JP2008528606A - プロスタグランジンd2受容体アンタゴニストとしての2−フェニル−インドール類 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中R、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びnは本明細書において定義されるとおりである)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物、薬学的有効量の1つ若しくはそれ以上の式(XVI)の化合物を薬学的に許容しうる担体との混合状態で含む医薬組成物、PGD2−媒介障害(アレルギー性疾患(例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支ぜん息及び食物アレルギー)、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化を伴う障害、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、じんま疹、湿疹、かゆみを伴う疾患(例えばアトピー性皮膚炎及びじんま疹)、かゆみに伴う行動(例えばひっかくこと及びたたくこと)の結果として二次的に生じる疾患(例えば白内障、網膜剥離、炎症、感染又は睡眠障害)、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性再灌流障害、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎などを含むがこれらに限定されない)に罹患した患者を、該患者に薬学的有効量の式(XVI)の化合物を投与することにより処置する方法に関する。
Description
Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose−response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J Allergy Clin Immunol. 86(6 Pt 1), 924−35, 1990]。
Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S−5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411−9, 2001;及びTorisu K, Kobayashi K, Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada
Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists, Bioorg. & Med. Chem. 12, 5361−5378, 2004]。
Rは、R1SO2−、R1SO−、R1S−、R1CO−、R8−C(=O)−NH−、又はR8−SO2−NH−であり;
R1は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)、
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、若しくは多環式アルカアリール(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)であるか、又は
RがR1SO2−もしくはR1CO−である場合に−NR’R’’であり;
R’は水素、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、若しくは多環式アルカアリール(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)、又は
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)であり;
R’’は、水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシであり;
R3は、アシル、シアノ、カルボキシ、酸生物学的等価体、−C(O)−NY1Y2、
アロイル若しくはヘテロアロイル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)、
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)、又は
アルコキシ、アルケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)であり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、又は
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)であり;
R4は、水素、アシル、アロイル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、−C(O)−NY4Y5、−C(O)−O−Y6、
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれアリール、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル又はアシルで場合により置換される)、又は
(C2−C6)−アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換される)であり;
Y4およびY5は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
Y6はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R5は、水素、ハロ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ又はハロアルキニルオキシであり;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)、又は
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、若しくは多環式アルカアリール(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)であり;そして
nは、1〜6であるか又はR3がカルボキシ、酸生物学的等価体もしくは−C(O)−NY1Y2である場合には0であり;
ただしR1がアミノである場合、R4は水素でありそしてnは1〜6である]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
上で使用される場合、及び発明の説明全体を通して、以下の用語は、他に指示がなければ、以下の意味を有すると理解されるべきである:
「酸生物学的等価体」は、カルボキシ基と広範に類似した生物学的特性を生じる化学的及び物理的類似性を有する基を意味する(Lipinski、Annual Reports in Medicinal Chemistry、「Bioisosterism In Drug Design」 21、283 (1986);Yun、Hwahak Sekye、「Application of Bioisosterism to New Drug Design」 33、576−579、(1933);Zhao、Huaxue Tongbao、「Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design」 34−38、(1995);Graham、Theochem、「Theoretical Studies Applied To Drug Design ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres」 343、105−109、(1995)を参照のこと)。典型的な酸生物学的等価体としては、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニル、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、又はヒドロキシヘテロアリール、例えば3−ヒドロキシイソオキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルなどが挙げられる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−CO−を意味する。典型的なアリールオキシカルボニルとしては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが挙げられる。
「アリールスルホニル」は、アリール−SO2−を意味する。典型的なアリールスルホニルとしては、フェニルスルホニル及びナフチルスルホニルが挙げられる。
「アリールチオ」は、アリール−S−を意味する。典型的なアリールチオとしては、フェニルチオ及びナフチルチオが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」は、(アルキル)2−N−を意味する。特定のジアルキルアミノは(C1−C6アルキル)2−N−である。典型的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチルエチルアミノが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、1〜3個のハロ基で置換されたアルコキシを意味する。特定のハロアルコキシは1〜3個のハロゲンで置換された低級アルコキシである。最も特定のハロアルコキシは1個のハロゲンで置換された低級アルコキシである。
ルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルコキシ」はヘテロアリール−アルキル−O−を意味する。
「ヘテロアリールアルコキシカルボニル」はヘテロアリールアルキル−O−CO−を意味する。
「ヘテロアリールアルキルスルホニル」はヘテロアリール−アルキル−SO2−を意味する。特定のヘテロアリールアルキルスルホニルは(C1−C6)−アルキル部分を含有する。
「ヘテロアリールアルキルチオ」はヘテロアリールアルキル−S−を意味する。特定のヘテロアリールアルキルチオは(C1−C6)−アルキル部分を含有する。
「ヘテロアリールアミノ」はヘテロアリール−NH−を意味する。
本発明の1つの特定の実施態様は、式中nが1〜3であるか、又はR3がカルボキシ、酸生物学的等価体、若しくは−C(O)−NY1Y2である場合には0である、式(XVI)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
RがR1SO2−、R1SO−、R1S−、R8−C(=O)−NH−又はR8−SO2−NH−であり;
R1がアルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)、
アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)、又は
RがR1SO2−である場合に−NR’R’’であり;
R’が水素、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、若しくはシクロアルキルアリール(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)、又は
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(alknyl)(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)であり;
R’’が水素、アルキルであり;
R2が水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はアルコキシであり;
R3がアシル、シアノ、カルボキシ、酸生物学的等価体、−C(O)−NY1Y2、
アルキル(これは1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)、又は
アルコキシ(これは1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)であり、
Y1及びY2が、それぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、又は
アルキル(これは1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)であり;
R4が水素、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、−C(O)−NY4Y5、−C(O)−O−Y6、
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれカルボキシ、アルコキシカルボニル又はアシルで場合により置換される)、又は
(C2−C6)−アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換される)であり;
Y4及びY5がそれぞれ独立して水素、又はアルキルであり;
Y6がアルキルであり;
R5が水素、ハロ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ又はハロアルキニルオキシであり;
R6及びR7がそれぞれ独立して、水素、又はアルキルであり;そして
R8がアルキル(これは1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)、又は
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、若しくはシクロアルキルヘテロアリール(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)であり;
ただしR1がアミノである場合には、R4は水素である];
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
RはR1SO2−、R8−C(=O)−NH−又はR8−SO2−NH−であり;
R1は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又は−NR’R’’であり;
R’は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、
アリール若しくはヘテロアリール(これらはそれぞれ、アルキル、ハロ又はハロアルキルで場合により置換される)、又は
アルキル(これはシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換され、ここで該シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、アルキル、ハロ又はハロアルキルで場合により置換される)であり;
R’’は水素又はアルキルであり;
R2は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はアルコキシであり;
R3はアシル、シアノ、カルボキシ、酸生物学的等価体、−C(O)−NY1Y2、
アルキル(これはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで場合により置換される)、又は
アルコキシ(これはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又は ジアルキルアミノで場合により置換される)であり、
