BRPI0616815A2 - compostos de pirimidina amida, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos - Google Patents

compostos de pirimidina amida, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos Download PDF

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Suzanne C Aldous
John Ziqi Jiang
Jinqi Lu
Lan Mu
Harry Randall Munson
Christopher Loren Vandeusen
Liang Ma
Jeffrey Stephen Sabol
Sukanthini Thurairatnam
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Abstract

COMPOSTOS DE PIRIMIDINA AMIDA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE OS COMPREENDE E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (1): em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^ e L^ 1^ são como definidos aqui, uma composição farmacêutica compreendendo o composto, e o uso do composto para tratar distúrbios alérgicos e/ou inflamatórios, particularmente distúrbios tais como rinite alérgica, asma e/ou doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOSDE PIRIMIDINA AMIDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COM-PREENDE E USO DOS MESMOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos compostos de pirimidina ami-da, sua preparação, composições farmacêuticas contendo estes compostos,e seu uso farmacêutico no tratamento de estados de doença capazes de sermodulados pela inibição da prostaglandina D sintase.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Rinite alérgica, a doença atópica mais comum, tem uma preva-lência estimada variando de cerca de 5 a cerca de 22 por cento da popula-ção humana geral e é caracterizada pelos sintomas de espirro, descarganasal, e congestão nasal. Acredita-se que estes sintomas são disparadospor múltiplos mediadores liberados de mastócitos e outras células inflamató-rias. Terapias atuais, tais como anti-histaminas, lidam efetivamente com oespirro e descarga nasal, porém têm pouco efeito sobre a congestão, que éum sintoma-chave afetando a qualidade de vida de pacientes.
Desafio alérgeno local em pacientes com rinite alérgica, asmabrônquica, conjuntivite alérgica e dermatite atópica tem sido mostrado resul-tar em elevação rápida de níveis de prostaglandina D2 "(PGD2)" em fluidosde lavagem nasal e brônquica, lágrimas e fluidos de câmara de pele. PGD2tem muitas ações inflamatórias, tais como aumento da permeabilidade vas-cular na conjuntiva e pele, aumento da resistência das vias aéreas nasais,estreitamento das vias aéreas e infiltração de eosinófilo na conjuntiva e tra-queia. PGD2 é o principal produto de ciclo-oxigenase de ácido araquidônicoproduzido de mastócitos em desafio imunológico [Lewis, RA, Soter NA1 Dia-mond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, Prostaglandin D2 generationafter activation of rat e human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627- 1631, 1982]. Mastócitos ativados, uma fonte principal de PGD2, são umdos fatores-chave no acionamento da resposta alérgica em condições taiscomo asma, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite alérgica e outrasdoenças [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insightsinto the role of the mast cell in asthma, Clin. Exp. Allergy 33, 550-556, 2003].Na presença de compostos de sulfidrila, PGD2 é formada pela isomerizaçaode PGH2, um precursor comum de prostanóides, por ação catalítica de pros-taglandina D sintase "(PGDS)". Existem duas isoformas da enzima PGDS: L-PGDS; e H-PGDS. H-PGDS é uma enzima citosólica, que é distribuída nostecidos periféricos, e que está localizada nas células que apresentam antí-geno, mastócitos, megacariócitos, e linfócitos Th2. A ação do produto PGD2é mediada por receptores acoplados à proteína G: prostaglandina D "(DP)" ecrTH2. Veja (1) Prostaglandin D Synthase: Structure e Function. T. Urade eO. Hayaishi, Vitamin e Hormones, 2000, 58, 89-120, (2) J. J. Murray, N. En-gl. J. Med., 1986 Sept. 25; 315(13):800, e (3) Urade e outro, J. Immunology168: 443-449, 2002.
Acredita-se que a inibição da formação de PGD2 deve ter umefeito sobre a congestão e, portanto, ser de beneficio terapêutico em rinitealérgica. Além disso, acredita-se que um inibidor de PGDS deve ser de be-nefício terapêutico em várias outras indicações tal como asma brônquica.
Inibidores de PGDS foram relatados. O composto, HQL-79, érelatado ser um inibidor de PGDS fraco, e é antiasmático em modelos decobaia e rato (Matsusshita, e outro, Jpn. J. Pharamcol. 78: 11, 1998). Ocomposto Tranilast é descrito como um inibidor de PGDS. (Inhibitory Effectof Tranilast on Prostaglandin D Synthesase. K. Ikai, M. Jihara, K. Fujii, e Y.Urade. Biochemical Pharmacology, 1989, 28, 2773-2676).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
R1 é arila, heteroarila, ou (C5-C6)-C1C10alquila, cada uma dasquais é opcionalmente substituída por halo, (CrC6)-alquila, hidróxi, (C1-Ce)-alcóxi, (CrC4)-haloalquila ou (CrC4)-haloalcóxi;
R2 é hidrogênio ou (CrC4)-alquila;
R3 é -P(=0)-(alcóxi)2, ou Y1Y2N-S02-, cicloalquila, cicloalquenila,arila, heteroarila, heterociclila, heterociclenila, ou alcarila multicíclica, cadauma das quais é opcionalmente substituída por:
acila, ciano, nitro, halo, hidróxi, carbóxi, amidino,
R50-C(=0)-C(=N-0R4)-,Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=0)-, Y1Y2N-C(=0)-0-,Y1Y2N-SO2-,
R7-SO2-NR6-, R7-C(=0)-NR6-,Y1 Y2N-(C1-C4)^IquiIeno-SO2-(C1-C4)-alquileno-, ou alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquiltio,alquilsulfinila, ou alquilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substi-tuída por:
halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, arila ou heteroarila, cada umadas quais é opcionalmente substituída por alquila, halo, haloalquila, alcóxi,haloalcóxi, hidróxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, ou alcoxicar-bonila, ou heterociclila ou aril-heterociclila, cada uma das quais é opcional-mente substituída por oxo ou alquila, ou arila, heteroarila, aroíla, heteroaroí-Ia, arilóxi, heteroarilóxi, ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmen-te substituída por alquila, haloalquila, halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbó-xi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, ou Y1Y2N-SO2-, e
quando R3 é cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroci-clenila ou alcarila multicíclica, ele é também opcionalmente substituído poroxo;
L1 é uma ligação, ou (CrC6)-alquileno opcionalmente substituídopor hidróxi ou quando R3 é opcionalmente substituído cicloalquila, cicloal-quenila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclenila, ou alcarila multicícli-ca, então o (C-i-C6)-alquileno é também opcionalmente substituído por -P(=0)-(alcóxi)2;
R4, R5 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio oualquila,R7 é alquila opcionalmente substituída por hidróxi, halo ou alcó-xi, ou
arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, em que a arila,heterarila ou a porção de arila ou heteroarila da arilalquila ou heteroarilalqui-Ia é opcionalmente substituída por alquila, haloalquila, hidróxi, carbóxi, alco-xicarbonila, amino, alquilamino, dialquilamino, halo, alcóxi ou haloalcóxi; eY1 e Y2 são cada qual independentemente:hidrogênio,
alquila opcionalmente substituída por:
hidróxi, carbóxi, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloal-quilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, ci-cloalquilaminocarbonila,alcóxi opcionalmente substituído com hidróxi,cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma dasquais é opcionalmente substituída por alquila, halo ou haloalquila, oucicloalquila opcionalmente substituída por carbóxi, ouY1 e Y2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados formam uma heterociclila opcionalmente contendo outro heteroátomoselecionado de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que a heterociclila é op-cionalmente substituída com alquila ou oxo;
ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
Outro aspecto da presente invenção é uma composição farma-cêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de umcomposto de acordo com a fórmula (I), ou um hidrato, solvato ou N-óxidodestes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em mistura com umveículo farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção é direcionado a um métodode tratamento de distúrbios inflamatórios e/ou alérgicos, particularmente dis-túrbios tais como rinite alérgica, asma e/ou doença pulmonar obstrutiva crô-nica (COPD) em um paciente em necessidade deste administrando ao paci-ente um composto de acordo com a fórmula (I), ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definição de Termos
Como usado acima, e em toda a descrição da invenção, os se-guintes termos a menos que de outra maneira indicado, deve ser entendidoter os seguintes significados:
"Acila" significa H-CO- ou (alifático ou ciclil)-CO-. Acila particularinclui alcanoíla inferior que contém uma alquila inferior. Acila exemplar incluiformila, acetila, propanoíla, 2-metilpropanoíla, butanoíla, palmitoíla, acriloíla,propinoíla, e ciclo-hexilcarbonila.
"Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático linear ouramificado contendo uma ligação dupla de carbono-carbono e tendo de 2 acerca de 15 átomos de carbono. Alquenila particular tem de 2 a cerca de 12átomos de carbono. Mais particular alquenila tem de 2 a cerca de 4 átomosde carbono. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior taiscomo metila, etila ou propila são ligados cadeia linear de alquenila. "Alqueni-la inferior" significa cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeiaque pode ser linear ou ramificada. Alquenila exemplar inclui etenila, propeni-la, n-butenila, /'-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, heptenila, octenila,ciclo-hexilbutenila, e decenila.
"Alcóxi" significa alquil-O-, Alcóxi exemplar inclui metóxi, etóxi,n-propóxi, /'-propóxi, n-butóxi, e heptóxi.
"Alcoxicarbonila" significa alquil-O-CO-. Alcoxicarbonila exem-plar inclui metoxicarbonila, etoxicarbonila, e f-butiloxicarbonila.
"Alquila" significa hidrocarboneto alifático linear ou ramificadotendo de 1 a cerca de 20 átomos de carbono. Alquila particular tem de 1 acerca de 12 átomos de carbono. Alquila mais particular é alquila inferior.Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila,etila ou propila são ligados a uma cadeia de alquila linear. "Alquila inferior"significa de 1 a cerca de 4 átomos de carbono em uma cadeia de alquila li-near que pode ser linear ou ramificada.
"Alquilamino" significa alquil-NH-, Alquilamino particular é (CrCe)-alquilamino. Alquilamino exemplar inclui metilamino e etilamino.
"Alquileno" significa um hidrocarboneto bivalente linear ou rami-ficado tendo de 1 a cerca de 15 átomos de carbono. Alquileno particular é oalquileno inferior tendo de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Alquenilenoexemplar inclui metileno, etileno, propileno, e butilenos.
"Alquilsulfonila" significa alquil-S02-. Alquilsulfonila particular é(CrC6)-alquilsulfonila. Alquilsulfonila exemplar inclui CH3-SO2-, e CH3CH2-SO2-.
"Alquiltio" significa um alquil-S-. Alquiltio exemplar inclui CH3-S-.
"Alquinila" significa hidrocarboneto alifático linear ou ramificadocontendo uma ligação tripla de carbono-carbono e tendo de 2 a cerca de 15átomos de carbono. Alquinila particular tem de 2 a cerca de 12 átomos decarbono. Alquinila mais particular tem de 2 a cerca de 6 átomos de carbono.Ramificado significa que uma ou mais alquilas inferiores, tais como metila,etila ou propila são ligadas a uma cadeia de alquinila linear. "Alquinila inferi-or" significa de 2 a cerca de 4 átomos de carbono em uma cadeia de alquini-la linear que pode ser linear ou ramificada. Alquinila exemplar inclui etinila,propinila, n-butinila, 2-butinila, 3-metilbutinila, n-pentinila, heptinila, octinila, edecinila.
"Aroíla" significa aril-CO-. Aroíla exemplar inclui benzoíla, e 1- e2-naftoíla.
"Arila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclicoaromático de cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono. Arila particularinclui cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Arila exemplar inclui feni-la e naftila.
"Arilalcóxi" significa arilalquil-O-, Arilalcóxi exemplar inclui benzi-lóxi e 1- ou 2-naftilenometóxi.
"Arilalcoxicarbonila" significa arilalquil-O-CO-. Arilalcoxicarbonilaexemplar inclui fenoxicarbonila e naftoxicarbonila.
"Arilalquila" significa aril-alquil-. Arilalquila particular contém umaporção de (C1-C6)-alquila. Arilalquila exemplar inclui benzila, 2-fenetila e naf-tilenometila."Arilalquilsulfonila" significa aril-alquil-S02-. Arilalquilsulfonila parti-cular contém uma porção de (CrC6)-alquila. Arilalquilsulfonila exemplar in-clui benzilsulfonila.
"Arilcicloalquenila" significa uma arila e cicloalquenila fundidas.
Arilcicloalquenila particular é aquela em que a arila desta é fenila e a cicloal-quenila consiste em cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. Uma arilciclo-alquenila é ligada através de qualquer átomo da porção de cicloalqueniladesta capaz de tal ligação. Arilcicloalquenila exemplar inclui 1,2-di-hidronafti-Ieno e indeno.
"Arilcicloalquila" significa uma arila e cicloalquila fundidas. Arilci-cloalquila particular é aquela em que a arila desta é fenila e a cicloalquilaconsiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma arilcicloalquila éligada através de qualquer átomo da porção de cicloalquila desta capaz detal ligação. Arilcicloalquila exemplar inclui 1,2,3,4-tetra-hidro-naftileno.
"Aril-heterociclenila" significa uma arila e heterociclenila fundi-das. Aril-heterociclenila particular é aquela em que a arila desta é fenila e aheterociclenila consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Umaaril-heterociclenila é ligada através de qualquer átomo da heterocicleniladesta capaz de tal ligação. A designação do aza, oxa ou tio como um prefixoantes da porção de heterociclenila da aril-heterociclenila define que pelomenos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está presente, respecti-vamente, como um átomo de anel. O átomo de nitrogênio de uma aril-heterociclenila pode ser um átomo de nitrogênio básico. O átomo de nitrogê-nio ou enxofre da porção de heterociclenila da aril-heterociclenila pode tam-bém ser opcionalmente oxidado para o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido cor-respondente. Aril-heterociclenila exemplar inclui 3H-indolinila, 1H-2-oxoquinolila, 2H-l-oxoisoquinolila, 1,2-di-hidroquinolinila, 3,4-di-hidroquinolinila,1,2-di-hidroisoquinolinila, e 3,4-di-hidroisoquinolinila.
"Aril-heterociclila" significa uma arila e heterociclila fundidas. He-terociclilarila particular é aquela em que a arila desta é fenila e a heterociclilaconsiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma aril-heterociclila éligada através de qualquer átomo da porção de heterociclila desta capaz detal ligação. A designação do aza, oxa ou tio como um prefixo antes da por-ção de heterociclila da aril-heterociclila define que pelo menos um átomo denitrogênio, oxigênio ou enxofre está presente, respectivamente, como umátomo de anel. O átomo de nitrogênio de uma aril-heterociclila pode ser umátomo de nitrogênio básico. O átomo de nitrogênio ou enxofre da porção deheterociclila da aril-heterociclila pode também ser opcionalmente oxidadopara o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Aril-heterociclila e-xemplar inclui indolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 1 H-2,3-di-hidroisoindol-2-ila, 2,3-di-hidrobenz[f]isoindol- 2-ila,e 1,2,3,4- tetra-hidrobenz[g]-isoquinolin-2-ila.
"Arilóxi" significa um aril-O-. Arilóxi exemplar inclui fenóxi e naf-tóxi.
"Ariloxicarbonila" significa aril-O-CO-. Ariloxicarbonila exemplarinclui fenoxicarbonila e naftoxicarbonila.
"Compostos da presente invenção", e expressões equivalentes,são entendidas abranger compostos de fórmula (I) como anteriormente des-critos, os hidratos, solvatos e N-óxidos destes, e os sais farmaceuticamenteaceitáveis destes, onde o contexto assim permite. Similarmente, em referên-cia aos intermediários, se ou não eles próprios são reivindicados, é entendi-do abranger seus sais, N-óxidos e solvatos, onde o contexto assim permite.
"Cicloalquenila" significa um sistema de anel mono ou multicícli-co não-aromático de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, particu-larmente de cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono, e que contém pelomenos uma ligação dupla de carbono-carbono. Anéis particulares do sistemade anel incluem cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel; e tais tamanhos deanel particulares são também referidos como "inferior". Cicloalquenila mono-cíclica exemplar inclui ciclopentenila, ciclo-hexenila, e ciclo-heptenila. Umacicloalquenila multicíclica exemplar é norbornilenila.
"Cicloalquenilarila" significa uma arila e cicloalquenila fundidas.Cicloalquenilarila particular é aquela em que a arila desta é fenila e a cicloal-quenila consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma cicloal-quenilarila é ligada através de qualquer átomo da porção de arila desta ca-paz de tal ligação. Cicloalquenilarila exemplar inclui 1,2-di-hidronaftileno eindeno.
"Cicloalquenil-heteroarila" significauma heteroarila e cicloalque-nila fundidas. Cicloalquenil-heteroarila particular é aquela em que a heteroa-rila desta consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel e a cicloal-quenila consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma cicloal-quenil-heteroarila é ligada através de qualquer átomo da heteroarila destescapaz de tal ligação. A designação do aza, oxa ou tio como um prefixo antesda porção de heteroarila da cicloalquenil-heteroarila define que pelo menosum átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está presente, respectivamen-te, como um átomo de anel. O átomo de nitrogênio de uma cicloalquenil-heteroarila pode ser um átomo de nitrogênio básico. O átomo de nitrogênioda porção de heteroarila da cicloalquenil-heteroarila pode também ser op-cionalmente oxidado para o N-óxido correspondente. Cicloalquenil-hetero-arila exemplar inclui 5,6- di-hidroquinolila, 5,6-di-hidroisoquinolila, 5,6-di-hidroquinoxalinila, 5,6-di-hidroquinazolinila, 4,5- di-hidro-1H -benzimidazolila,e 4,5-di-hidrobenzoxazolila.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel saturado mono oumulticíclico não-aromático de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono,particularmente de cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Sistemasde anel particulares incluem cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel; e taissistemas de anel particulares são também referidos como "inferior". Cicloal-quila monocíclica exemplar inclui ciclopentila, ciclo-hexila, e ciclo-heptila.Cicloalquila multicíclica exemplar inclui 1-decalina, norbornila, e adamant-(1-ou 2-)ila.
"Cicloalquilarila" significa uma arila e cicloalquila fundidas. C1-cloalquilarila particular é aquela em que a arila desta é fenila e a cicloalquilaconsiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma cicloalquilarila éligada através de qualquer átomo da porção de cicloalquila desta capaz detal ligação. Cicloalquilarila exemplar inclui 1,2,3,4-tetra-hidro-naftileno.
"Cicloalquileno" significa um grupo cicloalquila bivalente tendocerca de 4 a cerca de 8 átomos de carbono. Cicloalquileno particular incluicerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel; e tais sistemas de anel particularessão também referidos como "inferior". Os pontos de ligação no grupo cicloal-quileno incluem padrões de 1,1-, 1,2-, 1,3-, ou 1,4- de ligação, e onde apli-cável a ligação estereoquímica dos pontos de ligação é eis ou trans. Cicloal-quileno monocíclico exemplar inclui (1,1-, 1,2-, ou 1,3-)ciclo-hexileno e (1,1-ou 1,2-)ciclopentileno.
"Cicloalquil-heteroarila" significa uma heteroarila e cicloalquilafundidas. Cicloalquil-heteroarila particular é aquela em que a heteroarila des-ta consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel e a cicloalquila con-siste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma cicloalquil-heteroarilaé ligada através de qualquer átomo da heteroarila desta capaz de tal ligação.A designação do aza, oxa ou tio como um prefixo antes da porção de hete-roarila da cicloalquil-heteroarila fundida define que pelo menos um átomo denitrogênio, oxigênio ou enxofre está presente, respectivamente, como umátomo de anel. O átomo de nitrogênio de uma cicloalquil-heteroarila pode serum átomo de nitrogênio básico. O átomo de nitrogênio da porção de heteroa-rila da cicloalquil-heteroarila pode também ser opcionalmente oxidado para oN-óxido correspondente. Cicloalquil-heteroarila exemplar inclui 5,6,7,8- tetra-hidroquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolila, 5,6,7,8-tetra-hidroquinoxalinila, 5,6,7,8- tetra-hidroquinazolila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-benzimidazolila, e 4,5,6,7-tetra-hidrobenzoxazolila.
"Ciclila" significa cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou hete-rociclenila.
"Dialquilamino" significa (alquil)2-N-. Dialquilamino particular é(CrC6alquil)2-N-, Grupos dialquilamino exemplares incluem dimetilamino,dietilamino e metiletilamino.
"Halo" ou "halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Haloou halogênio particular é fluoro ou cloro.
"Haloalcóxi" significa alcóxi substituído por um a três grupos ha-Io. Haloalcóxi particular é alcóxi inferior substituído por um a três halogênios.Haloalcóxi mais particular é alcóxi inferior substituído por um halogênio.
"Haloalquila" significa alquila substituída por um a três gruposhalo. Haloalquila particular é alquila inferior substituída por um a três halogê-nios. Haloalquila mais particular é alquila inferior substituída por um halogê-nio.
"Heteroaroíla" significa heteroaril-CO-. Heteroaroíla exemplarinclui tiofenoíla, nicotinoíla, pirrol-2-ilcarbonila, e piridinoíla.
"Heteroarila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi-cíclico aromático de cerca de 5 a cerca de 14 átomos de carbono, em queum ou mais dos átomos de carbono no sistema de anel é/são heteroelemen-to(s) exceto carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Sistemasde anel aromático particulares incluem cerca de 5 a cerca de 10 átomos decarbono, e incluem 1 a 3 heteroátomos. Tamanhos de anel mais particularesde anéis do sistema de anel incluem cerca de 5 a cerca de 6 átomos de a-nel. A designação do aza, oxa ou tio como um prefixo antes da heteroariladefine que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre estápresente, respectivamente, como um átomo de anel. Um átomo de nitrogê-nio de uma heteroarila pode ser um átomo de nitrogênio básico e pode tam-bém ser opcionalmente oxidado para o N-óxido correspondente. Quandouma heteroarila é substituída por um grupo hidróxi, também inclui seu tau-tômero correspondente. Heteroarila exemplar inclui pirazinila, tienila, isotia-zolila, oxazolila, pirazolila, furanila, pirrolila, 1,2,4-tiadiazolila, piridazinila,quinoxalinila, ftalazinila, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzo-furanila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, tienopiridila, tienopirimidi-la, pirrolopiridila, imidazopiridila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotia-zolila, imidazolila, indolila, indolizinila, isoxazolila, isoquinolinila, isotiazolila,oxadiazolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirrolila,quinazolinila, quinolinila, 1,3,4-tiadiazolila, tiazolila, tienila, e triazolila.
"Heteroarilalquila" significa heteroaril-alquik Heteroarilalquilaparticular contém uma porção de (CrC4)-alquila. Heteroarilalquila exemplarinclui tetrazol-5-ilmetila.
"Heteroarilcicloalquenila" significa uma heteroarila e cicloalque-nila fundidas. Heteroarilcicloalquenila particular é aquela em que a heteroari-la desta consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel e a cicloalque-nila consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma heteroarilci-cloalquenila é ligada através de qualquer átomo da cicloalquenila desta ca-paz de tal ligação. A designação do aza, oxa ou tio como um prefixo antesda porção de heteroarila da heteroarilcicloalquenila define que pelo menosum átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está presente, respectivamen-te, como um átomo de anel. O átomo de nitrogênio de uma heteroarilcicloal-quenila pode ser um átomo de nitrogênio básico. O átomo de nitrogênio daporção de heteroarila da heteroarilcicloalquenila pode também ser opcional-mente oxidado para o N-óxido correspondente. Heteroarilcicloalquenila e-xemplar inclui 5,6- di-hidroquinolila, 5,6-di-hidroisoquinolila, 5,6-di-hidroquinoxalinila, 5,6-di-hidroquinazolinila, 4,5- di-hidro-1H-benzimidazolila,e 4,5-di-hidrobenzoxazolila.
"Heteroarilcicloalquila" significa uma heteroarila e cicloalquilafundidas. Heteroarilcicloalquila particular é aquela em que a heteroarila destaconsiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel e a cicloalquila consisteem cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma heteroarilcicloalquila é li-gada através de qualquer átomo da cicloalquila desta capaz de tal ligação. Adesignação do aza, oxa ou tio como um prefixo antes da porção de heteroa-rila da heteroarilcicloalquila fundida define que pelo menos um átomo de ni-trogênio, oxigênio ou enxofre está presente, respectivamente, como um á-tomo de anel. O átomo de nitrogênio de uma heteroarilcicloalquila pode serum átomo de nitrogênio básico. O átomo de nitrogênio da porção de heteroa-rila da heteroarilcicloalquila pode também ser opcionalmente oxidado para oN-óxido correspondente. Heteroarilcicloalquila exemplar inclui 5,6,7,8- tetra-hidroquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolila, 5,6,7,8-tetra-hidroquinoxalinila, 5,6,7,8- tetra-hidroquinazolila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-benzimidazolila, e 4,5,6,7-tetra-hidrobenzoxazolila
"Heteroaril-heterociclenila" significa uma heteroarila e heteroci-clenila fundidas. Heteroaril-heterociclenila particular é aquela em que a hete-roarila desta consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel e a hetero-ciclenila consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma heteroa-ril-heterociclenila é ligada através de qualquer átomo da heterociclenila destacapaz de tal ligação. A designação do aza, oxa ou tio como um prefixo antesda heteroarila ou porção de heterociclenila da heteroaril-heterociclenila defi-ne que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está pre-sente, respectivamente, como um átomo de anel. O átomo de nitrogênio deuma heteroarilaza-heterociclenila pode ser um átomo de nitrogênio básico. Oátomo de nitrogênio ou enxofre da heteroarila ou porção de heterociclenilada heteroaril-heterociclenila pode também ser opcionalmente oxidado para oN-óxido correspondente, S- oxido ou S,S-dióxido. Heteroaril-heterociclenilaexemplar inclui 7,8-di-hidro[1,7]naftiridinila, 1,2-di-hidro[2,7]-naftiridinila, 6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridila, 1,2-di-hidro-1,5-naftiridinila, 1,2-di-hidro-l,6-naftiridinila, 1,2-di-hidro-1,7-naftiridinila, 1,2-di-hidro-1,8-naftiridinila, e 1,2-di-hidro-2,6-naftiridinila.
