonitrila 274 foi purificada por HPLCpreparatória, p.f. 120°C (dec.); MS (ESI) m/z 445,3 (M+H);Tempo de retenção de HPLC = 6,6 min.

Exemplo 34: Preparação de 4-[ (4-metil-lH-indol-5-il)amino] -2 - [ (IE) - 3-morfolin-4-ilprop-l-en-l-il]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 275

2-Iodo-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrila 123 (150 mg, 0,35 mmoles), ácido(E)-3-cloroprop-l-enilborônico (105 mg, 0,87 mmoles),carbonato de césio (400 mg, 1,22 mmoles), morfolina (76 mg,0, 87 mmoles) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II)(20 mg) em 5 mL de DMF foram aquecidos a 130°C porirradiação com microondas durante 30 minutos. A reação foiresfriada, filtrada e purificada por HPLC preparatória parafornecer 4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-2-[(IE)-3-morfolin-4-ilprop-l-en-l-il]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 275.0 sal de HCl foi gerado por adição de um excesso deHCl/dioxano, p.f. 2300C (dec.); Tempo de retenção de HPLC =7,9 min.; MS (ESI) m/z 430,1 (M+H).Os análogos na Tabela 20 foram preparados a partirde várias 2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrilas medianteo procedimento usado para preparar o composto 275.

Tabela 20

<table>table see original document page 135</column></row><table>

Exemplo 35: Preparação de acrilato de (2E)-3-[5-ciano[4[(1H-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridin-2-ila] 280 e ácido (2E)~3-[5-ciano-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridin-2-il ]

acrílico 2814-Cloro-2-formiltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (530 mg, 2,4 mmoles) foi dissolvido em 25 mL deTHF e tratado com (carbetoximetileno)trifenilfosforano (3,6mmoles, 1,25 g). Após 1 hora à temperatura ambiente a reaçãofoi concentrada até secar e purificada por cromatografia emgel de sílica (diclorometano) para fornecer 350 mg de 3-(4-cloro-5-cianotieno[2,3-b]piridin-2-il)acrilato de (E)-etilacomo um sólido branco.

3-(4-Cloro-5-cianotieno[2,3-b]piridin-2-il)acrilato de (E)-etila (200 mg, 0,68 mmoles) foi tratadocom 5-aminoindol (108 mg, 0,82 mmoles) e 7 mL de EtOH. Asuspensão foi aquecida a 80°C durante 2 horas, então,resfriada à temperatura ambiente. O precipitado foi filtradoe lavado com EtOH para fornecer 175 mg de (2E)-3-[5-ciano-4-(IH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridin-2-il]acrilato deetila 280 como um sólido marrom, p.f. 226°C; MS (ESI) m/z389.2.

(2E)-3-[5-Ciano-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2, 3-b]piridin-2-il]acrilato de etila 280 (200 mg, 0,51 mmoles) foiagitado em 10 mL de THF e tratado com NaOH (1,03 mL desolução aquosa a 1 M). Após agitar durante uma noite, mais0.3 mL de NaOH a 1 M foram adicionados, e a reação foiagitada durante 4 dias à temperatura ambiente. A reação foiacidifiçada com HCl a 1 M e parcialmente concentrada. 0precipitado resultante foi filtrado e lavado com água parafornecer 190 mg de ácido (2E)-3-[5-ciano-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridin-2-il]acrílico 281, p.f. 230°C(dec.); Tempo de retenção de HPLC = 11,1 min; MS (ESI) m/z361.1 (M+H).

(2E)-3-{5-Ciano-4-[(4-metil-IH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridin-2-il}acrilato de etila 282 foi preparadopela via usada para preparar o composto 280, MS (ESI) m/ζ403.2 (M+H); Tempo de retenção de HPLC = 16,1 min.Ácido (2E)-3-{5-ciano-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridin-2-ilJacrilico 283 foi preparadopela via usada para preparar o composto 281, p.f. >350°C;MS(ESI) m/z 373.3; Tempo de retenção de HPLC = 11,8 min.

Exemplo 36: Preparação de propanoato de 3-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridin-2-ila] 284 e ácido 3-[5-ciano-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridin-2-il]propanóico 285

(2E)-3-[5-ciano-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2, 3-b]piridin-2-il]acrilato de etila 280 (175 mg) foi dissolvidoem 50 mL EtOAc e tratado com 50 mg de Pd/C (10%, úmido) . Areação foi agitada rapidamente sob 1 atmosfera de hidrogêniodurante 3 dias. A reação foi filtrada e concentrada. 0produto bruto foi purificado por cromatografia em gel desilica (EtOAc/hexano) para fornecer 3-[5-ciano-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridin-2-il]propanoato de etila 284,p.f. 2 0 2 ° C; MS (ESI) m/z 391,3 (M+H); Tempo de retenção deHPLC = 13,7 min.

3-[5-ciano-4-(IH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piri-din-2-il]propanoato de etila 284 (25 mg) foi dissolvido em 1mL de THF e tratado com 0.25 mL de NaOH a 1 M. Depois deagitar à temperatura ambiente durante uma noite, a reaçãofoi diluida com HCl a 1 M, e o produto foi extraído emdiclorometano três vezes. A camada orgânica foi secada sobreMgSO4 e concentrada para fornecer ácido 3-[5-ciano-4-(1H-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridin-2-il]propanóico 285,

p.f. 255°C; Tempo de retenção de HPLC = 10,1 min; MS (ESI)m/z 363,1 (M+H).Exemplo 37: Preparação de (2E)-3-{5-ciano-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridin-2-il}acrilato de tert-

butila 286 e preparação alternativa de ácido (2E)-3-{5-ciano-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridin-2-il}acrilico 283

2-Iodo-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 123 (300 mg, 0,70 mmoles) , acrilatode t-butila (270 mg, 2,1 mmoles), fosfito de trimetila (9mg, 0,07 mmoles), acetato de paládio (9 mg , 0,07 mmoles), etrietilamina (101 mg, 1,0 mmoles) foram agitados em 3,5 mLde DMF a 80°C durante 2 horas. A reação bruta foi evaporadasobre gel de silica, e (2E)-3-{5-ciano-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridin-2-il}acrilato de tert-butila286 foi purificado por cromatografia (EtOAc/hexano), p.f.218 °C; Tempo de retenção de HPLC = 18,4 min; MS (ESI) m/z431,1 (M+H).