Y1及びY2はそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、又は
アルキル(これはカルボキシ又はアルコキシカルボニルで場合により置換される)であり;
R4は、水素、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、アリールアルキル、−C(O)−NY4Y5、−C(O)−O−Y6、
アルキル(これはカルボキシ、アルコキシカルボニル又はアシルで場合により置換される)、又は
(C2−C6)−アルキル(これはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換される)であり;
Y4及びY5はそれぞれ独立して水素又はアルキルであり;
Y6はアルキルであり;
R5は、水素、ハロ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシであり;
R6及びR7はそれぞれ独立して、水素又はアルキルであり;そして
R8は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、又はシクロアルキルアリールであり;
ただしR1がアミノである場合には、R4は水素である];
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
Rは、R1SO2−、R8−C(=O)−NH−又はR8−SO2−NH−であり;
R1は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、又は−NR’R’’であり;
R’は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、
アリール(これはアルキル、ハロ又はハロアルキルで場合により置換される)、又は
アルキル(これはシクロアルキル又はアリールで場合により置換され、ここで該アリールはアルキル、ハロ又はハロアルキルで場合により置換される)であり;
R’’は水素又はアルキルであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はアルコキシであり;
R3は、アシル、シアノ、カルボキシ、酸生物学的等価体、−C(O)−NY1Y2、
アルキル(これはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで場合により置換される)、又は
アルコキシ(これはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで場合により置換される)であり、
Y1及びY2は、それぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアミノ、又は
アルキル(これはカルボキシ又はアルコキシカルボニルで場合により置換される)であり;
R4は、水素、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルキル、−C(O)−NY4Y5、−C(O)−O−Y6、
アルキル(これはカルボキシ、アルコキシカルボニル又はアシルで場合により置換される)、又は
(C2−C6)−アルキル(これは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換される)であり;
Y4及びY5はそれぞれ独立して水素又はアルキルであり;
Y6はアルキルであり;
R5は、水素、ハロ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシであり;
R6及びR7はそれぞれ独立して、水素又はアルキルであり;そして
R8は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、又はシクロアルキルアリールであり;
ただしR1がアミノである場合には、R4は水素である];
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
RがR1SO2−であり;
R1が−NR’R’’であり;
R’がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル又はシクロアルキルアリールであり;そして
R’’が水素又はアルキルである;
式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
RがR1SO2−であり、R1が−NR’R’’であり、R’がシクロアルキルであり、そしてR’’が水素又はアルキルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
RがR1SO2−であり;
R1が−NR’R’’であり;
R2がハロであり;
R3が−C(O)−NY1Y2、カルボキシ、酸生物学的等価体;又はヒドロキシで置換されたアルキルであり;
R4が水素、アルキル又はアリールアルキルであり;
R5が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はハロアルコキシであり;そして
R6及びR7が両方とも水素である;
式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
RがR1SO2−であり;
R1が−NR’R’’であり;
R’がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、又は
アルキル(これはシクロアルキル又はアリールで場合により置換され、ここで該アリールはハロアルキルで場合により置換される);
R’’が水素又はアルキルであり;
R2がハロであり;
R3が−C(O)−NY1Y2、カルボキシ、又は酸生物学的等価体であり;
Y1及びY2がそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、又はカルボキシ若しくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルであり;
R4が水素、アルキル又はアリールアルキルであり;
R5が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はハロアルコキシであり;そして
R6及びR7が両方とも水素である;
式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
RがR1SO2−であり;
R1がピペリジニル、又は−NR’R’’であり;
R’が水素、シクロヘプタン、シクロヘプタン−メチレン、シクロヘキサン、シクロヘキサン−メチレン、シクロヘキサン−エチレン、シクロペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、インダニル、フェニル、テトラヒドロピラニル、トリシクロ[3.3.1.13.7]デカン−メチレン、メチル、イソプロピル、イソペンチル、n−ヘキサニル、ベンジル、又は4−トリフルオロメチル−ベンジルであり;
R’’が水素又はメチルであり;
R2がクロロであり;
R3がカルボキシ、−CH2−OH、−C(O)−NH2、−C(=O)−NH−SO2−CH3、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
R4が水素、メチル又はベンジルであり;
R5が水素、クロロ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり;そして
R6及びR7が両方とも水素である;
式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
RがR1SO2−であり;
R1が−NR’R’’であり;
R’がシクロヘプタン、シクロヘプタン−メチレン、シクロヘキサン、シクロヘキサン−メチレン、シクロヘキサン−エチレン、シクロペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、インダニル、テトラヒドロピラニル、
トリシクロ[3.3.1.13.7]デカン−メチレン、イソプロピル、イソペンチル、n−ヘキサニル、ベンジル、又は4−トリフルオロメチル−ベンジルであり;
R’’が水素又はメチルであり;
R2がクロロであり;
R3がカルボキシ、−C(O)−NH2、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
R4が水素、メチル又はベンジルであり;
R5が水素、クロロ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり;そして
R6及びR7が両方とも水素である;
式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
R’がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、又は
アルキル(シクロアルキル又はアリールで場合により置換され、ここで該アリールはハロアルキルで場合により置換される)であり;
R’’が水素又はアルキルであり;
R2がハロであり;
R3が−C(O)−NY1Y2、カルボキシ、酸生物学的等価体;又はヒドロキシで置換されたアルキルであり;
R4が水素、アルキル又はアリールアルキルであり;そして
R5が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はハロアルコキシである、
式(II)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
R’がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル若しくはシクロアルキルアリール、又はアルキル若しくはシクロアルキルで置換されたアルキルであり;
R’’が水素又はアルキルであり;
R2がハロであり;
R3が−C(O)−NY1Y2、カルボキシ、又は酸生物学的等価体であり;
Y1及びY2がそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、又はカルボキシ若しくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルであり;
R4が水素、アルキル又はアリールアルキルであり;そして
R5が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はハロアルコキシである、
式(II)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
R’が水素、シクロヘプタン、シクロヘプタン−メチレン、シクロヘキサン、シクロヘキサン−メチレン、シクロヘキサン−エチレン、シクロペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、インダニル、フェニル、テトラヒドロピラニル、トリシクロ[3.3.1.13.7]デカン−メチレン、メチル、イソプロピル、イソペンチル、n−ヘキサニル、ベンジル又は4−トリフルオロメチル−ベンジルであり;
R’’が水素又はメチルであり;
R2がクロロであり;
R3がカルボキシ、−CH2−OH、−C(O)−NH2、−C(=O)−NH−SO2−CH3、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
R4が水素、メチル又はベンジルであり;そして
R5が水素、クロロ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシである、
式(II)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
R’がシクロヘプタン、シクロヘプタン−メチレン、シクロヘキサン、シクロヘキサン−メチレン、シクロヘキサン−エチレン、シクロペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、インダニル、テトラヒドロピラニル、
トリシクロ[3.3.1.13.7]デカン−メチレン、イソプロピル、イソペンチル、n−ヘキサニル、ベンジル又は4−トリフルオロメチル−ベンジルであり;
R’’が水素又はメチルであり;
R2がクロロであり;
R3がカルボキシ、−C(O)−NH2、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
R4が水素、メチル又はベンジルであり;そして
R5が水素、クロロ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシである、
式(II)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又はプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例1(a);
{2−[3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルスルファモイル)−4−クロロ−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例1(b);
[2−(4−クロロ−3−ヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例1(c);
{2−[4−クロロ−3−(インダン−2−イルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例1(d);
[2−(4−クロロ−3−シクロペンチルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例1(e);
{2−[4−クロロ−3−(2,2−ジメチル−プロピルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例1(f);
[2−(4−クロロ−3−イソプロピルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例1(g);
{2−[4−クロロ−3−(2−シクロヘキシル−エチルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例1(h);
[2−(4−クロロ−3−フェニルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例1(i);
{2−[4−クロロ−3−(シクロヘキシルメチル−スルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例1(j);
{2−[4−クロロ−3−(1−エチル−プロピルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例1(k);
{2−[4−クロロ−3−(シクロヘプチルメチル−スルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例1(l);
(2−{4−クロロ−3−[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル}−1H−インドール−3−イル)−酢酸、実施例1(m);
[2−(4−クロロ−3−シクロヘプチルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例1(n);
{2−[4−クロロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例1(o);
{2−[4−クロロ−3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例1(p);