"Heteroaril-heterociclila" significa uma heteroarila e heterociclilafundidas. Heteroaril-heterociclila particular é aquela em que a heteroariladesta consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel e a heterociclilaconsiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma heteroaril-hete-rociclila é ligada através de qualquer átomo da heterociclila desta capaz detal ligação. A designação do aza, oxa ou tio como um prefixo antes da por-ção de heteroarila ou heterociclila da heteroaril-heterociclila fundida defineque pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está presente,respectivamente, como um átomo de anel. O átomo de nitrogênio de umaheteroaril-heterociclila fundida pode ser um átomo de nitrogênio básico. Oátomo de nitrogênio ou enxofre da porção de heteroarila ou heterociclila daheteroaril-heterociclila pode também ser opcionalmente oxidado para o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Heteroaril-heterociclila exem-plar inclui 2,3-di-hidro-IH-pirrol[3,4-b]quinolin-2-ila, 1,2,3,4-tetra-hidrobenz[b][1,7]naftiridin-2-ila, 1,2,3,4-tetra-hidrobenz[b][1,6]naftiridin-2-ila, 1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido[3,4-b] indol-2ila, 1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido[4,3-b]indol-2ila,2,3-di-hidro-1 H-pirrolo [3,4-b]indol-2-ila, 1 H-2,3,4,5-tetra-hidroazepino[3,4-b]indol-2-ila, 1H-2,3,4,5-tetra-hidroazepino[4,3-b]indol-3-ila, 1H-2,3,4,5-tetra-hi-droazepino[4,5-b]indol-2ila, 5,6,7,8-tetra-hidro[1,7] naftiridila, 1,2,3,4-tetra-hidro[2,7]naftiridila, 2,3-di-hidro [1,4]dioxino[2,3-b]piridila, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridila, 3,4-di-hidro-2H-l-oxa[4,6]diazanaftalenila, 4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridila, 6,7-di-hidro [5,8]diazanaftalenila, 1,2,3,4-tetra-hidro[1,5]-naftiridinila, 1,2,3,4-tetra-hidro [1,6] naftiridinila, 1,2,3,4-tetra-hidro[1,7]naftiridinila, 1,2,3,4-tetra-hidro [1,8]naftiridinila, e 1,2,3,4-tetra-hidro[2,6]nafti-ridinila.
"Heteroarilóxi" significa heteroaril-O-. Heteroarilóxi exemplar in-clui piridilóxi.
"Heterociclenila" significa um sistema de anel de hidrocarbonetomonocíclico ou multicíclico não-aromático de cerca de 3 a cerca de 10 áto-mos de carbono, em que um ou mais dos átomos de carbono no sistema deanel é/são heteroelemento(s) exceto carbono, por exemplo átomos de nitro-gênio, oxigênio ou enxofre, e que contém pelo menos uma ligação dupla decarbono-carbono ou ligação dupla carbono-nitrogênio. Um sistema de anelnão-aromático particular inclui cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono,e 1 a 3 heteroátomos. Tamanhos de anel mais particulares de anéis do sis-tema de anel incluem cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel; e tais tama-nhos de anel particulares são também referidos como "inferior". A designa-ção do aza, oxa ou tio como um prefixo antes heterociclenila define que pelomenos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está presente, respecti-vãmente, como um átomo de anel. O átomo de nitrogênio de uma heteroci-clenila pode ser um átomo de nitrogênio básico. O átomo de nitrogênio ouenxofre da heterociclenila pode também ser opcionalmente oxidado para oN-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Aza-heterociclenila mono-cíclica exemplar inclui 1,2,3,4-tetra-hidroidropiridila, 1,2-di-hidropiridila, 1,4-di-hidropiridila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, 1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidina, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, e 2-pirazolinila. Oxa-heterociclenilaexemplar inclui 3,4-di-hidro-2H-piran, di-hidrofuranila, e fluorodi-hidro-furanila. Uma oxaeterociclenila multicíclica exemplar é 7-oxabiciclo[2,2,1]heptenila. Tio-heterociclenila monocíclica exemplar inclui di-hidrotiofenila e di-hidrotiopiranila.
"Heterociclenilarila" significa uma arila e heterociclenila fundidas.Heterociclenilarila particular é aquela em que a arila desta é fenila e a hete-rociclenila consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma hetero-ciclenilarila é ligada através de qualquer átomo da arila desta capaz de talligação. A designação do aza, oxa ou tio como um prefixo antes da porçãode heterociclenila da heterociclenilarila fundida define que pelo menos umátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está presente, respectivamente,como um átomo de anel. O átomo de nitrogênio de uma heterociclenilarilapode ser um átomo de nitrogênio básico. O átomo de nitrogênio ou enxofreda porção de heterociclenila da heterociclenilarila pode também ser opcio-nalmente oxidado para o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente.Heterociclenilarila exemplar inclui 3H-indolinila, 1H-2-oxoquinolila, 2H-1-oxo-isoquinolila, 1,2-di-hidroquinolinila, 3,4-di-hidroquinolinila, 1,2-di-hidroisoqui-nolinila, e 3,4-di-hidroisoquinolinila.
"Heterociclenil-heteroarila" significa uma heteroarila e heteroci-clenila fundidas. Heterociclenil-heteroarila particular é aquela em que a hete-roarila desta consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel e a hetero-ciclenila consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma heteroci-clenil-heteroarila é ligada através de qualquer átomo da heteroarila destacapaz de tal ligação. A designação do aza, oxa ou tio como um prefixo antesda heteroarila ou porção de heterociclenila da heterociclenil-heteroarila defi-ne que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está pre-sente, respectivamente, como um átomo de anel. O átomo de nitrogênio deuma aza-heterociclenil-heteroarila pode ser um átomo de nitrogênio básico.O átomo de nitrogênio ou enxofre da heteroarila ou porção de heterociclenilada heterociclenil-heteroarila pode também ser opcionalmente oxidado para oN-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Heterociclenil-heteroarilaexemplar inclui 7,8-di-hidro[1,7]naftiridinila, 1,2-di-hidro[2,7]-naftiridinila, 6,7-di-hidro-3H-imidazo [4,5-c]piridila, 1,2-di-hidro-1,5-naftiridinila, 1,2-di-hidro-l,6-naftiridinila, 1,2-di-hidro-1,7-naftiridinila, 1,2-di-hidro-1,8-naftiridinila e 1,2-di-hidro-2,6-naftiridinila.
"Heterociclila" significa um sistema de anel monocíclico ou mul-ticíclico saturado não-aromático de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de car-bono, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é/são heteroele-mento(s) exceto carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Umsistema de anel particular contém cerca de 5 a cerca de 10 átomos de car-bono, e de 1 a 3 heteroátomos. Tamanhos de anel particulares do sistemade anel incluem cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel; e tais tamanhos deanel particulares são também referidos como "inferior". A designação do aza,oxa ou tio como um prefixo antes da heterociclila define que pelo menos umátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está presente respectivamente co-mo um átomo de anel. O átomo de nitrogênio de uma heterociclila pode serum átomo de nitrogênio básico. O átomo de nitrogênio ou enxofre da hetero-ciclila pode também ser opcionalmente oxidado para o N-óxido, S-óxido ouS,S-dióxido correspondente. Heterociclila monocíclica exemplar inclui piperi-dila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,3-dio-xolanila, 1,4-dioxanila, THFila, tetra-hidrotiofenila, e tetra-hidrotiopiranila.
"Heterociclilarila" significa uma arila e heterociclila fundidas. He-terociclilarila particular é aquela em que a arila desta é fenila e a heterociclilaconsiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma heterociclilarila éligada através de qualquer átomo da porção de arila desta capaz de tal liga-ção. A designação do aza, oxa ou tio como um prefixo antes da porção deheterociclila da heterociclilarila define que pelo menos um átomo de nitrogê-nio, oxigênio ou enxofre está presente, respectivamente, como um átomo deanel. O átomo de nitrogênio de uma heterociclilarila pode ser um átomo denitrogênio básico. O átomo de nitrogênio ou enxofre da porção de heterociclilada heterociclilarila pode também ser opcionalmente oxidado para o N-óxido,S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Heterociclilarila exemplar inclui indo-linila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 1H-2,3-di-hi-droisoindol-2-ila, e 2,3-di-hidrobenz[f]isoindol-2-ila, e 1,2,3,4- tetra-hidrobenz[g]-isoquinolin-2-ila.
"Heterociclil-heteroarila" significa uma heteroarila e heterociclilafundidas. Heterociclil-heteroarila particular é aquela em que a heteorariladesta consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel e a heterociclilaconsiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. Uma heterociclil-heteroarila é ligada através de qualquer átomo da heteroarila desta capaz detal ligação. A designação do aza, oxa ou tio como um prefixo antes da por-ção de heteroarila ou heterociclila da heterociclil-heteroarila define que pelomenos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está presente, respecti-vamente, como um átomo de anel. O átomo de nitrogênio de uma heteroci-clil-heteroarila pode ser um átomo de nitrogênio básico. O átomo de nitrogênioou enxofre da porção de heteroarila ou heterociclila da heterociclil-heteroarilapode também ser opcionalmente oxidado para o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Heterociclil-heteroarila exemplar inclui 2,3-di-hidro-IH-pirrol[3,4-b] quinolin-2-ila, 1,2,3,4-tetra-hidrobenz[b][1,7]naftiridin-2-ila, 1,2,3,4-tetra-hidrobenz[b][1,6]naftiridin-2-ila, 1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2ila, 1,2,3, 4-tetra-hidro-9H-pirido[4,3-b]indol-2ila, 2,3-di-hidro-1H-pirro-lo[3,4-b]indol-2-ila, 1 H-2,3,4,5-tetra-hidroazepino[3,4-b]indol-2-ila, 1 H-2,3,4,5-tetra-hidroazepino [4,3-b]indol-3-ila, 1 H-2,3,4,5-tetra-hidroazepino[4,5-b]indol-2-ila, 5,6,7,8-tetra-hidro[1,7]naftiridila, 1,2,3,4-tetra-hidro[2,7]naftiridila,2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridila, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridila,3,4-di-hidro-2H-l-oxa[4,6]diazanaftalenila, 4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridila, 6,7-di-hidro[5,8] diazanaftalenila, 1,2,3,4-tetra-hidro[1,5]-naftiridinila,1,2,3,4-tetra-hidro[1,6]naftiridinila, 1,2,3,4-tetra-hidro[1,7]naftiridinila, 1,2,3,4-tetra-hidro[1,8]naftiridinila, e 1,2,3,4-tetra-hidro[2,6]naftiridinila.
"Alcarila multicíclica" significa um sistema de anel multicíclicoincluindo pelo menos um anel aromático fundido a pelo menos um anel não-aromático que pode ser saturado ou insaturado, e pode também conter nosistema de anel um ou mais heteroátomos, tal como nitrogênio, oxigênio ouenxofre. Alcarila multicíclica exemplar inclui arilcicloalquenila, arilcicloalquila,aril-heterociclenila, aril-heterociclila, cicloalquenilarila, cicloalquilarila, cicloal-quenil-heteroarila, cicloalquil-heteroarila, heteroarilcicloalquenila, heteroaril-cicloalquila, heteroaril-heterociclenila, heteroaril-heterociclila, heterociclenila-rila, heterociclenil-heteroarila, heterociclilarila, e heterociclil-heteroarila. Gru-pos de alcarila multicíclica particulares são anéis bicíclicos que incluem umanel aromático fundido a um anel não-aromático e que pode também conterno sistema de anel um ou mais heteroátomos, tal como nitrogênio, oxigênioou enxofre."Paciente" inclui humano e outros mamíferos.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos sais de adi-ção de ácido inorgânico e orgânico não-tóxicos, e sais de adição de base, decompostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situdurante a purificação e isolamento final dos compostos ou separadamentereagindo o composto purificado em sua forma de base livre com um ácidoorgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal desse modo formado. Emalguns casos, os próprios compostos são capazes de auto-protonarem sítiosbásicos na molécula e formar um sal anfotérico interno.
Sais de adição de ácido exemplares incluem os sais de bromi-drato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato,oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosila-to, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glico-heptonato, lactiobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, me-tileno-bis^-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, me-tanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfo-natos, ciclo-hexilsulfamatos e laurilsulfonatos. Veja, por exemplo S.M. Berge,et. al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.. 66^ 1-19 (1977) que é incorpo-rado aqui por referência. Sais de adição de base podem ser também prepa-rados separadamente reagindo o composto purificado em sua forma de áci-do com uma base orgânica ou inorgânica adequada e isolando o sal dessemodo formado. Sais de adição de base incluem sais de amina e metal far-maceuticamente aceitáveis. Sais de metal adequados incluem os sais desódio, potássio, cálcio, bário, zinco, magnésio, e alumínio. Um sal de adiçãode base particular é sal de sódio ou sal de potássio. Sais de adição de baseinorgânica adequados são preparados de bases de metal que incluem hidre-to de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio,hidróxido de alumínio, hidróxido de lítio, hidróxido de magnésio, e hidróxidode zinco. Sais de adição de base de amina adequados são preparados deaminas que têm suficiente basicidade para formar um sal adequado, e parti-cularmente incluem aquelas aminas que são freqüentemente usadas emquímica médica por causa de sua baixa toxicidade e aceitabilidade para usomédico. Amina exemplar inclui amônia, etilenodiamina, N-metil-glucamina,lisina, arginina, ornitina, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina,dietanolamina, procaina, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamônio, trietilamina, di-benzilamina, efenamina, deidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzilamina,tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina,etilamina, aminoácidos básicos, por exemplo, lisina e arginina, e diciclo-hexilamina.
"Solvato" significa uma associação física de um composto dapresente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associa-ção física inclui ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capazde isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente sãoincorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange sol-vatos tanto de fase de solução quanto insolúveis. Solvatos particulares in-cluem hidratos, etanolatos, e metanolatos.Modalidades Particulares da Invenção
Uma modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R1 é fenila, heteroarila de cinco ou seis membros, ou (C5-Ce) -cicloalquila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por halo, (CrC6) -alquila, hidróxi, (CrC6)-alcóxi, (C1-C4)-IiaIoaIquiIa ou (CrC4)-haloalcóxi,ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente a-ceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R1 é fenila ou heteroarila de cinco ou seis membros, cadauma das quais é opcionalmente substituída por halo, (CrC6)-alquila, hidróxi,(CrC6)-alcóxi, (CrC4)-haloalquila ou (CrC4)-haloalcóxi, ou um hidrato, sol-vato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R1 é fenila ou heteroarila de cinco ou seis membros, cadauma das quais é opcionalmente substituída por halo, (CrC6)-alquila, hidróxi,(CrC6)-alcóxi, (CrC4)-haloalquila ou (CrC4)-haloalcóxi, ou um hidrato, sol-vato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, con-tanto que quando R1 for fenila ou heteroarila de seis membros, então ele se-ja apenas opcionalmente substituído na posição orto ou meta.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R1 é fenila, piridila, tiazolila, imidazolila ou oxodiazolila, ca-da uma das quais é opcionalmente substituída por halo, (C1-C6)-alquila, hi-dróxi, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila ou (C1-C4)-haloalcóxi, ou um hidrato,solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R1 é fenila ou piridila, cada uma das quais é opcionalmentesubstituída na posição orto ou meta por halo, (C1-C6)-alquila, hidróxi, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila ou (C1-C6)-haloalcóxi, ou um hidrato, solvato ouN-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R1 é fenila opcionalmente substituída por halo, (C1-C6)-alquila, hidróxi, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila ou (C1-C4)-haloalcóxi, ouum hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R1 é fenila opcionalmente substituída na posição orto oumeta por halo, (C1-C6)-alquila, hidróxi, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila ou(C1-C4)-haloalcóxi, ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal far-maceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R1 é fenila opcionalmente substituída por halo, ou um hidra-to, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R1 é fenila opcionalmente substituída na posição orto oumeta por halo, ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farma-ceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R1 é 2-fluorofenila ou 3-fluorofenila, ou um hidrato, solvatoou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R2 é hidrogênio, ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R2 é metila, ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ouum sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que L1 é uma ligação, ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que L1 é (CrC3)-alquileno, ou um hidrato, solvato ou N-óxidodestes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que L1 é -CH2-, ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ouum sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que:
R3 é cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila,heterociclenila, ou alcarila multicíclica, cada uma das quais é opcionalmentesubstituída por:
acila, ciano, nitro, halo, hidróxi, carbóxi, amidino,R50-C(=0)-C(=N-0R4)-,Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=0)-, Y1Y2N-C(=0)-0-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, R7-C(=0)-NR6-,Y1Y2N-(CrC4)-alquileno-S02-(CrC4)-alquileno-, ou
alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquiltio, al-quilsulfinila, ou alquilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substitu-ída por:
halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-,
arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substi-tuída por alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, amino, alquila-mino, dialquilamino, carbóxi, ou alcoxicarbonila, ou
heterociclila ou aril-heterociclila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída por oxo ou alquila, ou
arila, heteroarila, aroila, heteroaroíla, arilóxi, heteroarilóxi, ouheterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por alquila,haloalquila, halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, ou Y1Y2N-SO2-, e
quando R3 for cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroci-clenila ou alcarila multicíclica, ele é também opcionalmente substituído poroxo,
ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R3 é fenila, piridila, tiazolila, imidazolila, oxodiazolila, pirimi-dinila, tiofenila, oxazolila, cicloalquila, benzo-oxazolila, 1,2,4-tiadiazolila,1,3,4-tiadiazolila, tetra-hidropiranila, piperidinila, furanila, benzo[1,3]dioxolila,benzotiazolila, imidazolidinila, indazolila, benzoimidazolila, indolila, benzofu-ranila, ou 1,3-di-hidro-benzo[c]isotiazolila, cada uma das quais é opcional-mente substituída por:
acila, ciano, nitro, halo, hidróxi, carbóxi, amidino,R50-C(=0)-C(=N-0R4)-,Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=0)-, Y1Y2N-C(=0)-0-,Y1 Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, R7-C(=0)-NR6-, Y1Y2N-(C1-C4)-alquileno-S02-(C1-C4)-alquileno-, oualquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquiltio, al-quilsulfinila, ou alquilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substitu-ída por:
halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-,
arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substi-tuída por alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, amino, alquila-mino, dialquilamino, carbóxi, ou alcoxicarbonila, ou
heterociclila ou aril-heterociclila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída por oxo ou alquila, ou
arila, heteroarila, aroíla, heteroaroíla, arilóxi, heteroarilóxi, ouheterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por alquila,haloalquila, halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, ou Y1Y2N-SO2-, e
quando R3 for cicloalquila, tetra-hidropiranila, piperidinila, imida-zolidinila, ou 1,3-di-hidro-benzo[c]isotiazolila, ele é também opcionalmentesubstituído por oxo,
ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que:
R3 é fenila, piridila, tiazolila, imidazolila, oxodiazolila, pirimidinila,tiofenila, oxazolila, cicloalquila, benzo-oxazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadi-azolila, tetra-hidropiranila, piperidinila, furanila, benzo[1,3]dioxolila, benzotia-zolila, imidazolidinila, indazolila, benzoimidazolila, indolila, benzofuranila, ou1,3-di-hidro-benzo[c]isotiazolila, cada uma das quais é opcionalmente substi-tuída por:
nitro, halo, hidróxi, carbóxi, amidino, R50-C(=0)-C(=N-0R4)-,Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=0)-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, R7-C(=0)-NR6-, alcóxi, al-coxicarbonila, alquiltio, alquilsulfonila, arila, heteroarila, ou alquila opcional-mente substituída por:
halo, carbóxi, alcoxicarbonila, arila ou heteroarila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, ou
heterociclila ou aril-heterociclila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída por oxo, ou
heterociclila opcionalmente substituída por Y1Y2N-, equando R3 for cicloalquila, tetra-hidropiranila, piperidinila, imida-zolidinila, ou 1,3-di-hidro-benzo[c]isotiazolila, ele é também opcionalmentesubstituído por oxo; e
Y1 e Y2 são cada qual independentemente hidrogênio, cicloalqui-la, ou alquila opcionalmente substituída por hidróxi, alcóxi, amino, alquilami-no, dialquilamino, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituída poralquila,
ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R3 é fenila opcionalmente substituída por:acila, ciano, nitro, halo, hidróxi, carbóxi, amidino,R50-C(=0)-C(=N-0R4)-,Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=0)-, Y1Y2N-C(=0)-0-,Y1Y2N-SO2-,
R7-SO2-NR6-, R7-C(=0)-NR6-,Y1Y2N-(C1-C4)-alquileno-S02-(C1-C4)-alquileno-, ou
alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquiltio, al-quilsulfinila, ou alquilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substitu-ída por:
halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-,
arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substi-tuída por alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, amino, alquila-mino, dialquilamino, carbóxi, ou alcoxicarbonila, ou
heterociclila ou aril-heterociclila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída por oxo ou alquila, ou
arila, heteroarila, aroíla, heteroaroíla, arilóxi, heteroarilóxi, ouheterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por alquila,haloalquila, halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, ou Y1Y2N-SO2-,
ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que:
R3 é fenila opcionalmente substituída por:
nitro, halo, hidróxi, carbóxi, amidino, R50-C(=0)-C(=N-0R4)-,Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=0)-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, R7-C(=0)-NR6-, alcóxi,alcoxicarbonila, alquiltio, alquilsulfonila, arila, heteroarila, oualquila opcionalmente substituída por:
halo, carbóxi, alcoxicarbonila, arila ou heteroarila, -P(=0)-(alcóxi)2,Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, ou
heterociclila ou aril-heterociclila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída por oxo, ou
heterociclila opcionalmente substituída por Y1Y2N-, eY1 e Y2 são cada qual independentemente hidrogênio, cicloalqui-la, ou alquila opcionalmente substituída por hidróxi, alcóxi, amino, alquilami-no, dialquilamino, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituída poralquila,
ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que R3 é fenila opcionalmente substituída por:Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, alquilsulfonila, oualquila substituída por Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-,ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), em que:
R3 é fenila opcionalmente substituída por:Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, alquilsulfonila, oualquila substituída por Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-; e
Y1 e Y2 são cada qual independentemente hidrogênio, cicloalqui-la, ou alquila opcionalmente substituída por hidróxi, alcóxi, amino, alquilami-no, dialquilamino, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituída poralquila,
ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
Outra modalidade particular da invenção é um composto de fór-mula (I), que éBenzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
Fenilamida de ácido 2-piridin-4-il-pirimidina-5-carboxílico,
Fenilamida de ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico,
Fenilamida de ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico,Fenilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
Fenilamida de ácido 2-(4-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
Fenilamida de ácido 2-(2-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,(2,2-Dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-il)-amida de ácido2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
[1-(1H-lmidazol-2-ilmetil-piperidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(6-Dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxí-lico,
[2-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-benzo-oxazol-6-il]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
4-Sulfamoil-benzilamída de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
[2-(4-Sulfamoil-fenil)-etil]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
[4-(2-Oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenil]-amida de ácido (R)-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(6-Acetilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(3-Carbamoil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(3-Metilcarbamoil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(4-Hidróxi-ciclo-hexil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
Éster de etila de ácido 4-metil-2-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
Éster de etila de ácido {2-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético,
Ácido 4-metil-2-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,
Ácido {2-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético,
4-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
4-Dimetilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(3,5-Diflúor-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
Piridin-2-ilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,Tiazol-2-ilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(3-Sulfamoil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(2-Oxo-l ,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(4-Sulfamoil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
Pirimidin-4-ilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(1-Piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
[2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
[2-(1H-lmidazol-4-il)-etil]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(Tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(2H-Pirazol-3-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(1-Metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
Pirimidin-2-ilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3,5-diflúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(2,5-diflúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(4-difluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico,
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(2-piridil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-piridil)-4-metil-pirimidina-5-carbo-xílico,
3-Etilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-(2-Etóxi-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-(2-Hidróxi-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidína-5-carboxílico,
3-Ciclopropilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-(3-Hidróxi-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina -5-carboxílico,
3-(2-Metóxi-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-(3-Metóxi-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimídina-5-carboxílico,
3-(4-metóxi-butilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-Ciclo-hexilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,
3-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-Sulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-(2-Morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico,
3-(2-Piperidin-1-il-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico,
3-[2-(1 -Metil-pirrolidin-2-il)-etilsulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-[(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-[2-(1H-lmidazol-4-il)-etilsulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-[3-(2-Metil-piperidin-1-il)-propilsulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-(3-Pirrolidin-1-il-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-piri-midina-5-carboxílico,
3-(2-Dimetilamino-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico,
3-(2-Dietilamino-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico,
3-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-(5-Dimetilamino-pentilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,3-(2-Di-isopropilamino-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-(Metanossulfonilamino-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico,
3-[(Propano-2-sulfonilamino)-metil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico,
3-Metilsulfamoilmetil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina -5-carboxílico,
3-(lsopropilsulfamoil-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-piri-midina-5-carboxílico,
3-(Metanossulfonilamino-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico,
3-[(Propano-2-sulfonilamino)-metil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-piri-midina-5-carboxílico,
3-Metilsulfamoilmetil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,
3-(lsopropilsulfamoil-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
(2-Metanossulfonilamino-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-piri-midina-5-carboxílico,
(Tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimi-dina-5-carboxílico,
4-Sulfamoil-benzenoamida de ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimi-dina-5-carboxílico,
(3-Fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida de ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico,
3-(Morfolina-4-sulfonil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,
3,4-Dimetoxil-benzilamida de ácido 2-Feni-pirimidina-5-carboxílico,
(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,
(1H-lndazol-5-il)-amida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,
4-[1,2,3]Tiadiazol-5-il)-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico,
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbo-xílico,
4-Morfolin-4-ilbenzilamida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,
Éster de metila de ácido 6-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-1H-benzoimi-dazol-2-carboxílico,
Ácido 6-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-2-carboxílico,(Benzofuran-5-ilmetil)-amida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,
4-Metanossulfonilamino-benzilamida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,
4-Carbamoil-benzilamida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,
3-(2-Hidróxi-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxí-lico,
4-(Morfolin-4-sulfonil)-benzilamida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,
[2-(2-Amino-4-metil-tiazol-5-il)-etil]-amida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carbo-xílico,
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
Éster de dietila de ácido {4-{[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-benzil}-fosfônico,
Éster de dietila de ácido {4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-butil)-fosfônico,
Éster de dietila de ácido {4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-etil)-fosfônico,
Éster de dietila de ácido {fenil-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-metil)-fosfônico,
3-Metanossulfonil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carbo-xílico,
(1-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidi-na-5-carboxílico,
(1-Dimetanossulfamoil-piperidin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-piri-midina-5-carboxílico,
3-Metanossulfonilamino-benzilamida de ácido 2-(fenil)-pirimidina-5-carboxí-lico,3-Acetilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-fluor-fenil)-pirimidina-5-carboxí-lico,
3-(3-Oxo-piperiazina-1-sulfonil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico,
(2-Sulfamoil-etil)-amida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,
(2-Dimetilsulfamoil-etil)-amida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,
(3-Fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida de ácido 4-metil -2-fenil-pirimidina-5-carbo-xílico,
(3-Fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,
(Tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxí-lico,
Fenilamida de ácido 2-ciclo-hexil-pirimidina-5-carboxílico,
3-Amino-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-piridil)-pirimidina-5-carboxílico,
4-Sulfamoil-benzilamida de ácido 2-pirazol-1-il-pirimidina-5-carboxílico,
(Tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 2-(2-metil-tiazol-4-il)-pirimidina-5-car-boxílico,
(Tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxilico,
(4-Metil-oxazol-2-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
Ester de etila de ácido metóxiimino-{2-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético,
(5-Metilsulfanil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carbo-xílico,
Éster de etila de ácido 2-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-benzotiazol-5-carboxílico,
(l-Fenil-etil)-amida de ácido (R)-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
[3-(1H-Tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(1-Carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-car-boxílico,
Amida de ácido 5-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1H-indol-3-carbo-xílico,
[3-(2-Amino-tiazol-4-il)-fenil]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
{4-[2-(1,3-Dioxo-l ,3-di-hidro-isoindol-2-il)-etil]-tiazol-2-il}-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
[2-(Pirrolidina-1-sulfonil)-etil]-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,
Éster de ferc-butila de ácido [3-({[2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbo-nil]-amino}-metil)-benzil]-carbâmico,
3-[(Piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-(3-Hidróxi-2,2-dimetil-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxilico,
3-(2-Hidróxi-2-metil-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-piri-midina-5-carboxílico,
3-[(Tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxilico,
3-(4-Hidróxi-butilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-[2-(2-Hidróxi-etóxi)-etilsulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-piri-midina-5-carboxílico,
3-[(Tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-lsobutilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carbo-xílico,
(5-lsopropilsulfamoil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico,
(5-Metilsulfamoil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
(2-Metilsulfamoil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
(2-Metilsulfamoil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-piri-midina-5-carboxílico, ou(5-lsopropilsulfamoil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico,
ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente a-ceitável destes.