(2E)-3-{5-Ciano-4 - [ ( 4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridin-2-il}acrilato de tert-butila 286 (300mg) foi dissolvido em 40 mL de TFA a 5% em diclorometano.Após agitar durante 12 horas, a reação foi concentrada atésecar. Ácido (2E)-3-{5-ciano-4-[ (4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridin-2-ilJacrilico 283 foi genericamente usadosem purificação adicional.

Ácido (2E)-3-{5-ciano-3-metil-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridin-2-ilJacrilico 287 foi prepa-rado pela via usada para preparar o composto 283 descritoimediatamente acima, p.f. 329°C; MS (ESI) m/z 389, 2 (M+H);Tempo de retenção de HPLC = 11,8 min.Exemplo 38: Procedimento genérico para a síntese de amidas

a,β-insaturados em C-20 Esquema 18 abaixo representa uma via sintéticaexemplificativa para a preparação dos compostos na Tabela21.

Esquema 18

<formula>formula see original document page 139</formula>

o material de partida carboxílico ácido (0,16mmoles) e trietil amina (0,24 mmoles) foram agitados em 2 mLde diclorometano. Uma amina de fórmula R'R"NH (0,32 mmoles)foi adicionada, seguida por EDC (0,32 mmoles). DMF (1-2 mL)foi adicionado, caso necessário, para melhorar a solubi-lidade. Após agitar durante uma noite, a mistura de reaçãofoi evaporada sobre gel de sílica e purificada porcromatografia em gel de sílica. Alternativamente, a misturade reação bruta podia ser dissolvida em DMF e purificada porHPLC preparatória.

Tabela 21

<table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table>

Exemplo 39: Preparação de 4-[ (4-metil-lH-indol-5-il)amino]-2-(3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 315

4-[(4-Metil-lH-indol-5-il)amino]-2-[(IE)-3-oxo-3-pirrolidin-1-ilprop-l-en-l-il]tieno[2,3-b]piridina-5-carbo-nitrila 294 (45 mg) foi dissolvida em EtOH/tolueno a 2:1(-20 mL) e tratada com Pd/C (10%, úmido, -30 mg) . A reaçãofoi agitada à temperatura ambiente durante uma noite sob umaatmosfera de hidrogênio. A filtração e concentraçãoforneceram 4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-2-(3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil)tieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrila315 com um sólido, p.f. 175°C; MS (ESI) m/z 430, 3 (M+H);Tempo de retenção de HPLC = 11,7 min.

4-(lH-Indol-5-ilamino)-2- (2-feniletil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 316 foi preparada usando-se umprocedimento similar para reduzir 4-(lH-indol-5-ilamino) -2-[(E) -2-fenilvinil]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 400(infra), p.f. 150°C (dec.); MS (ESI) m/z 395,3 (M+H); Tempode retenção de HPLC = 16,5 min

Análogos adicionais baseados no Exemplo 6

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 116 (Exemplo 6), a 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila apropriada foi reagida com o indol apropriadopara fornecer os seguintes análogos relacionados na Tabela22. O solvente usado está indicado, juntamente com, emalguns casos, o uso de trietilamina.

Tabela 22

<table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table>

Análogos adicionais baseados no Exemplo 8Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 127 (Exemplo 8), exceto pelo uso de THF como osolvente, em vez de DMF, a 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila apropriada foi reagida com a amina apropriadapara fornecer os seguintes análogos relacionados na Tabela23.

Tabela 23

<table>table see original document page 144</column></row><table>Análogos adicionais baseados no Exemplo 18 (Parte 1)

Seguindo-se o procedimento para a preparação docomposto 188 (Exemplo 18), a 2-iodo- ou 2-bromotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila apropriada foi reagida com o ácidoborônico ou éster borônico apropriado para fornecer osseguintes análogos relacionados na Tabela 24. Em algunscasos o ácido borônico ou éster borônico foi gerado in situa partir do análogo bromo ou iodo correspondente com n-butillitio e um borato de alquila, como borato de triisopropila.

Em alguns casos usou-se carbonato de sódio aquoso saturadoem vez de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e, em algunscasos, a reação foi realizada em um forno de microondas.

Tabela 24

<table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table>EtOAc e purificado por cromatograf ia em gel de silica.Alternati-vamente, a mistura de reação bruta podia serfiltrada, e o produto purificado por HPLC preparatória.

Procedimento Β: 0 iodeto de arila foi agitado emDMF (0,1 M) e tratado com acetato de paládio (0,07 eq) ,trifenilfosfina trissulfonato de (0,15 eq), o ácido borônico(1,5 eq), e carbonato de césio (2 eq). A reação foi aquecidaa 80°C durante uma noite, então, filtrada. A mistura dereação bruta foi purificada por HPLC preparatória.

Procedimento C: O iodeto de arila foi agitado emDME (0,1 M) e tratado com tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (5-10 mol%), o ácido borônico ou trialquilestanano (1,5 eq) , e bicarbonato de sódio aquoso (saturado,-10% do volume de DME). A reação foi aquecida a 80°C duranteuma noite. Genericamente, a mistura de reação bruta foievaporada sobre gel de silica e purificada por cromatografiaem gel de silica. Alternativamente, a reação podia serdiluída com água, e o produto extraído em diclorometano/MeOHe subseqüentemente purificado por HPLC.

Tabela 25

<table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table>Tabela 26

<table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table>

Análogos adicionais baseados no Exemplo 2

Os compostos na Tabela 27 foram preparadosseguindo-se o procedimento para a preparação do composto 101do Exemplo 2.

Tabela 27

<table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table>Exemplo 40: Preparação de 3-metil-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-2-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrila 472

2-Iodo-3-metil-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tie-no[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 318 (250 mg, 0,56 mmoles)foi dissolvida em 10 mL de DME e tratada com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-diidropiridina-l (2H)-carboxilato de tert-butila (260 mg, 0,84 mmoles), acetatode paládio (9 mg, 0,04 mmoles), trifenilfosfina trissulfonatode (48 mg, 0,084 mmoles), e bicarbonato de sódio (saturadoaq., 1,0 mL) . A reação foi aquecida a 80°C durante umanoite. A mistura de reação foi diluída com água, e o produtofoi extraído em EtOAc e purificado por cromatografia em gelde sílica (EtOAc/hexano) para fornecer 250 mg de 4-(5-ciano-3-metil-4-(4-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridin-2-il)-5, 6-diidropiridina-l(2H)-carboxilato de tert-butila comoum óleo.