[2−(4−クロロ−3−メチルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例1(q);
[2−(4−クロロ−3−スルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例1(r);
[5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例1(s);
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−5−メチル−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例1(t);
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−5−イソプロピル−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例1(u);
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例1(v);
[2−(3−ベンジルスルファモイル−4−クロロ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例1(w);
{2−[4−クロロ−3−(シクロヘキシル−メチル−スルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例1(x);
{2−[4−クロロ−3−(4−トリフルオロメチル−ベンジルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例1(y);
[1−ベンジル−2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例2(b);
{2−[4−クロロ−3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−1−メチル−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例2(c);
(S)−2−{2−[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−アセチルアミノ}−3−メチル−酪酸、実施例3(b);
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸 2−ジメチルアミノ−エチルエステル、実施例4;
2−クロロ−N−シクロヘキシル−5−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド、実施例5;
5−[3−(2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−2−クロロ−N−シクロヘキシル ベンゼンスルホンアミド、実施例6;
2−[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−アセトアミド、実施例7(a);
2−[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−アセトアミド、実施例7(b);
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸 メチルエステル、実施例8;
2−クロロ−N−シクロヘキシル−5−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−1H−インドール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド、実施例9;
[5−クロロ−2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例10(b);
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例10(c);
[6−クロロ−2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例10(d);
{2−[3−(シクロヘキシル−メチル−スルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例10(e);
[2−(3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例10(f);
2−[2−(3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸、実施例10(g);
[2−(4−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例10(h);
[2−(3−シクロヘキシルスルファモイル−4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例10(i);
[2−(3−クロロ−4−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例10(j);
[2−(3−シクロヘキシルスルファモイル−4−メチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例10(k);
[2−(3−シクロヘキシルスルファモイル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例12;
[2−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−4−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸、実施例13;
{2−[4−クロロ−3−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、実施例14;
2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−カルボン酸、実施例15;又は
2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸、実施例16;
又はその薬学的に許容しうるエステルプロドラッグである、式(XVI)の化合物又はその薬学的に許容しうるエステルプロドラッグである。
(i) アレルギー性鼻炎の処置のために、抗ヒスタミン薬、例えばフェキソフェナジン、ロラタジン及びセチリジン(citirizine);
(ii) アレルギー性鼻炎、COPD、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎など(WO 01/78697 A2の特許請求の範囲を具体的に参照のこと)の処置のためにロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト及びザフィルルカスト;
(iii) ぜん息、COPD、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のためにベータアゴニスト、例えばアルブテロール、サルブテロール及びテルブタリン;
(iv) ぜん息、COPD、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のために抗ヒスタミン薬、例えばフェキソフェナジン、ロラタジン及びセチリジン(citirizine);
(v) ぜん息、COPD、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のためにPDE4(ホスホジエステラーゼ4)阻害剤、例えばロフルミラスト及びシロミラスト;又は
(vi) COPD、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のために、TP(トロンボキサンA2受容体)アンタゴニスト又はCrTh2(Th2細胞上に発現される化学誘引物質受容体−相同性分子)アンタゴニスト、例えばラマトロバン(BAY−u3405)。
本発明の治療方法の別の特別な実施態様は、気管支ぜん息の処置である。
典型的な崩壊剤としては、デンプン、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩が挙げられる。
工程1.発煙硝酸(1.5L)を氷/塩浴で約−5℃に冷却した。30分かけて、4−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸(150g)を、機械的に撹拌した溶液に少しずつ加え、そして反応混合物を約−5℃と約−7℃との間の温度で3.5時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷/水(3L)上に注ぎ、そして終夜室温で撹拌した。固形物質をろ過し、洗浄液が中性になるまで水で洗浄し、風乾し、そして最後に真空オーブンで約85℃にて乾燥して4−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸を固体として得た(159.1g)。
工程1:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸[2g、中間体(1)]、HBTU(2.5g)、及びDIEA(1.4g)のDCM(50mL)中の混合物を室温で16時間撹拌し、そして無水MeOH(2mL)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、そしてDCM(〜100mL)で希釈した。この溶液を水性2N HCl、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。粗製物を、ヘプタン中10%〜40%のEtOAcで溶出するショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸 メチルエステル(1g)を油状物として得た。MS:388(M+H)。
工程1:Nova BiochemからのHMBA−AM樹脂(5g、1mmol/g)を無水DCM−DMFの9:1混合物(75mL)中で10分間膨潤させた。4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸(5.6g)の無水DCM−DMFの9:1混合物(25mL)中の溶液を加え、続いてN−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(2.6g)、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(1.9g)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.2g)を加えた。混合物を20時間室温で振盪した。樹脂をろ過し、そしてDMF、3:1 DMF−水、THF、DCM、MeOH及びEt2Oでそれぞれ3回ずつ続けて洗浄した。樹脂を真空で20時間乾燥した。
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−[3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルスルファモイル)−4−クロロ−フェニル]−4−オキソ−酪酸(0.58g)を用いたこと以外は、実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、{2−[3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルスルファモイル)−4−クロロ−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸(93mg)を製造した。LCMS:RT=3.12分、MS:459(M+H);1H NMR(300MHz、CD3OD) δ 0.8−2.2(m,10H) 3.6(m,1H) 3.84(s,2H) 7.1(t,J=7.50Hz、1H) 7.2(t,J=7.5Hz、1H) 7.42(d,J=8Hz、1H) 7.61(d,J=7.8Hz、1H) 7.71(d,J=8.2Hz、1H) 7.90(dd、J=6.0、2.3Hz、1H) 8.39(d,J=2Hz、1H). IC50=3nM
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−(4−クロロ−3−ヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸(0.56g)を用いたこと以外は実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、[2−(4−クロロ−3−ヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸(54mg)を製造した。LCMS:RT=3.21分、MS:449(M+H);1H NMR(300MHz、CD3OD) δ 0.87(t,J=7Hz、3H) 1.3(m,6H) 1.48(m,2H) 3(t,J=7Hz、2H) 3.82(s,2H) 7.06(t,J=7Hz、1H) 7.17(t,J=7.5Hz、1H) 7.42(d,J=8Hz、1H) 7.62(d,J=8Hz、1H) 7.72(d,J=8Hz、1H) 7.93(dd、J=6、2Hz、1H) 8.39(d,J=2.3Hz、1H).IC50=31nM
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−[4−クロロ−3−(インダン−2−イルスルファモイル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(0.61g)を用いたこと以外は、実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、{2−[4−クロロ−3−(インダン−2−イルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸(66mg)を製造した。LCMS:RT=3.11分、MS:481(M+H);1H NMR(300MHz、CD3OD) δ 2.88(m,2H)、3.05(m,2H) 3.86(s,2H) 4.15(m,1H) 7−7.22(m,6H) 7.41(d,J=8Hz、1H) 7.62(d,J=8Hz、1H) 7.75(d,J=8Hz、1H) 8(d,J=2Hz、1H) 8.44(d,J=2Hz、1H).IC50=9.6nM
S:RT=2.25分、MS:360(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 1.2−1.7(m,8H) 2.6(t,J=6Hz、2H) 3.29(t,J=6Hz、2H) 3.5(m,1H) 7.82(d,J=8Hz、1H) 8.08(d,J=8Hz、1H) 8.2(dd、J=6Hz、J=2Hz、1H) 8.46(d,J=2Hz、1H) 12.2(幅広s、1H)。
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−(4−クロロ−3−シクロペンチルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸(0.55g)を用いたこと以外は、実施例2(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、{2−[4−クロロ−3−( シクロペンチルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸(48mg)を製造した。LCMS:RT=2.96分、MS:433(M+H);1H