A presente invenção também inclui dentro do seu escopo umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceutica-mente eficaz de um composto da invenção, em mistura com um veículo far-maceuticamente aceitável.
Compostos da presente invenção são inibidores de PGDS edesse modo, são úteis para tratar distúrbios alérgicos e/ou inflamatórios, par-ticularmente distúrbios tais como rinite alérgica, asma e/ou doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD).
Consequentemente, outra invenção inclusa é direcionada a ummétodo de tratamento de um paciente sofrendo de rinite alérgica e/ou asmacompreendendo administrar ao paciente uma quantidade farmaceuticamenteeficaz de composto de fórmula (I).
As referências inclusas direcionadas ao tratamento devem serentendidas incluir terapia profilática para inibir PGDS, bem como para tratarcondições fisiológicas ou crônicas ou agudas estabelecidas associadas aPGDS para essencialmente curar um paciente sofrendo delas, ou melhoraras condições fisiológicas associadas à ela. As condições fisiológicas descri-tas aqui incluem algumas, porém não todas, das situações clínicas possíveisonde um tratamento antirrinite alérgica e/ou asma é assegurado. Aquelesexperientes neste campo são bem cientes das circunstâncias que requeremtratamento.
Na prática, o composto da presente invenção pode ser adminis-trado em forma de dosagem farmaceuticamente aceitável a humanos e ou-tros mamíferos por administração tópica ou sistêmica, incluindo oral, inala-cional, retal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, colônica, parenteral (incluindosubcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural),intracisternal e intraperitoneal. Será apreciado que a via particular pode vari-ar com por exemplo a condição fisiológica do recipiente."Formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis" referem-seàs formas de dosagem do composto da invenção, e incluem, por exemplo,comprimidos, drágeas, pós, elixires, xaropes, preparações líquidas, incluindosuspensões, sprays, comprimidos inalantes, lozangos, emulsões, soluções,grânulos, cápsulas e supositórios, bem como preparações líquidas para inje-ções, incluindo preparações de lipossoma. Técnicas e formulações geral-mente podem ser encontradas em Remington1S Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co., Easton, PA, edição mais recente.
Um aspecto particular da invenção provê o composto da inven-ção a ser administrado na forma de uma composição farmacêutica.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem pelo menos umcomponente selecionado do grupo compreendendo veículos farmaceutica-mente aceitáveis, diluentes, revestimentos, adjuvantes, excipientes, ou veí-culos, tais como agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, a-gentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes estabilizantes de emul-são, agentes de suspensão, agentes isotônicos, agentes adoçantes, agentesaro matiza ntes, agentes perfumantes, agentes de coloração, agentes anti-bacterianos, agentes antifúngicos, outros agentes terapêuticos, agentes lu-brificantes, agentes de promoção ou retardantes de adsorção, e agentes dedispensa, dependendo da natureza do modo de administração e formas dedosagem.
Agentes de suspensão exemplares incluem álcoois de isoestea-rila etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose micro-cristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, oumisturas destas substâncias.
Agentes antifúngicos e antibacterianos exemplares para a pre-venção da ação de micro-organismos incluem parabenos, clorobutanol, fe-nol, ácido sórbico, e similares.
Agentes isotônicos exemplares incluem açúcares, cloreto desódio, e similares.
Agentes retardantes de adsorção exemplares para prolongar aabsorção incluem monoestearato de alumínio e gelatina.Agentes de promoção de adsorção exemplares para realçar aabsorção incluem sulfóxido de dimetila e análogos relacionados.
Diluentes, solventes, veículos, agentes solubilizantes, emulsifi-cantes e estabilizantes de emulsão exemplares, incluem água, clorofórmio,sacarose, etanol, álcool de isopropila, carbonato de etila, acetato de etila,álcool de benzila, álcool de tetra-hidrofurfurila, benzoato de benzila, polióis,propileno glicol, 1,3-butileno glicol, glicerol, polietileno glicóis, dimetilforma-mida, Tween® 60, Span® 60, álcool de cetoestearila, álcool de miristila, mo-noestearato de glicerila e sulfato de Iaurila de sódio, ésteres de ácido graxode sorbitano, óleos vegetais (tais como óleo de caroço de algodão, óleo deamendoim, óleo de oliva, óleo de rícino e óleo de sésamo) e ésteres orgâni-cos injetáveis tais como oleato de etila, e similares, ou misturas adequadasdestas substâncias.
Excipientes exemplares incluem lactose, açúcar do leite, citratode sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio.
Agentes desintegrantes exemplares incluem amido, ácidos algí-nicos e certos silicatos complexos.
Lubrificantes exemplares incluem estearato de magnésio, sulfatode laurila de sódio, talco, bem como polietileno glicóis de peso molecularelevado.
A escolha de veículo farmacêutico aceitável é geralmente de-terminada de acordo com as propriedades químicas do composto ativo taiscomo solubilidade, o modo particular de administração e as condições a se-rem observadas na prática farmacêutica.
Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara administração oral podem ser apresentadas como unidades discretastal como uma forma de dosagem sólida, tais como cápsulas, selos ou com-primidos cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingredienteativo, ou como um pó ou grânulos; como uma forma de dosagem líquida talcomo uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquidonão-aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsãolíquida água-em-óleo. O ingrediente ativo pode também ser apresentadocomo um bolo, eletuário ou pasta.
"Forma de dosagem sólida" significa que a forma de dosagemdo composto da invenção é forma sólida, por exemplo cápsulas, comprimi-dos, pílulas, pós, drágeas ou grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas,o composto da invenção é misturado com pelo menos um excipiente habitualinerte (ou veículo) tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio ou: (a) car-gas ou extensores, como por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glicose,manitol e ácido silícico, (b) aglutinantes, como por exemplo, carboximetilce-lulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, (c) umec-tantes, como por exemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como porexemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácidoalgínico, certos silicatos complexos e carbonato de sódio, (e) retardantes desolução, como por exemplo parafina, (f) aceleradores de absorção, como porexemplo, compostos de amônio quaternário, (g) agentes umectantes, comopor exemplo, álcool de cetila e monoestearato de glicerol, (h) adsorventes,como por exemplo, caulim e bentonita, (i) lubrificantes, como por exemplo,talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos,sulfato de laurila de sódio, (j) agentes opacificantes, (k) agentes de tampo-namento, e agentes que liberam o composto da invenção em uma certa par-te do trato intestinal de uma maneira retardada.
Um comprimido pode ser preparado por compressão ou molda-gem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidosprensados podem ser preparados por compressão em uma máquina ade-quada do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ougrânulos, opcionalmente misturado com um agente aglutinante, lubrificante,diluente inerte, conservante, ativo de superfície ou dispersante. Excipientestais como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio eagentes desintegrantes tais como amido, ácidos algínicos e certos silicatoscomplexos combinados com lubrificantes tais como estearato de magnésio,sulfato de Iaurila de sódio e talco podem ser usados. Uma mistura dos com-postos em pó umedecida com um diluente líquido inerte pode ser moldadaem uma máquina adequada para preparar comprimidos moldados. Os com-primidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados com entalhes epodem ser formulados a fim de fornecer liberação lenta ou controlada doingrediente ativo incluso.
Composições sólidas podem também ser empregadas comocargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras empregando-setais excipientes como Iactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóisde peso molecular elevado, e similares.
Se desejado, e para distribuição mais eficaz, o composto podeser microencapsulado em, ou ligado a, um sistema de distribuição direciona-da ou liberação lenta tais como umas matrizes de polímero biodegradável,biocompatível (por exemplo, poli(d,l-lactídeo coglicolídeo)), lipossomas, emicroesferas e subcutânea ou intramuscularmente injetado por uma técnicachamada depósito subcutâneo ou intramuscular para fornecer libera lentacontínua do(s) composto(s) durante um período de 2 semanas ou mais tem-po. Os compostos podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração atra-vés de um filtro de retenção de bactéria, ou por incorporação de agentesesterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dis-solvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamenteantes do uso.
"Forma de dosagem líquida" significa que a dose do compostoativo a ser administrada ao paciente é em forma líquida por exemplo, emul-sões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitá-veis. Além do composto ativo, as formas de dosagem líquidas podem conterdiluentes inertes comumente usados na técnica, tais solventes, agentes so-lubilizantes e emulsificantes.
Quando suspensões aquosas são usadas elas podem conteragentes emulsificantes ou agentes que facilitam a suspensão.
Composições farmacêuticas adequadas para administração tó-pica significa formulações que são em uma forma adequada para seremadministradas topicamente a um paciente. A formulação pode ser apresen-tada como um unguento tópico, pomadas, pós, sprays e inalantes, géis (combase em água ou álcool), cremes, como é geralmente conhecido na técnica,ou incorporada em uma base de matriz para aplicação em um emplastro,que permitiria uma liberação controlada de composto através da barreiratransdérmica. Quando formulados em um unguento, os ingredientes ativospodem ser empregados com uma base de unguento miscível em água ouparafínica. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formuladosem um creme com uma base de creme óleo-em-água. Formulações ade-quadas para administração tópica nos olhos incluem colírios em que o ingre-diente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, especial-mente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. Formulações adequa-das para administração tópica na boca incluem Iozangos compreendendo oingrediente ativo em uma base aromatizada, usualmente sacarose e acáciaou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma baseinerte basis tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e antissép-ticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
A fase oleosa da composição farmacêutica de emulsão pode serconstituída de ingredientes conhecidos, de uma maneira conhecida. Enquan-to a fase pode compreender simplesmente um emulsificante (de outra ma-neira conhecido como um emulgente), desejavelmente compreende umamistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo oucom ambos, uma gordura e um óleo. Em uma modalidade particular, umemulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílicoque age como um estabilizante. Juntos, o(s) emulsificante(s) com, ou sem,estabilizante(s) formam a cera emulsificante, e juntamente com o óleo e gor-dura formam a base de unguento emulsificante que forma a fase dispersaoleosa das formulações em creme.
Se desejado, a fase aquosa da base em creme pode incluir, porexemplo, pelo menos 30% em peso/peso de um álcool poli-hídrico, isto é,um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxila tais como, propileno glicol,butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG400) e misturas destes. As formulações tópicas podem desejavelmente in-cluir um composto que acentua a absorção, ou penetração do ingredienteativo através da pele, ou outras áreas afetadas.
A escolha de gorduras ou óleos adequados para uma composi-ção é baseada na obtenção das propriedades desejadas. Desse modo umcreme deve particularmente ser um produto não-oleoso, não-manchante elavável com consistência adequada para evitar vazamento de tubos ou ou-tros recipientes. Esteres de alquila mono- ou dibásicos de cadeia linear ouramificada tais como miristato de di-isopropila, oleato de decila, palmitato deisopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etil-hexila ou uma mistura deésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP pode ser u-sada. Esta pode ser usada sozinha ou em combinação dependendo daspropriedades requeridas. Alternativamente, Iipideos de ponto de fusão ele-vado tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleosminerais podem ser usados.
Composições farmacêuticas adequadas para administraçõesretais ou vaginais significam formulações que são em uma forma adequadapara serem administradas retal ou vaginalmente a um paciente e contendopelo menos um composto da invenção. Supositórios são uma forma particu-lar para tais formulações que podem ser preparadas misturando-se os com-postos desta invenção com veículos ou excipientes não-irritantes adequadostais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório,que são sólidos em temperaturas ordinárias porém líquidos em temperaturacorporal e portanto, derretem no reto ou poço vaginal e liberam o componen-te ativo.
Composição farmacêutica administrada por injeção pode ser porinjeção transmuscular, intravenosa, intraperitoneal, e/ou subcutânea. Ascomposições da presente invenção são formuladas em soluções líquidas,em particular em tampões fisiologicamente compatíveis tais como soluçãode Hank ou solução de Ringer. Além disso, as composições podem ser for-muladas em forma sólida e redissolvidas ou suspensas imediatamente antesdo uso. Formas Iiofilizadas são também incluídas. As formulações são esté-reis e incluem emulsões, suspensões, soluções de injeção aquosas e nãoaquosas, que podem conter agentes de suspensão e agentes espessantes eantioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulaçãoisotônica, e têm um pH adequadamente ajustado, com o sangue do recipien-te pretendido.
Composição farmacêutica da presente invenção adequada paraadministração nasal ou inalacional significa composições que são em umaforma adequada para serem administradas nasalmente ou por inalação a umpaciente. A composição pode conter um veículo, em uma forma em pó, ten-do um tamanho de partícula por exemplo na faixa de 1 a 500 mícrons (inclu-indo tamanhos de partícula em uma faixa entre 20 e 500 mícrons em incre-mentos de 5 mícrons tais como 30 mícrons, 35 mícrons, etc.). Composiçõesadequadas nas quais o veículo é um líquido, para administração como porexemplo um spray nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosasou oleosas do ingrediente ativo. Composições adequadas para administra-ção por aerossol podem ser preparadas de acordo com métodos convencio-nais e podem ser distribuídas com outros agentes terapêuticos. Terapia ina-lacional é facilmente administrada por inaladores de dose controlada ouqualquer inalador de pó seco adequado, tal como o Eclipse, Spinhaler®, ouUltrahaler® como descrito no pedido de patente W02004/026380, e Patentedos Estados Unidos N0. 5.176.132.
Níveis de dosagem reais de ingrediente(s) ativo(s) nas composi-ções da invenção podem ser variados a fim de obter uma quantidade de in-grediente(s) ativo(s) que é (são) eficaz para obter uma resposta terapêuticadesejada para uma composição particular e método de administração paraum paciente. Um nível de dosagem selecionado para qualquer paciente par-ticular portanto depende de uma variedade de fatores incluindo o efeito tera-pêutico desejado, da via de administração, da duração de tratamento dese-jada, da etiologia e severidade da doença, da condição do paciente, peso,sexo, dieta e idade, do tipo e potência de cada ingrediente ativo, taxas deabsorção, metabolismo e/ou excreção e outros fatores.
A dose diária total do composto desta invenção administrada aum paciente em doses únicas ou divididas pode ser em quantidades, porexemplo, de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal diária eparticularmente 0,01 a 10 mg/kg/dia. Por exemplo, em um adulto, as dosessão geralmente de cerca de 0,01 a cerca de 100, particularmente cerca de0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia por inalação, de cerca de0,01 a cerca de 100, particularmente 0,1 a 70, mais especialmente 0,5 a 10mg/kg de peso corporal por dia por administração oral, e de cerca de 0,01 acerca de 50, particularmente 0,01 a 10, mg/kg de peso corporal por dia poradministração intravenosa. A porcentagem de ingrediente ativo em umacomposição pode ser variada, embora deva constituir uma proporção demodo que uma dosagem adequada seja obtida. Composições de unidade dedosagem podem conter tais quantidades ou tais submúltiplos destas comopode ser usado para preparar a dose diária. Obviamente, diversas formas dedosagem de unidade podem ser administradas quase ao mesmo tempo.Uma dosagem pode ser administrada tão freqüentemente quanto necessárioa fim de obter o efeito terapêutico desejado. Alguns pacientes podem res-ponder rapidamente a uma dose mais alta ou mais baixa e podem achar do-ses de manutenção muito mais baixas adequadas. Para outros pacientes,pode ser necessário ter tratamento a longo prazo na taxa de 1 a 4 doses pordia, de acordo com as necessidades fisiológicas de cada paciente particular.Nem é preciso dizer que, para outros pacientes, será necessário prescrevernão mais do que uma ou duas doses por dia.
As formulações podem ser preparadas em forma de unidade dedosagem por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmá-cia. Tais métodos incluem a etapa de trazer em associação o ingredientefarmaceuticamente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredien-tes auxiliares. Em geral, as formulações são preparadas uniforme e intima-mente trazendo em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ouveículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se necessário,modelando o produto.
As formulações podem ser apresentadas em recipientes de do-se unitária ou múltiplas doses, por exemplo ampolas seladas e frasconetescom rolhas elastoméricas, e podem ser armazenadas em uma condição se-ca por congelamento (IiofiIizada) requerendo apenas a adição do veículolíquido estéril, por exemplo água for injeções, imediatamente antes do uso.Soluções e suspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas depós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo anteriormente descrito.
Os compostos da invenção podem ser preparados pela aplicaçãoou adaptação de métodos conhecidos, pelos quais entende-se métodos usadosantes e descritos na literatura, por exemplo aqueles descritos por R.C. Larockem Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Nas reações descritas a seguir, pode ser necessário protegergrupos funcionais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino, imino, tio oucarbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar sua partici-pação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podemser usados de acordo com prática-padrão, por exemplo, veja T.W. Greene eP. G. M. Wuts, Protecting Grupos in Organic Synthesis, 3a edição, John Wi-ley & Sons, Inc., 1999.
Um composto de fórmula (I), em que R2 é hidrogênio, pode serpreparado, como mosrado no Esquema I abaixo, reagindo um composto deamidina, em que R1 é como definido aqui, com a reagente de fórmula (A)para formar um composto de fórmula (B), que diretamente ou por meio deseu produto hidrolizado de fórmula (C), é acoplado com uma amina de fór-mula (D), em que L1 e R3 são como definidos aqui.
Esquema I
<formula>formula see original document page 43</formula>Um composto de fórmula (I), em que R2 é (CrC4)-alquila, podeser preparado, como mostrado no Esquema Il abaixo, reagindo-se um com-posto de amidina, em que R1 é como definido aqui, com um reagente defórmula (E) para formar um composto de fórmula (F)1 que diretamente ou pormeio de seu produto hidrolizado de fórmula (G), é acoplado com uma aminade fórmula (D), em que L1 e R3 são como definidos aqui.
Esquema Il
<formula>formula see original document page 44</formula>
Os compostos da invenção podem também ser preparados porinterconversão de outros compostos da invenção.
Será apreciado que os compostos da presente invenção possamconter centros assimétricos. Estes centros assimétricos podem independen-temente ser na configuração R ou S. Estará evidente para aqueles versadosna técnica que certos compostos da invenção podem também exibir isome-rismo geométrico. Deve ser entendido que a presente invenção inclui isôme-ros geométricos individuais e estereoisômeros e misturas destes, incluindomisturas racêmicas, de compostos de fórmula (I) acima. Tais isômeros po-dem ser separados de suas misturas, pela aplicação ou adaptação de méto-dos conhecidos, por exemplo, técnicas cromatográficas e técnicas de recris-talização, ou eles são separadamente preparados dos isômeros apropriadosde seus intermediários.
Os compostos da invenção, seus métodos ou preparação e suasatividades biológicas aparecerão mais claramente a partir do exame dos se-guintes exemplos que são apresentados como uma ilustração apenas e nãodevem ser considerados como limitando a invenção em seu escopo. Com-postos da invenção são identificados, por exemplo, pelos seguintes métodosanalíticos.
Os Espectros de Massa (MS) são registrados usando um espec-trômetro de massa Micromass LCT. O método é ionização de eletrovapori-zação positiva, massa de varredura m/z de 100 a 1000.
Espectros de ressonância magnética nuclear 300 MHz 1H (1HRMN) são registrados em temperatura ambiente usando um espectrômetroVarian Mercury (300 MHz) com uma sonda de 5 mm ASW. Na 1H RMN osdeslocamentos químicos ( δ ) são indicados em partes por milhão (ppm) comreferência a tetrametilsilano (TMS) como o padrão interno.
Como usado nos exemplos e preparações que seguem, bemcomo no restante do pedido, os termos usados aqui devem ter os significa-dos indicados: "kg" refere-se a quilogramas, "g" refere-se a gramas, "mg"refere-se a miligramas, 'Vg" refere-se a microgramas, "mol" refere-se a mois,"mmol" refere-se a milimols, "M" refere-se a molar, "mM" refere-se a milimo-lar, "μΜ" refere-se a micromolar, "nM" refere-se a nanomolar, "L" refere-se alitros, "mL" ou "ml" refere-se a mililitros, >L" refere-se a microlitros, "0C" refe-re-se a graus Celsius, "pf ou "p.f." refere-se a ponto de fusão, "pe" ou "p.e."refere-se a ponto de ebulição, "mm de Hg" refere-se a pressão em milíme-tros de mercúrio, "cm" refere-se a centímetros, "nm" refere-se a nanômetros,"abs." refere-se a absoluto, "conc." refere-se a concentrada, "c" refere-se àconcentração em g/ml_, "ta" refere-se à temperatura ambiente, "TLC" refere-se a cromatografia de camada fina, "HPLC" refere-se a cromatografia líquidade alto desempenho, "i.p." refere-se a intraperitonealmente, "i.v." refere-se aintravenosamente, "s" = singleto, "d" = dubleto; "t" = tripleto; "q" = quarteto;"m" = multipleto, "dd" = dubleto de dubletos; "br" = amplo, "LC" = cromato-grafia líquida, "MS" = espectrometria de massa, "ESI/MS" = ionização poreletrovaporização/espectrografia de massa, "TA" = tempo de retenção, "M" =íon molecular, "PSI" = libras por polegada ao quadrado, "DMSO" = dimetil-sulfóxido, "DMF" = Ν,Ν-dimetilformamida, "DCM" = diclorometano, "HCI" =ácido clorídrico, "SPA" = Ensaio por Proximidade de Cintilação, "EtOAc" =acetato de etila, "PBS"= Salina Tamponada por Fosfato, "IUPAC" = UniãoInternacional de Química Pura e Aplicada, "MHz" = megaertz, "MeOH " =metanol, "N" = normalidade, "THF" = tetra-hidrofurano, "min" = minuto(s),"N2" = gás de nitrogênio, "MeCN" ou "CH3CN" = acetonitrilo, "Et2O" = éter deetila, "TFA" = ácido trifluoroacético, = aproximadamente, "MgSO4" = sul-fato de magnésio, "Na2SO4" = sulfato de sódio, "NaHCO3" = bicarbonato desódio, "Na2CO3" = carbonato de sódio, "MCPBA" = ácido 3-cloroperoxi-benzoico, "NMP" = N-metilpirrolidona, "PS-DCC" = diciclo-hexilcarbodi-imidasustentada por polímero, "LiOH" = hidróxido de Lítio, "PS-trisamina" = trisa-mina sustentada por polímero, "PGH2" = prostaglandina H2, "PGD2" = pros-taglandina D2; "PGE2" = prostaglandina E2, "hPGDS" = Sintase de PGD2Hematopoiética, "GSH" = glutationa (reduzida), "EIA" = Imunoensaio de En-zima, "KH2PO4" = fosfato de potássio, monobásico, "K2HPO4" = fosfato po-tássio, dibásico, "FeCI2" = cloreto ferroso, "MOX" = metoxilamina; "EtOH" =etanol.