4-(5-ciano-3-metil-4- (4-metil-lH-indol-5-ilamino)tie-no [2,3-b]piridin-2-il)-5,6-diidropiridina-l(2H)-carboxilatode tert-butila (250 mg) foi dissolvido em dioxano (10 mL) etratado com HCl a 4 M em dioxano (10 mL, 40 mmoles) . Apósagitar 1 hora à temperatura ambiente, o sólido resultantefoi filtrado e lavado com dioxano para fornecer 3-metil-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-2-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 472 como seu sal deHCl, p.f. 338°C; MS (ESI) m/z 441,3 (M+H); Tempo de retençãode HPLC =7,5 min.Os análogos na Tabela 28 foram preparados a partirde várias 2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrilas medianteo procedimento usado para preparar o composto 472.

Tabela 28

<table>table see original document page 161</column></row><table>

Exemplo 41: Preparação de 4-[ (4-metil-lH-indol-5-il)amino] -2-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 475

4-[(4-Metil-lH-indol-5-il)amino]-2-(1,2,3,6-tetra-idropiridin-4-il)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 474(110 mg, 0,29 mmoles) foi agitada em DMF (2 mL) e tratadacom trietilamina (73 mg, 0,72 mmoles) e cloreto de mesila(42 mg, 0,37 mmoles). Após agitar durante meia hora, amistura de reação bruta foi purificada por HPLC preparatóriapara fornecer 4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]-2-[1-(metil-sulf onil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]tieno[2,3-b]piridi-na-5-carbonitrila 475, p.f. 228°C; MS (ESI) m/z 464,3 (M+H);Tempo de retenção de HPLC = 13,4 min.Exemplo 42 : Preparação de 2-(1-benzil-l,2,3, 6-tetraidropiridin-4-il)-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 47 6

4-[(4-Metil-lH-indol-5-il)amino]-2-(1,2,3, 6-tetra-idropiridin-4-il)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 474(100 mg, 0,24 mmoles) foi agitada em dicloroetano (4 mL) etratada com trietilamina (19 mg, 0,19 mmoles) e benzaldeido(51 mg, 0,48 mmoles). Após agitar durante 5 minutos,triacetoxiboroidreto de sódio (102 mg, 0,48 mmoles) foiadicionado, e a reação foi agitada durante 14 horas. Amistura de reação bruta foi dividida entre água ediclorometano/EtOH. A camada orgânica foi concentrada e 2-(1-benzil-l,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-4-[(4-metil-lH-in-dol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 476 foipurificada por HPLC preparatória, MS (ESI) m/z 476,2 (M+H);

Tempo de retenção de HPLC = 9,0 min.

4-[(4-Metil-lH-indol-5-il)amino]-2-(1-metil-l, 2, 3,6-tetraidropiridin-4-il)tieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrila477 foi preparada seguindo-se o procedimento para apreparação de 2-(1-benzil-l,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5-carbo-nitrila 476, p.f. 230°C; MS (ESI) m/z 400,2 (M+H); Tempo deretenção de HPLC = 7,2 min.

Exemplo 43: Preparação de 4-[ (4-metil-lH-indol-5-il)amino] -2-piperidin-4-iltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 4 784-{5-Ciano-4-[ ( 4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2, 3-b]piridin-2-il}-5,6-diidropiridina-l(2H)-carboxilato detert-butila 418 (120 mg) e Pd/C (10%, úmido, -20 mg) foiagitado em 100. mL de EtOH sob uma atmosfera de hidrogêniodurante 14 horas. A reação foi filtrada e concentrada atésecar. 0 resíduo foi tratado com 2 mL de HCl a 4 M/dioxano ebrevemente sonicado. A reação foi deixada em repouso àtemperatura ambiente durante 1 hora, então, o sólidoresultante foi filtrado e secado. 0 sólido bruto foi tratadocom 2 mL de EtOH e 0,1 mL de MeOH e brevemente aquecido a80°C. 0 precipitado resultante foi filtrado e lavado comEtOH para fornecer 4-[ (4-metil-lH-indol-5-il)amino]-2-piperidin-4-iltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 478 comoum sólido esbranquiçado, MS (ESI) m/z 388,3; Tempo deretenção de HPLC = 10,6 min.

Exemplo 44: Preparação de 2-(l-benzilpirrolidin-3-il)-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 479

4-[(4-Metil-lH-indol-5-il)amino]-2-viniltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 417 (300 mg, 0,91 mmoles) foiagitada como uma suspensão em 10 mL de diclorometano etratada com TFA (207 mg, 1,82 mmoles), seguido por N-benzil-1-metóxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (430 mg, 1,82mmoles). Após agitar durante uma noite, a reação foi lavadacom NaOH a 1 M e concentrada. 0 produto bruto foi purificadopor HPLC preparatória para fornecer o produto desejado. 0sal de HCl de 2-(l-benzilpirrolidin-3-il)-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 479 foigerado por adição de HCl/dioxano, p.f. 185°C (dec.); MS(ESI) m/z 464,3; Tempo de retenção de HPLC =9,9 min.Exemplo 45: Preparação de 4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 480

2-Iodo-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2, 3-b] piridina-5-carbonitrila 123 (100 mg) e NaOAc (100 mg)foram dissolvidos em EtOAc (30 mL). Pd/C (10%, úmido, 30 mg)foi adicionado, e a reação foi agitada durante 3 horas sobuma atmosfera de hidrogênio. A reação foi filtrada,concentrada, e purificado por HPLC para fornecer 4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno [2,3-b]piridina-5-carbonitri-la 480, p.f. 255°C; MS (ESI) m/z 305, 1 (M+H) ; Tempo deretenção de HPLC = 13,0 min.

3-Metil-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrila 481 foi preparada pela via usadapara preparar o composto 480, p.f. 261°C; MS (ESI) m/z 319,2(M+H); Tempo de retenção de HPLC = 14,0 min.

