JP2009511439A5

JP2009511439A5 -

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Publication number: JP2009511439A5
Application number: JP2008533522A
Authority: JP
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2009-10-01

Claims

式Ｉの化合物あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステル：

（式中：
Ｘは、ａ）−ＮＲ^５−Ｙ−、ｂ）−Ｏ−Ｙ−、ｃ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｙ−、ｄ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^５−Ｙ−、ｅ）−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｙ−、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５−Ｙ−、ｇ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）−Ｙ−、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５−Ｙ−、ｉ）−ＮＲ^５Ｃ（Ｓ）−Ｙ−、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ−、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−、またはｍ）共有結合であり；
Ｙは、各出現において独立して、ａ）２価Ｃ_１−１０アルキル基、ｂ）２価Ｃ_２−１０アルケニル基、ｃ）２価Ｃ_２−１０アルキニル基、ｄ）２価Ｃ_１−１０ハロアルキル基、またはｅ）共有結合であり；
Ｒ^１は、ａ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｂ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｃ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、ｄ）Ｃ_６−１４アリール基、またはｅ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ａ）〜ｅ）のそれぞれは１〜４個のＲ^６基によって置換され、Ｒ^１がフェニル基でないという条件であり；
Ｒ^２は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｆ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｉ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｊ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｋ）Ｃ_２−１０アルキニル基、１）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｍ）Ｃ_６−１４アリール基、ｎ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｏ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｉ）〜ｏ）のそれぞれは１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^３は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）−ＯＲ^８、ｄ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、ｅ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、ｆ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^８、ｇ）Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^８、ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、１）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、ｍ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｎ）−Ｓｉ（Ｃ_１−１０アルキル基）_３、ｏ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｐ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｑ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｒ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｓ）Ｃ_６−１４アリール基、ｔ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｕ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｏ）〜ｕ）のそれぞれは１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^４は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｄ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｅ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｆ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｇ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｈ）Ｃ_６−１４アリール基、ｉ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｊ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｃ）〜ｊ）のそれぞれは１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^５は、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｃ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｄ）Ｃ_２−１０アルキニル基、またはｅ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基であり；
Ｒ^６は、各出現において、独立してａ）Ｒ^７またはｂ）−Ｙ−Ｒ^７であり；
Ｒ^７は、各出現において、独立してａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ_２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＲ^８、ｆ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ^９Ｒ^１０、ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^８、ｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^８、ｊ）−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｎ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、ｏ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ｑ）−Ｓｉ（Ｃ_１−１０アルキル）_３、ｒ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｓ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｔ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｕ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ_６−１４アリール基、ｘ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｙ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｒ）〜ｙ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^８は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、ｄ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｅ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｆ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｇ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｈ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｉ）Ｃ_６−１４アリール基、ｊ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、、またはｋ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｄ）〜ｋ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ^１３、ｃ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｄ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１４、ｅ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^１４、ｆ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｊ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１４、ｋ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１４、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｍ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｎ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｏ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｐ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｑ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｒ）Ｃ_６−１４アリール基、ｓ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｔ）５〜１３員ヘテロアリール基であり；ｍ）〜ｔ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^１１は、各出現において、独立してａ）Ｒ^２またはｂ）−Ｙ−Ｒ^１２であり；
Ｒ^１２は、各出現において、独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ_２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＲ^１３、ｆ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ^１４Ｒ^１５、ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１３、ｉ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^１３、ｊ）−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｎ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^１３、ｏ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１３、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、ｑ）−Ｓｉ（Ｃ_１−１０アルキル）_３、ｒ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｓ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｔ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｕ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ_６−１４アリール基、ｘ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｙ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｒ）〜ｙ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１６基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^１３は、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、ｄ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｅ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｆ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｇ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｈ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｉ）Ｃ_６−１４アリール基、ｊ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｋ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｄ）〜ｋ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１６基によって必要に応じて置換され；；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、各出現において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｃ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｄ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｅ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ｆ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ｇ）Ｃ_６−１４アリール基、ｈ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはｉ）５〜１３員ヘテロアリール基であり、ｂ）〜ｉ）のそれぞれは１〜４個のＲ^１６基によって必要に応じて置換され；
Ｒ^１６は、各出現において、独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ_２、ｄ）−ＯＨ、ｅ）−ＮＨ_２、ｆ）−ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、ｇ）オキソ、ｈ）−Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、ｉ）−ＳＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｃ_１−１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−ＯＣ_１−１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−１０アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_１−１０アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２、ｔ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_１−１０アルキル、ｕ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、ｖ）Ｃ_１−１０アルキル基、ｗ）Ｃ_２−１０アルケニル基、ｘ）Ｃ_２−１０アルキニル基、ｙ）Ｃ_１−１０アルコキシ基、ｚ）Ｃ_１−１０アルキルチオ基、ａａ）Ｃ_１−１０ハロアルキル基、ａｂ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、ａｃ）Ｃ_６−１４アリール基、ａｄ）３〜１２員シクロへテロアルキル基、またはａｅ）５〜１３員ヘテロアリール基であり；
ｎは、０、１、または２である）。
式Ｉ’のＮ−オキシド化合物：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸは請求項１に記載した通りである）。
式Ｉ”のＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシド化合物：