EXEMPLOS:
Exemplo 1:
Benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 46</formula>
Etapa 1: Um frasco redondo, de três gargalos de 250 ml_ equi-pado com um agitador magnético e um condensador de refluxo é purgadocom N2. O frasco é carregado seqüencialmente com 3,3-dimetoxipropionatode metila (5,22 g, 35,3 mmols), 1,2-dimetoxietano anidro (25 ml_), formiatode metila anidro (5 ml_), hidreto de sódio a 60% (1,7 g, 42,5 mmols), e a mis-tura aquecida para 40 - 50°C até que a evolução de gás de hidrogênio sejainterrompida. A mistura de reação é resfriada em um banho de gelo/água elentamente deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite com agi-tação. Éter anidro (25 mL) é adicionado, e a suspensão resultante é filtradasob N2, lavada com éter anidro (10 mL), e seca a vácuo durante 2 horas pa-ra produzir sal de sódio de éster de metila de ácido 2-dimetoximetil-3-hidróxi-acrílico (3.51 g, 50%) como um pó. 1H RMN (CD3OD): δ 3,33 (s, 6H), 3,60 (s,3H), 5,31 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). (veja: P. Zhichkin, D.J. Fairfax, S.A. Eisen-beis, Synthesis, 2002, 720 - 722.)
Etapa 2: A uma solução de hidrato de cloridrato de benzamidina(2 mmols) em DMF anidro (4 mL) é adicionado sal de sódio de éster de meti-la de ácido 2-dimetoximetil-3-hidróxi-acrílico (0,46 g, 2,32 mmols) e a misturade reação aquecida a 100°C sob N2 durante 1 hora. A reação é resfriada atéa temperatura ambiente e água (15 mL) é adicionada. Após adição de água,a precipitação imediata do produto é observada. Os sólidos são coletadospor filtração, lavados com água (2,5 mL) e secos a vácuo para produzir ésterde metila de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (0,32 g, 74%). (veja: P.Zhichkin, D.J. Fairfax, S.A. Eisenbeis, Synthesis, 2002, 720 - 722,)
Etapa 3: Uma solução de éster de metila de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (3,15 g) e LiOH (0,71 g) em uma mistura de MeOH,THF e água (1:1:1 em volume, 120 mL) é agitada à temperatura ambientedurante a noite. MeOH e THF são evaporados para fornecer uma soluçãoaquosa. A solução aquosa é acidificada com ácido clorídrico a 5% para ajus-tar o pH entre 2,5 e 3. O precipitado é filtrado e lavado com água, seco emvácuo para produzir 2,94 g (-100%) de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílicocomo um sólido. MS: 201 (M+H).
Etapa 4: Uma mistura de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(80 mg), 1-hidroxibenzotriazol (92 mg) e carbodi-imida sustentada por polí-mero (640 mg, 1,25 mmol/g) em 8 mL de DCM é agitada à temperatura am-biente durante 30 minutos e benzilamina (43 mg) é adicionado. Após agita-ção em temperatura ambiente durante 1,5 dia, PS-trisamina (295 mg, 4,08mmols /g) é adicionado. A mistura é continuamente agitada à temperaturaambiente durante 16 horas. O sólido é filtrado e lavado com DCM. O filtradoé concentrado para produzir benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (98 mg, 85%) como um sólido. MS: 290 (M+H); 1H RMN (CDCI3):9,17 (s, 2Η), 8,50 (d, 2H), 7,52 - 7,55 (m, 3H), 7,36 - 7,40 (m, 5H), 6,54 (am-plo, H), 4,69 - 4,71 (d, 2H); IC50 = 10 nM.Exemplo 2
Fenilamida de ácido 2-piridin-4-il-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Etapa 1: A uma solução de cloridrato de isonicotinamidina (1 g,6,35 mmols) em DMF anidro (12 mL) é adicionado sal de sódio de éster demetila de ácido 2-dimetoximetil-3-hidróxi-acrílico (1,46 g, 7,36 mmols) e amistura de reação é aquecida a 100°C sob nitrogênio durante 1 hora. A rea-ção é resfriada até a temperatura ambiente e água (48 mL) é adicionada. Oprecipitado é coletado por filtração, lavado com água e seco a vácuo parafornecer éster de metila de ácido 2-piridin-4-il-pirimidina-5-carboxílico (1,2 g,88%). MS: 216 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 4,00 (s, 3H), 8,44 (d,2H), 8,73 (d, 2H), 9,38 (s, 2H).
Etapa 2: Uma solução de éster de metila de ácido 2-piridin-4-il-pirimidina-5-carboxílico (1,11 g, 5,18 mmols), e LiOH aquoso (1 M, 5,18 mL)em MeOH (7,25 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Me-OH é removido em vácuo, e a solução aquosa é tratada com HCI a 3 N paraajustar o pH entre 2 e 3. O sólido é filtrado e lavado com água e seco emvácuo para produzir ácido 2-piridin-4-il-pirimidina-5-carboxílico (1 g, 96%)como um sólido. MS: 202 (M+H).
Etapa 3: Uma mistura de ácido 2-piridin-4-il-pirimidina-5-carbo-xílico (100 mg, 0,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (76,1 mg, 0,56 mmol) e PS-DCC (539 mg, 1,25 mmol/g, 0,66 mmol) em DMF (8 mL) é agitada à tempe-ratura ambiente durante 15 minutos, e anilina (31 mg, 0,33 mmol) é adicio-nada. Após agitação em temperatura ambiente durante 18 horas, PS-trisamina (398 mg, 3,75 mmols/g, 1,49 mmol) é adicionada e a mistura écontinuamente agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido éfiltrado e lavado com DCM. O filtrado é concentrado para produzir fenilamidade ácido 2-piridin-4-il-pirimidina-5-carboxílico (15 mg, 16%) como sólido. MS:277 (Μ+Η).
Exemplo 3
Fenilamida de ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 49</formula>
Etapa 1: A uma solução de cloridrato de nicotinamidina (1 g,6,35 mmols) em DMF anidro (12 ml_) é adicionado sal de sódio de éster demetila de ácido 2-dimetoximetil-3-hidróxi-acrílico (1,46 g, 7,36 mmols) e amistura de reação é aquecida a IOO0C sob N2 durante 3 horas. Após estetempo a reação é resfriada até a temperatura ambiente e água (48 ml_) éadicionada. O precipitado é coletado por filtração, lavado com água e seco avácuo para fornecer éster de metila de ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (0.7 q. 51%). MS: 216 (M+H).
Etapa 2: Uma solução de éster de metila de ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (0,73 g, 3,32 mmols) e LiOH a 1M aquoso (3,32 mL)em MeOH (5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O Me-OH é removido em vácuo, e a solução aquosa é tratada com HCI a 3 N paraajustar o pH para ~ 2 - 3. O sólido é filtrado e lavado com água e seco emvácuo para produzir ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (0,2 g, 30%)como um sólido. MS: 202 (M+H).
Etapa 3: Uma mistura de ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carbo-xílico (110 mg, 0,55 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (83,5 mg, 0,62 mmol) e PS-DCC (568 mg, 1,28 mmol/g, 0,73 mmol) em DMF (8 mL) é agitada à tempe-ratura ambiente durante 15 minutos, e anilina (34 mg, 0,36 mmol) é adicio-nada. Após agitação em temperatura ambiente durante 18 horas, PS-trisamina (436 mg, 3,75 mmols/g, 1,64 mmol) é adicionada e a mistura écontinuamente agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido éfiltrado e lavado com DCM. O filtrado é concentrado para produzir fenilamidade ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (41,2 mg, 41%) como um sóli-do. MS: 277 (M+H).Exemplo 4
Fenilamida de ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma mistura de ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (100mg, 0,5 mmol, preparado de acordo com o procedimento geral descrito noExemplo 2, etapas 1 e 2), 1-hidroxibenzotriazol (76,1 mg, 0,56 mmol) e PS-DCC (518 mg, 1,28 mmol/g, 0,66 mmol) em 8 mL de DMF é agitada à tem-peratura ambiente durante 15 minutos, e anilina (31 mg, 0,33 mmol) é adi-cionada. Após agitação em temperatura ambiente durante 18 horas, PS-trisamina (400 mg, 3,75 mmols/g, 1,5 mmol) é adicionada e a mistura é con-tinuamente agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido éfiltrado e lavado com DCM. O filtrado é concentrado para produzir fenilamidade ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (21 mg, 23%) como um sólido.MS: 277 (M+H).
Exemplo 5
Fenilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma mistura de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxilico(107 mg, 0,49 mmol, preparado de acordo com o procedimento geral descri-to no Exemplo 2, etapas 1 e 2), 1-hidroxibenzotriazol (75 mg, 0,56 mmol) ePS-DCC (511 mg, 1,28 mmol/g, 0,65 mmol) em DMF (8 mL) é agitada àtemperatura ambiente durante 15 minutos. Anilina (30,4 mg, 0,33 mmol) éadicionada. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas.PS-trisamina (392 mg, 3,75 mmols/g, 1,47 mmol) é adicionada e a mistura écontinuamente agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido éfiltrado e lavado com EtOAc. O filtrado é concentrado para fornecer fenilami-da de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico como um sólido em ren-dimento quantitativo. MS: 294 (M+H).Exemplo 6
Fenilamida de ácido 2-(4-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma mistura de ácido 2-(4-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico(107 mg, 0,49 mmol, preparado de acordo com o procedimento geral descri-to no Exemplo 2, etapas 1 e 2), 1-hidroxibenzotriazol (75 mg, 0,56 mmol) ePS-DCC (511 mg, 1,28 mmol/g, 0,65 mmol) em DMF (8 mL) é agitada àtemperatura ambiente durante 15 minutos. Anilina (30,4 mg, 0,33 mmol) éadicionada. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas.PS-trisamina (392 mg, 3,75 mmols/g, 1,47 mmol) é adicionada e a mistura écontinuamente agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido éfiltrado e lavado com EtOAc. O filtrado é concentrado para fornecer fenilami-da de ácido 2-(4-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (83,4 mg, 86%) como umsólido. MS: 294 (M+H).
Exemplo 7
Fenilamida de ácido 2-(2-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma mistura de ácido 2-(2-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico(105 mg, 0,48 mmol, preparado de acordo com o procedimento geral descri-to no Exemplo 2, etapas 1 e 2), 1-hidroxibenzotriazol (74 mg, 0,54 mmol) ePS-DCC (501 mg, 1,28 mmol/g, 0,64 mmol) em DMF (8 mL) é agitada àtemperatura ambiente durante 15 minutos. Anilina (29,9 mg, 0,32 mmol) éadicionada. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas.PS-trisamina (385 mg, 3,75 mmols/g, 1,44 mmol) é adicionada e a mistura écontinuamente agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido éfiltrado e lavado com EtOAc. O filtrado é concentrado para fornecer fenilami-da de ácido 2-(2-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (60 mg, 63%) como umsólido. MS: 294 (M+H).Exemplo 8
(2,2-Dioxo-2,3-di-hidro-1 H-2lamda*6*-benzofc1isotiazol-5-il)-amida de ácido2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma mistura de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (60 mg, 0,3mmol), 1-hidroxibenzotriazol (69 mg, 0,51 mmol), e PS-DCC (469 mg, 1,21mmol/g, 0,6 mmol) em DMF (8 mL) é agitada à temperatura ambiente duran-te 60 minutos. 2,2-Dioxo-2,3-di-hidro-1 H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina (55 mg, 0,3 mmol) é adicionado. A mistura é agitada à temperaturaambiente durante 2 dias. PS-trisamina (221 mg, 4,08 mmols/g, 0,9 mmol) éadicionada e a mistura é continuamente agitada à temperatura ambiente du-rante 18 horas. O sólido é filtrado e lavado com MeOH. O filtrado é concen-trado para produzir (2.2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzorclisotiazol-5-iQ-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (57 mg) como um sólido.
MS: 367 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 4,58 (s, 2H), 6,86 (d, H), 7,53- 7,65 (m, 4H), 7,76 (s, H), 8,46 (t, 2H), 9,33 (d, 2H), 10,41 (amplo, H), 10,54(s, H); IC50 = 2,5 nM.
Exemplo 9
n-(1H-lmidazol-2-ilmetil-piperidin-4-il1-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-ilamina por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado [1-(1 H-imidazol-2-ilmetil-piperidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico(74 mg) como um sólido. MS: 363 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ1,80 - 1,89 (m, 2H), 2,05 - 2,16 (m, 2H), 3,21 - 3,37 (m, 2H), 3,50 - 3,60 (m,2Η), 4,14 (m, Η), 4,66 (s, 2Η), 7,49 - 7,58(m, 3Η), 7,80 (s, 2H), 8,44 (m, 2H),8,69 (d, H), 9,23 (s, 2H); IC50 = 2 nM.
Exemplo 10
(6-Dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carbo-xílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 6-dimetilamino-piridin-3-ilmetilamina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado (6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílicocomo um sólido. MS: 334 (M+H).
Exemplo 11
[2-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-benzo-oxazol-6-il]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Etapa 1: Uma solução de 2-metil-6-nitro-benzoxazol (30 mmols),acetal de dimetila de formamida de dimetila (60 mmols) e pirrolidina (60mmols) em DMF (45 mL) é agitada a 100°C durante 16 horas. A mistura dereação é concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc, lavadocom água e salmoura, seco (^SO4) e filtrado. O filtrado é concentrado. Oresíduo é lavado com EtOAc resfriado para fornecer 6-nitro-2-(2-pirrolidin-1 -il-vinil)-benzo-oxazol como um sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,80 -2,25 (amplo, 4H), 3,10 - 3,80 (amplo, 4H), 5,06 (d, H), 7,44 (d, H), 7,96 (d,H), 8,21 (m, 2H).
Etapa 2: Uma solução de 6-nitro-2-(2-pirrolidin-1-il-vinil)-benzo-oxazol (8,5 mmols) e paládio/carbono (10%) (0,85 mmol) em etanol (100 mL)é hidrogenada com a pressão de 0,3447 MPa (50 psi) em temperatura ambi-ente durante 18 horas. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado em vá-cuo para fornecer 2-(2-pirrolidin-1-il-vinil)-benzo-oxazol-6-ilamina como umsólido. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 1,82 (m, 4H), 3,2 (amplo, 4H), 3,65(amplo, 2H), 4,92 (d, H), 6,49 (d, H), 6,64 (d, H), 7,19 (d, H), 7,60 (d, H).
Etapa 3: A uma solução de 2-(2-pirrolidin-1-il-vinil)-benzo-oxazol-6-ilamina (3,2 mmols) em MeOH (40 mL) é adicionado cianoboroidre-to de sódio (6,4 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação éaquecida até o refluxo durante 18 horas. A mistura é concentrada e o resí-duo é dissolvido em DCM. A solução é lavada com água e salmoura, e seca(MgSO4). Uma quantidade pequena de carbono ativado é adicionado à solu-ção, e a mistura é filtrada. O filtrado é concentrado para fornecer 2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzo-oxazol-6-ilamina como um sólido. 1H RMN (300MHz, CDCI3): δ 1,79 (m, 4H), 2,61(m, 4H), 3,00 - 3,18 (m, 4H), 4,78 (amplo,2N-H), 6,68 (q, H), 6,80 (d, H), 7,43 (d, H).
Etapa 4: Seguindo os procedimentos similares àqueles do E-xemplo 8, porém substituindo 2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzo-oxazol-6-ilamina(0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado [2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzo-oxazol-6-il]-amida de áci-do 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 414 (M+H); 1H RMN(300 MHz, DMSO-de): δ 1,70 (amplo, 4H), 2,44 - 2,78 (m, 2H), 2,95 - 3,30 (m,6H), 7,55 - 7,75 (m, 5H), 8,27 (s, H), 8,5 (q, 2H), 8,38 (s, 2 H), 10,8 (s, H);IC50 = 18 nM.
Exemplo 12
4-Sulfamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 4-aminometil-benzenossulfonamida (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado 4-sulfamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sóli-do. MS: 369 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ 4,60 (d, 2H), 7,34 (s,2H), 7,54 - 7,64 (m, 5H), 7,78 (d, 2H), 8,45 (m, 2H), 9,30 (s, 2H), 9,46 (t, H).
Exemplo 13
[2-(4-Sulfamoil-feniD-etil1-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 4-(2-amino-etil)-benzenossulfonamida (0,3 mmol) por2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado[2-(4-sulfamoil-fenil)-etil]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico comoum sólido. MS: 383 (M+H).
Exemplo 14
[4-(2-Oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenin-amida de ácido (F0-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 4-(4-amino-benzil)-oxazolidin-2-ona (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado \4z(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenil1-amida de ácido (R)-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 375 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD30D): δ2,85 - 2,94 (m, 2H), 4,13 - 4,24 (m, 2H), 4,36 (m, H), 7,30 (d, 2H), 7,46 - 7,60(m, 3H), 7,70 (d, 2H), 8,44 - 8,56 (m, 2H), 9,23 (d, 2H).Exemplo 15
(6-Acetilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo N-(5-amino-piridin-2il)-acetamida (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado (6-acetilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico comoum sólido. MS: 334 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,09(s, 3H),7,47 - 7,66 (m, 3H), 8,09 (s, 2H), 8,40 - 8,53 (m, 2H), 8,72 (s, H), 9,36 (s,2H), 10,29 (s N-H), 10,70 (s, N-H).
Exemplo 16
(3-Carbamoil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8porém substituindo 3-amino-benzamida (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado (3-carbamoil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS:319 (M+H).
Exemplo 17
(3-Metilcarbamoil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 3-amino-N-metil-benzamida (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado (3-metilcarbamoil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como umsólido. MS: 333 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSOd6): δ 2,79 (d, 3H), 7,47 (t,H), 7,54 - 7,65 (m, 3H), 7,96 (d, 2H), 8,23 (s, H), 8,37 - 8,54 (m, 3H), 9,37 (s,2H), 10,70 (s, 1H).
Exemplo 18
(4-Hidróxi-ciclo-hexil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 57</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 4-amino-ciclo-hexanol (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado (4-hidróxi-ciclo-hexil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS:298 (M+H).
Exemplo 19
Éster de etila de ácido 4-metil-2-í(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino1-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 57</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo éster de etila de ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carbo-xílico (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado éster de etila de ácido 4-metil-2-r(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino1-tiazol-5-carboxílico como um sólido. MS: 369 (M+H).Exemplo 20
Éster de etila de ácido (2-r(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-aminol-tiazol-4-il)-acético
<formula>formula see original document page 58</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8porém substituindo éster de etila de ácido (2-amino-tiazol-4-il)-acético (0,3mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, épreparado éster de etila de ácido (2-í(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino1-tiazol-4-il)-acético como um sólido. MS: 369 (M+H).
Exemplo 21
Ácido 4-metil-2-f(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-aminol-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura de éster de etila de ácido 4-metil-2-[(2-fenil-pirimi-din-5-carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxílico (0,15 mmol) e solução de NaOHaquosa a 10% (4 mL) em THF (10 mL) é agitada a 60°C durante 18 horas.THF é evaporado e o resíduo é acidificado com ácido clorídrico a 5% parapH de ~ 2,0 - 2,5. O precipitado é filtrado e seco para fornecer ácido 4-metil-2-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-aminol-tiazol-5-carboxílico como um sólido.MS: 341 (M+H).
Exemplo 22
Ácido {2-í(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-aminol-tiazol-4-il)-acético
<formula>formula see original document page 58</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 21,porém substituindo éster de etila de ácido {2-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético por éster de etila de ácido 4-metil-2-[(2-fenil-pirimi-din-5-carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxílico, é preparado ácido |2-í(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino1-tiazol-4-il)-acético como um sólido. MS: 341(M+H).
Exemplo 23
4-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 59</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo cloridrato de 3-aminometil-N-metil-benzenossulfonami-da(1,5 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina é preparado 4-metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 383 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CD3OD):δ 3,36 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 7,48 - 7,57 (m, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,84 (d, 2H),8,50 (m, 2H), 9,25 (s, 2H).
Exemplo 24
4-Dimetilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma mistura de sulfamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 12, 0,3 mmol), iodometano (0,3 mmol) e carbonatode potássio (0,9 mmol) em DMF (8 mL) é agitada à temperatura ambientedurante 18 horas. A mistura é concentrada em vácuo e o resíduo é dissolvidoem EtOAc (30 mL). A solução resultante é lavada com água, salmoura, seca(Na2SO^, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia decoluna eluindo com EtOAc a 5-10% em DCM para fornecer 4-dimetilsul-famoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido.MS: 397 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CD3OD): δ 2,70 (s, 6H), 4,74 (s, 2H),7,46 - 7,57 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,43 - 8,56 (m, 2H), 9,25 (s, 2H).
Exemplo 25
(3,5-Diflúor-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 3,5-difluoroanilina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado (3.5-diflúor-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 312(M+H).
Exemplo 26
Piridin-2-ilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 2-aminopiridina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado piridin-2-ilamida de ácido2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 277 (M+H).
Exemplo 27
Tiazol-2-ilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 2-aminotiazol (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado tiazol-2-ilamida de ácido2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 283 (M+H).Exemplo 28
(3-Sulfamoil-fenin-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 3-amino-benzenossulfonamida (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado (3-sulfamoil -feniO-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sóli-do. MS: 355 (M+H).
Exemplo 29
(2-Oxo-l,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 4-amino-1H-pirimidin-2-ona (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado (2-oxo-1.2-di-hidropirimidin-4-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como umsólido. MS: 294 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,17 (bs, N-H), 7,47- 7,68 (m, 4H), 7,90 (d, H), 8,46 (d, 2H), 9,35 (s, 2H), 11,65 (bs, N-H); IC50 =15 nM.
Exemplo 30
(4-Sulfamoil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 4-amino-benzenossulfonamida (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado [A1sulfamoil-feniQ-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sóli-do. MS: 355 (M+H). IC50 = 5 nM.
Exemplo 31
Pirimidin-4-ilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 4-aminopirimidina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado pirimidin-4-ilamida deácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 278 (M+H);
Exemplo 32
(1-Piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carbo-xílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8porém substituindo 1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-ilamina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado [V1piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílicocomo um sólido. MS: 374 (M+H).
Exemplo 33
F2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil1-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxí-Iico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 1-(2-amino-etil)-imidazolidin-2-ona (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado \2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil1-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílicocomo um sólido. MS: 312 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 3,47 - 3,58(m, 4H), 4,60 - 4,73 (m, 4H), 4,52 (s, N-H), 7,46 - 7,57 (m, 3H), 8,02 (bs, N-H), 8,53 (m, 2H), 9,24 (s, 2H); IC50 = 32 nM.
Exemplo 34
[2-(1H-lmidazol-4-il)-etil1-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 2-(1H-imidazol-4-il)-etilamina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado Í2-(1H-imidazol-4-il)-etill-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como umsólido. MS: 294 (M+H); IC50 = 35 nM.
Exemplo 35
(Tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo (tetra-hidro-piran-4-il)-metilamina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado(tetra-hidro-piran-4-ilmetiD-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílicocomo um sólido. MS: 298 (M+H).Exemplo 36
(3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 64</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 3-trifluorometil-anilina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 344(M+H).
Exemplo 37
(2H-Pirazol-3-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 64</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 2H-pirazol-3-ilamina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado (2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxilico como um sólido. MS: 266(M+H).
Exemplo 38
(1-Metil-piperidin-4-il)amida de acido 2-fenil-pirimidina-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 64</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 1-metil-piperidin-4-ilamina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado (1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido.
MS: 297 (M+H); IC50 = 96 nM.Exemplo 39
Pirimidin-2-ilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8porém substituindo 2-aminopirimidina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado pirimidin-2-ilamida deácido 2-Fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 278 (M+H).
Exemplo 40
3-metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3,5-diflúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma mistura de ácido 2-(3,5-diflúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico(118 mg, 0,5 mmol, preparado de acordo com o procedimento geral descritono Exemplo 2, etapas 1 e 2) e hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametilurônio (190 mg, 0,5 mmol) em DMF seco (5 ml_) é tra-tada com di-isopropiletilamina (0,09 mL) e agitada à temperatura ambientedurante 30 minutos. Uma solução de 3-metilsulfamoilbenzilamina (150 mg,0,75 mmol) em DMF seco (1 mL) é adicionada e a mistura agitada à tempe-ratura ambiente durante 24 horas. O solvente é removido e o resíduo é divi-dido entre EtOAc e água. A fase orgânica é separada e lavada com NaHCOssaturado, água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo.
O resíduo é purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc a30% em DCM para fornecer 3-metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3,5-difluorofeniP-pirimidina-5-carboxílico (125 mg, 62%) como um sólido. MS:419 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ 2,41(d, 3H), 4,64 (d, 2H), 7,43 -7,75 (m, 5H), 7,80 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 9,37 (s, 2H), 9,60 (t, 1H); IC50 = 49nM.