Exemplo 46: Procedimentos genéricos para a síntese deanálogos fenila em C-2 com grupo alcóxi substituídos

O Esquema 19 abaixo ilustra uma via exemplifi-cativa para a preparação de análogos alcóxi substituídos emC-2, como aqueles relacionados na Tabela 29.Esquema 19

<formula>formula see original document page 165</formula>

Procedimento A: 0 fenol (0,19 mmoles) foi agitadocomo uma suspensão em 4 mL de t-butanol e tratado com oenantiômero apropriado de óxido de propileno (0,95 mmoles) etrietilamina (0,019 mmoles). A reação foi aquecida a 80°Cdurante 24 horas, então, resfriada à temperatura ambiente. Areação foi evaporada sobre gel de silica, e o produto foipurificado por cromatografia em gel de silica.

Procedimento B: O fenol (0,38 mmoles), carbonatode potássio (0,95 mmoles), e o enantiômero apropriado de 4-metilbenzenossulfonato de · (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) me-tila (0,53 mmoles) foram agitados em 4 mL de DMF a 80°Cdurante uma noite. A reação foi diluída com água e o produtobruto foi extraído em EtOAc. 0 extrato orgânico foi lavadocom água duas vezes e concentrado. 0 resíduo foi dissolvidoem 4 mL de MeOH e 1 mL de água e tratado com 20 mg de TsOH.

A reação foi aquecida a 70°C durante uma noite, então,finalizada com trietilamina e concentrada até secar. 0produto foi purificado por HPLC preparatória.

Tabela 29

<table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table>

Exemplo 47: Preparação de 2-{4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil}-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 494

Uma mistura de 2-[4-(2-cloroetóxi)fenil]-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitri-la 351 (62 mg, 0,14 mmoles), dimetilamina a 2,0 M em THF(1,2 mL, 2,4 mmoles), e iodeto de sódio (10 mg, 0,067mmoles) em 4 mL de DME foi aquecida a 85°C em um tubolacrado durante 20 horas. Mais dimetilamina a 2,0 M em THF(0,6 mL, 1,2 mmoles) foi adicionada, e a mistura foiaquecida a 85°C em um tubo lacrado durante mais 24 horas,então, resfriada à temperatura ambiente. A mistura foidividida entre diclorometano e carbonato de sódio aquososaturado. A camada orgânica foi secada sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia de camada fina preparatória,revelando-se com 15% de metanol em diclorometano, parafornecer 30 mg de 2-{4-[2-(dimetilamino)etóxi]fenil}-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno [2,3-b]piridina-5-carbonitri-Ia 494 como um sólido amarelo pálido, p.f. 182-184°C; MS468,3 (M+H)+.

Exemplo 48: Preparação de 2-cloro-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 495

4-Cloro-5-cianotieno [2,3-b]piridina 10 (150 mg,0,77 mmoles) foi dissolvida em 7 mL de THF e resfriada a-780C. LDA (1,04 mmoles, em THF) foi adicionado gota a gota,e a reação foi agitada durante 10 minutos a -78°C. Cloretode dimetilsulfamoíla (166 mg, 1,15 mmoles) foi adicionado, ea reação foi aquecida à temperatura ambiente. A reação foidiluída com água, e o produto foi extraído em EtOAc epurificado por cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hexano)para fornecer 75 mg de 2,4-diclorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila como um sólido branco.

2, 4-Diclorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (72mg, 0,31 mmoles) foi tratado com 5-aminoindol (0,38 mmoles,50 mg) e 3 mL de EtOH. A reação foi aquecida a 80°C durante2 horas, então, resfriada à temperatura ambiente. 0precipitado resultante foi filtrado, lavado com EtOH, epurificado por cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hexano)para fornecer 39 mg de 2-cloro-4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrila 495, p.f. 228°C; MS(ESI) m/z 325,1 (M+H); Tempo de retenção de HPLC = 15,1 min.Exemplo 49: Preparação de 3-(hidroximetil)-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 496

3-Metil-4-oxo-4,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-car-bonitrila (8,0 g) foi tratada com 40 mL de POCl3 e aquecidaa 90°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada, efinalizada sobre gelo. O sólido resultante foi filtrado elavado com água para fornecer 9,2 g de 4-cloro-3-metil-tieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrila , MS (ESI) m/z 209.1.

4-Cloro-3-metiltieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila(4,0 g, 19.2 mmoles), NBS (3,4 g, 19.2 mmoles) e AIBN (0,31g, 1,92 mmoles) foram aquecidos a 80°C em 200 mL detetracloreto de carbono durante 3 dias. Com o resfriamento,150 mL de diclorometano, 50 mL de EtOH, 100 mL de NaOH a 1M, e 100 mL de água foram adicionados. Após agitar durante 1hora à temperatura ambiente, a emulsão foi filtrada atravésde Celite®. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 econcentrada para fornecer 3,6 g de 3-(bromometil)-4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila e 4-bromo-3-(bromo-metil ) tieno [2 , 3-b] piridina-5-carbonitrila (razão de -3:1).

A mistura de 3-(bromometil)-4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila e 4-bromo-3-(bromometil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (150 mg, 0,52 mmoles) foi tratadacom CaCO3 (261 mg, 2,6 mmoles) e aquecida a 80°C durante umanoite em 4 mL de dioxano:água a 1:1. A reação foi divididaentre EtOAc e HCl aquoso diluido. A camada orgânica foiconcentrada para fornecer um sólido amarelo, que foi tratadocom 4-metil-5-aminoindol (114 mg, 0,78 mmoles) e 5 mL deEtOH. A reação foi aquecida a 80°C durante uma noite. 3-(Hidroximetil)-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrila 496 foi isolada após purificação porHPLC preparatória, p.f. 230°C; MS (ESI) m/z 335,2 (M+H);Tempo de retenção de HPLC = 11,1 min.

Exemplo 50: Preparação de 4-(4-metil-lH-indol-5-ilamino)-3-((4-metilpiperaζin-l-il)metil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 497

3-(Hidroximetil)-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5- carbonitrila 496 (100 mg, 0,30mmoles) foi agitada em 1 mL de DMF e tratada seqüencialmentecom trietil amina (0,39 mmoles) e cloreto de mesila (0,39mmoles). Após agitar durante uma noite à temperaturaambiente, uma quantidade adicional de trietil amina (0,39mmoles) e cloreto de mesila (0,39 mmoles) foi adicionada.