NMR(300MHz、CD3OD) δ 0.8−1.8(m,8H) 3.7(m,1H) 3.85(s,2H) 7.09(t,J=8Hz、1H) 7.19(t,J=7Hz、1H) 7.42(d,J=8Hz、1H) 7.62(d,J=8Hz、1H) 7.73(d,J=8Hz、1H) 7.93(dd、J=6Hz、J=2Hz、1H) 8.42(d,J=2Hz、1H)。
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−[4−クロロ−3−(2,2−ジメチル−プロピルスルファモイル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(0.55g)を用いたこと以外は、実施例2(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、{2−[4−クロロ−3−(2,2−ジメチル−プロピルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸(15mg)を製造した。LCMS:RT=3.06分、MS:435(M+H)。
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−(4−クロロ−3−イソプロピルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸(0.5g)を用いたこと以外は、実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、[2−(4−クロロ−3−イソプロピルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸(64mg)を製造した。LCMS:RT=2.81分、MS:407(M+H);1H NMR(300MHz、CD3OD) δ 1.12(d,J=6.5Hz、6H) 3.53(m,1H) 3.85(s,2H) 7.09(t,J=7.3Hz、1H) 7.19(t,J=7.4Hz、1H) 7.43(d,J=8Hz、1H) 7.62(d,J=8Hz、1H) 7.72(d,J=8.2Hz、1H) 7.95(dd、J=6.2Hz、J=2Hz、1H) 8.41(d,J=2.3Hz、1H).IC50=49nM。
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−[4−クロロ−3−(2−シクロヘキシル−エチルスルファモイル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(0.6g)を用いたこと以外は、実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、{2−[4−クロロ−3−(2−シクロヘキシル−エチルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸(74mg)を製造した。LCMS:RT=3.31分、MS:475(M+H);1H NMR(300MHz、CD3OD) δ 0.7−1.8(m,13H) 3.04(m,2H) 3.87(s,2H) 7.08(t,J=7.2Hz、1H) 7.17(t,J=7.5Hz、1H) 7.42(d,J=8Hz、1H) 7.62(d,J=8Hz、1H)
7.73(d,J=8.2Hz、1H) 7.92(dd、J=6.3Hz、J=2Hz、1H) 8.40(d,J=2Hz、1H).IC50=35nM
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−(4−クロロ−3−フェニルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸(0.55g)を用いたこと以外は、実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、[2−(4−クロロ−3−フェニルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸(155mg)を製造した。LCMS:RT=2.9分、MS:441(M+H);1H NMR(300MHz、CD3OD) δ 3.7(s,2H) 7.05(m,2H) 7.19(m,5H) 7.4(d,J=8.2Hz、1H) 7.62(m,2H) 7.85(dd、J=6.2、2Hz、1H) 8.4(d,J=2Hz、1H).IC50=18nM
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−[4−クロロ−3−(シクロヘキシルメチル−スルファモイル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(0.58g)を用いたこと以外は、実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、{2−[4−クロロ−3−(シクロヘキシルメチル−スルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸(94mg)を製造した。LCMS:RT=3.2分、MS:461(M+H);1H NMR(300MHz、CD3OD) δ 0.8−1.8(m,11H) 2.82(d,J=7Hz、2H) 3.85(s,2H) 7.09(t,J=7Hz、1H) 7.18(t,J=7.5Hz、1H) 7.42(d,J=8.3Hz、1H) 7.62(d,J=8Hz、1H) 7.72(d,J=8.2Hz、1H) 7.92(dd、J=6.3、2Hz、1H) 8.37(d,J=1.7Hz、1H)。
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−[4−クロロ−3−(1−エチル−プロピルスルファモイル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(0.545g)を用いたこと以外は、実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、{2−[4−クロロ−3−(1−エチル−プロピルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸(29mg)を製造した。LCMS:RT=3.17分、MS:435(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 0.71(t,J=7.5Hz、6H) 1.34(m,4H) 3.02(m,1H) 3.6(s,2H) 7(t,J=7.2Hz、1H) 7.15(t,J=7.2Hz、1H) 7.39(d,J=8Hz、1H) 7.58(d,J=8Hz、1H) 7.75(d,J=8.3Hz、1H) 7.83(d,J=8.4Hz、1H) 8.03(d,J=7.2Hz、1H) 8.27(d,J=2Hz、
1H) 11.48(s,1H)。
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−[4−クロロ−3−(シクロヘプチルメチル−スルファモイル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(600mg)を用いたこと以外は、実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、{2−[4−クロロ−3−(シクロヘプチルメチル−スルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸(161mg)を製造した。LCMS:RT=3.43分、MS:475(M+H);1H NMR(300MHz、CD3OD) δ 1 −1.8(m,13H) 2.8(d,J=7Hz、2H) 3.8(s,2H) 7.05(t,J=7Hz、1H) 7.15(t,J=7Hz、1H) 7.39(d,J=8.3Hz、1H) 7.58(d,J=8Hz、1H) 7.68(d,J=8.2Hz、1H) 7.88(dd、J=6.2Hz、J=2Hz、1H) 8.34(d,J=2.2Hz、1H)。
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−スルファモイル]−4−クロロ−フェニル}−4−オキソ−酪酸(660mg)を用いたこと以外は、実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、(2−{4−クロロ−3−[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル}−1H−インドール−3−イル)−酢酸(68mg)を製造した。LCMS:RT=3.64分、MS:513(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ
1.2−1.9(m,15H) 2.6(d,J=6.2Hz、2H) 3.72(s,2H) 7.03(t,J=8Hz、1H) 7.13(t,J=7Hz、1H) 7.4(d,J=8Hz、1H) 7.5(d,J=7.7Hz、1H) 7.8(m,2H) 7.9(d,J=8.2Hz、1H) 8.21(d,J=2Hz、1H) 11.5(s,1H) 12.4(幅広s、1H).IC50=8.6nM
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−[4−クロロ−3−(シクロヘプチルスルファモイル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(500mg)を用い、そして塩化亜鉛(180mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(250mg)、フェニルヒドラジン(140mg)及び氷酢酸(4mL)を使用したこと以外は実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、[2−(4−クロロ−3−シクロヘプチルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸を固体(94mg)として製造した。LCMS:RT=3.27分、MS:461(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 1.1−1.8(m,12H) 3.25(m,1H) 3.72(s,2H) 7.03(t,J=7Hz、1H) 7.15(t,J=7.0Hz、1H) 7.39(d,J=8Hz、1H) 7.54(d,J=7.8Hz、1H) 7.78(d,J=8.5Hz、1H) 7.9(m,2H) 8.25(d,J=2.3Hz、1H) 11.54(s,1H) 12.38(幅広s、1H)。
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−[4−クロロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルスルファモイル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(500mg)を用い、そして塩化亜鉛(180mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(250mg)、フェニルヒドラジン(140mg)及び氷酢酸(4mL)を使用したこと以外は実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、2−[4−クロロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸を粉末(140mg)として製造した。LCMS:RT=2.69分、MS:449(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 1.5(m,4H) 3.18(m,3H) 3.7(m,4H) 7.03(t,J=7Hz、1H) 7.15(t,J=7Hz、1H) 7.39(d,J=8.3Hz、1H) 7.54(d,J=7.8Hz、1H) 7.78(d,J=8.3Hz、1H) 7.9(dd、J=6.3、2.3Hz、1H) 8.08(d,J=8Hz、1H) 8.26(d,J=8Hz、1H) 11.54(s,1H) 12.38(幅広s、1H).IC50=52nM
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに{2−[4−クロロ−3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸(360mg)を用い、そして塩化亜鉛(140mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(190mg)、フェニルヒドラジン(110mg)及び氷酢酸(3mL)を使用し、そして反応温度を160℃としたこと以外は実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、{2−[4−クロロ−3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸(14mg)を製造した。LCMS:RT=3.42分、MS:433(M+H).IC50=678nM
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−(4−クロロ−3−メチルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸(300mg)を用い、そして塩化亜鉛(140mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(190mg)、フェニルヒドラジン(110mg)及び氷酢酸(3mL)を使用したこと以外は実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、[2−(4−クロロ−3−メチルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸(28mg)を製造した。LCMS:RT=2.64分、MS:379(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 2.61(t,J=6Hz、2H) 3.28(t,J=6.5Hz、2H) 7.8(m,3H) 8.18(dd、J=6Hz、J=2Hz 1H) 8.47(d,J=2Hz、1H) 12.2(幅広s、1H)。
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−(4−クロロ−3−スルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸(300mg)を用い、そして塩化亜鉛(140mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(190mg)、フェニルヒドラジン(110mg)及び氷酢酸(2mL)を使用し、そして反応温度を160℃としたこと以外は実施例2(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、[2−(4−クロロ−3−スルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸を固体(8mg)として製造した。LCMS:RT=2.47分、MS:365(M+H)。