Exemplo 41
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(2,5-diflúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura de ácido 2-(2,5-diflúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico(118 mg, 0,5 mmol, preparado de acordo com o procedimento geral descritono Exemplo 2, etapas 1 e 2), e hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametilurônio (190 mg, 0,5 mmol) em DMF seco (5 mL) é tra-tada com 0,09 mL de di-isopropiletilamina e agitada à temperatura ambientedurante 30 minutos. Uma solução de 3-metilsulfamoilbenzilamina (150 mg,0,75 mmol) em DMF seco (1 mL) é adicionada e a mistura agitada à tempe-ratura ambiente durante 24 horas. O solvente é removido e o resíduo dividi-do entre EtOAc e NaHCOa saturado. A fase orgânica é separada e lavadacom água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. Oresíduo é purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc a 20%em DCM para fornecer 3-metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(2,5-diflúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (135 mg, 65%) como um sólido. MS: 419(M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,41 (d, 3H), 4,64 (d, 2H), 7,43 -7,78 (m, 5H), 7,89 (s, 1H) 7,90 (t, 1H), 9,37 (s, 2H), 9,60 (t, 1H).
Exemplo 42
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(4-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>Etapa 1: Cloridrato de 4-fluorobenzamidina (1,25 g, 7,16 mmols)é adicionado a uma solução de metal de sódio (0,17 g, 7,39 mmols) em eta-nol seco (25 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 20 minutos.
Etil-2-acetil-3-(dimetilamino)acrilato (1,35 g, 7,16 mmols) é adicionado. Amistura é aquecida até o refluxo durante 3 horas. O solvente é removido emvácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura, seco(MgSO4)1 filtrado e concentrado em vácuo para fornecer etil-2-(4-fluorofenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxilato (1,65 g, 87%) como um sólido. MS: 261(M+H) 261,
Etapa 2: Uma solução de etil-2-(4-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxilato (1,65 g, 6,35 mmols) em MeOH (75mL) é tratada com hidróxidode sódio aquoso a 2 N (10 mL) e aquecida até o refluxo durante 30 minutos.MeOH é removido em vácuo e o resíduo é diluído com água (50 mL). A so-lução é ajustada para pH de ~ 2 com ácido clorídrico a 2 Μ. O precipitado écoletado por filtração, lavado com água e seco a vácuo para fornecer ácido2-(4-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (1,3 g, 88%) como um sólido.MS: 233 (M+H).
Etapa 3: Uma mistura de ácido 2-(4-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (232 mg, 1 mmol) e hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametilurônio (380 mg, 1 mmol) em DMF seco (12 mL) é tra-tada com di-isopropiletilamina (0,18 mL) e agitada à temperatura ambientedurante 30 minutos. Uma solução de 3-metilsulfamoilbenzilamina (300 mg,1,5 mmol) em DMF seco (1,5 mL) é adicionada e a mistura é agitada à tem-peratura ambiente durante 24 horas. O solvente é removido e o resíduo édividido entre EtOAc e água. A fase orgânica é separada, lavada com NaH-CO3 saturado, água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada emvácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna eluindo com EtO-Ac a 60% em heptano para fornecer 3-metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(4-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (210 mg, 52%) como um sólido.MS: 415 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,42 (s, 3H), 2,63 (s, 3H),4,60 (d, 2H), 7,37 - 7,40 (t, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 - 7,75 (m, 3H), 7,80 (s,1H), 8,45 - 8,50 (dd, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,30 (t, 1H).Exemplo 43
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(2-piridil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 40,porém substituindo cloridrato de ácido 2-(2-piridil)-pirimidina-5-carboxílicopor ácido 2-(3,5-diflúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico é preparado 3-metil-sulfamoil-benzilamida de ácido 2-(2-piridil)-pirimidina-5-carboxílico (183 mg,48%) como um sólido. MS: 384 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,42(d, 3H), 4,64 (d, 2H), 7,46 - 7,54 (m, 1H), 7,51 - 7,70 (m, 4H), 7,80 (s, 1H),8,00 - 8,07 (t, 1H), 8,44 - 8,50 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,37 (s, 2H), 9,55 (t, 1H).
Exemplo 44
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-piridil)-4-metil-pirimidina-5-carbo-xílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma mistura de ácido 2-(3-piridil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico(215 mg, 1 mmol, preparado de acordo com o procedimento geral descritono Exemplo 42, etapas 1 e 2) e hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametilurônio (380 mg, 1 mmol) em DMF seco (12 ml_) é trata-da com di-isopropiletilamina (0,18 mL) e agitada à temperatura ambientedurante 30 minutos. Cloridrato de 3-metilsulfamoilbenzilamina (355 mg, 1,5mmol) é adicionada e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante24 horas. O solvente é removido e o resíduo dividido entre EtOAc e NaHCOssaturado. A fase orgânica é separada, lavada com água e salmoura, seca(MgS04), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por croma-tografia de coluna eluindo com MeOH a 2% em EtOAc para fornecer 3-metil-sulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-piridin-4-metil-pirimidina-5-carboxílico(180 mg, 45%) como um sólido. MS: 398 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ 2,43 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,60 (d, 2H), 7,57 - 7,71 (m, 4H), 7,79 (s,1H), 8,68 - 8,72 (d, 1H), 8,72 - 8,78 (d, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,34 (t, 1H), 9,53 (s, 1H).
Procedimentos Gerais para os Exemplos 45 - 67
<formula>formula see original document page 69</formula>
Procedimento geral X: Formação de Sulfonamida
Um frasconete é carregado com amina H2N-R' (1 mmol) seguidopor p-dioxano (5 ml_) e poliestireno de piperidinometila (375 mg, 1,5 mmol,4mmol/g de resina). O frasconete é agitado em um agitador orbital durante20 minutos. Cloreto de 3-ciano-benzenossulfonila é adicionado (181 mg, 0,9mmol) e o frasconete de reação é colocado no agitador orbital durante 18horas. O frasconete é removido do agitador orbital, e MeOH (5mL) é adicio-nado seguido pela adição de resina de poliestireno de 4-benziloxibenzal-deído (100 mg, 0,3 mmol, 3 mmols/g de resina). A agitação é continuada noagitador orbital durante 5 horas. A amostra é filtrada, a resina é lavada comMeOH, e as frações orgânicas combinadas são concentradas para produziro composto sulfonamida 1.Procedimento geral Y: Formação de Sulfonamida
Um frasconete é carregado com amina H2N-R' (1 mmol) seguidopor p-dioxano (5 mL) e trietilamina (202 mg, 2 mmols). Cloreto de 3-ciano-benzenossulfonila é adicionado (181 mg, 0,9 mmol) e o frasconete de reaçãoé colocado em um agitador orbital durante 18 horas. Os solventes são remo-vidos em vácuo. O resíduo é dividido entre HCI a 1N em água (5 mL) e EtO-Ac (10 mL). A fase orgânica é separada, seca (Na2SO4)1 filtrada, e concen-trada em vácuo para produzir o composto sulfonamida 1.
Procedimento geral Z: Hidrogenação.
A uma solução do composto sulfonamida (0,9 mmol) em MeOH(9 mL) é adicionado paládio sobre carbono (200 mg, 10 % em peso sobrecarbono, 50 % em peso de água, ACROS) seguido por HCI concentrado emágua (1 mL). A reação é alternadamente colocada sob vácuo e hidrogênio (1atm) durante 3 ciclos antes de ser deixada sob uma atmosfera de hidrogêniocom agitação magnética durante 24 horas. A reação é filtrada através de umtampão de celite e o filtrado é concentrado em vácuo para produzir o com-posto cloridrato de amina 2.
Procedimento geral W: Acilação Paralela
A uma solução de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico(196 mg, 0,9 mmol) em DCM (5 mL) é adicionado cloreto de oxalila (229 mg,1,8 mmol) seguido por DMF (2 μί). A reação é agitada durante 3 horas. To-Iueno anidro é adicionado (0,5 mL) e a mistura é concentrada em vácuo. Oresíduo é dissolvido em EtOAc (7 mL) e a solução resultante é adicionada auma mistura do composto cloridrato de amina 2 (1 mmol), Na2CO3 (212 mg)em água (5 mL) em um frasconete com agitação rápida. A reação é agitadadurante 18 horas, e a fase orgânica é separada e concentrada em vácuo. Oresíduo é suspenso em DMSO (3 mL), filtrado, purificado por meio de HPLCde fase reversa (fase móvel de acetonitrilo e água com tampão de TFA a0,1%) para fornecer o produto desejado.Exemplo 45
3-Etilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma solução de etilamina (MeOH a 2 M, 6 mmols) em DCM (40 ml_) é res-inada em um banho de água gelada e cloreto de 3-ciano-benzenossulfonila(402 mg, 2 mmols) é adicionado. A reação é rapidamente agitada durante 2horas. Água (40 mL) é adicionada, e a reação é acidificada para aproxima-damente pH 4 por meio da adição cuidadosa de HCI concentrado. O DCMéremovido em vácuo. O precipitado é coletado por meio de filtração. O preci-pitado é hidrogenado empregando-se o método geral Z para fornecer ocomposto cloridrato de amina. O composto cloridrato de amina é aciladoempregando-se procedimento de acilação W para preparar 3-etilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (449 mg) comoum sólido. MS: 415 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ = 0,95 (t, 3H), 2,75- 2,9 (m, 2H), 4,65 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,55 - 7,75 (m, 4H), 7,81 (s, 1H), 8,17(d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,27 (bs, 1H), 9,35 (s, 2H), 9,58 (t, 1H); IC50 = 58 nM.
Exemplo 46
3-(2-Etóxi-etilsulfamoiQ-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 71</formula>
Seguindo os procedimentos gerais Υ, Z, e W, porém empregan-do-se 2-etóxi-etilamina como a amina no procedimento Y, é preparado 3-(2-etóxi-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carbo-xílico (210 mg) como um pó. MS: 457 (M-H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ<formula>formula see original document page 72</formula>
1,0 (t, 3Η), 2,9 (t, 2Η), 4,6 (s, 2Η), 7,45 (t, 1Η), 7,5 - 7,7 (m, 4Η), 7,8 (s, 1Η),8,16 (d, 1 Η), 8,31 (d, 1H), 9,3 (s, 1H).
Exemplo 47
3-(2-Hidróxi-propilsulfamoiD-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 72</formula>
Seguindo os procedimentos gerais Υ, Z, e W, porém empregan-do-se 1-amino-propan-2-ol como a amina no procedimento Y, é preparado Sir(2-hidróxi-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (265 mg) como um sólido. MS: 443 (M-H); 1H RMN (300 MHz,CDCI3): δ 0,97 (d, 3H), 2,57 - 2,71 (m, 2H), 3,55 - 3,61 (q, 1H), 4,6 (s, 2H),7,45 (t, 1H), 7,54 - 7,77 (m, 4H), 7,8 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,34(s, 2H).
Exemplo 48
3-Ciclopropilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico
<formula>formula see original document page 72</formula>
Seguindo os procedimentos gerais Υ, Z, e W, porém empregan-do-se ciclopropilamina como a amina no procedimento Y, é preparado 3;ciclopropilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carbo-xílico (265 mg) como um sólido. MS: 425 (M-H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3):δ 0,35 - 0,49 (m, 4H), 2,07 - 2,14 (m, 1H), 4,65 (d, 2H), 7,46 (dt, 1H), 7,57 -7,73 (m, 4H), 7,81 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,33 (s,2H), 9,55 (t, 1H); IC50 = 132 nM.
Exemplo 493-(3-Hidróxi-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Seguindo os procedimentos gerais Y1 Z1 e W, porém empregan-do-se 3-aminopropanol como a amina no procedimento Y1 é preparado 3-(3-hidróxi-propilsulfamoiD-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (175 mg) como um pó. MS: 443 (M-H); 1H RMN (300 MHz1 CD-Cl3): δ 1,51 (ρ, 2H), 2,79 (t, 2H), CH2 oculto em pico de água, 4,64 (s, 2H),7,45 (dt, 1H), 7,55 - 7,70 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 8,135 (d, 1H), 8,31 (d, 1H),9,29 (s, N-H), 9,33 (s, 1H); IC50 = 22 nM.
Exemplo 50
3-(2-Metóxi-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Seguindo os procedimentos gerais Υ, Z, e W, porém empregan-do-se 2-metoxietilamina como a amina no procedimento Y, é preparado 3-(2-metóxi-etilsulfamoiO-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-feni0-pirimidina-5-car-boxílico (190 mg) como um pó. MS: 443 (M-H); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ2,90 (t, 2H), 3,14 (s, 3H), CH 2 oculto em pico de água, 4,63 (s, 2H), 7,45 (dt,1H), 7,54 - 7,71 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,33 (s, 2H),9,57 (bs, N-H).Exemplo 51
3-(3-Metóxi-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-feniD-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Seguindo os procedimentos gerais Y, Z1 e W, porém empregan-do-se 3-metoxipropilamina como a amina no procedimento Y, é preparado 3;(3-metóxi-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (201 mg) como um pó. MS: 457 (M-H); 1H RMN (300 MHz1 CD-Cl3): δ 1,57 (ρ, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,45(dt, 1H), 7,55 - 7,70 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,33 (s,2H), 9,58 (bs, N-H); IC50 = 37 nM.
Exemplo 52
3-(4-Metóxi-butilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Seguindo os procedimentos gerais Υ, Z, e W, porém empregan-do-se 4-metoxibutilamina como a amina no procedimento Y, é preparado(4-metóxi-butilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (220 mg) como um pó. MS: 471 (M-H); 1H RMN (300 MHz, CD-Cl3): δ 1,01 (t, 2H), 1,57 (ρ, 2H), 2,78 (t, 2H), CH2 e CH3 oculto em pico deágua, 4,63 (s, 2H), 7,45 (dt, 1H), 7,55 - 7,70 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 8,16 (d,1H), 8,31 (d, 1H), 9,33 (s, 2H), 9,59 (bs, N-H).Exemplo 53
3-Ciclo-hexilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-feni0-pirimidina-5-car-boxílico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Seguindo os procedimentos gerais Υ, Z, e W1 porém empregan-do-se ciclo-hexilamina como a amina no procedimento Y, é preparado 3^ciclo-hexilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carbo-xílico (240 mg) como um pó. MS: 467 (M-H); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ1,07 (t, 6H), 1,41 (bs, 1H), 1,53 - 1,55 (m, 4H), 2,90 (bs, 1H), 4,63 (d, 2H),7,45 (dt, 1H), 7,53 - 7,72 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H),9,33 (s, 2H), 9,55 (t, 1H).
Exemplo 54
3-(2-Hidróxi-1.1-dimetil-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Seguindo os procedimentos gerais Υ, Z, e W, porém empregan-do-se 2-Amino-2-metil-propan-1-ol como a amina no procedimento Y, é pre-parado 3-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (90 mg) como um sólido. MS: 457 (M-H); 1HRMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,00 (s, 6H), 3,19 (d, 2H), 4,63 (d, 2H), 4,75 (t,1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (dt, 1H), 7,52 - 7,67 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,84 (s,1H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,33 (s, 2H), 9,54 (t, 1H); IC50 = 60 nM.Exemplo 55
3-Sulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 76</formula>
Seguindo os procedimentos gerais Y1 Z, e W, porém empregan-do-se terc-butilamina como a amina no procedimento Y1 é preparado 3;sulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (25mg) como um pó. MS: 385 (M-H); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 4,62 (d, 2H),7,38 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,53 - 7,75 (m, 5H), 7,83 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,32(d, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,32 (s, 2H), 9,55 (t, 1H); IC50 = 31 nM.
Exemplo 56
3-(2-Morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 76</formula>
Seguindo os procedimentos gerais X, Z, e W, porém empregan-do-se 2-morfolin-4-il-etilamina como a amina no procedimento X, é prepara-do 3-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (150 mg) contendo pequena quantidade de TFA. MS:500 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 3,0 - 3,4 (m, 8H), 3,5 - 3,75 (m,2H), 3,85 - 4,1 (m, 2H), 4,64 (d, 2H), 7,45 (dt, 1H), 7,60 - 7,75 (m, 4H), 7,82(s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 9,33 (s, 2H), 9,56 (t, 1H),9,69 (m, 1H); IC50 = 37 nM.Exemplo 57
3-(2-Piperidin-1-il-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 77</formula>
Seguindo os procedimentos gerais X1 Z1 e W, porém empregan-do-se 2-piperidin-1-il-etilamina como a amina no procedimento X, é prepara-do 3-(2-piperidin-1-il-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (125 mg) contendo pequena quantidade de TFA. MS:498 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 1,2 - 1,8 (m, 6H), 2,8 - 2,95 (m,2H), 3,11 (bs, 4H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 4,64 (d, 2H), 7,46 (dt, 1H), 7,60 - 7,75(m, 4H), 7,82 (s, 1H), 8,00 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,08 (m, 1H),9,33 (s, 2H), 9,56 (t, 1H).
Exemplo 58
3-r2-(1-Metil-pirrolidin-2-in-etilsulfamoin-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-feni0-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 77</formula>
Seguindo os procedimentos gerais X, Z, e W, porém empregan-do-se 2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamina como a amina no procedimento X, épreparado 3-r2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilsulfamoil1-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (110 mg). MS: 498 (M+H); 1H RMN(300 MHz, CDCI3): δ 1,4 -1,7 (m, 2H), 1,7 - 2,2 (m, 4H), 2,7 - 2,9 (m, 5H), 3,0- 3,1 (m, 1H), 3,1 - 3,3 (m, 1H), 3,4 - 3,6 (m, 1H), 4,64 (d, 2H), 7,46 (dt, 1H),7,58 - 7,72 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,33 (s, 2H), 9,56(t, 1H).Exemplo 59
3-f(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil1-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 78</formula>
Seguindo os procedimentos gerais X, Z1 e W, porém empregan-do-se C-(1-etil-pirrolidin-2-il)-metilamina como a amina no procedimento X épreparado 3-f(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoill-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (85 mg) contendo pequena quantidade deTFA. MS: 498 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 1,20 (t, 3H), 1,6 - 2,2 (m,4H), 2,95 - 3,2 (m, 4H), 3,25 - 3,45 (m, 2H), 3,45 - 3,6 (m, 1H), 4,65 (d, 2H),7,46 (dt, 1H), 7,60 - 7,76 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), 8,09 - 8,17 (m, 2H), 8,31 (d,1H), 9,13 (bs, 1H), 9,34 (s, 2H), 9,57 (t, 1H).
Exemplo 60
3-r2-(1H-lmidazol-4-il)-etilsulfamoill-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 78</formula>
Seguindo os procedimentos gerais X, Z, e W, porém empregan-do-se 2-(1H-imidazol-4-il)-etilamina como a amina no procedimento X, é pre-parado 3-r2-(1H-imidazol-4-il)-etilsulfamoin-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (30 mg) como um sólido. MS: 481 (M+H); 1HRMN (300 MHz1 CDCI3): δ 2,77 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 4,63 (d, 2H), 7,40 (s,1H), 7,46 (t, 1H), 7,56 - 7,96 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), 7,86 (t, 1H), 8,16 (d, 1H),8,31 (d, 1H), 9,32 (s, 2H), 9,55 (t, 1H); IC50 = 61 nM.Exemplo 61
3-r3-(2-Metil-piperidin-1-il)-propilsulfamoil1-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 79</formula>
Seguindo os procedimentos gerais X, Z, e W, porém empregan-do-se 3-(2-metil-piperidin-1-il)-propilamina como a amina no procedimento Xé preparado 3-í3-(2-metil-piperidin-1 -iO-propilsulfamoill-benzilamida de ácido2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (155 mg) contendo pequena quanti-dade de TFA. MS: 526 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 1,19 (dd, 3H),1,3 -1,9 (m, 8H), 2,75 - 3,25 (m, 6H), 3,3 - 3,6 (m, 1H), 4,64 (d, 2H), 7,46 (dt,1H), 7,58 - 7,72 (m, 4H), 7,79 - 7,85 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,9 -9,2 (m, 1H), 9,34 (s, 2H), 9,57 (t, 1H).
Exemplo 62
3-(3-Pirrolidin-1-il-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-feniD-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 79</formula>
Seguindo os procedimentos gerais X, Z, e W, porém empregan-do-se 3-pirrolidin-1 -il-propilamina como a amina no procedimento X, é prepa-rado 3-(3-pirrolidin-1-il-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-feni0-pirimidina-5-carboxílico (105 mg). MS: 498 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CD-Cl3): δ 1,7 - 1,9 (m, 4H), 1,9 - 2,1 (m, 2H), 2,8 - 3,0 (m, 4H), 3,05 - 3,15 (m,2H), 3,2 - 3,35 (m, 2H), 4,64 (d, 2H), 7,46 (dt, 1H), 7,58 - 7,77 (m, 4H), 7,79(m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,34 (s, 2H), 9,41 (bs, 1H), 9,56(t, 1H).Exemplo 63
3-(2-Dimetilamino-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 80</formula>
Seguindo os procedimentos gerais X, Z, e W1 porém empregan-do-se N1,N1-dimetil-etano-1,2-diamina como a amina no procedimento X épreparado 3-(2-dimetilamino-etilsulfamoi0-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (38 mg) como um sólido. MS: 458 (M+H); 1HRMN (300 MHz1 CDCI3): δ 2,78 (s, 6H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 4,65 (d, 2H), 7,46(dt, 1H), 7,60 - 7,76 (m, 4H), 8,01 (t, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,33 (bs,3H), 9,56 (t, 1H); IC50 = 45 nM.
Exemplo 64
3-(2-Dietilamino-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 80</formula>
Seguindo os procedimentos gerais X, Z, e W, porém empregan-do-se N1,N1-dietil-etano-1,2-diamina como a amina no procedimento X épreparado 3-(2-dietilamino-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (128 mg) contendo pequena quantidade deTFA. MS: 486 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,16 (t, 6H), 3,0 - 3,2 (m,8H), 4,65 (d, 2H), 7,46 (dt, 1H), 7,60 - 7,76 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), 8,02 (t, 1H),8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,17 (bs, 1H), 9,33 (s, 2H), 9,57 (t, 1H).Exemplo 65
3-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 81</formula>
Seguindo os procedimentos gerais X, Z, e W, porém empregan-do-se 2,2,N1,N1-Tetrametil-propano-1,3-diamina como a amina no procedi-mento X é preparado 3-(3-dimetilamino-2.2-dimetil-propilsulfamoil)-benzila-mida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (190 mg) contendopequena quantidade de TFA. MS: 500 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ0,95 (s, 6H), 2,68 (d, 2H), 2,84 (d, 6H), 3,03 (d, 2H), 4,64 (d, 2H), 7,46 (dt,1H), 7,58 - 7,74 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H),8,85 (bs, 1H), 9,34 (s, 2H), 9,57 (t, 1H); IC50 = 35 nM.
Exemplo 66
3-(5-Dimetilamino-pentilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-feniD-piri-midina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 81</formula>
Seguindo os procedimentos gerais X, Z, e W, porém empregan-do-se N1,N1-dimetil-pentano-1,5-diamina como a amina no procedimento X épreparado 3-(5-dimetilamino-pentilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (175 mg). MS: 500 (M+H); 1H RMN (300 MHz1CDCI3): δ 1,22 - 1,27 (m, 2H), 1,34 - 1,44 (m, 2H), 1,44 - 1,57 (m, 2H), 2,70 -2,74 (m, 8H), 2,92 - 2,99 (m, 2H), 4,63 (d, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,56 - 7,70 (m,4H), 7,78 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,33 (s, 2H), 9,56 (t, 1H).Exemplo 67
3-(2-Di-isopropilamino-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 82</formula>
Seguindo os procedimentos gerais X, Z, e W, porém empregan-do-se N1,N1-di-isopropil-etano-1,2-diamina como a amina no procedimento Xé preparado 3-(2-di-isopropilamino-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (150 mg). MS: 514 (M+H); 1H RMN (300MHz1 CDCI3): δ 1,21 (t, 12H), 3,06 - 308 (m, 4H), 3,58 - 3,65 (m, 2H), 4,64 (d,2H), 7,46 (dd, 1H), 7,60 - 7,75 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 8,07 (t, 1H), 8,16 (d,1H), 8,31 (d, 1H), 9,34 (s, 2H), 9,59 (t, 1H).
Exemplo 68
3-(Metanossulfonilamino-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil -pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 82</formula>
Etapa 1: Na0 (0,66 g, 28,6 mmols) é adicionado ao EtOH anidro(100 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 15 minutos. Cloridratode 3-fluorobenzamidina (4,87 g, 27,8 mmols) é adicionado e a solução é agi-tada durante 15 minutos. Éster de etila de ácido 2-dimetilaminometileno-3-oxo-butírico (5,3 g, 28,6 mmols,) é adicionado e a mistura de reação é aque-cida ao refluxo sob N2 durante 1 hora. A reação é resfriada até a temperatu-ra ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc (300mL), lavado com salmoura (2 χ 100 mL), seco (Na2SO4), filtrado, e concen-trado para fornecer éster de etila de ácido 2-(3-flúor-fenilM-metil-pirimidina-5-carboxílico (6.8 g, 99%). MS: 261 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,92 (s, 3H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,24 (m, 1H),7,45 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 9,21 (s, 1H).
Etapa 2: Uma solução de éster de etila de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (6,7 g, 27,2 mmols) e NaOH (2,1 g, 54,4mmols) em uma solução de 1:1:1 de THF, MeOH e água (300 ml_) é aqueci-da ao refluxo durante 45 minutos. O THF/MeOH é evaporado, e a soluçãoaquosa é tratada com HCI a 3 N para ajustar o pH entre 2 e 3. O sólido éfiltrado, lavado com água e seco em vácuo para produzir ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (5,4 g, 91%) como um sólido. MS: 233(M+H); 1H RMN (300 MHz1 CD3OD): δ 2,85 (s, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,50 (m,1H), 8,17 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 9,20 (s, 1H).
Etapa 3: A uma solução de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (0,195 g, 0,89 mmol) em THF (5 ml_) é adicionado di-imidazol de carbonila (0,18 g, 1,1 mmol) e aquecido a 60°C durante 2 horas.