Após agitar 3 horas à temperatura ambiente, a reação foitratada com N-metil piperazina (0,9 mmoles). Após agitardurante 1 hora à temperatura ambiente, a reação foipurificado por HPLC preparatória para fornecer 4-(4-metil-lH-indol-5-ilamino)-3-((4-metilpiperazin-l-il)metil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 497, MS (ESI) m/z 417,5 (M+H),tempo de retenção de HPLC de = 5.23 min.

Exemplo 51: Preparação de 4-(4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b] piridin-5-ilamino)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 498

4-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina (50 mg,0,3 mmoles) e 4-cloro-2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (50 mg, 0,30 mmoles)foram dissolvidas em dioxano (3 mL) e tratadas com fosfatode potássio (127 mg), Pd(dba)2Cl2 (24 mg), e 2'-(dicicloexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (36 mg).Depois de aquecer a 80°C durante 2 dias, a reação foiconcentrada e purificada por HPLC para fornecer 4-(4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ilamino) -2- (3- ( (dimetilamino)me-til) fenil)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 498 como umsólido branco, MS (ESI) m/z 459, 1 (M+H); Tempo de retençãode HPLC = 8,3 min.

Exemplo 52: Preparação de 7-óxido de 4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 4 99

Uma mistura de 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 10 (250mg, 1,28 mmoles) e m-CPBA a 77% (570mg, 2,59 mmoles) em 10 mL de clorofórmio foi agitada àtemperatura ambiente durante uma noite. Mais m-CPBA a 77%(300 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante uma noite. A mistura foidividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquososaturado. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada a vácuo. A trituração cométer dietilico forneceu um sólido que foi purificado porcromatografia de coluna flash, eluindo-se com um gradientede 4:1 de hexano: acetato de etila a 100% acetato de etila,para fornecer 116 mg de 7-óxido de 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila como um sólido branco, p.f. 200-203°C; MS 211,0 (M+H)+.

Uma mistura de 7-óxido de 4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (100 mg, 0,47 mmoles) e 5-aminoindol (130 mg, 0,96 mmoles) em 15 mL de etanol foiaquecida ao refluxo durante 8 horas. A mistura de reação foilevemente resfriada, e o sólido esbranquiçado coletado porfiltração e lavagem com etanol e éter dietilico parafornecer 89 mg de 7-óxido de 4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 499, p.f. >245°C; MS307,1 (M+H)+.

7-Óxido de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-feniltieno[2, 3-b]piridina-5-carbonitrila 500 foi preparado seguindo-seo procedimento para a preparação do composto 499, 2-Fenil-4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila foi reagida com m-CPBA para fornecer 7-óxido de 2-fenil-4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila. A reação de 7-óxido de 2-fenil-4-clorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila com 5-aminoindol emetanol forneceu 7-óxido de 4-(lH-indol-5-ilamino)-2-fenil-tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 500 como um sólidoamarelo brilhante, p.f. >245°C; MS 383,2 (M+H)+.

Exemplo 53: Síntese alternativa de 2-iodo-4-[(4-metil-lH-indol-5-il)amino]tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 1234-Cloro-2-iodotieno [2,3-b]piridina-5-carbonitrila12 (500 mg, 1,6 mmoles) foi tratada com DMF (5 mL) e CsF(470 mg, 3,1 mmoles). Depois de aquecer durante 2 horas a50° C, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com águatrês vezes. A camada orgânica foi concentrada para fornecero produto bruto, que foi purificado por cromatografia em gelde sílica (EtOAc/hexano) para fornecer 200 mg de 4-fluoro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila .

4-Fluoro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila(75 mg, 0,25 mmoles) e 4-metil-5-aminoindol (72 mg, 0,5mmoles) foram aquecidos a 80°C em 1,5 mL de DMF durante 20horas. Com o resfriamento, a mistura de reação bruta foipurificada por HPLC para fornecer 2-iodo-4-(4-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 123 MS(ESI) m/z 451,8 (M+H), tempo de retenção de HPLC de = 9,50min.

4-(4-Cloro-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-5-ilamino)-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila 501 foi preparadapor uma via similar a partir de 4-fluoro-2-iodotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, MS (ESI) m/z 430,9 (M+H), tempode retenção de HPLC de = 10,55 min.

Os compostos a seguir na Tabela 30 foram obtidoscomo subprodutos.

Tabela 30

<table>table see original document page 173</column></row><table>

Análogos adicionais baseados nos exemplos acima

Os compostos a seguir na Tabela 31 foram prepa-rados de acordo com os procedimentos descritos em um ou maisdos exemplos acima.Tabela 31

<table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table>

Exemplo 54: Testes farmacológicos

A avaliação de compostos representativos destainvenção em vários procedimentos de testes farmacológicospadronizados indicaram que os compostos desta invenção sãoinibidores eficazes de PKCD. Com base na atividade mostradanos procedimentos de testes farmacológicos padronizados, oscompostos desta invenção são, portanto, utilizáveis comoagentes antiinflamatórios. Os procedimentos de teste usadossão mostrados abaixo.

Ensaio de Placa de Cintilação de PKC6

Este ensaio detecta a fosforilação de um substratobiotinilado por quinase utilizando ATP radiomarcado (ATP γP33) . A enzima é PKCG recombinante de comprimento total(Panvera, P2996) ou o domínio de quinase ativa recombinantepurificado de PKCG de comprimento total (aminoácido 362-706) . 0 substrato neste ensaio é um peptídio biotinilado coma seqüência de biotina-FARKGSLRQ-C0NH2. 0 tampão de ensaio écomposto por IOOmM de Hepes, pH 7,5, 2mM de MgCl2, 20mM deβ-glicerofosfato e 0,008% de TritonX 100. Uma mistura dereação de ATP, ATP γ P33 (PerkinElmer) , DTT, ativador delipídio e a enzima e preparada no tampão de ensaio eadicionada a um aplaca de polipropileno de 96 poços. 0composto (diluído em DMSO em uma placa de polipropileno de96 poços separada) é adicionado à mistura de reação, eincubado à temperatura ambiente. Após a incubação, osubstrato peptídico é adicionado à mistura de reação parainiciar a reação enzimática. A reação é terminada com aadição de uma solução de parada (IOOmM de EDTA, 0,2% deTritonXlOO, e IOOmM de NaHPO4) e transferida da placa deensaio para uma placa de cintilação de 96 poços revestidacom estreptavidina e lavada (PerkinElmer). A placa decintilação é incubada à temperatura ambiente, lavada em PBScom 0,1% de TritonX 100, e contada no 1450 Microbeta Trilux(Wallac, Versão 2.60). As contagens são registradas paracada poço como contagens corrigidas por minuto (CCPM). Ascontagens são consideradas corrigidas, porque são ajustadasde acordo com um protocolo de normalização P33, que corrigepara a eficiência e diferenças de fundo entre os detectoresdo instrumento (software versão 4.40.01).