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−(3−ベンジルスルファモイル−4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−酪酸(0.5g)を用い、そして塩化亜鉛(180mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(250mg)、フェニルヒドラジン(150mg)、氷酢酸(8mL)を使用し、分取HPLC分離(移動相:0.1% TFA含有アセトニトリル−水;グラジエント10分かけて10−100%)により精製したこと以外は実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、[2−(3−ベンジルスルファモイル−4−クロロ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸(90mg)を製造した。LCMS:RT=2.58分、MS:455(M+H);1H NMR(300MHz、CD3OD) δ 3.79(s,2H) 4.21(s,2H) 7−7.25(m,7H) 7.39(d,J=8Hz、1H) 7.58(apparent m、2H) 7.8(dd、J=6Hz、J=2.2Hz、1H) 8.24(d,J=2.1Hz、1H)。
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−[4−クロロ−3−(シクロヘキシル−メチル−スルファモイル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(0.5g)を用い、そして塩化亜鉛(180mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(250mg)、フェニルヒドラジン(150mg)、氷酢酸(8mL)を使用し、分取HPLC分離(移動相:0.1% TFA含有アセトニトリル−水;グラジエント 10分かけて10−100%)により精製したこと以外は実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、{2−[4−クロロ−3−(シクロヘキシル−メチル−スルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸(95mg)を製造した。LCMS:RT=2.9分、MS:461(M+H);1H NMR(300MHz、CD3OD) δ 1−1.8(m,10H)、2.9(s,3H)、3.7(m,1H)、3.82(s,2H)、7.08(t,J=7Hz、1H)、7.18(t,J=8Hz、1H)、7.4(d,J=8Hz、1H)、7.6(d,J=7.9Hz、1H)、7.7(d,J=8.2Hz、1H)、7.89(dd、J=6.0、2.2Hz、1H)、8.4(d,J=2.2Hz、1H).IC50=346nM
工程2:4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸の代わりに4−[4−クロロ−3−(4−トリフルオロメチル−ベンジルスルファモイル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(0.56g)を用い、そして塩化亜鉛(180mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(250mg)、フェニルヒドラジン(150mg)、氷酢酸(8mL)を使用し、分取HPLC分離(移動相 :0.1% TFA含有アセトニトリル−水;グラジエント 10分かけて10−100%)により精製したこと以外は実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、{2−[4−クロロ−3−(4−トリフルオロメチル−ベンジルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸(170mg)を製造した。LCMS:RT=2.7分、MS:523(M+H);1H NMR(300MHz、CD3OD) δ 3.8(s,2H)、4.28(s,2H)、7.07(t,J=7Hz、1H)、7.17(t,J=7Hz、1H)、7.44(m,5H)、7.58(t,J=8Hz、2H)、7.84(dd、J=6Hz、J=2.2Hz、1H)、8.32(d,J=2.2Hz、1H).IC50=19nM
(a) [2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−酢酸
1−メチル−1−フェニルヒドラジンの代わりにN−ベンジル−N−フェニルヒドラジン塩酸塩(5.6g)を用い、4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸(6g)、塩化亜鉛(3.3g)、p−トルエンスルホン酸一水和物(4.6g)及びtert−ブタノール(200mL)を使用し、そして再結晶の代わりにヘプタン中20−60% EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例2(a)と同様のやり方で進めることにより、[1−ベンジル−2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸(7g)を製造した。LCMS:RT=3.64分、537(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ ppm 0.8−1.7(一連のm、10H) 2.9(m,1H) 3.54(s,2H) 5.33(s,2H) 6.82(d,J=7Hz、2H) 7.16(m,6H) 7.43(d,J=8Hz、1H) 7.61(d,J=8Hz、1H) 7.77(d,J=8Hz、1H) 7.93(d,J=8.1Hz、1H) 8(d,J=2Hz、1H) 12.3(幅広s、1H).IC50=42nM
方法B:
フェニルヒドラジンの代わりにN−ベンジル−N−フェニルヒドラジン塩酸塩(0.61g)を用い、4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸(0.75g)、p−トルエンスルホン酸(0.48g)、塩化亜鉛(0.34g)及び氷酢酸(4mL)を使用して、そして反応温度を160℃としたこと以外は実施例1(a)方法A、工程5と同様のやり方で進めることにより、[1−ベンジル−2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸(410mg)を製造した。
(a) (S)−2−{2−[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−アセチルアミノ}−3−メチル−酪酸
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸 2−ジメチルアミノ−エチルエステル
2−クロロ−N−シクロヘキシル−5−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド
5−[3−(2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−2−クロロ−N−シクロヘキシル ベンゼンスルホンアミド
(a) 2−[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−アセトアミド
工程2:工程1からの上記の樹脂(30mg)を無水DCM(0.5mL)中で膨潤させて、MeOH中7N アンモニア(2mL)を加えた。この懸濁液を室温で20時間放置し、樹脂をろ過し、MeOH(2mL)で2回洗浄し、そして合わせたろ液及び洗浄液を真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中20−60% EtOAcで溶出するショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して2−[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−アセトアミド(2mg)を得た。LCMS:RT=2.92分、MS:446(M+H).IC50=132nM
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸 メチルエステル
2−クロロ−N−シクロヘキシル−5−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−1H−インドール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド
4−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−酪酸[1.86g、実施例1(a)、工程4を参照のこと]及び水酸化カリウム(0.294g)の水(20mL)中の温かい(80℃)溶液を、4−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(1g)及び水酸化カリウム(0.322g)の水(20mL)中の溶液に加えた。この混合物を4時間還流させ、室温で20時間放置し、続いてエバポレートした。残留物を氷酢酸(60mL)に溶解し、そして1時間還流させた。約150mLの水を加え、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌し、続いて固形沈殿物をろ過した。この固体をEtOAcに溶解し、生じた溶液をチャコールで処理し、続いてろ過した。ろ液を真空で濃縮し、そして残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化した。得られた物質を、ISOLUTE(登録商標)(Separtis GmbH、Germanyより入手可能)として知られる市販のフラッシュ用シリカゲルカラムでEtOAc:n−ヘプタン:DCM:MeOH:28−30%アンモニア水(順に10:5:5:5:1の体積部)の溶離液混合物を用いて中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)にかけて[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]−酢酸(3.5mg)を得た。LCMS:RT=3.07分、MS:477(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 0.8−1.7(m,10H) 3.04(m,1H) 3.7(s,2H) 3.78(s,3H) 6.84(d,J=8Hz、1H) 7.02(s,1H) 7.28(d,J=7.5Hz、1H) 7.78(d,J=7.5Hz、1H) 7.9(m,2H) 8.22(s,1H) 11.4(s,1H) 12.1(幅広s、1H).IC50=3nM
工程1.2−クロロニトロベンゼン(53g、0.34 mol)、鉄(1.5g)及び臭素(23mL、0.45 mol)の混合物をN2下で還流して20時間撹拌した。反応系を濃縮し、そして残留物を、10% EtOAc−ヘプタンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを濃縮し、濾過し、そしてエタノールですすぎ、そして乾燥した。固体をエタノールから再結晶して5−ブロモ−2−クロロニトロベンゼン(37.9g)を得た。母液を0℃で終夜保存し、生成物の二番目の収穫を単離し、そして乾燥してさらに5−ブロモ−2−クロロニトロベンゼン(7g)を得た。MS:235(M+H);m.p. 65−67℃。
:443(M+H);1H NMR(300MHz、CD3OD) δ 1.15−1.37(m,5H)、1.5−1.74(m,5H)、3.08(m,1H)、3.78(brs、2H)、4(s,3H)、7.03(t,J=7.2Hz、1H)、7.12(t,J=7.2Hz、1H)、7.28(d,J=8.4Hz、1H)、7.36(d,J=8.1Hz、1H)、7.56(d,J=7.5Hz、1H)、7.93(d,J=8.1Hz、1H)、8.17(s,1H).IC50=63nM
い、そして5−ブロモ−2−メチル−N−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド(500mg)を使用したこと以外は実施例10(a)、方法B、工程5と同様のやり方で進めることにより、2−(3−シクロヘキシルスルファモイル−4−メチル−フェニル)−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体として製造した(361mg)。
[2−(3−シクロヘキシルスルファモイル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸
2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−カルボン酸
工程2:2−クロロ−N−シクロヘキシル−5−(3−ホルミル−1H−インドール−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(200mg)の1,4−ジオキサン(10mL)及び水(5mL)中の溶液に、無水亜塩素酸ナトリウム(75mg)を加え、続いてスルファミン酸(350mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)をゆっくりと加え、そして10分間撹拌した。この混合物を濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)で希釈し、2N 水性HCl(25mL)、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製物を分取HPLC分離(移動相:0.1% TFA含有アセトニトリル−水;グラジエント 10分かけて10−100%)により精製して2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−カルボン酸(5mg)を得た。LCMS:RT=2.6分、MS:433(M+H).1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 0.8−1.8(m,10H)、3.06(m,1H)、7.22(m,2H)、7.47(d,J=7Hz、1H)、7.77(d,J=8.3Hz、1H)、7.92(m,2H)、8.09(d,J=7Hz、1H)、8.3(d,J=2.2Hz、1H)、12.15(幅広s、1H)、12.25(s,1H). IC50=741nM
2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸
工程2. 2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−5−メトキシ−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの代わりに2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−インドール−1,6−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 6−メチルエステル(90mg)を用いたこと以外は、実施例10(a)、方法B、工程6と同様のやり方で進めることにより、2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸 メチルエステルを固体として製造した(69mg)。