A mistura é resfriada até a temperatura ambiente. Éster de íerc-butila de áci-do (3-aminometil-benzil)-carbâmico (0,25 mL, 1,1 mmol) é adicionada e amistura é agitada durante 12 horas. A mistura é diluída com EtOAc (100 mL),lavada com salmoura (2 χ 50 mL), seca com NaaSO4, filtrada e concentradaem vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida eluindo com EtO-Ac/heptano a 20% - 80% para fornecer éster de terc-butila de ácido Γ3-(([2-(3-Flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonill-amino)-metil)-benzil1-carbâmico(0,32 g, 80%) como um sólido. MS: 451 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ 1,38 (s, 9H), 2,65 (s, 3H), 4,14 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 5,6 Hz12H), 7,15 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,62 (m, 1H),8,13 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,23 (m, 1H).
Etapa 4: A uma solução de éster de ferc-butila de ácido [3-({[2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-metil)-benzil]-carbâmico(0,05 g, 0,111 mmol) em DCM (2 mL) a 0 0C é adicionado TFA (0,013 mL,0,111 mmol) e a mistura é agitada durante 2,5 horas. A mistura é concentra-da em vácuo. O resíduo é dissolvido em THF (2 mL). Et3N (0,05 mL, 0,333mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,010 mL, 0,133 mmol) são adiciona-dos e a mistura é agitada durante 12 horas. A mistura é diluída com EtOAc(100 mL), lavada com NH4CI aquoso saturado (2 χ 50 ml_), seca comNa2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por croma-tografia rápida eluindo com EtOAc/heptano a 20% - 80% para fornecer 3;(metanossulfonilamino-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (0,03 g, 64%) como um pó. MS: 429 (M+H); 1H RMN(300 MHz, DMSO-de): δ 2,65 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 4,18 (d, J = 6,3 Hz1 2H),4,50 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,27 - 7,45 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 8,28(m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,25 (m, 1H); IC50 = 48,5 nM.
Exemplo 69
3-í(Propano-2-sulfonilamino)-metill-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 84</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles de Exemplo 68(etapa 3) porém substituindo cloreto de isopropanossulfonila (0,57 mmol) poréster de terc-butila de ácido (3-aminometil-benzil)-carbâmico é preparado 3;[(propano-2-sulfonilamino)-metill-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (100 mg) como um sólido. MS: 456 (M+H); 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,10 (m,1H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,27 - 7,45 (m, 3H), 7,62 (m, 2H),8,14 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,25 (m, 1H).Exemplo 70
3-Metilsulfamoilmetil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina -5-carboxílico
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa 1: Uma solução de 3-bromometil-benzonitrilo (2 g, 10,2mmols) em EtOH (50 ml_) é tratada com uma solução de Na2SOa (1,3 g, 10,3mmols) em H2O (50 ml_) e aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura éconcentrada em vácuo. O resíduo é suspenso em DCM (100 mL) e DMF (1mL), resfriada para O0C e tratada com cloreto de oxalila (8 mL, 43,4 mmols).A mistura é aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas.A mistura é diluída com salmoura, extraída com DCM (2 χ 100 mL), secacom Na2S04, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido emTHF (25 mL), metilamina (2 M, 12,5 mL, 25 mmols) é adicionada e a misturaé agitada durante 12 horas. A mistura é diluída com EtOAc (100 mL), lavadacom NH4CI aquoso saturado (2 χ 100 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e con-centrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida eluindocom EtOAc/heptano a 20% - 80% para fornecer C-(3-ciano-fenil)-A/-metil-metanossulfonamida (1,5 g, 69%) como um pó. MS: 209 (M+H); 1H RMN(300 MHz, DMSO-de): δ 2,60 (d, J = 4,8 Hz1 3H), 4,44 (s, 2H), 7,02 (m, 1H),7,61 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,85 (m, 2H).
Etapa 2: A uma solução de C-(3-ciano-fenil)-A/-metil-metanossul-fonamida (42 mg, 0,2 mmol) em THF (4 mL) é adicionada uma solução deBH3iTHF em THF (1 M1 1 mL). A mistura é selada e aquecida em um reatorde micro-ondas a 100°C durante 120 segundos. A mistura é despejada emHCI a 1M (20 mL), basificada com NaOH a 3 M para pH de ~ 10, extraídacom DCM (2 χ 50 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuopara fornecer C-(3-aminometil-fenil)-A/-metil-metanossulfonamida. que é u-sado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa 3: Seguindo os procedimentos similares àqueles de E-xemplo 68 (etapa 3) porém substituindo C-(3-aminometil-fenil)-/\/-metil-metanossulfonamida (2,3 mmols) por éster de ferc-butila de ácido (3-amino-metil-benzil)-carbâmico é preparado 3-metilsulfamoilmetil-benzilamida deácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (30 mg) como um sóli-do. MS: 429 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSOd6): δ 2,58 (d, J = 4,8 Hz13H), 2,65 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 4,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,27 -7,45 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 8,14 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,23 (m, 1H).
Exemplo 71
3-(lsopropilsulfamoil-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-piri-midina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 86</formula>
Etapa 1: A uma solução de 3-bromometil-benzonitrilo (2 g, 10,2mmols) em EtOH (50 ml_) é adicionado uma solução de Na2SO3 (1,3 g, 10,3mmols) em H2O (50 mL) e a mistura é aquecida ao refluxo durante 4 horas.A mistura é concentrada em vácuo. O resíduo é suspenso em DCM (100mL) e DMF (1 mL), resfriado para O0C e tratado com cloreto de oxalila (4,5mL, 24,4 mmols). A mistura é aquecida até a temperatura ambiente durante3 horas. A mistura é diluída com salmoura (100 mL), extraída com DCM (2 χ100 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo édissolvido em THF (100 mL), e tratado com isopropil amina (3,5 mL, 40,8mmols). A mistura é agitada durante 12 horas, diluída com EtOAc (200 mL),lavada com NH4CI aquoso saturado (2 χ 100 mL), seca com Na2SO4, filtrada,e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápidaeluindo com EtOAc/heptano a 20% - 80% para fornecer C-(3-ciano-fenil)-/V-isopropil-metanossulfonamida como um pó. MS: 237 (M+H); 1H RMN (300MHz1 DMSO-d6): δ 1,10 (d,J = 6,6 Hz, 6H), 3,36 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 7,09(m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,85 (m, 2H).
Etapa 2: A uma solução de C-(3-ciano-fenil)-A/-isopropil-meta-nossulfonamida (0,5 g, 2,06 mmols) em THF (10 mL) é adicionada uma so-lução de BH3THF em THF (1 M, 10,3 mL). A mistura é selada e aquecidaem um reator de micro-ondas a 100°C durante 120 segundos. A mistura édespejada em HCI a 1M (50 mL), basificada com NaOH a 3 M para pH de ~10, extraída com DCM, seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuopara fornecer C-(3-aminometil-fenil)-A/-isopropil-metanossulfonamida. que éusada diretamente na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 3: Seguindo os procedimentos similares àqueles de E-xemplo 68 (etapa 3) porém substituindo C-(3-aminometil-fenin-/V-isopropil-metanossulfonamida (2 mmols) por éster de terc-butila de ácido (3-aminometil -benzil)-carbâmico é preparado 3-rípropano-2-sulfonilaminoVmetill-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenin-4-metil-pirimidina-5-carboxílico(160 mg) como um sólido. MS: 457 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ1,09 (d, J = 6,4, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,53 (d, J = 5,8,2H), 6,99 (d, J =7,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,45 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 8,13 (m, 1H),8,28 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,24 (m, 1H); IC50 = 34 nM.
Exemplo 72
3-(Metanossulfonilamino-metiO-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 87</formula>
Etapa 1: A uma solução de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,5 g, 2,25 mmols) em THF (25 mL) é adicionado carbonil di-imidazol (0,5 g, 2,7 mmols) e aquecido a 60°C durante 2 horas. A mistura éresfriada até a temperatura ambiente e éster de ferc-butila de ácido (3-aminometil-benzil)-carbâmico (0,67 mL, 2,7 mmols) é adicionado. A misturaé agitada durante 12 horas, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com sal-moura (2 χ 50 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Oresíduo é purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc/heptano a20% - 80% para fornecer éster de terc-butila de ácido [3-(([2-(3-flúor-fenin-pirimidina-5-carbonin-amino)-metil)-benzil1-carbâmico (0,8 g, 80%) como umsólido. MS: 437 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,35 (s, 9H), 4,13(d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,27 - 7,48 (m, 4H), 7,62 (m,1H), 8,16 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 9,32 (s, 2H), 9,43 (m, 1H).
Etapa 2: Ao éster de terc-butila de ácido [3-({[2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carbonil]-amino}-metil)-benzil]-carbâmico (0,28 g, 0,64 mmol) aO0C é adicionado HCI em dioxano (6,5 mL, 4 N) e a mistura é agitada duran-te 2,5 horas. A mistura é concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido emDCM (3 mL) e Et3N (0,21 mL, 0,15 mmol) e cloreto de metanossulfonila(0,105 mL, 0,13 mmol) são adicionados. A mistura é agitada durante 12 ho-ras, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com NH4CI aquoso saturado (2 χ50 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo épurificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc/heptano a 20% - 80%para fornecer 3-(metanossulfonilamino-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,25 g, 94%) como um pó. MS: 459(M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,85 (s, 3H), 4,17 (d, J = 6,2 Hz12H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,27 - 7,62 (m, 5H), 8,17 (m, 1H), 8,32 (m, 1H),9,32 (s, 2H), 9,45 (m, 1H).
Exemplo 73
3-[(Propano-2-sulfonilamino)-metill-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-piri-midina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 88</formula>Seguindo os procedimentos similares àqueles de Exemplo 72(etapa 2) porém substituindo cloreto de isopropanossulfonila (1,3 mmol) porcloreto de metanossulfonila é preparado 34(propano-2-sulfonilamino)-metin-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-pirimidina-5-carboxílico (7 mg) comoum sólido. MS: 443 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSOd6): δ 1,20 (d, J = 6,8Hz1 6H), 3,05 (m, 1H), 4,17 (d, J = 6,4 Hz1 2H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,27- 7,62 (m, 5H), 8,17 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 9,32 (s, 2H), 9,45 (m, 1H).
Exemplo 74
3-Metilsulfamoilmetil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico
<formula>formula see original document page 89</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles de Exemplo 72(etapa 1) porém substituindo C-(3-aminometil-fenil)-/V-metil-metanossulfo-namida (1,17 mmol) por éster de terc-butila de ácido (3-aminometil-benzil)-carbâmico é preparado 3-metilsulfamoilmetil-benzilamida de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (105 mg) como um sólido. MS: 415 (M+H); 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,57 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,57 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,28 - 7,67 (m, 5H), 8,17 (m, 1H), 8,32 (m, 1H),9,32 (s, 2H), 9,46 (m, 1H).
Exemplo 75
3-(lsopropilsulfamoil-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 89</formula>Seguindo os procedimentos similares àqueles de Exemplo 72(etapa 1) porém substituindo C-(3-aminometil-fenil)-A/-isopropil-metanossul-fonamida (1,45 mmol) por éster de terc-butila de ácido (3-aminometil-benzil)-carbâmico é preparado 3-(isopropilsulfamoil-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (140 mg) como um sólido. MS: 443(M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSOd6): δ 1,07 (d, J = 6,4, 6H), 3,39 (m, 1H),4,29 (s, 2H), 4,56 (d, J = 5,9, 2H), 6,99 (d, J = 7,1 Hz1 1H), 7,28 - 7,45 (m,3H), 7,62 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 9,32 (s, 2H), 9,45 (m, 1H).
Exemplo 76
(2-Metanossulfonilamino-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 90</formula>
Etapa 1: Uma solução de 2-amino-isonicotinonitrilo (1 g, 8,4mmols) e cloreto de metanossulfonila (0,716 mL, 9,2 mmols) em piridina (10mL) é agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura é despe-jada em gelo e agitada durante 20 minutos. A mistura é filtrada e lavada comágua (100 mL), seguido por éter de dietila (100 mL). O sólido é seco em vá-cuo para fornecer A/-(4-cianopiridin-2-il)-metanossulfonamida (1,1 g, 66%).MS: 198 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,32 (s, 3H), 7,27 (s, 1H),7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Etapa 2: N-(4-Ciano-piridin-2-il)-metanossulfonamida (0,15 g,0,76 mmol) é dissolvido em MeOH (4 mL) e HCI concentrado (2 mL) e é tra-tado com Pd/C (10%, 150 mg). A mistura é agitada sob H2 durante 12 horas,filtrada e concentrada em vácuo para fornecer A/-(4-aminometil-piridin-2-il)-metanossulfonamida (0,15 g, 97%), que é usada diretamente na próximaetapa sem outra purificação.
Etapa 3: Seguindo os procedimentos similares àqueles de E-xemplo 72 (etapa 1) porém substituindo /V-(4-aminometil-piridin-2-il)-meta-nossulfonamida (0,75 mmol) por éster de terc-butila de ácido (3-aminometil-benzil)-carbâmico é preparado (2-metanossulfonilamino-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (320 mg) como umsólido. MS: 402 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSOd6): δ 3,24 (s, 3H), 4,53(d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,97 (s, br, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,18 (m, 2H),8,33 (m, 1H), 9,33 (s, 2H), 9,52 (m, 1H).
Exemplo 77
(Tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 2-(5-metil-[1.2.4loxadiazol-3-il)-pirimi-dina -5-carboxílico
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa 1: A uma solução de éster de metila de ácido 2-metilsul-fanil-pirimidina-5-carboxílico 1 (1 g, 5,43 mmols) em DCM (60 mL) é adicio-nado MCPBA (2,81 g, 16,29 mmols) em porções em temperatura ambiente.
A solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Umasolução de Na2S203 (1,6 g) em água (60 mL) é adicionada. A mistura é agi-tada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A camada é separada, e acamada de água é extraída com DCM (2 χ 20 mL). A camada de DCM com-binada é lavada com NaHCO3 saturado (3 χ 20 mL), seca (Na2SO4), filtradae concentrada em vácuo para fornecer éster de metila de ácido 2-metanos-sulfonil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido (1,05 g, 90%). MS: 217(M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 3,41 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 9,44 (s, 2H).
Etapa 2: A uma solução de éster de metila de ácido 2-metanos-sulfonil-pirimidina-5-carboxílico 2 (2,5 g, 11,56 mmols) em DCM (30 mL) éadicionada uma solução de cianeto de tetrabutilamônio (3,1 g, 11,56 mmols)em água (30 mL) lentamente em temperatura ambiente. A mistura é agitadadurante 80 minutos. A mistura é lavada com água (2 χ 20mL), seca(Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cro-matografia de coluna eluindo com EtOAc a 5 - 60% em heptano para forne-cer éster de metila de ácido 2-ciano-pirimidina-5-carboxílico (1,16 g, 61%)como um sólido. MS: 164 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,05 (s, 3H),9,37 (s, 2H).
Etapa 3: A uma solução de éster de metila de ácido 2-ciano-pirimidina-5-carboxílico 3 (1 g, 6,13 mmols) em MeOH (20 mL) em tempera-tura ambiente são adicionados cloridrato de hidroxilamina (0,64g, 9,2mmol) eacetato de sódio (0,76 g, 9,2 mmols). A mistura resultante é aquecida até orefluxo durante 2 horas. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente econcentrada em vácuo. Água (30 mL) é adicionada ao resíduo, e o sólido éfiltrado, e lavado com água duas vezes. O sólido é seco em forno a vácuodurante a noite para fornecer éster de metila de ácido 2-(N-hidroxicarba-mimidoil)-pirimidina-5-carboxílico (1,09 g, 91%) como um sólido. MS: 197(M+H).
Etapa 4: A uma solução de éster de metila de ácido 2-(N-hidro-xicarbamimidoil)-pirimidina-5-carboxílico (900 mg, 4,59 mmols) em piridina(15 mL) é adicionado cloreto de acetila (432 mg, 5,5 mmols) em gotas. Asolução resultante é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e a-quecida até o refluxo durante 3 horas. A solução é resfriada até a temperatu-ra ambiente e concentrada em vácuo. Água (30 mL) é adicionada ao resí-duo, e a mistura é extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). A camada orgânicacombinada é lavada com NaHCO3 saturado, seca (Na2SO4), filtrada e con-centrada em vácuo para fornecer éster de metila de ácido 2-(5-metil-[1,2,41oxadiazo-3-il)-pirimidina-5-carboxílico (900 mg, 89%) como um sólido.MS: 221 (M+H).
Etapa 5: A uma solução de éster de metila de ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico (900 mg) em MeOH (20 mL) éadicionada uma solução de LiOH (100 mg) em água (20 mL) a O0C. O banhode gelo é removido, e a mistura é agitada por mais 10 minutos. O solvente éevaporado, e água (20 mL) é adicionada. A solução de água é lavada cométer (2 χ 20mL), e acidificada com HCI a 2N para pH de ~ 3. O precipitadoresultante é filtrado, lavado com água e seco em forno a vácuo durante anoite para fornecer ácido 2-(5-metil-[1,2,41oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico (350 mg, 37%) como um sólido. MS: 207 (M+H); 1H RMN (300MHz1 DMSO-de): δ 2,73 (s, 3H), 9,39 (s, 2H).
Etapa 6: A uma solução de ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico (50 mg, 0,24 mmol) em DCM (10 mL) são adicio-nados 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodi-imida (50 mg, 0,26 mmol) e N-hidroxibenzotriazol (35 mg, 0,26 mmol) em temperatura ambiente. A misturaé agitada durante 10 minutos, e tetra-hidro-piran-4-ilamina (27 mg, 0,26mmol) é adicionado. A mistura é agitada durante a noite, lavada com 2N deHCI (1x5 mL), NaHCO3 saturado, (1x5 mL), água (1x5 mL), seca(Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cro-matografia de coluna eluindo com MeOH a 5% em DCM para fornecer (tetra-hidro-piran-4-iO-amida de ácido 2-(5-metil-í1.2.41oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico (33 mg) como um sólido. MS: 290 (M+H); 1H RMN (300 MHz1CDCI3): δ 1,70 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 4,06 (m,2H), 4,28 (m, 1H), 9,26 (s, 2H); IC50 = 513,5 nM.
Exemplo 78
4-Sulfamoil-benzenoamida de ácido 2-(5-metil-í1.2,41oxadiazol-3-il)-pirimi-dina-5-carboxílico.
<formula>formula see original document page 93</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles de Exemplo 77(etapa 6) porém substituindo 4-aminometil-benzenossulfonamida por tetra-hidro-piran-4-ilamina é prepara-se 4-sulfamoil-benzenoamida de ácido 2-(5-metil-f1.2.41oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 375(M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,72 (s, 3H), 4,61 (d, 2H), 7,33 (s,2H), 7,56 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 9,39 (s, 2H).Exemplo 79
(3-Fenil-[1,2.4]tiadiazol-5-il)-amida de ácido 2-(5-metil-[1.2.4]oxadiazol-3-iO-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 94</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles de Exemplo 77(etapa 6) porém substituindo 3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilamina por tetra-hidro-piran-4-ilamina prepara-se (3-fenil-H ,2,41tiadiazol-5-il)-amida de ácido 2-(5-metil-í1,2,41oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 366(M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSOd6): δ 2,74 (s, 3H), 7,56 (m, 3H), 8,24 (m,2H), 9,63 (s, 2H).
Exemplo 80
3-(Morfolina-4-sulfonil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 94</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo 3-(morfolinassulfonil)-benzilamina por anilina, prepara-se3-(morfolina-4-sulfonil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 457 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ2,88 - 3,10 (m, 4H), 3,65 - 3,85 (m, 4H), 4,78 (d, 2H), 6,88 - 7,05(bs, N-H),7,18 - 7,35 (m, H), 7,40 - 7,60 (m, 2H), 7,60 - 7,80 (m, 3H), 8,10 - 8,35 (q,4H), 9,21 (s, 2H).Exemplo 81
3,4-Dimetoxil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 3,4-dimetoxil-benzilamina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, prepara-se 3.4-dimetoxil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 350 (M+H).
Exemplo 82
(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8porém substituindo cloridrato de 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etilamina (0,3 mmol)por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, prepara-se (2-benzoH,31dioxol-5-il-etil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílicocomo um sólido. MS: 348 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 2,91 (t, 2H),3,74 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,20 (bs, N-H), 6,65 - 6,83 (m, 3H), 7,54 (m, 3H),8,49 (m, 2H), 9,08 (s, 2H); IC50 = 2 nM.
Exemplo 83
(1H-lndazol-5-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 1H-indazol-5-amina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, prepara-se (1H-indazol-5-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 316(M+H); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 6,99 (d, H), 7,06 (q, H), 7,52 - 7,63 (m,4H), 8,10 (s, H), 8,38 (d, H), 8,57 (m, 3H), 9,53 (s, H); IC50 = 23 nM.
Exemplo 84
4-[1,2,3]Tiadiazol-5-il)-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8porém substituindo 4-[1,2,3]tiadiazol-5-il-benzilamina (0,3 mmol) por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado Az[1,2,3]tiadiazol-5-il)-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico co-mo um sólido. MS: 374 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ 4,25 (d, 2H),7,52 - 7,60 (m, 5H), 8,12 (d, 2H), 8,45 (m, 2H), 9,31 (s, 2H), 9,46 (bs, N-H),9,59 (s, H); IC50 = 6,5 nM.
Exemplo 85
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5,porém substituindo ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico porácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo cloridrato de 3-aminometil-N-metil-benzenossulfonamida por anilina, prepara-se 3-metil-sulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-feni0-4-metil-pirimidina-5-carboxí-lico como um sólido. MS: 415 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 2,73 (s,3Η), 4,72 (d, 2H), 6,70 (bs, N-H), 7,15 - 7,26 (m, H), 7,41 - 7,65 (m, 3H), 7,77(d, H), 7,85 (s, N-H), 8,15 (d, H), 8,24 (d, H), 9,76 (s, H). IC50 = 106 nM.
Exemplo 86
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbo-xílico
<formula>formula see original document page 97</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico porácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo 3-aminometil-N-metil-benzenossulfonamida por anilina, prepara-se 3-metilsulfamoil-benzila-mida de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico como um sólido.MS: 398 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 2,54 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,62(d, 2H), 7,23 - 7,42 (m, 3H), 7,48 - 7,60 (m, H), 7,61 - 7,68 (d, H), 7,78 - 7,93(m, 2H), 8,37 - 8,44 (d, H), 8,51 - 8,62 (m, H), 8,67 (s, H).
Exemplo 87
4-Morfolin-4-ilbenzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 97</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 4-morfolin-4-il-benzilamina por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina, é preparado 4-morfolin-4-ilbenzilami-da de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 375 (M+H);
1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 3,18 (t, 4H), 3,88 (t, 4H), 4,62 (d, 2H), 6,48 (bs,N-H), 6,92 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,47 - 7,58 (m, 3H), 8,50 (m, 2H), 9,16 (s,2H); IC50= 12 nM.Exemplo 88
Éster de metila de ácido 6-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-1H-benzoimi-dazol-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 98</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo éster de metila de ácido 6-amino-1H-benzoimidazol-2-carboxílico por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1 H-2lamda*6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina,prepara-se éster de metila de ácido 6-f(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino1-1 H-benzoimidazol-2-carboxílico como um sólido. MS: 374 (M+H); 1H RMN(300 MHz1 DMSO-de): δ 3,95 (s, 3H), 7,52 - 7,63 (m, 5H), 7,70 - 7,82 (m, H),8,29 (s, H), 9,38 (s, 2H), 10,68 (d, H).
Exemplo 89
Ácido 6-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino1-1 H-benzoimidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução de éster de metila de ácido 6-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-1H-benzoimidazol-2-carboxílico (0,44 mmol) e LiOH (4,40mmols) em MeOH/água/tetra-hidrofurano (1:1:1, 60 mL) é agitada à tempe-ratura ambiente durante a noite. MeOH e THF são evaporados em vácuo e amistura aquosa é acidificada com HCI a 5% para pH de ~ 2. O precipitadoresultante é filtrado, lavado com água (10 mL) e seco para fornecer ácido 6-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino1-1 H-benzoimidazol-2-carboxílico comoum sólido (115 mg). MS: 360 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,52 -7,70 (m, 5H), 8,30 (s, H), 8,48 (m, 3H), 9,28 (S, H), 9,38 (s, 2H), 10,73 (s, N-H).Exemplo 90
(Benzofuran-5-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 99</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo C-benzofuran-5-ilmetilamina poranilina, prepara-se (benzofuran-5-ilmetiQ-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 330 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ4,79 (d, 2H), 6,58 (bs, N-H), 6,78 (m, H), 7,32 (q, H), 7,49 - 7,56 (m, 4H),7,64 (s, H), 7,66 (d, 2H), 8,48 (m, 2H), 9,18 (s, 2H); IC50 = 7 nM.
Exemplo 91
4-Metanossulfonilamino-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 99</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo N-(4-aminometil-fenil)-metanos-sulfonamida por anilina, prepara-se 4-metanossulfonilamino-benzilamida deácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 383 (M+H); 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,96 (s, 3H), 4,89 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,33 (d,2H), 7,51 - 7,63 (m, 3H), 78,43 (m, 2H), 8,27 (s, 2H), 9,36 (bs, N-H).Exemplo 92
4-Carbamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 100</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluorofenil)-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo 4-aminometil-benzamida poranilina prepara-se 4-carbamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 333 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6):δ 4,59 (d, 2H), 7,32 (s, N-H), 7,43 (d, 2H), 7,50 - 7,63 (m, 4H), 7,85 (d, 2H),7,94 (s, H), 8,47 (m, 2H), 9,37 (s 2H), 9,43 (t, N-H); IC50 = 16 nM.