Ensaio de PKC9 IMAP

Os materiais usados incluem os seguintes: enzimaPKC9 humana de comprimento total (Panvera Catálogo n°P2996); substrato peptidico: 5FAM-RFARKGSLRQKNV-0H (MolecularDevices, RP7032); ATP (Sigma Cat. n° A2383); DTT (Pierce,20291); 5x tampão de reação de quinase (Molecular Devices,R7209); tampão de ligação 5x A (Molecular Devices, R7282),tampão de ligação 5x B (Molecular Devices, R7209); IMAPBeads (Molecular Devices, R7284); e placas de 384 poços(Corning Costar, 3710).

O tampão de reação foi preparado por diluição detampão de reação de estoque 5x e adição de DTT para se obteruma concentração de 3,0 mM. O tampão de ligação foipreparado por diluição do tampão de ligação 5x A. Umasolução de mistura-mestra foi preparada usando-se, umadiluição a 90% do tampão de reação contendo 2x ATP (12 μΜ) e2χ peptidio (200 nm). Os compostos foram diluídos em DMSO a20x da concentração máxima para a medição de IC50. 27 pL dasolução de mistura-mestra para cada curva de IC50 foramadicionados à primeira coluna em uma placa de 384 poços, e 3μl decomposto 20x em DMSO foram adicionados a cada poço. Aconcentração final do composto era de 2x e 10% de DMSO. DMSOfoi adicionado ao restante da mistura-mestra para aumentar aconcentração a 10%. 10 μl da mistura-mestra contendo 10% deDMSO foram adicionados ao restante dos poços na placa,exceto na 2a coluna. 20 yL foram transferidos da primeiracoluna para a 2a coluna. Os compostos foram diluídos seria-damente a uma razão de 2:1, partindo-se da 2 a coluna. Umasolução de PKCθ 2x (2 nM) foi preparada no tampão de reação.10 pL da solução de PKC9 foram adicionados a cada poço, parase atingirem essas concentrações finais: PKCO - 1 nM; ATP -6 μΜ; peptídio - 100 nM; DMSO - 5%. As amostras foram incu-badas durante 25 minutos à temperatura ambiente. 0 reagentede ligação foi preparado por diluição dos glóbulos em tampãode ligação Ix a 800:1. 50 pL do reagente de ligação foramadicionados a cada poço e incubados durante 20 minutos. FPfoi medida usando-se Envision2100 (PerkinElmer LifeSciences). Poços sem ATPs e poços sem enzimas foram usadoscomo controles.

Os resultados obtidos são resumidos na Tabela 32abaixo. Os dados apresentados representam o valor médioquando uma ou mais amostras foram testadas.

Tabela 32

<table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table>Variações, modificações e outras implementações doque é aqui descrito ocorrerão àqueles versados na técnica,sem sair do espirito e características essenciais dainvenção. Portanto, o âmbito dos presentes ensinamentos deveser definido não pela descrição ilustrativa precedente, mas,ao invés, pelas reivindicações a seguir, e todas asalterações que estejam dentro do significado e alcance deequivalência das reivindicações devem ser aí englobados.