工程3. [2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]−酢酸 メチルエステルの代わりに2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸 メチルエステル(64mg)を用いたこと以外は、実施例10(a)、方法B、工程9と同様のやり方で進めることにより、2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸を固体として製造した(45mg)。LCMS:RT=4.75分、MS:433.11(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−D6) δ 1.1−1.63(m,10H)、3.07(m,1H)、7.15(s,1H)、7.67(s,2H)、7.79(m,1H)、8.02−8.14(m,3H)、8.50(s,1H)、12.20(s,1H)、12.61(s,1H).IC50=510nM
本発明の化合物の阻害作用を、ヒトDP機能性アッセイで評価した。内因性DP受容体を発現するヒト細胞株LS174Tを使用してcAMPアッセイを使用した。プロトコルは以前に記載されたプロトコル(Wright DH、Ford−Hutchinson AW、Chadee K、Metters KM、The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells、Br J Pharmacol. 131(8):1537−45(2000))と同様である。
材料
・PGD2(Cayman Chemical Cat#12010)
・IBMX(Sigma Cat# 5879)
・cAMP SPA 直接スクリーニングアッセイシステム(AmershamコードRPA 559)
・96−ウェル細胞プレート(Wallac Cat# 1450−516)
・Wallac 1450 Microplate Triluxシンチレーションカウンター(PerkinElmer)
・プレートシーラー
・Eppendorfチューブ
・ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)(Invitrogen Cat#14040−133)
・蒸留水
・Vortex
・磁気撹拌機及び撹拌子
全ての試薬は再構成の前に室温に平衡化させておくべきである。
1×アッセイ緩衝液
ボトルの中身を500mLメスシリンダに蒸留水で繰り返し洗浄することにより移す。蒸留水を用いて最終体積を500mLに調整し、十分に混合する。
溶解試薬1&2
溶解試薬1及び2の各々をそれぞれ200mLのアッセイ緩衝液に溶解する。室温に20分間放置して溶解させる。
SPA抗ウサギビーズ
30mLの溶解緩衝液2をボトルに加える。そのボトルを5分間穏やかに振盪する。
抗血清
15mLの溶解緩衝液2を各バイアルに加え、そして中身が完全に溶解するまで穏やかに混合する。
トレーサ(I 125 −cAMP)
14mLの溶解緩衝液2を各バイアルに加え、そして中身が完全に溶解するまで穏やかに混合する。
1)等体積のトレーサ、抗血清及びSPA抗ウサギ試薬をボトルに加え、所望の数のウェルに十分な体積(150μL/ウェル)のこの混合物があることを確実にする。
2)十分に混合する。
3)この免疫試薬溶液は、各アッセイの前に新しく調製するべきであり、再使用するべきではない。
1)1mLの溶解緩衝液1を加え、そして中身が完全に溶解するまで穏やかに混合する。
2)最終溶液はcAMPを512pmol/mLの濃度で含有する。
3)7つのポリプロピレン又はポリスチレンチューブに、0.2pmol、0.4pmol、0.8pmol、1.6pmol、3.2pmol、6.4pmol及び12.8pmolのラベルを付ける。
4)500μLの溶解緩衝液1を全てのチューブにピペットで取る。
5)12.8pmolチューブに500μLのストック標準(512pmol/mL)をピペットで取り、そして十分に混合する。12.8pmolチューブから500μLを6.4pmolチューブに移し、そして十分に混合する。この2倍希釈を残りのチューブで続けて繰り返す。
6)各連続希釈から50μLのアリコートを2つずつと、ストック標準は0.2−25.6pmol標準の範囲の8つのcAMP標準レベルを生じるだろう。
50μLの1mM IBMXを100mL PBS中に加えて、最終濃度を100μMにし、そして30℃で20分間超音波処理する。
1mgのPGD2(FW、352.5)を284μL DMSOに溶解して10mMストック溶液を作製し、そして20℃で保存する。各アッセイの前に、新しく調製する。3μLの10mMストック溶液を20mL DMSOに加え、それを十分に混合し、そして10mLを40mL PBSに移す。
化合物の希釈をBiomex 2000(Beckman)でMethod 1#cAMP DP 11 pointsを使用して行う。
1.LS174 Tは常に、MEM(ATCC Cat# 30−2003)、10% FBS(ATCC Cat# 30−2020)さらに2mM L−グルタミン中、37℃及び5% CO2で増殖させる。
2.0.05% Trypsin and Versine(Invitrogen Cat# 25300−054)を37℃で水浴で加温する。
3.細胞から増殖培地を除去する。T165フラスコ中の細胞を4mL Trypsinで2回洗浄し、続いて37℃及び5% CO2で3分間インキュベートする。
4.10mLの培地を加え、そしてピペットで完全に取って細胞を分離し、そして細胞をカウントする。
5.細胞密度を2.25×105細胞/mlにし、そして200μL 細胞/ウェル(45,000細胞/well)を96−ウェルプレートにアッセイの1日前に播種する。
1日目
96−ウェルプレートにおいて200μL培地中の45,000細胞/ウェルを播種する。細胞プレートを37℃、5% CO2および95%湿度で終夜インキュベートする。
2日目
1.化合物希釈を行う。
2.アッセイ緩衝液、溶解緩衝液1&2、PGD2および標準を調製する。
3.細胞から培地を吸引し、そして100μLの化合物溶液をZymark Sciclone−ALH/FD プロトコルcAMP DPを使用して加える。
4.細胞を37℃、5% CO2および95%湿度で15分間インキュベートする。
5.5μLの300nM PGD2(20X 15nM最終濃度)を、Zymark プロトコルcAMP DP PGD2を使用して各ウェルに加え、そして細胞を37℃、5% CO2および95%湿度でさらに15分間インキュベートする。
6.細胞から培地を吸引し、そして50μLの溶解緩衝液1をZymarkプロトコルcAMP DP lysisを使用して加え、そして室温で振盪しながら30分間インキュベートする。
7.150μLの免疫試薬を全てのウェル(総体積200μL/ウェル)に加える。
8.プレートをシールし、そして2分間振盪し、Wallacマイクロタイタープレートμシンチレーションカウンターのチャンバに16時間入れる。
3日目
[125I] cAMPの量を2分間、1450 Triluxシンチレーションカウンターでカウントする。
本発明の範囲内の化合物は、ヒトLS174 T細胞におけるSPA cAMPアッセイにおいて約1ナノモル濃度〜約10マイクロモル濃度の範囲内の濃度で50%阻害を生じた。本発明の範囲内の特定の化合物は、ヒトLS174 T細胞におけるSPA cAMPアッセイにおいて約1〜約500ナノモル濃度の範囲内の濃度で50%阻害を生じた。本発明の範囲内のより特定の化合物は、ヒトLS174 T細胞におけるSPA cAMPアッセイにおいて約1〜約100ナノモル濃度の範囲内の濃度で50%阻害を生じた。
Claims (56)
- 式(XVI):
Rは、R1SO2−、R1SO−、R1S−、R1CO−、R8−C(=O)−NH−、又はR8−SO2−NH−であり;
R1は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)、
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、若しくは多環式アルカアリール(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)であるか、又は
RがR1SO2−もしくはR1CO−である場合に−NR’R’’であり;
R’は水素、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、若しくは多環式アルカアリール(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)、又は
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)であり;
R’’は、水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシであり;
R3は、アシル、シアノ、カルボキシ、酸生物学的等価体、−C(O)−NY1Y2、
アロイル若しくはヘテロアロイル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)、
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)、又は
アルコキシ、アルケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)であり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、又は
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)であり;
R4は、水素、アシル、アロイル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、−C(O)−NY4Y5、−C(O)−O−Y6、
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれアリール、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル又はアシルで場合により置換される)、又は
(C2−C6)−アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換される)であり;
Y4およびY5は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
Y6はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R5は、水素、ハロ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ又はハロアルキニルオキシであり;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)、又は
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、若しくは多環式アルカアリール(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)であり;そして
nは、1〜6であるか又はR3がカルボキシ、酸生物学的等価体もしくは−C(O)−NY1Y2である場合には0であり;
ただしR1がアミノである場合、R4は水素でありそしてnは1〜6である]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - nが1〜3であるか、又はR3がカルボキシ、酸生物学的等価体、若しくは−C(O)−NY1Y2である場合には0である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- nが1〜3であるか、又はR3がカルボキシ、酸生物学的等価体、若しくは−C(O)−NY1Y2である場合には0である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- 式中、
Rは、R1SO2−、R1SO−、R1S−、R8−C(=O)−NH−又はR8−SO2−NH−であり;
R1は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)、
アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)であるか、又は
RがR1SO2−である場合には−NR’R’’であり;
R’は水素、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、若しくはシクロアルキルアリール(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)、又は
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)であり;
R’’は水素、アルキルであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はアルコキシであり;
R3は、アシル、シアノ、カルボキシ、酸生物学的等価体、−C(O)−NY1Y2、
アルキル(これは1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)、又はアルコキシ(これは1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)、
Y1およびY2は、それぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、又はアルキル(これは1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)であり;
R4は、水素、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、−C(O)−NY4Y5、−C(O)−O−Y6、
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれカルボキシ、アルコキシカルボニル又はアシルで場合により置換される)、又は
(C2−C6)−アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(これらはそれぞれヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換される)であり;
Y4及びY5はそれぞれ独立して水素、又はアルキルであり;
Y6はアルキルであり;
R5は、水素、ハロ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ又はハロアルキニルオキシであり;
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、又はアルキルであり;そして
R8は、アルキル(これは1つ又はそれ以上の脂肪族基置換基で場合により置換される)、又は
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、若しくはシクロアルキルヘテロアリール(これらはそれぞれ1つ又はそれ以上の環基置換基で場合により置換される)である;
請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式中、
Rは、R1SO2−、R8−C(=O)−NH−又はR8−SO2−NH−であり;
R1は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又は−NR’R’’であり;
R’は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、
アリール若しくはヘテロアリール(これらはそれぞれアルキル、ハロ又はハロアルキルで場合により置換される)、又は