（式中、ｐが１または２であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸが、請求項１に記載した通りである）。
ＲがＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘが−ＮＲ^５−Ｙ−、−Ｏ−、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）−、または共有結合であり、Ｒ^５がＨまたはＣ_１−６アルキル基であり、Ｙが２価Ｃ_１−６アルキル基または共有結合である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換された５〜１３員ヘテロアリール基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、それぞれ１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換されたインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、ピリジニル基、またはイミダゾリル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、または
５〜１３員ヘテロアリール基であり、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、または５〜１３員ヘテロアリール基がそれぞれ１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がＨ、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が請求項１に記載した通りである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、または５〜１３員ヘテロアリール基であり、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、または５〜１３員ヘテロアリール基がそれぞれ１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がＣ_３−６シクロアルキル基、３〜１０員シクロへテロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基であり、そのそれぞれが１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がシクロヘキサニル基、シクロヘキセニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、インドリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、キノリニル基、ベンゾチエニル基、またはイミダゾリル基であり、そのそれぞれが１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が各出現において、独立してハロゲン、オキソ基、−ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^８、−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^８、−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^９Ｒ^１０基、−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_６−１４アリール基、−Ｃ_１−４アルキル−３〜１２員シクロへテロアルキル基、−Ｃ_１−４アルキル−５〜１３員ヘテロアリール基、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_１−１０ハロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、または５〜１３員ヘテロアリール基であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、請求項１で定義した通りであり、すぐ上のＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、３〜１２員シクロへテロアルキル基、または５〜１３員ヘテロアリール基は、１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換される、請求項１０〜１２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、またはＣ_２−６アルキニル基であり、そのそれぞれが１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され、Ｒ^６が各出現において、独立してハロゲン、−ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、フェニル基、５〜６員シクロへテロアルキル基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が請求項１で定義した通りであり、フェニル基、５〜６員シクロへテロアルキル基、または５〜６員ヘテロアリールのそれぞれが１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換されるフェニル基であり、Ｒ^６が各出現において、独立してハロゲン、−ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^８、−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、３〜１０員シクロへテロアルキル基、または５〜１０員ヘテロアリール基であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が請求項１で定義した通りであり、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、３〜１０員シクロへテロアルキル基、または５〜１０員ヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３がＨ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルキニル基、またはフェニル基であり、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルキニル基、またはフェニル基が１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３がＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルキニル基、またはフェニル基であり、そのそれぞれが１〜４個のＲ^６基によって必要に応じて置換され、Ｒ^６が各出現において、独立して−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、または５〜１０シクロヘテロアリール基であり、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基、または５〜１０シクロヘテロアリール基が１〜４個のＲ^１１基によって必要に応じて置換される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
表１に挙げた化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
化合物がエナンチオマーの形である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物と、製薬的に許容される担体または賦形剤とを含む製薬組成物。
哺乳動物におけるタンパク質キナーゼによって媒介される病的状態または障害を治療または抑制するための組成物であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物あるいはその製薬的に許容される塩、水和物、またはエステルの治療的有効量を含む組成物。
前記タンパク質キナーゼがタンパク質キナーゼＣである、請求項２１に記載の組成物。
前記病的状態または障害が炎症性疾患または自己免疫性疾患である、請求項２１または２２に記載の組成物。
前記病的状態または障害が喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、関節の炎症、多発性硬化症、糖尿病、または炎症性腸疾患である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。