Claims

1. Composto de fórmula I ou seu sal, hidrato ouéster farmaceuticamente aceitável:<formula>formula see original document page 193</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:X é a) -NR5-Y-, b) -O-Y-, c) -S(O)m-Y-, d)-S(O)mNR5-Y-, e) -NR5S (O)m-Y-, f) -C(O)NR5-Y-, g) -NR5C(O)-Y-,h) -C(S)NR5-Y-, i) -NR5C(S)-Y-, j) -C(O)O-Y-, k) -OC(O)-Y-,-1) -C(O)-Y-, ou m) uma ligação covalente;Y, em cada ocorrência, é independentemente a) umgrupo Ci-io alquila divalente, b) um grupo C2-10 alceniladivalente, c) um grupo C2-10 alcinila divalente, d) um grupoC1-10 haloalquila divalente, ou e) uma ligação covalente;R1 é a) um grupo C1-10 alquila, b) um grupo C3-I0cicloalquila, c) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12elementos, d) um grupo C6-i4 arila, ou e) um grupoheteroarila de 5 a 13 elementos, em que cada um de a) - e) éopcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R6, e contantoque R1 não seja um grupo fenila;R2 é a) H, b) halogênio, c) -C(O)R8, d) -C(O)OR8,e) -C(O)NR9R10, f) -C(S)R8, g) -C(S)OR8, h) -C(S)NR9R10, i) umgrupo Ci-io alquila, j) um grupo C2-io alcenila, k) um grupoC2-10 alcinila, 1) um grupo C3-I0 cicloalquila, m) um grupo C6-- 14 arila, η) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos,ou o) um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos, em que cadaum de i) - o) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R6;R3 é a) H, b) halogênio, c) -OR8, d) -NR9R10, e)-N(O)R9R10, f) S(O)mR8, g) S(O)mOR8, h) -C(O)R8, i) -C(O)OR8,j) -C(O)NR9R10, k) -C(S)R8, 1) -C(S)OR8, m) -C(S)NR9R10, n)-Si (grupo C1-10 alquila)3, o) um grupo C1-10 alquila, p) umgrupo C2-10 alcenila, q) um grupo C2-10 alcinila, r) um grupoC3-10 cicloalquila, s) um grupo C6-14 arila, t) um grupocicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, ou u) um grupoheteroarila de 5 a 13 elementos, em que cada um de o) - u) éopcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R6;R4 é a) H, b) halogênio, c) um grupo C1-10 alquila,d) um grupo C2-10 alcenila, e) um grupo C2-10 alcinila, f) umgrupo C1-10 haloalquila, g) um grupo C3-10 cicloalquila, h) umgrupo C6-14 arila, i) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12elementos, ou j) um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos,em que cada um de c) - j) é opcionalmente substituído com 1a 4 grupos R6;R5 é a) H, b) um grupo Ci-10 alquila, c) um grupoC2-10 alcenila, d) um grupo C2-10 alcinila, ou e) um grupo C1-10haloalquila;R6, em cada ocorrência, é independentemente a) R7ou b) -Y-R7;R7, em cada ocorrência, é independentemente a)halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -OR8, f) -NR9R10, g)-N(O)R9R10, h) -S(O)mR8, i) -S(O)mOR8, j) -SO2NR9R10, k)-C(O)R8, 1) -C(O)OR8, m) -C(O)NR9R10, η) -C(S)R8, ο) -C(S)OR8,ρ) -C(S)NR9R10, q) -Si (C1-10 alquila) 3, r) um grupo Ci-I0alquila, s) um grupo C2-io alcenila, t) um grupo C2-10alcinila, u) um grupo C1-10 haloalquila, v) um grupo C3-10cicloalquila, w) um grupo C6-14 arila, x) um grupocicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, ou y) um grupoheteroarila de 5 a 13 elementos, em que cada um de r) - y) éopcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R11;R8, em cada ocorrência, é independentemente a) H,b) -C(O)R14, c) -C(O)OR14, d) um grupo C1-10 alquila, e) umgrupo C2-10 alcenila, f) um grupo C2-10 alcinila, g) um grupoC1-10 haloalquila, h) um grupo C3-10 cicloalquila, i) um grupoC6-14 arila, j) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12elementos, ou k) um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos,em que cada um de d) - k) é opcionalmente substituído com 1a 4 grupos R11;R9 e R10, em cada ocorrência, são independentementea) H, b) -OR13, c) -NR14R15, d) -S(O)mR14, e) -S(O)mOR14, f)-S(O)2NR14R15, g) -C(O)R14, h) -C(O)OR14, i) -C(O)NR14R15, j)-C(S)R14, k) -C(S)OR14, 1) -C (S) NR14R15, m) um grupo C1-10alquila, n) um grupo C2-10 alcenila, o) um grupo C2-10alcinila, p) um grupo C1-10 haloalquila, q) um grupo C3-10cicloalquila, r) um grupo C6-14 arila, s) um grupocicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, ou t) um grupoheteroarila de 5 a 13 elementos; em que cada um de m) - t) éopcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R11;R11, em cada ocorrência, é independentemente a)R12, ou b) -Y-R12;R12, em cada ocorrência, é independentemente a)halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -OR13, f) -NR14R15, g)-N(O)R14R15, h) -S(O)mR13, i) -S(O)mOR13, j) -SO2NR14R15, k)-C(O)R13, 1)· -C(O)OR13, m) -C(O)NR14R15, n) -C(S)R13, o)-C(S)OR13, p) -C (S) NR14R15, q) -Si (Ci-I0 alquila) 3, r) um grupoCi-io alquila, s) um grupo C2-I0 alcenila, t) um grupo C2-I0alcinila, u) um grupo Ci-I0 haloalquila, v) um grupo C3-I0cicloalquila, w) um grupo C6-i4 arila, x) um grupocicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, ou y) um grupoheteroarila de 5 a 13 elementos, em que cada um de r) - y) éopcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R16;R13 é selecionado de a) H, b) -C(O)R14, c)-C(O)OR14, d) um grupo Ci-I0 alquila, e) um grupo C2-i0alcenila, f) um grupo C2_i0 alcinila, g) um grupo Ci-I0haloalquila, h) um grupo C3-i0 cicloalquila, i) um grupo C6-i4arila, j) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, ouk) um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos, em que cada umde d) - k) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R16;R14 e R15, em cada ocorrência, são independen-temente a) H, b) um grupo Ci-I0 alquila, c) um grupo C2-i0alcenila, d) um grupo C2-i0 alcinila, e) um grupo Ci-i0haloalquila, f) um grupo C3-i0 cicloalquila, g) um grupo C6-i4arila, h) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, oui) um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos; em que cada umde b) - i) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R16;R16, em cada ocorrência, é independentemente a)halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) -0H, e) -NH2, f) -NH(C1-K)alquila), g) oxo, h) -N(Ci-K) alquila) 2, i) -SH, j) -S(O)m-Ci--10 alquila, k) -S(O)2OH, 1) -S (O)m-OC1-10 alquila, m) -C(O)-C1--10 alquila, n) -C(O)OH, o) -C(O)-OC1-10 alquila, p) -C(O)NH2,q) -C(O)NH-C1-10 alquila, r) -C (O)N (C1-10 alquila) 2, s)-C(S)NH2, t) -C(S)NH-C1-10 alquila, u) -C(S)N(C1-10 alquila)2,v) um grupo C1-10 alquila, w) um grupo C2-10 alcenila, x) umgrupo C2-10 alcinila, y) um grupo C1-10 alcóxi, z) um grupo C1--10 alquiltio, aa) um grupo C1-10 haloalquila, ab) um grupo Ca--10 cicloalquila, ac) um grupo C6-14 arila, ad) um grupocicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, ou ae) um grupoheteroarila de 5 a 13 elementos; em é 0, 1, ou 2.

2. Composto N-óxido de fórmula I':<formula>formula see original document page 197</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R1, R2, R3, R4, e Xsão conforme definidos na reivindicação 1.

3. Composto S-óxido ou S,S-dióxido de fórmula<formula>formula see original document page 197</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que ρ é 1 ou 2, e R1,R2, R3, R4, e X são conforme definidos na reivindicação 1.

4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-3, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é H.

5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-4, CARACTERIZADO pelo fato de que X é -NR5-Y-, -O-, -NR5C(O)-, ou uma ligação covalente, R5 é H ou umgrupo C1-6 alquila, e Y é um grupo C1-6 alquila divalente ouuma ligação covalente.

6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-5, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é umgrupo heteroarila de 5 a 13 elementos opcionalmentesubstituído com 1 a 4 grupos R6.

7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-6, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é umgrupo indolila, um grupo benzimidazolila, um grupopirrolo[2,3-b]piridinila, um grupo piridinila, ou um grupoimidazolila, cada um opcionalmente substituído com 1 a 4grupos R6.