アルキル(これはシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで場合により置換され、ここで該シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはアルキル、ハロ又はハロアルキルで場合により置換される)であり;
R’’は水素又はアルキルであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はアルコキシであり;
R3は、アシル、シアノ、カルボキシ、酸生物学的等価体、−C(O)−NY1Y2、
アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで場合により置換される)、又は
アルコキシ(これはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで場合により置換される)であり、
Y1及びY2はそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、又はアルキル(これはカルボキシ又はアルコキシカルボニルで場合により置換される)であり;
R4は、水素、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、アリールアルキル、−C(O)−NY4Y5、−C(O)−O−Y6、
アルキル(これはカルボキシ、アルコキシカルボニル又はアシルで場合により置換される)、又は(C2−C6)−アルキル(これはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換される)であり;
Y4及びY5は、それぞれ独立して水素又はアルキルであり;
Y6はアルキルであり;
R5は、水素、ハロ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシであり;
R6及びR7はそれぞれ独立して、水素又はアルキルであり;そして
R8は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、又はシクロアルキルアリールである;
請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式中、
Rは、R1SO2−、R8−C(=O)−NH−又はR8−SO2−NH−であり;
R1は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又は−NR’R’’であり;
R’は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリール(これはアルキル、ハロ又はハロアルキルで場合により置換される)、又はアルキル(これはシクロアルキル又はアリールで場合により置換され、ここで該アリールはアルキル、ハロ又はハロアルキルで場合により置換される)であり;
R’’は、水素又はアルキルであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル又はアルコキシであり;
R3は、アシル、シアノ、カルボキシ、酸生物学的等価体、−C(O)−NY1Y2、
アルキル(これはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで場合により置換される)、又はアルコキシ(これはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで場合により置換される)、
Y1及びY2はそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアミノ、又はアルキル(これはカルボキシ又はアルコキシカルボニルで場合により置換される)であり;
R4は、水素、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルキル、−C(O)−NY4Y5、−C(O)−O−Y6、
アルキル(これはカルボキシ、アルコキシカルボニル又はアシルで場合により置換される)、又は
(C2−C6)−アルキル(これはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換される)であり;
Y4及びY5はそれぞれ独立して水素又はアルキルであり;
Y6はアルキルであり;
R5は、水素、ハロ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシであり;
R6及びR7はそれぞれ独立して、水素又はアルキルであり;そして
R8は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、又はシクロアルキルアリールである;
請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - RがR1SO2−である、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- RがR1SO2−であり、そしてR1が−NR’R’’である、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- RがR1SO2−であり;
R1が−NR’R’’であり;
R’がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル又はシクロアルキルアリールであり;そして
R’’が水素又はアルキルである;
請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - RがR1SO2−であり、R1が−NR’R’’であり、R’がシクロアルキルであり、そしてR’’が水素又はアルキルである、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- RがR8−SO2−NH−である、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R2がハロである、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R2がクロロである、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R2がアルキル、アルコキシ又はハロアルキルである、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R2がメチル、メトキシ又は−CF3である、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R3が−C(O)−NY1Y2、カルボキシ、酸生物学的等価体;又はヒドロキシで置換されたアルキルである;請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R3が−COOHである、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R4が水素、アルキル又はアリールアルキルである、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R4が水素である、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R5が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はハロアルコキシである、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R6及びR7が両方とも水素である、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- 式中、
RがR1SO2−であり;
R1が−NR’R’’であり;
R2がハロであり;
R3が−C(O)−NY1Y2、カルボキシ、酸生物学的等価体;又はヒドロキシで置換されたアルキルであり;
R4が水素、アルキル又はアリールアルキルであり;
R5が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はハロアルコキシであり;そして
R6及びR7が両方とも水素である;
請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式中、
RがR1SO2−であり;
R1が−NR’R’’であり;
R’がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、又はアルキル(これはシクロアルキル又はアリールで場合により置換され、ここで該アリールはハロアルキルで場合により置換される)であり;
R’’が水素又はアルキルであり;
R2がハロであり;
R3が−C(O)−NY1Y2、カルボキシ、又は酸生物学的等価体であり;
Y1及びY2がそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、又はカルボキシ若しくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルであり;
R4が水素、アルキル又はアリールアルキルであり;
R5が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はハロアルコキシであり;そして
R6及びR7が両方とも水素である;
請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式中、
RがR1SO2−であり;
R1がピペリジニル又は−NR’R’’であり;
R’が水素、シクロヘプタン、シクロヘプタン−メチレン、シクロヘキサン、シクロヘキサン−メチレン、シクロヘキサン−エチレン、シクロペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、インダニル、フェニル、テトラヒドロピラニル、トリシクロ[3.3.1.13.7]デカン−メチレン、メチル、イソプロピル、イソペンチル、n−ヘキサニル、ベンジル、又は4−トリフルオロメチル−ベンジルであり;
R’’が水素又はメチルであり;
R2がクロロであり;
R3がカルボキシ、−CH2−OH、−C(O)−NH2、−C(=O)−NH−SO2−CH3、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
R4が水素、メチル又はベンジルであり;
R5が水素、クロロ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり;そして
R6及びR7が両方とも水素である;
請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式中:
RがR1SO2−であり;
R1が−NR’R’’であり;
R’がシクロヘプタン、シクロヘプタン−メチレン、シクロヘキサン、シクロヘキサン−メチレン、シクロヘキサン−エチレン、シクロペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、インダニル、テトラヒドロピラニル、トリシクロ[3.3.1.13.7]デカン−メチレン、イソプロピル、イソペンチル、
n−ヘキサニル、ベンジル、又は4−トリフルオロメチル−ベンジルであり;
R’’が水素又はメチルであり;
R2がクロロであり;
R3がカルボキシ、−C(O)−NH2、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
R4が水素、メチル又はベンジルであり;
R5が水素、クロロ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり;そして
R6及びR7が両方とも水素である;
請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - R’がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル又はシクロアルキルアリールであり、そしてR’’が水素又はアルキルである、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R’がシクロアルキルであり、そしてR’’が水素又はアルキルである、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R2がハロである、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R2がクロロである、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R2がアルキル、アルコキシ又はハロアルキルである、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R2がメチル、メトキシ又は−CF3である、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R3が−C(O)−NY1Y2、カルボキシ、酸生物学的等価体;又はヒドロキシで置換されたアルキルである、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R3が−COOHである、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R4が水素、アルキル又はアリールアルキルである、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R4が水素である、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- R5が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はハロアルコキシである、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
- 式中、
R’がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、又はアルキル(シクロアルキル又はアリールで場合により置換され、ここで該アリールはハロアルキルで場合により置換される)であり;
R’’が水素又はアルキルであり;
R2がハロであり;
R3が−C(O)−NY1Y2、カルボキシ、酸生物学的等価体;又はヒドロキシで置換されたアルキルであり;
R4が水素、アルキル又はアリールアルキルであり;そして
R5が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はハロアルコキシである;
請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式中:
R’がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル若しくはシクロアルキルアリール、又はアルキル、若しくはシクロアルキルで置換されたアルキルであり;
R’’が水素又はアルキルであり;
R2がハロであり;
R3が−C(O)−NY1Y2、カルボキシ、又は酸生物学的等価体であり;
Y1及びY2がそれぞれ独立して水素、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、又はカルボキシ若しくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルであり;
R4が水素、アルキル又はアリールアルキルであり;そして
R5が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はハロアルコキシである;
請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式中、
