NO115019B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører fremstilling av N-aminoalkyl fentiaziner som er verdifulle mellomprodukter ved syntesen av fentiazinderivater med terapeutisk verdi.

Det er hensikten med nærværende oppfinnelse å fremskaffe en klasse av fentiazinderivater med den generelle formel:

i hvilken X betyr et vannstoffatom, et ha-logen (f. eks. klor)-atom eller et alkyl eller alkoksyradikal inneholdende opp til 4 kullstoffatomer, f. eks. metyl eller metoksy, i 1- eller 3-stilling, og A betyr en toverdig rett eller forgrenet alifatisk kjede inneholdende 2 eller 3 kullstoffatomer, f. eks.

Oppfinnelsen omfatter videre

salter av nevnte aminobaser.

Forannevnte forbindelser kan omdan-nes til forbindelser av terapeutisk verdi, f. eks. ved alkylering av aminogruppen, f. eks. di-metylering av nevnte gruppe.

Overensstemmende med nærværende oppfinnelse fremstilles forannevnte forbindelser eller deres salter ved å behandle et tilsvarende 10-halogenalkylfentiazin med formelen

hvor Y er et halogenatom, f. eks. klor eller brom, med kaliumftalimid fulgt av spalting av bindingene mellom kvelstoffatomet i sidekjeden og karbonylkullstof f atomene av ftalimidderivatet enten ved sur eller alkalisk hydrolyse eller ved innvirkning av et hydrazin og derpå, hvis ønsket, omdanning av den oppnådde N-aminoalkyl fentiazin-forbindelse til et salt av denne. Egnede sy-rer for forannevnte sure hydrolyse er saltsyre og bromvannstoffsyre. Alkalisk hydrolyse kan oppnås med f. eks. kaustisk soda.

De følgende eksempler tjener til å illu-strere oppfinnelsen. De angitte smelte-punkter bestemtes ved Kofler-metoden.

Eksempel 1:

50 cm<3> dimetylformamid oppvarmes under tilbakeløp i 15 timer med 18,5 g kaliumftalimid og 26,1 g 10-(2'-kloretyl)-fentiazin (fremstilt i overensstemmelse med den generelle metode beskrevet av Gilman og Shirley, J. Amer. Chem. Soc. 66, 890 (1944)). Den avkjølte blanding helles i 300 cm<3> vann. Etter filtrering, vasking med vann og tørring ved 110° C oppnås 37 g 10-(2'-ftalimid-etyl)fentiazin, som smelter ved 173—174° C etter omkrystallisering fra 15 deler aceton.

100 cm<3> absolutt alkohol, 11,6 g 10-(2'-

ftalimid-etyl)fentiazin og 1,65 g hydrazin-

hydrat (100 pst.) oppvarmes i 1 time under tilbakeløp i overensstemmelse med Ing og Manske's metode, J. Chem. Soc. 1926, 2348.

10 cm<*> saltsyre (d = 1,19) tilsettes der-

på, og blandingen opphetes ytterligere 1

time under tilbakeløp. Den kjøles derpå til 20° C, ftalylhydrazidet filtreres fra, og den alkoholiske oppløsning konsentreres i va-

kuum. Resten tas opp i 100 cm<3> kokende vann, avfarges med trekull og filtreres.

Eter kjøling oppnås 7,5 g av hydroklor-

idte av 10-(2'-aminoetyl)-fentiazin (smel-

tepunkt 270—271° C).

Det sure maleat av 10-(2'-aminoetyl)-

fentiazin smelter ved 181° C.

Eksempel 2:

50 cm<3> dimetylformamid oppvarmes i

5 timer under tilbakeløp med 11,3 g kalium-

ftalimid og 19 g 3-klor-10-(3'-kloropropyl)-

fentiazin fremstilt i overensstemmelse med Gilman og Shirley's metode henvist til i

eksempel 1. Den kolde reaksjonsblanding helles i 400 cm3 destillert vann og blandin-

gen omrøres i en halv time. Det frafiltrerte faste stoff oppløses i 360 cm<3> varm etyl-

alkohol og behandles med trekull. Etter kjøling oppnås 3-klor-10-(3'-ftalimidpro-pyl)fentiazin som smelter ved 115° C. Spalt-

ing av ftalimidderivatet utføres med hy-

drazin som i eksempel 1. 3-klor-10-(3'-ami-nopropyl)fentiazin oppnås, fra hvilket ma-

leatet fremstilles, smeltepunkt 191—192° C.