8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H,um halogênio, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, um grupo Cx-I0alquila, um grupo C2-io alcenila, um grupo C2-io alcinila, umgrupo C3-10 cicloalquila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a-12 elementos, um grupo C6-i4 arila, ou um grupo heteroarilade 5 a 13 elementos, em que cada um dos grupos C1-10 alquila,dos grupos C2-10 alcenila, dos grupos C2-10 alcinila, dosgrupos C3-I0 cicloalquila, dos grupos cicloeteroalquila de 3a 12 elementos, dos grupos C6-I4 arila, e dos gruposheteroarila de 5 a 13 elementos é opcionalmente substituídocom 1 a 4 grupos R6.

9. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-8, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H,I, Cl, Br, -C(O)R8, -C(O)OR8, ou -C(O)NR9R10, em que R8, R9 eR10 são conforme definidos na reivindicação 1.

10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-8, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é umgrupo Ci-10 alquila, um grupo C2-10 alcenila, um grupo C2-10alcinila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupocicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, um grupo C6-I4 arila,ou um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos, em que cada umdos grupos Ci_i0 alquila, dos grupos C2-io alcenila, dosgrupos C2-io alcinila, dos grupos C3-I0 cicloalquila, dosgrupos cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, dos grupos C6--14 arila, e dos grupos heteroarila de 5 a 13 elementos éopcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R6.

11. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-8, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é umgrupo C3_6 cicloalquila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 10elementos, um grupo C6_io arila, ou um grupo heteroarila de 5a 10 elementos, cada um dos quais opcionalmente substituídocom 1 a 4 grupos R6.

12. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-8, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é umgrupo cicloexanila, um grupo cicloexenila, um grupopiperazinila, um grupo piperidinila, um grupo morfolinila,um grupo pirrolidinila, um grupo tetraidropiridinila, umgrupo diidropiridinila, um grupo fenila, um grupo naftila,um grupo piridinila, um grupo pirazolila, um grupopiridazinila, um grupo indolila, um grupo pirazinila, umgrupo pirimidinila, um grupo tienila, um grupo furila, umgrupo tiazolila, um grupo quinolinila, um grupobenzotienila, ou um grupo imidazolila, cada um dos quaisopcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R6.

13. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10-12, CARACTERIZADO pelo fato de que R6, emcada ocorrência, é independentemente um halogênio, um grupooxo, -OR8, -NR9R10, -S(O)mR8, -S(O)mOR8, -SO2NR9R10, -C(O)R8,-C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -Si(CH3)3, um -Ci_4 alquil-0R8, um grupo-Ci_4 alquil-NR9R10, um grupo -C1-4 alquil-C6-i4 arila, um grupo-C1-4 alquil-cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, um grupo-C1-4 alquil-heteroarila de 5 a 13 elementos, um grupo Cx-I0alquila, um grupo C2-io alcenila, um grupo C2-10 alcinila, umgrupo Ci-10 haloalquila, um grupo C3-I0 cicloalquila, um grupoC6-14 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos,ou um grupo heteroarila de 5 a 13 elementos, em que R8, R9 eR10 são conforme definidos na reivindicação 1 e cada um dosgrupos C1-10 alquila, dos grupos C2-10 alcenila, dos grupos C2--10 alcinila, dos grupos C3-I0 cicloalquila, dos grupos C6-i4arila, dos grupos cicloeteroalquila de 3 a 12 elementos, edos grupos heteroarila de 5 a 13 elementos imediatamenteacima é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R11.

14. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-8, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é umgrupo C1-6 alquila, um grupo C2_6 alcenila, ou um grupo C2_6alcinila, cada um dos quais opcionalmente substituído com 1a 4 grupos R6, em que R6, em cada ocorrência, é independen-temente um halogênio, -OR8, -NR9R10, -C(O)R8, -C(O)OR8,-C(O)NR9R10, -Si(CH3)3, um grupo fenila, um grupo ciclo-eteroalquila de 5 a 6 elementos, ou um grupo heteroarila de- 5 a 6 elementos, R8, R9 e R10 são conforme definidos nareivindicação 1, e cada um dos grupos fenila, dos gruposcicloeteroalquila de 5 a 6 elementos, e dos grupos hetero-arila de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com 1 a- 4 grupos R11.

15. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-8, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é umgrupo fenila opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R6,em que R6, em cada ocorrência, é independentemente umhalogênio, -OR8, -NR9R10, -S(O)mR8, -S(O)mOR8, -SO2NR9R10,-C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, um grupo C1_6 alquila, umgrupo C3-6 cicloalquila, um grupo Cõ-io arila, um grupocicloeteroalquila de 3 a 10 elementos, ou um grupoheteroarila de 5 a 10 elementos, R8, R9 e R10 são conformedefinidos na reivindicação 1, e cada um dos grupos C1_6alquila, dos grupos C3_6 cicloalquila, dos grupos C6-10 arila,dos grupos cicloeteroalquila de 3 a 10 elementos, e dosgrupos heteroarila de 5 a 10 elementos é opcionalmentesubstituído com 1 a 4 grupos R11.

16. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-15, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H,um halogênio, um grupo C1_6 alquila, um grupo C2_6 alcinila,ou um grupo fenila, em que o grupo Ci-6 alquila, o grupo C2-6alcinila, e o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1a 4 grupos R6.

17. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-16, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é umgrupo Ci-6 alquila, um grupo C2-6 alcinila, ou um grupofenila, cada um dos quais opcionalmente substituído com 1 a-4 grupos R6, em que R6, em cada ocorrência, éindependentemente -NR9R10, um grupo Ci_6 alquila, um grupofenila, ou um grupo cicloeteroalquila de 5 a 10 elementos,em que o grupo Ci-6 alquila, o grupo fenila, e o grupocicloeteroalquila de 5 a 10 elementos é opcionalmentesubstituído com 1 a 4 grupos R11.

21. Método de tratamento ou inibição de umacondição patológica ou transtorno mediado por uma proteínaquinase em um mamífero, o método CARACTERIZADO pelo fato decompreender a administração ao mamífero de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo comqualquer uma das reivindicações 1-19 ou seu sal, hidrato ouéster farmaceuticamente aceitável

22. Método, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína quinase é proteínaquinase C.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou22, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição patológica outranstorno é uma doença inflamatória ou doença autoimune.

24. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 21-23, CARACTERIZADO pelo fato de que acondição patológica ou transtorno é asma, psoríase, artrite,artrite reumatóide, inflamação articular, esclerosemúltipla, diabetes, ou uma doença inflamatória do intestino.