R’が水素、シクロヘプタン、シクロヘプタン−メチレン、シクロヘキサン、シクロヘキサン−メチレン、シクロヘキサン−エチレン、シクロペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、インダニル、フェニル、テトラヒドロピラニル、トリシクロ[3.3.1.13.7]デカン−メチレン、メチル、イソプロピル、イソペンチル、n−ヘキサニル、ベンジル又は4−トリフルオロメチル−ベンジルであり;
R’’が水素又はメチルであり;
R2がクロロであり;
R3がカルボキシ、−CH2−OH、−C(O)−NH2、−C(=O)−NH−SO2−CH3、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
R4が水素、メチル又はベンジルであり;そして
R5が水素、クロロ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシである;
請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式中、
R’がシクロヘプタン、シクロヘプタン−メチレン、シクロヘキサン、シクロヘキサン−メチレン、シクロヘキサン−エチレン、シクロペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、インダニル、テトラヒドロピラニル、トリシクロ[3.3.1.13.7]デカン−メチレン、イソプロピル、イソペンチル、n−ヘキサニル、ベンジル又は4−トリフルオロメチル−ベンジルであり;
R’’が水素又はメチルであり;
R2がクロロであり;
R3がカルボキシ、−C(O)−NH2、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
R4が水素、メチル又はベンジルであり;そして
R5が水素、クロロ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシである;
請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。 - [2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
{2−[3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルスルファモイル)−4−クロロ−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
[2−(4−クロロ−3−ヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
{2−[4−クロロ−3−(インダン−2−イルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
[2−(4−クロロ−3−シクロペンチルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
{2−[4−クロロ−3−(2,2−ジメチル−プロピルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
[2−(4−クロロ−3−イソプロピルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
{2−[4−クロロ−3−(2−シクロヘキシル−エチルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
[2−(4−クロロ−3−フェニルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
{2−[4−クロロ−3−(シクロヘキシルメチル−スルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
{2−[4−クロロ−3−(1−エチル−プロピルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
{2−[4−クロロ−3−(シクロヘプチルメチル−スルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
(2−{4−クロロ−3−[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−イルメチル)−スルファモイル]−フェニル}−1H−インドール−3−イル)−酢酸;
[2−(4−クロロ−3−シクロヘプチルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
{2−[4−クロロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
{2−[4−クロロ−3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
[2−(4−クロロ−3−メチルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[2−(4−クロロ−3−スルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−5−メチル−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−5−イソプロピル−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[2−(3−ベンジルスルファモイル−4−クロロ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
{2−[4−クロロ−3−(シクロヘキシル−メチル−スルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
{2−[4−クロロ−3−(4−トリフルオロメチル−ベンジルスルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[1−ベンジル−2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
{2−[4−クロロ−3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−1−メチル−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
(S)−2−{2−[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−アセチルアミノ}−3−メチル−酪酸;
(S)−2−{2−[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−アセチルアミノ}−3−メチル−酪酸;
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸 2−ジメチルアミノ−エチルエステル;
2−クロロ−N−シクロヘキシル−5−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[3−(2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−2−クロロ−N−シクロヘキシル ベンゼンスルホンアミド;
2−[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−アセトアミド;
2−[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−アセトアミド;
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸 メチルエステル;
2−クロロ−N−シクロヘキシル−5−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−1H−インドール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[5−クロロ−2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[6−クロロ−2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
{2−[3−(シクロヘキシル−メチル−スルファモイル)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
[2−(3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
2−[2−(3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸;
[2−(4−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[2−(3−シクロヘキシルスルファモイル−4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[2−(3−クロロ−4−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[2−(3−シクロヘキシルスルファモイル−4−メチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[2−(3−シクロヘキシルスルファモイル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸 メチルエステル;
[2−(3−シクロヘキシルスルファモイル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
[2−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−4−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル]−酢酸;
{2−[4−クロロ−3−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸;
2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−3−カルボン酸;又は
2−(4−クロロ−3−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル)−1H−インドール−6−カルボン酸;
である、請求項1に記載の化合物若しくは薬学的に許容しうるエステルプロドラッグ又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物。 - 薬学的有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容しうる担体との混合状態で含む、医薬組成物。
- 薬学的有効量の請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容しうる担体との混合状態で含む、医薬組成物。
- アレルギー性疾患、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化を伴う障害、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、じんま疹、湿疹、かゆみを伴う疾患、かゆみに伴う行動の結果として二次的に生じる疾患、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性再灌流障害、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、又は潰瘍性大腸炎の処置を必要とする患者において、該患者に薬学的有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することからなる、該疾患を処置するための方法。
- かゆみに伴う行動の結果として二次的に生じる疾患が、白内障、網膜剥離、炎症、感染又は睡眠障害である、請求項46に記載の方法。
- 処置を必要とする患者において、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支ぜん息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化に伴う障害、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、じんま疹、湿疹、アトピー性皮膚炎、じんま疹、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性再灌流障害、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎又は潰瘍性大腸炎を処置するための方法であって、該患者に薬学的有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することからなる、方法。
- アレルギー性疾患の処置を必要とする患者において、該患者に薬学的有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することからなる、該疾患を処置する方法。
- 気管支ぜん息の処置を必要とする患者において、該患者に薬学的有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することからなる、該疾患を処置する方法。
- アレルギー性鼻炎の処置を必要とする患者において、該患者に薬学的有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することからなる、該疾患を処置する方法。
- アレルギー性皮膚炎の処置を必要とする患者において、該患者に薬学的有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することからなる、該疾患を処置する方法。
- アレルギー性結膜炎の処置を必要とする患者において、該患者に薬学的有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することからなる、該疾患を処置する方法。
- 慢性閉塞性肺疾患の処置を必要とする患者において、該患者に薬学的有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物、若しくは溶媒和物、その薬学的に許容しうるプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することからなる、該疾患を処置する方法。
- 薬学的有効量の請求項1に記載の化合物、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、ベータアゴニスト、PDE4阻害剤、TPアンタゴニスト及びCrTh2アンタゴニストからなる群より選択される化合物を、薬学的に許容しうる担体との混合状態で含む、医薬組成物。
- 抗ヒスタミン薬がフェキソフェナジン、ロラタジン又はセチリジンであり、ロイコトリエンアンタゴニストがモンテルカスト又はザフィルルカストであり、ベータアゴニストがアルブテロール、サルブテロール又はテルブタリンであり、PDE4阻害剤がロフルミラスト又はシロミラストであり、TPアンタゴニストがラマトロバンであり、そしてCrTh2アンタゴニストがラマトロバンである、請求項51に記載の医薬組成物。
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