Exemplo 93
3-(2-Hidróxi-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxí-lico
<formula>formula see original document page 100</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo cloridrato de 3-aminometil-N-(2-hidróxi-etil)-benzenossulfonamida por anilina, prepara-se 3-(2-hidróxi-etilsulfamoiP-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como umsólido. MS: 413 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,96 (t, 2H), 3,53 (t, 2H),4,78 (d, 2H), 7,42 - 7,91 (m, 9H), 8,46 (m, 2H), 9,22 (s, 2H), 9,40 (bs, N-H).Exemplo 94
4-(Morfolin-4-sulfonil)-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (0,35 mmol) por áci-do 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo cloridrato de A-(morfolin-4-sulfonil)-benzilamina por anilina, prepara-se 4-(morfolin-4-sulfo-nil)-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido.MS: 439 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CD3OD): δ 2,96 (t, 4H), 3,70 (t, 4H), 4,73(s, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,49 (d, 2H), 9,26 (s, 2H).
Exemplo 95
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo cloridrato de 3-aminometil-N-metil-benzenossulfonamida por anilina, prepara-se 3-metilsulfamoil-benzila-mida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 383(M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,53 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,26 (m, H),7,46 - 7,80(m, 7H), 7,87 (s, H), 8,49 (m, 2H), 9,24 (s, 2H).Exemplo 96
[2-(2-Amino-4-metil-tiazol-5-il)-etil1-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carbo-xílico
<formula>formula see original document page 102</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (0,12 mmol) por áci-do 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo didromemidrato de5-(2-amino-etil-tiazol-2-ilamina por anilina, prepara-se f2-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-etil1-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sóli-do. MS: 340 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 2,11 (s, 3H), 2,92 (t, 2H),3,61 (q, 2H), 6,70 (bs, N-H), 7,40 - 7,58 (m, 3H), 8,37 - 8,54 (m, 2H), 9,12 (s,2H).
Exemplo 97
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 102</formula>
Etapa 1: Um frasco contendo DCM (90 ml_) e metilamina emágua (40 % em peso, 7,5 mmols) é resfriado em um banho de água geladacom agitação magnética. Cloreto de 3-ciano-benzenossulfonila (5 g, 2,49mmols) é adicionado juntamente com DCM (10mL) para desgastar os ladosdo frasco. Após 30 minutos, HCI concentrado em água é adicionado a O0C,até a reação ficar acídica (pH < 4). Água (50 ml_) é adicionada e DCM é re-movido em vácuo. O resíduo é filtrado para fornecer 3-ciano-N-metil-benzenossulfonamida como um sólido (99%). MS: 195 (M+H); 1H RMN (300MHz1 CDCI3): δ 2,76 (d, 3H), 4,48 (amplo-s, N-H), 7,7 (t, 1H), 7,9 (d, 1H),8,13 (d, 1H), 8,19 (s, 1H).Etapa 2: A uma solução de 3-ciano-N-metil-benzenossulfona-mida (4,88 g, 2,49 mmols) em MeOH (160 mL) é adicionado HCI concentra-do em água (16 mL) seguido pela adição de paládio sobre carbono (10 %em peso, 50 % em peso de água, 1,6 g). Com agitação magnética, a reaçãoé alternadamente colocada sob vácuo e 1 atmosfera de hidrogênio (balão deensaio) por três ciclos. A reação é em seguida deixada sob 1 atmosfera dehidrogênio com agitação durante 2 dias. A reação é filtrada através de celitee paládio sobre carbono fresco (10 % em peso, 50 % em peso de água, 1,6g) é adicionado. A reação é agitada durante 24 horas sob 1 atmosfera dehidrogênio. A reação é filtrada através de celite e o filtrado é concentrado emvácuo para fornecer cloridrato de 3-aminometil-N-metil-benzenossul-fonamida, como um sólido (99%). MS: 201 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DM-SO-d6): δ 2,41 (d, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,23 - 7,57 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,81(d, 1H), 8,49 (amplo-s, 3H).
Etapa 3: A uma mistura de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (545 mg, 2,5 mmols) e DCM (35 mL) é adicionado cloreto de oxa-Iila (635 mg, 5 mmols) seguido pela adição de DMF (20 μί). A reação é agi-tada à temperatura ambiente durante 3 horas. Tolueno anidro (10 mL) é adi-cionado e a mistura de reação é concentrada em vácuo. O resíduo é dissol-vido em EtOAc (30 mL). A solução resultante é adicionada a uma mistura decloridrato de 3-aminometil-N-metil-benzenossulfonamida(590 mg, 2,5mmols), carbonato de sódio (530 mg, 5 mmols) e água (10 mL) a O0C. A mis-tura de reação resultante é aquecida até a temperatura ambiente e agitadadurante a noite. Aproximadamente 80% de EtOAc são removidos em vácuo,e heptano é adicionado para precipitar o produto. O precipitado é coletadopor filtração, e recristalizado duas vezes em EtOAc para fornecer 3-metil-sulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (400mg). Os líquidos-mãe são concentrados e o resíduo é purificado por croma-tografia rápida para fornecer 3-metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico adicional (130 mg) como um pó. MS: 401 (M +H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,41 (d, 3H), 4,64 (d, 2H), 7,42 - 7,50(m, 2H), 7,57 - 7,70 (m, 4H), 7,78 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,33 (s,2Η), 9,53 (t, 1 Η). IC50 = 9,5 ηΜ.
Exemplo 98
Éster de dietila de ácido (4-([(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-aminol-benzil)-fos-fônico
<formula>formula see original document page 104</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo éster de dietila de ácido (4-amino-benzil)-fosfônico por anilina, prepara-se éster de dietila de ácido (4-{[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino1-metil)-benzil)-fosfônico como um sóli-do. MS: 426 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 1,13 (t, 3H), 1,32 (t, 3H),3,79 (q, H), 3,99 (q, H), 4,20 (m, 2H), 5,91(q, 4,62 (d, H), 7,27 (d, 3H), 7,48(s, 3H), 7,67 (d, 2H), 8,42 (d, 2H), 9,28 (s, H), 9,53 (s, H); IC50 = 38 nM.
Exemplo 99
Éster de dietila de ácido {4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino1-butil)-fosfô-nico
<formula>formula see original document page 104</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo oxalato de éster de dietila deácido (4-aminobutil)-fosfônico por anilina, prepara-se éster de dietila de ácido(4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino1-butil)-fosfônico como um sólido. MS:392 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,31 (t, 6H), 1,77 (m, 6H), 3,48 (q,2H), 3,97 - 4,19 (m, 4H), 7,40 - 7,58 (m, 3H), 7,84 (bs, N-H), 8,40 - 8,57 (m,2Η), 9,23 (s, 2H); IC50 = 23,5 nM.
Exemplo 100
Éster de dietila de ácido (4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino1-etil)-fosfônico
<formula>formula see original document page 105</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo oxalato de éster de dietila deácido (4-aminoetil)-fosfônico por anilina, prepara-se éster de dietila de ácido(4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino1-etil)-fosfônico como um sólido. MS:364 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,38 (t, 6H), 2,16 (m, 2H), 3,78 (m,2H), 4,03 - 4,22 (m, 4H), 7,50 (m, 3H), 8,09 (bs, N-H), 8,48 (m, 2H), 9,24 (s, 2H).
Exemplo 101
Éster de dietila de ácido (fenil-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino1-metil)-fosfônico
<formula>formula see original document page 105</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo cloridrato de éster de dietila deácido (amino-fenil-metil)-fosfônico por anilina, prepara-se éster de dietila deácido {fenil-í(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-aminol-metil)-fosfônico como umsólido. MS: 426 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,13 (t, 3H), 1,32 (t,3H), 3,70 - 3,90 (m, H), 3,90 - 4,08 (m, H), 4,09 - 4,31 (m, 2H), 5,88 (q, H),7,27 (m, 3Η), 7,47 (m, 3Η), 7,65 (d, Η), 8,43 (m, 2H), 9,27 (s, 2H), 9,35(d, N-H); IC50 = 48 nM.
Exemplo 102
3-Metanossulfonil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 106</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 5porém substituindo 3-metanossulfonil-benzilamina por anilina, prepara-se 3;metanossulfoniD-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carbo-xílico como um sólido. MS: 386 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 3,12(s, 3H), 4,93 (d, 2H), 7,24 - 7,37 (m, H), 7,48 - 7,70 (m, 2H), 7,77 (d, H), 7,88(d, H), 7,98 (s, H), 8,20 (d, H), 8,34 (d, H), 9,25 (S, 2H).
Examplel 03
(1-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 106</formula>
Etapa 1: A uma solução de carbonato de potássio (13,94 mmols)e éster de ferc-butila de ácido 3-aminometil-piperidina-1-carboxílico (4,65mmols) em acetato de etila (30 mL) e água (20 mL) é adicionado uma solu-ção de cloreto de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (4,65 mmols)em acetato de etila (20 mL). A mistura é agitada à temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação é extraída com acetato de etila, lavadacom água, seca (Na2S04) e concentrada em vácuo para fornecer éster deterc-butila de ácido 3-({í2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carbonil1-amino)-metil)-piperidina-1 -carboxílico como um sólido. MS 415 (M+H); 1H RMN (300 MHz1CDCI3): δ 1,47 (s, 9H), 1,55 - 2,22 (m, 5H), 2,90 - 4,90 (m, 6H), 7,15 - 7,25(m, H), 7,41 - 7,53 (m, H), 7,56 (bs, NH), 8,18 (d, H), 8,29 (d, H), 9,21 (s,2H).
Etapa 2: Gás de cloreto de hidrogênio é borbulhado em umasolução de éster de terc-butila de ácido 3-({[2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carbonil]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico (3,76 mmols) em DCM (20mL) e a reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A misturaé concentrada em vácuo para fornecer cloridrato de (piperidin-3-ilmetiP-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS415 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,22 - 1,50 (m, 2H), 1,68 - 1,90(m, H), 1,90 - 2,06 (bs, 2H), 2,06 - 2,17 (bs, 6H), 2,73 - 3,04 (m, 2H), 3,24 -3,50 (m, H), 7,24 - 7,35 (m, H), 7,48 - 7,60 (m, H), 8,19 (d, H), 8,34 (d, H),9,23 (s, 2H).
Etapa 3: Cloreto de metanossulfonila (0,523 mmol) é adicionadoa uma solução agitada de cloridrato de (piperidin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,523 mmol) e trietilamina (2,62mmols) em DCM (20 mL) a O0C. A mistura é agitada a O0C durante uma ho-ra, e em seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. A misturade reação é lavada com água (20 mL). A camada orgânica é separada, seca(MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por croma-tografia de coluna de sílica-gel eluindo com EtOAc para fornecer (1-metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 393 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD):δ 1,43 - 1,95 (m, 4H), 2,10 - 2,23 bs, H), 3,04 - 3,50 (m, 5H), 3,60 - 3,78(m,H), 6,71 - 6,90 (bs, N-H), 7,18 - 7,23 (m, H), 7,42 - 7,57 (m, H), 8,18 - 8,37(q,2H), 9,20 (s, 2H).Exemplo 104
(1-Dimetanossulfamoi[-piperidin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 108</formula>
Cloreto de dimetanossulfamoíla (0,632 mmol) é adicionado auma solução agitada de tricloridrato de (piperidin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,632 mmol) e trietilamina (3,16mmols) em DCM (20 mL) a 0°C. A mistura é agitada a 0°C durante uma ho-ra, e em seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. A misturade reação é diluída com DCM (10 mL) e lavada com água (30 mL). A cama-da orgânica é separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. Oresíduo é triturado com EtOAc para fornecer (1-dimetanossulfamoil-piperidin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (245 mg)como um sólido. MS: 422 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,37 - 1,69(m, 2H), 1,74 - 1,92 (m, 2H), 2,03 - 2,17 (bs, H), 2,81 (s, 6H), 3,09 - 3,20 (m,H), 3,21 - 3,50(m, 4H), 3,60 - 3,75 (m, H), 6,83 - 6,98 (bs, N-H), 7,16 - 7,28(m, H), 7,42 - 7,55 (m, H), 8,16 - 8,33 (q, 2H), 9,20 (s, 2H).
Exemplo 105
3-Metanossulfonilamino-benzilamida de ácido 2-(fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 108</formula>
Cloreto de metanossulfonila (0,553 mmol) é adicionado a umasolução agitada de 3-amino-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carbo-xílico (Exemplo 115, 0,526 mmol) e trietilamina (1,05 mmol) em DCM (20mL) a 0°C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Amistura de reação é extinguida com HCI a 5% e extraída com DCM (20 mL).A camada orgânica é separada, lavada com água (20 mL) e salmoura (20mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificadopor cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com MeOH a 0 - 5% emDCM para fornecer 3-metanossulfonilamino-benzilamida de ácido 2-(fenil)-pirimidina-5-carboxílico (200 mg) como um sólido. MS: 383 (M+H); 1H RMN(300 MHz, CDCI3): δ 3,41 (s, 3H), 4,76 - 4,72 (m, 2H), 7,00 (bs, N-H), 7,05 -7,23 (m, 2H), 7,27 - 7,60 (m, 5H), 8,40 - 8,53 (m, 2H), 9,16 (s, 2H).
Exemplo 106
3-Acetilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma solução de carbonato de potássio (1,22 mmol) e N-acetil-3-aminometil-benzenossulfonamida (1,22 mmol) em EtOAc (10 mL) e água(10 mL) é adicionado uma solução de cloreto de ácido 2-(3-fIúor-feηiI)-pirimidina-5-carboxílico (1,22 mmol) em acetato (10 mL) a O0C, e a mistura éagitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é acidificada comHCI a 5% para pH 2 - 3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica é sepa-rada, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada emvácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel elu-indo com EtOAc para fornecer 3-acetilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 429 (M+H); 1H RMN(300 MHz, CD3OD): δ 3,95 - 4,00 (d, 3H), 4,85 (s, 3H), 7,22 - 7,34 (m, H),7,41 - 7,62(m, H), 7,66 - 7,83 (d, 2H), 7,88 - 7,95 (d, H), 8,04 (s, H), 8,12 -8,23(m, H), 8,26 - 8,37 (d, H), 9,26 - 9,34 (m, 2H).Exemplo 107
3-(3-oxo-Piperazina-1-sulfonil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 106,porém substituindo 4-(3-aminometil-benzenossulfonil)-piperazin-2-ona por N-acetil-3-aminometil-benzenossulfonamida, é preparado 3-(3-oxo-piperiazina-1-sulfonil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico comoum sólido. MS: 470 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ 3,16 (s, 4H),3,57 (s, 2H), 4,63 (d, 2H), 7,34 - 7,47 (m, H), 7,56 - 7,77 (m, 4H), 7,80 (s, N-H), 8,01 - 8,18 (m, 2H), 8,28 (d, H), 9,29 (S, 2H), 9,45 (t, N-H).
Exemplo 108
(2-Sulfamoil-etil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução de cloreto de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxí-lico (1,51 mmol) e amida de ácido 2-amino-etanossulfônico (1,51 mmol) emDCM (15 mL) é adicionado di-isopropiletilamina (4,53 mmols). A mistura éagitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é concentrada emvácuo. O resíduo é lavado com água e DCM para fornecer (2-sulfamoil-etil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 307(M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,25 (q, 2H), 3,67 (m, 2H), 6,93 (s,N-H), 7,47 - 7,60 (m, 3H), 8,36 - 8,48 (m, 2H), 8,92 - 9,15 (m, N-H), 9,16 -9,36 (m, 2H); IC50 = 55 nM.Exemplo 109
(2-Dimetilsulfamoil-etil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 111</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 108porém substituindo amida de ácido 2-dimetilamino-etanossulfônico por ami-da de ácido 2-amino-etanossulfônico, prepara-se (2-dimetilsulfamoil-etil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 334(M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ 2,76 (s, 6H), 3,29 (t, 2H), 3,62 - 3,73(m, 2H), 7,45 - 7,60 (m, 3H), 8,42 (m, 2H), 9,06 (bs, N-H), 9,20 (s, 2H); IC50 =82 nM.
Exemplo 110
(3-Fenil-í1,2,41tiadiazol-5-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 111</formula>
A uma suspensão de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (400mg, 2 mmols) em DCM (10 mL), cloreto de oxalila (0,2 mL, 2,3 mmols) é adi-cionado a 0°C seguido por DMF (0,23 mL, 3 mmols). A mistura é agitada a0°C durante 20 minutos, aquecida até a temperatura ambiente e agitada du-rante mais 20 minutos. A mistura é concentrada em vácuo. O resíduo é dis-solvido em DCM e 3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilamina (248 mg, 1,4 mmol) é adi-cionada seguido por NMP (0,5 mL). A mistura é agitada à temperatura ambi-ente durante duas horas, e concentrada em vácuo. O resíduo é triturado emDCM para fornecer (3-fenil-í1,2,41tiadiazol-5-il)-amida de ácido 2-fenil-pi-rimidina-5-carboxílico (300 mg) como um sólido. MS: 360 (M+H); IC5Q = 30 nM.Exemplo 111
(3-fenil-[1,2,41tiadiazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carbo-xílico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 110,porém substituindo 4-metil-ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, é preparado
4-metil-(3-fenil-í1.2,4ltiadiazol-5-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carbo-xílico.
MS: 374 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,77 (s, 3H), 7,54 - 7,60(m, 6H), 8,23 (d, 2H), 8,48 (d, 2H), 9,22 (s, 1H), 13,88 (s, 1H).
Exemplo 112
(3-Fenil-[1,2,41tiadiazol-5-il)amida de ácido 2-(3-flúor-feni0-pirimidina-5-car-boxílico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 110,porém substituindo ácido 2-(3-flúor-fenil)pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, é preparado (3-fenil-í1.2,41tiadiazol-5-il)amidade ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico. MS: 378 (M+H).
Exemplo 113
(Tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxí-lico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 110,porém substituindo ácido 2-(3-flúor-fenil)pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, e substituindo tetra-hidro-piran-4-ilamina por 3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilamina, é preparado (tetra-hidro-piran-4-il)-amida deácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico. MS: 302 (M+H); 1H RMN (300MHz1 CD3OD): δ 1,60 - 1,64 (m, 2H), 1,81 - 1,84 (d, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,38 -3,45 (t, 2H), 3,88 - 3,92 (d, 2H), 4,02 - 4,06 (m, 1H), 7,46 (t, 1H) 7,62 (q, 1H),8,14 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 9,27 (s, 2H).
Exemplo 114
Fenilamida de ácido 2-ciclo-hexil-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 113</formula>
Etapa 1: A uma solução de cloridrato de ciclo-hexanocarboxa-midina (1 g, 7,9 mmols) em DMF anidro (15 mL) é adicionado 3,3-dimetóxi-2-carbometoxiprop-1-en-1-óxido de sódio (1,82 g, 9,2 mmols) e a mistura dereação é aquecida a 100°C sob N2 durante 3 horas. A reação é resfriada atéa temperatura ambiente e água (59 mL) é adicionada. A mistura é extraídacom EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura aquosa saturada,seca (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer éster de metilade ácido 2-ciclo-hexil-pirimidina-5-carboxílico (0.5 g, 29%) como um sólido.MS: 221 (M+H).
Etapa 2: Uma solução de éster de metila de ácido 2-ciclo-hexil-pirimidina-5-carboxílico (0,97 g, 4,39 mmols) e LiOH aquoso (1 M, 4,39 mL)em MeOH (6 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite. MeOH éevaporado em vácuo, e a solução aquosa é tratada com HCI a 3 N para a-justar o pH entre 2 e 3. O precipitado resultante é filtrado, lavado com água eseco em vácuo para fornecer ácido 2-ciclo-hexil-pirimidina-5-carboxílico (0.2g, 22%) como um sólido. MS: 207 (M+H).
Etapa 3: Uma mistura de ácido 2-ciclo-hexil-pirimidina-5-carboxí-lico (100 mg, 0,48 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (74,2 mg, 0,55 mmol), e PS-DCC (505 mg, 1,28 mmol/g, 0,65 mmol) em DMF (8 mL) é agitada à tempe-ratura ambiente durante 15 minutos, e anilina (30 mg, 0,32 mmol) é adicio-nada. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, PS-trisamina (388 mg, 3,75 mmols /g, 1,45 mmol) é adicionada e a mistura écontinuamente agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido éfiltrado e lavado com DCM. O filtrado é concentrado em vácuo para fornecerfenilamida de ácido 2-ciclo-hexil-pirimidina-5-carboxílico (45,6 mg, 51%) co-mo um sólido. MS: 282 (M+H); IC50 = 4960 nM.
Exemplo 115
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 8,porém substituindo 3-amino-benzilamina por 2,2-dioxo-2,3-di-hidro-1H-2lamda *6*-benzo[c]isotiazol-5-ilamina é preparado 3-amino-benzilamida deácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 305 (M+H); 1HRMN (300 MHz, CD3OD): δ 4,52 (s, 2H), 6,60 - 6,75 (m, 2H), 6,77 (bs, N-H),7,07 (t, H), 7,47 - 7,59 (m, 3H), 8,44 - 8,53 (m, 2H), 9,23 (s, 2H).
Exemplo 116
3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-piridil)-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 114</formula>
Uma mistura de cloridrato de ácido 2-(3-piridil)-pirimidina-5-car-boxílico (237 mg, 1 mmol) e hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametilurônio (380 mg, 1 mmol) em DMF seco (15 mL) é tratadacom di-isopropiletilamina (0,36 mL) e agitada à temperatura ambiente duran-te 30 minutos. Cloridrato de 3-metilsulfamoilbenzilamina (355 mg, 1,5 mmol)é adicionada e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 24 ho-ras. O solvente é removido e o resíduo é dividido entre EtOAc e NaHCO3aquoso saturado. A fase orgânica é separada, lavada com água e salmoura,seca (MgSO4)1 filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é triturado comEtOAc. O sólido resultante é filtrado, lavado com éter para fornecermetilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-piridil)-pirimidina-5-carboxílico (185mg, 48%). MS: 384 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSOd6): δ 2,43 (d, 3H),4,65 (d, 2H), 7,45 - 7,55 (q, 1H), 7,60 - 7,75 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 8,72 - 8,80(m, 2H), 9,35 (s, 2H), 9,55 (m, 2H).
Exemplo 117
4-Sulfamoil-benzilamida de ácido 2-pirazol-1-il-pirimidina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 115</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 116porém substituindo ácido 2-pirazol-1-il-pirimidina-5-carboxílico por cloridratode ácido 2-(3-piridil)pirimidina-5-carboxílico, e substituindo cloridrato de 4-aminometil-benzenossulfonamida por cloridrato de 3-metilsulfamoilbenzilami-na é preparado 4-sulfamoil-benzilamida de ácido 2-pirazol-1-il-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 359 (M+H); IC50 = 266 nM.
Exemplo 118
(Tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 2-(2-metil-tiazol-4-il)-pirimidina-5-car-boxílico
<formula>formula see original document page 115</formula>
Seguindo os procedimentos similares àqueles do Exemplo 116porém substituindo ácido 2-(2-metil-tiazol-4-il)-pirimidina-5-carboxílico porcloridrato de ácido 2-(3-piridil)pirimidina-5-carboxílico, e substituindo tetra-hidro-piran-4-ilamina por cloridrato de 3-metilsulfamoilbenzilamina é prepa-rado (tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 2-(2-metil-tiazol-4-il)-pirimidina-5-carboxílico como um sólido. MS: 305 (M+H); IC50 = 82 nM.Seguindo os procedimentos gerais descritos nos exemplos aci-ma, os seguintes compostos podem ser preparados:
(Tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(4-Metil-oxazol-2-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
Éster de etila de ácido metóxiimino-{2-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético,
(5-Metilsulfanil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carbo-xílico,
Éster de etila de ácido 2-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-benzotiazol-5-carboxílico,
(l-Fenil-etil)-amida de ácido (R)-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
[3-(1H-Tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
(1-Carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-car-boxílico,
Amida de ácido 5-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1H-indol-3-carboxí-lico,
[3-(2-Amino-tiazol-4-il)-fenil]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
{4-[2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-etil]-tiazol-2-il}-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
[2-(Pirrolidina-1-sulfonil)-etil]-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
Éster de ferc-butila de ácido [3-({[2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbo-nil]-amino}-metil)-benzil]-carbâmico,
3-[(Piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidi-na-5-carboxílico,
3-(3-Hidróxi-2,2-dimetil-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-(2-Hidróxi-2-metil-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-[(Tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-(4-Hidróxi-butilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-[2-(2-Hidróxi-etóxi)-etilsulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-[(Tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
3-lsobutilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carbo-xílico,
(5-lsopropilsulfamoil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico,
(5-Metilsulfamoil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
(2-Metilsulfamoil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
(2-Metilsulfamoil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, e
(5-lsopropilsulfamoil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico.
PROTOCOLOS DE ENSAIO IN VITRO PARA IDENTIFICAR INIBIDORESDE PGD2 SINTASE HEMATOPOIÉTICA
Os compostos da presente invenção podem ser testados quantoà atividade de inibição enzimática contra PGD2 Sintase de acordo com qual-quer um dos seguintes ensaios.
Ensaio 1: Ensaio de Polarização de Fluorescência
Como descrito na publicação PCT WO 2004/016223, Exemplo II.