Eksempel 3:

En oppløsning av 20 g 10-(2'-klorpro-

pyl) fentiazin og 13,4 g kaliumftalimid i 60

cm<3> dimetylformamid oppvarmes under til-

bakeløp i 4 timer. Etter avkjøling helles produktet i vann, filtreres og omkrystallise-

res fra etylalkohol. På denne måte oppnås 6,3 g 10-(2'-ftalimid-propyl)fentiazin (smel-

tepunkt 172—174° C).

En oppløsning av 6 g 10-(2'-ftalimid-propyl) fentiazin og 0,85 g hydrazin hydrat (95 pst.) i 250 cm<3> etylalkohol oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp. Produktet kjøles,

og 4,5 cm<3> saltsyre (d = 1,19) tilsettes. Blandingen opphetes derpå i ytterligere 1 y2 time. under tilbakeløp. Etter avkjøling fil-

treres blandingen, og det dannede bunnfall vaskes méd alkohol. De alkoholiske filtra-

ter samles opp, og alkoholen fordampes over vannbad. Produktet gjøres alkalisk ved tilsetning av 15 cm<3> 10N kaustisk soda og ekstraheres med 500 cm<3> eter. Eterekstrak-

tet tørres over natriumsulfat, og eteren for-

dampes over vannbad. 4 g 10-(2'-amino-

propyl) fentiazin oppnås på denne måte, og dette produkt renses ved å omdanne det til

hydrokloridet, som etter omkrystallisasjon fra en blanding av etylalkohol og cyklo-

heksan smelter ved 244—245° C. 10-(2'-amino-propyl)fentiazin-basen smelter ved 132—133° C.

10- (2'-klorpropyl) f entiazinet (smelte-

punkt 120—122° C) brukt som utgangsma-

teriale oppnås ved innvirkning av tionyl-

klorid på 10-(2'-hydroksy-propyl)fentiazin (kokepunkt 0,35 = 190—195° C), som på sin side fremstilles ved saltsyresur hydrolyse av 10-(2'-tetrahydropyranyloksypropyl) fenti-

azin fremstilt ved innvirkning av 2-tetra-hydropyranyloksy-l-klorpropan på fentia-

zin i xylen i nærvær av natriumamid.

Eksempel 4:

Ved å gå frem som i eksempel III, men

ved å gå ut fra l-klor-10-(3'-klorpropyl)-

fentiazin, l-klor-10-3'-aminopropyl) fenti-

azin oppnås l-klor-10-(3'-aminopropyl)

fentiazin hvis maleat smelter ved 169° C.

1 -klor-10- (3'-klorpropyl) fentiazin frem-

stilles på samme måte som 10-^'-klorpropyl) fentiazin i eksempel III fra 1-klor-

fentiazin og 3-tetrahydropyranyloksy-l-klorpropan ved mellomproduktet l-klor-10-(3'-hydroksy-propyl) fentiazin (kokepunkt 0,35 = 225—223° C).

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-aminoalkyl-fentiazin-derivater av den generelle formel:

i hvilken X betyr et vannstoffatom, et halogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal inneholdende opp til 4 kullstoffatomer il- eller 3-stilling, og A betyr en toverdig rett eller forgrenet alifatisk kjede inneholdende 2 eller 3 kullstoffatomer, eller salter av disse, karakterisert ved at en for-bindelse med den generelle formel: i hvilken Y betyr et halogenatom, behandles med kaliumftalimid fulgt av behandling for å spalte bindingene mellom kvelstoffatomet i sidekjeden og karbonyl-kullstoff-atomene i det dannede ftalimidderivat og derpå, hvis ønsket, omdanning av det oppnådde N-aminoalkylfentiazin-derivat til et salt av dette.

2. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at spaltingen utføres ved behandling med et hydrazin eller ved sur eller alkalisk hydrolyse.