Ensaio 2: Método de Imunoensaio de Enzima (EIA)
I. Soluções de ensaio
a. Preparação de tampão de KpHPO4ZKHgPO4 a 0,1 M (pH 7,4)
Preparar KH2PO4 a 0,1 Ma partir de KH2PO4 a 1 M (Sigma,Cat# P-8709)
Preparar K2HPO4 a 0,1 Ma partir de pó de K2HPO4 (Fisher,BP363-500)
Misturar K2HPO4 a 0,1 M com KH2PO4 a 0,1 M para ajustar o pHpara 7,4.
b. Preparação de γ-qlobulina a 0.5%
Adicionar 0,1 g de γ-globulina (Sigma, Cat# G-5009) a 20 mL detampão de K2HPO4ZKH2PO4 a 0,1 M (pH 7,4) e preparar alíquotas de 1ml/frasconete e armazenar em -80°C.
c. Preparação de GSH a 100 mM
Adicionar 307 mg de GSH (Sigma, Cat# G-6529) a 10 mL detampão de K2HPO4/ KH2PO4 a 0,1 M (pH 7,4) e armazenar a - 80°C.
d. Preparação de tampão de reação:
198 mL de tampão de K2HPO4ZKH2PO4 a 0,1 M (pH 7,4)GSH a 2 mM - Preparado a partir de GSH a 100 mM0,4 g de Glicerol2 mL de γ-globulina a 0,5%
Adicionar 0,4 g de glicerol e 2 mL de γ-globulina a 0,5% a 198mL de tampão de K2HPO4Z KH2PO4 a 0,1 M (pH 7,4).
Adicionar 0,4 mL de GSH a 100 mM a 19,6 ml de tampão dereação antes do ensaio (suficiente para duas placas de 96 poços).
e. Preparação de solução de interrupção de FeCIpZ ácido cítrico: (8 mgZmLde FeCI?, ácido cítrico a 0,1 M)
Adicionar 40 mg de FeCI2 fresco (IGN, Cat# 158046) a 5 ml deácido cítrico a 0,1 M (Sigma, Cat# C0759).
f. Preparação de reagente MOX:
EtOH a 10% - Adicionar 1 mL de EtOH a 9 mL de H2O ultrapuraDissolver 0,1 g de metoxilamina (Cayman, Cat# 400036Z) emEtOHa 10% (1 OmL).
Adicionar 0,82 g de acetato de sódio (Cayman, Cat#400037) àsolução MOX e dissolver.II. Materiais e Método
Dimetilsulfóxido (DMSO; Sigma; Cat# D2650)Prostaglandina D2-MOX expressa kit EIA (Caymen Chemical,Catálogo N0 500151)
Antes do ensaio, resfriar 10 mL de acetona em tubos de polipro-pileno e esvaziar as placas de 96 poços em gelo. Todos os procedimentosexceto diluição de composto são realizadas em gelo.
III. Diluição de composto
1. Diluir composto em DMSO
<table>table see original document page 119</column></row><table>
2. Diluir 2 μL de cada concentração acima de composto a 38 pL de tampãode reação em placas de 96 poços e misturar.
IV. Preparação de solução de substrato e enzima
1. Preparação de 0,39 ng/pL de solução de enzima (0,35 ng/pLno final após adição de composto).
Misturar 4 pL h-PGDS humana a 4 mg/mL com 396 pL de tam-pão de reação (para fornecer 40 pg/mL de concentração de enzima). Adicio-nar 46,8 pL de h-PGDS a 40 pg/mL a 4,753 mL de tampão de reação parafornecer um volume total de 4,8 mL.
2. Preparação de Solução de Substrato (PGH2): Adicionar 0,375mL de PGH2 a 0,1 mg/mL a 1,625 mL de acetona.
V. Reação de enzima:
1. Adicionar 60 pL de solução de enzima ao poço de composto econtrole positivo (sem composto) em placa de polipropileno de base em Uem gelo.
2. Adicionar 60 pL de tampão de reação e 6,6 pL de DMSO a5% em tampão de reação em poços de controle negativo na placa.
3. Adicionar 6,6 pL de composto diluído em tampão de reaçãoaos poços de composto e misturar.
4. Adicionar 6,6 pL de DMSO a 5% em tampão de reação aopoço de controle positivo.
5. Incubar a placa em gelo durante pelo menos 30 minutos.
6. Adicionar 20 pL de solução de substrato (PGH2) ao compos-to, poços de controle positivo e negativo na placa de 96 poços de base em Uem gelo.
7. Secar a placa em sala fria durante cerca de 25 - 28 minutos.
8. Pipetar 45 pL de solução de enzima (acima) em 96 poçoscom PGH2 seco e misturar 3 vezes.
9. Incubar no gelo durante 1 minuto.
10. Adicionar 45 pL de solução de FeCb em cada poço e misturar.
11. Adicionar 90 pL de solução MOX e misturar.
12. Incubardurante 30 minutos a 60°C.
13. Diluir as amostras 2500X com tampão de EIA.
VI. Ensaio de EIA
Realizar o ensaio de acordo com o procedimento em kit EIA for-necido por Cayman. Níveis de PGD2 totais (pg/mL) foram determinados nasamostras por kits EIA (Caymen Chemical, Catálogo N0 500151)
Calcular a quantidade de PGD2 como abaixo
Calcular o % de controle positivo de acordo com a equação a-baixo;
% de controle positivo = (valor do composto-controle negativo)/ (valor positi-vo-valorde controle negativo) χ100.
% de controle positivo = (valor de composto-controle negativo) X 100(valor positivo-valor de controle negativo).
Valor de composto = níveis de PGD2 (pg/mL) obtidos da curva-padrão em ensaio de EIA para as amostras com composto.
Valor de controle negativo = níveis de PGD2 (pg/mL) obtidos dacurva-padrão em ensaio de EIA para as amostras sem enzima.
Valor de controle positivo = níveis de PGD2 (pg/mL) obtidos dacurva-padrão em ensaio de EIA para as amostras com enzima, porém semcomposto.IC5oS são determinadas por ajuste por Excel para obter o valor χquando y=1/2Ymax empregando-se o modelo logístico de parâmetro 4 paraas curvas de IC50.
Resultados
Compostos no escopo da invenção produz 50% de inibição noEnsaio de Polarização de Fluorescência ou no ensaio de EIA em concentra-ções na faixa de cerca de 1 nanomolar a cerca de 30 micromolares. As IC5oSpara os exemplos 8, 9, 33, 34, 82, 83, 84 e 114 obtidos pelo Ensaio de Pola-rização de Fluorescência, e as IC50S para os exemplos 1, 30, 38, 40, 45, 48,49, 51, 54, 55, 56, 63, 65, 68, 71, 85, 93, 97, 108, 109, 110, 117 e 118 obti-dos pelo ensaio de EIA são reportados na seção "EXAMPLO" inclusa.
A presente invenção pode ser representada em outras formasespecíficas sem afastar-se do espírito ou atributos essenciais desta.

Claims (30)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):<formula>formula see original document page 122</formula>em que:R1 é arila, heteroarila, ou (C5-C6)-cicloalquila, cada uma dasquais é opcionalmente substituída por halo, (C1-C6)-alquila, hidróxi, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila ou (C1-C4)-haloalcóxi;R2 é hidrogênio ou (C1-C4)aIquiIa;R3 é -P(=0)-(alcóxi)2, ou Y1Y2N-SO2-, cicloalquila, cicloalquenila,arila, heteroarila, heterociclila, heterociclenila, ou alcarila multicíclica, cadauma das quais é opcionalmente substituída por:acila, ciano, nitro, halo, hidróxi, carbóxi, amidino,R50-C(=0)-C(=N-0R4)-,Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=0)-, Y1Y2N-C(=0)-0-, Y1Y2N-SO2-,R7-SO2-NR6-, R7-C(=0)-NR6-,Y1Y2N-(CrC4)-alquileno-S02-(Ci-C4)-alquileno-, oualquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquiltio, al-quilsulfinila, ou alquilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substitu-ida por:halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-,arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substi-tuída por alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, amino, alquila-mino, dialquilamino, carbóxi, ou alcoxicarbonila, ouheterociclila ou aril-heterociclila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída por oxo ou alquila, ouarila, heteroarila, aroíla, heteroaroíla, arilóxi, heteroarilóxi, ou hete-rociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por alquila, haloal-quila, halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, ou Y1Y2N-SO2-, equando R3 for cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroci-clenila ou alcarila multicíclica, ele também seja opcionalmente substituídopor oxo;L1 é uma ligação, ou (CrC6)-alquileno opcionalmente substituídopor hidróxi ou quando R3 for opcionalmente substituído cicloalquila, cicloal-quenila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclenila, ou alcarila multicícli-ca, então o (CrC6)-alquileno também seja opcionalmente substituído por -P(=0)-(alcóxi)2;R4, R5 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio oualquila,R7 é alquila opcionalmente substituída por hidróxi, halo ou alcó-xi, ouarila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, em que a arila,heterarila ou a porção de arila ou heteroarila da arilalquila ou heteroarilalqui-la é opcionalmente substituída por alquila, haloalquila, hidróxi, carbóxi, alco-xicarbonila, amino, alquilamino, dialquilamino, halo, alcóxi ou haloalcóxi; eY1 e Y2 são cada qual independentemente:hidrogênio,alquila opcionalmente substituída por:hidróxi, carbóxi, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloal-quilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, ci-cloalquilaminocarbonila,alcóxi opcionalmente substituído com hidróxi,cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma dasquais é opcionalmente substituída por alquila, halo ou haloalquila, oucicloalquila opcionalmente substituída por carbóxi, ouY1 e Y2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados formam uma heterociclila opcionalmente contendo outro heteroátomoselecionado de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, em que a heterociclila é op-cionalmente substituída com alquila ou oxo;contanto que quando L1 for uma ligação, então R3 não seja feni-la opcionalmene substituída, naftila opcionalmente substituída, benzoimida-zolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída,ou tetrazolila opcionalmente substituída;ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é fenila, heteroarila de cinco ou seis membros, ou (C5-C6)-cicloalquila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por halo, (C1-C6)-alquila, hidróxi, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila ou (C1-C4)-haloalcóxi, ouum hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel destes.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é fenila ou heteroarila de cinco ou seis membros, cadauma das quais é opcionalmente substituída por halo, (C1-C6)-alquila, hidróxi,(C1-C6)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila ou (C1-C4)-haloalcóxi, ou um hidrato, sol-vato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é fenila ou heteroarila de cinco ou seis membros, cadauma das quais é opcionalmente substituída por halo, (C1-C6)-alquila, hidróxi,(C1-C6)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila ou (C1-C4)-haloalcóxi, ou um hidrato, sol-vato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, con-tanto que quando R1 for fenila ou heteroarila de seis membros, então ele se-ja apenas opcionalmente substituído na posição orto ou meta.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é fenila, piridila, tiazolila, ou imidazolila, oxodiazolila, ca-da uma das quais é opcionalmente substituída por halo, (C1-C6)-alquila, hi-dróxi, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C4)-IiaIoaIquiIa ou (C1-C4)-haloalcóxi, ou um hidrato,solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é fenila ou piridila, cada uma das quais é opcionalmentesubstituída na posição orto ou meta por halo, (C1-C6)-alquila, hidróxi, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila ou (C1-C4)-haloalcoxi, ou um hidrato, solvato ouN-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída por halo, (C1-C6)-alquila,hidróxi, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila ou (C1-C4)-haloalcóxi, ou um hidra-to, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída na posição orto oumeta por halo, (C1-C6)-alquila, hidróxi, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C4)-haloalquila ou(C1-C4)-haloalcóxi, ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal far-maceuticamente aceitável destes.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída por halo, ou um hidra-to, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída na posição orto oumeta por halo, ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farma-ceuticamente aceitável destes.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é 2-fluorofenila ou 3-fluorofenila, ou um hidrato, solvatoou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R2 é hidrogênio, ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R2 é metila, ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ouum sal farmaceuticamente aceitável destes.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que L1 é uma ligação, ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que L1 é (CrC3)-alquileno, ou um hidrato, solvato ou N-óxidodestes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que L1 é -CH2-, ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou umsal farmaceuticamente aceitável destes.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queR3 é cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila,heterociclenila, ou alcarila multicíclica, cada uma das quais é opcionalmentesubstituída por:acila, ciano, nitro, halo, hidróxi, carbóxi, amidino,R50-C(=0)-C(=N-0R4)-,Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=0)-, Y1Y2N-C(=0)-0-,Y1Y2N-SO2-,R7-SO2-NR6-, R7-C(=0)-NR6-,Y1Y2N-(CrC4)-alquileno-S02-(CrC4)-alquileno-, oualquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquiltio, alquil-sulfinila, ou alquilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substituídapor:halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-,arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substi-tuída por alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, amino, alquila-mino, dialquilamino, carbóxi, ou alcoxicarbonila, ouheterociclila ou aril-heterociclila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída poroxo ou alquila, ouarila, heteroarila, aroíla, heteroaroíla, arilóxi, heteroarilóxi, ouheterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por alquila,haloalquila, halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, ou Y1Y2N-SO2-, equando R3 for cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroci-clenila ou alcarila multicíclica, ele também seja opcionalmente substituídopor oxo,ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R3 é fenila, piridila, tiazolila, imidazolila, oxodiazolila, pirimidinila, tiofe-nila, oxazolila, cicloalquila, benzo-oxazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila,tetra-hidropiranila, piperidinila, furanila, benzo[1,3]dioxolila, benzotiazolila, imida-zolidinila, indazolila, benzoimidazolila, indolila, benzofuranila, ou 1,3-di-hidro-benzo [c]isotiazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por:acila, ciano, nitro, halo, hidróxi, carbóxi, amidino,R50-C(=0)-C(=N-0R4)-,Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=0)-, Y1Y2N-C(=0)-0-,Y1Y2N-SO2-,R7-SO2-NR6-, R7-C(=0)-NR6-,Y1Y2N-(CrC4)-alquileno-S02-(Ci-C4)-alquileno-, oualquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquiltio, al-quilsulfinila, ou alquilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substitu-ída por:halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-,arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substi-tuída por alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, amino, alquila-mino, dialquilamino, carbóxi, ou alcoxicarbonila, ouheterociclila ou aril-heterociclila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída por oxo ou alquila, ouarila, heteroarila, aroíla, heteroaroíla, arilóxi, heteroarilóxi, ouheterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por alquila,haloalquila, halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, ou Y1Y2N-SO2-, equando R3 for cicloalquila, tetra-hidropiranila, piperidinila, imida-zolidinila, ou 1,3-di-hidro-benzo[c]isotiazolila, ele é também seja opcional-mente substituído por oxo,ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R3 é fenila, piridila, tiazolila, imidazolila, oxodiazolila, pirimidinila,tiofenila, oxazolila, cicloalquila, benzo-oxazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadi-azolila, tetra-hidropiranila, piperidinila, furanila, benzo[1,3]dioxolila, benzotia-zolila, imidazolidinila, indazolila, benzoimidazolila, indolila, benzofuranila, ou1,3-di-hidro-benzo[c]isotiazolila, cada uma das quais é opcionalmente substi-tuída por:nitro, halo, hidróxi, carbóxi, amidino, R50-C(=0)-C(=N-0R4)-,Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=0)-,Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, R7-C(=0)-NR6-, alcóxi, alcoxicarboni-Ia, alquiltio, alquilsulfonila, arila, heteroarila, oualquila opcionalmente substituída por:halo, carbóxi, alcoxicarbonila, arila ou heteroarila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-,Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, ouheterociclila ou aril-heterociclila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída por oxo, ouheterociclila opcionalmente substituída por Y1Y2N-, equando R3 for cicloalquila, tetra-hidropiranila, piperidinila, imida-zolidinila, ou 1,3-di-hidro-benzo[c]isotiazolila, ele também seja opcionalmentesubstituído por oxo; eY1 e Y2 são cada qual independentemente hidrogênio, cicloalqui-la, ou alquila opcionalmente substituída por hidróxi, alcóxi, amino, alquilami-no, dialquilamino, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituída poralquila,ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R3 é fenila opcionalmente substituída por:acila, ciano, nitro, halo, hidróxi, carbóxi, amidino,R50-C(=0)-C(=N-0R4)-,Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=0)-, Y1Y2N-C(O)-O-,Y1Y2N-SO2-,R7-SO2-NR6-, R7-C(=0)-NR6-,Y1Y2N-(CrC4)-alquileno-S02-(CrC4)-alquileno-, oualquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquiltio, al-quilsulfinila, ou alquilsulfonila, cada uma das quais é opcionalmente substitu-ída por:halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-,arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substi-tuída por alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, amino, alquila-mino, dialquilamino, carbóxi, ou alcoxicarbonila, ouheterociclila ou aril-heterociclila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída Dor oxo ou alauila. ouarila, heteroarila, aroíla, heteroaroíla, arilóxi, heteroarilóxi, ouheterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por alquila,haloalquila, halo, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, -P(=0)-(alcóxi)2, Y1Y2N-, ou Y1Y2N-SO2-,ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R3 é fenila opcionalmente substituída por:nitro, halo, hidróxi, carbóxi, amidino, R50-C(=0)-C(=N-0R4)-,Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=0)-,Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, R7-C(=0)-NR6-, alcóxi, alcoxicarboni-la, alquiltio, alquilsulfonila, arila, heteroarila, oualquila opcionalmente substituída por:halo, carbóxi, alcoxicarbonila, arila ou heteroarila, -P(=0)-(al-cóxi)2, Y1Y2N-,Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, ouheterociclila ou aril-heterociclila, cada uma das quais é opcio-nalmente substituída por oxo, ouheterociclila opcionalmente substituída por Y1Y2N-, eY1 e Y2 são cada qual independentemente hidrogênio, cicloalqui-la, ou alquila opcionalmente substituída por hidróxi, alcóxi, amino, alquilami-no, dialquilamino, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituída poralquila,ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R3 é fenila opcionalmente substituída por:Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, alquilsulfonila, oualquila substituída por Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-,ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R3 é fenila opcionalmente substituída por:Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, alquilsulfonila, oualquila substituída por Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-; eY1 e Y2 são cada qual independentemente hidrogênio, cicloalqui-la, ou alquila opcionalmente substituída por hidróxi, alcóxi, amino, alquilami-no, dialquilamino, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituída poralquila,ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes.
24. Composto, caracterizado pelo fato de que éBenzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílicoFenilamida de ácido 2-piridin-4-il-pirimidina-5-carboxílico,Fenilamida de ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico,Fenilamida de ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico,Fenilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,Fenilamida de ácido 2-(4-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,Fenilamida de ácido 2-(2-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,(2,2-Dioxo-2,3-di-hidro-1 H-2lambda*6*-benzo[c]isotiazol-5-il)-amida de ácido2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,[1-(1H-lmidazol-2-ilmetil-piperidin-4-il]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(6-Dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carbo-xílico,[2-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-benzo-oxazol-6-il]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,4-Sulfamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,[2-(4-Sulfamoil-fenil)-etil]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,[4-(2-Oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenil]-amida de ácido (R)-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(6-Acetilamino-piridin-3-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico:(3-Carbamoil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(3-Metilcarbamoil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(4-Hidróxi-ciclo-hexil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,Éster de etila de ácido 4-metil-2-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,Éster de etila de ácido {2-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético,ácido, 4-Metil-2-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,ácido {2-[(2-Fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético,4-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,4-Dimetilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(3,5-Diflúor-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,Piridin-2-ilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,Tiazol-2-ilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(3-Sulfamoil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(2-Oxo-l ,2-di-hidro-pirimidin-4-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(4-Sulfamoil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,Pirimidin-4-ilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(1-Piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,[2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,[2-(1 H-lmidazol-4-il)-etil]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(Tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(2H-Pirazol-3-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(1-Metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,Pirimidin-2-ilamida de ácido 2-Fenil-pirimidina-5-carboxílico,- 3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3,5-diflúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,- 3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(2,5-diflúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,- 3-metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(4-difluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico.- 3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(2-piridil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-piridil)-4-metil-pirimidina-5-carbo-xilico,- 3-Etilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-(2-Etóxi-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-(2-Hidróxi-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-- 5-carboxílico,- 3-Ciclopropilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,- 3-(3-Hidróxi-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-- 5-carboxílico,- 3-(2-Metóxi-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-Flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-(3-Metóxi-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-Flúor-fenil)-pirimidina -- 5-carboxílico,- 3-(4-Metóxi-butilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-Ciclo-hexilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,- 3-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-sulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxilico,- 3-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico,- 3-(2-piperidin-1-il-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico,- 3-[2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etilsulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-[(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-[2-(1H-lmidazol-4-il)-etilsulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-f!úor-feni!)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-[3-(2-Metil-piperidin-1-il)-propilsulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-(3-Pirrolidin-1-il-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-piri-midina-5-carboxílico,- 3-(2-Dimetilamino-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-fIúor-feηiI)-pirimi-dina-5-carboxílico,- 3-(2-Dietilamino-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidi-na-5-carboxílico,- 3-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-(5-Dimetilamino-pentilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-(2-Di-isopropilamino-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-(Metanossulfonilamino-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil -pirimidina-5-carboxílico,-3-[(Propano-2-sülfonilamino)-metil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico,-3-Metilsulfamoilmetil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina--5-carboxílico,-3-(lsopropilsulfamoil-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico,-3-(Metanossulfonilamino-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico,-3-[(Propano-2-sulfonilamino)-metil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,-3-Metilsulfamoilmetil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,-3-(lsopropilsulfamoil-metil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico(2-Metanossulfonilamino-piridin-4-!lmetJ!)-amida de ácido 2-(3-flúor-feni!)-pirimidina-5-carboxílico,(Tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimi-dina-5-carboxílico,-4-Sulfamoil-benzenoamida de ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimi-dina-5-carboxílico,(3-Fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida de ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico,-3-(Morfolina-4-sulfonil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,-3,4-Dimetoxil-benzilamida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxilico,(1H-lndazol-5-il)-amida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,-4-[1,2,3]Tiadiazol-5-il)-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,-3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico,-3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-car-boxílico,- 4-Morfolin-4-ilbenzilamida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,Éster de metila de ácido 6-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-1H-benzoimi-dazol-2-carboxílico,Ácido 6-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-1 H-benzoimidazol-2-carboxílico,(Benzofuran-5-ilmetil)-amida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,- 4-Metanossulfonilamino-benzilamida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,- 4-Carbamoil-benzilamida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,- 3-(2-Hidróxi-etilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,- 4-(Morfolin-4-sulfonil)-benzilamida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,- 3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,[2-(2-Amino -4-metil-tiazol-5-il)-etil]-amida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,- 3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,Éster de dietila de ácido {4-{[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-benzil}-fosfônico.Éster de dietila de ácido {4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-butil)-fos-fônico,Éster de dietila de ácido {4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-etil)-fosfô-nico,Éster de dietila de ácido {fenil-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-metil)-fosfônico,- 3-Metanossulfonil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,(1-Metanossulfonil-piperidin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico,(1-Dimetanossulfamoil-piperidin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-Metanossulfonilamino-benzilamida de ácido 2-(fenil)-pirimidina-5-carboxílico,- 3-Acetilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,3-(3-Oxo-piperiazina-1-sulfonil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxílico,(2-Sulfamoil-etil)-amida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,(2-Dimetilsulfamoil-etil)-amida de ácido 2-feni-pirimidina-5-carboxílico,(3-Fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxilico,(3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida de ácido 4-Metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico(3-Fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-car-boxílico,(Tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxí-lico,Fenilamida de ácido 2-ciclo-hexil-pirimidina-5-carboxílico,- 3-Amino-benzilamida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,- 3-Metilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-piridil)-pirimidina-5-carboxílico,- 4-Sulfamoil-benzilamida de ácido 2-pirazol-1-il-pirimidina-5-carboxílico,(Tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 2-(2-meti!-tiazo!-4-i!) -pirimidina-5-car-boxílico,(Tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(4-Metil-oxazol-2-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,Éster de etila de ácido metóxiimino-{2-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético,(5-Metilsulfanil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carbo-xílico,Éster de etila de ácido 2-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-benzotiazol-5-carboxílico,(l-Fenil-etil)-amida de ácido (R)-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,[3-(1H-Tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,(1-Carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-car-boxílico,Amida de ácido 5-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1H-indol-3-carboxí-lico,[3-(2-Amino-tiazol-4-il)-fenil]-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,{4-[2-(1,3-Dioxo-l ,3-di-hidro-isoindol-2-il)-etil]-tiazol-2-il}-amida de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,[2-(Pirrolidina-1-sulfonil)-etil]-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,Éster de terc-butila de ácido [3-({[2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbo-nil]-amino}-metil)-benzil]-carbâmico,3-[(Piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidi-na-5-carboxílico,3-(3-Hidróxi-2,2-dimetil-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil) -pirimidina-5-carboxílico,3-(2-Hidróxi-2-metil-propilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-piri-midina-5-carboxílico,3-[(Tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,3-(4-Hidróxi-butilsulfamoil)-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,3-[2-(2-Hidróxi-etóxi)-etilsulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-piri-midina-5-carboxílico,3-[(Tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,3-lsobutilsulfamoil-benzilamida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carbo-xílico,(5-lsopropilsulfamoil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimi-dina-5-carboxilico,(5-Metilsulfamoil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,(2-Metilsulfamoil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,(2-Metilsulfamoil-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-piri-midina-5-carboxílico, ou(5-lsopropilsulfamoil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(3-flúor-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxilico,ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente a-ceitável destes.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende o composto, como definido na reivindicação 1 ou 24, ou umhidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
26. Método para tratar um distúrbio alérgico ou inflamatório emum paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compre-ende administrar ao paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz decomposto, como definido na reivindicação 1 ou 24, ou um hidrato, solvato ouN-óxido destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que o distúrbio alérgico ou inflamatório é rinite alérgica.
28. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que o distúrbio alérgico ou inflamatório é asma.
29. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que o distúrbio alérgico ou inflamatório é doença pulmonar obs-trutiva crônica.
30. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1 ou-24, ou um hidrato, solvato ou N-óxido destes, ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de umacomposição farmacêutica para tratar um distúrbio alérgico ou inflamatório.
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