JPS5822158B2 - ３−メチル−３−セフエム抗生物質の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般にデアセトキシセファロスポラン酸と呼
ばれている７−アシルアミノ−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸抗生物質の新規な製法に関するもの
である。

特に本発明は７−アシルアミノ−３−アセトキシメチル
−２−セフェム−４−カルボン酸を７−アシルアミノ−
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸に転化する
方法に関するものである。

本発明によれば、７−アミンまたは７−アシルアミノ−
３−アセトキシメチル−２−セフェム−４−カルボン酸
をイオウ親核試薬と反応させて、３−アセトキシ基の親
核移動によって、３−チオ置換メチル−２−セフェム−
４−カルボン酸を作り、このようにして得られた３−チ
オ置換−メチル−２−セフェム化合物を触媒水添条件で
還元裂開を行ない、３−メチル−２−セフェムの裂開生
成物を作る。

このようにして得た生成物を３−メチル−３−セフェム
化合物、デアセトキシセファロスポラン酸またはエステ
ルに異性化することができる。

たとえば、３−チオ置換メチル−２−セフェム化合物の
触媒水添によって主成分として得られた３−メチル−２
−セフェム化合物は、そのスルホキシドを形成し、次に
このスルホキシドを周知の方法で還元することによって
異性化することができる。

本発明の方法によって得られた７−アシルアミノ−３−
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸は、デアセトキ
シセファロスポラン酸クラスの周知の抗生物質である。

本発明の方法によれば、デアセトキシセファロスポラン
酸はセファロスポラン酸か、ら、セファロスポラン酸を
２−セフェム化合物に異性化し、次に３−アセトキシメ
チル基をチオ親核試薬で親核置換することによって作ら
れる。

３−チオ置換メチル−２−セフェム生成物を後述のよう
に還元条件において処理して、３−メチル−２−セフェ
ム還元生成物を得る。

その生成物を更に周知の方法によってデアセトキシセフ
ァロスポラン酸にＪＫＥ化する。

セファロスポラン酸すなわち３−セフェムを２−セフェ
ムに異性化する工程は、周知の方法、たとえば、Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、（１９６６）１１４２；Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、、 ３５ 、２４２９ （１９７０）および
Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 ８５ 、１８９６（
１９６３）に述べである方法によって行なわれる。

また３−アセトキシメチル−２−セフェム異性化生成物
の親核置換反応は、Ｊ 、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ 。

（１９６５）５０１５、および米国特許第３４４６８０
３号；第３２７８５３１号；第３２６１８３２号；第３
２３９５１６号および第３２４３４３５号に述べである
方法によって行なわれる。

本発明の方法によれば、下記の一般式Ｉに現わされる３
−チオ−置換 メチル−２−セフェム化合物は、 触媒水添条件で還元されて、下記の一般式で現わされる
化合物を生じる。

前記の式においてＲはチェニルアセチル、Ｒ１は水素、
ベンジルまたはその塩、Ｚはベンゾイル、エトキシチオ
ノカルボニル、またはアミジノである。

Ｚがアミジノを示す時、これによって現わされるインチ
オウロニウム塩または置換インチオウロニウム塩は、チ
オ尿素または置換チオ尿素を希望の７−アシルアミノ−
３−アセトキシメチル−２−セフェム−４−カルボン酸
（この場合Ｒ１は水素）と、米国特許第３２７８５３１
号の方法によって、下記の反応式によって反応させるこ
とによって作られる。

（尚、式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ６はいずれも水
素を示す） １：１− 前記の反応において用いることのできるチオ尿素化合物
の例はチオ尿素、Ｎ、Ｎ’−ジフェニルチオ尿素、テト
ラメチルチオ尿素、ｎ−ブチルチオ尿素、Ｎ 、 Ｎ’
−ジエチルチオ尿素、Ｎ 、 Ｎ’−ジーｎ−へキシル
チオ尿素、Ｎ、Ｎ’−ジエチルチオ尿素、Ｎ−（２−フ
ェニルエチル）チオ尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−ｎ−ブチ
ルチオ尿素およびフェニルチオ尿素である。

本発明の工程の出発材料である３−チオー置換メチル−
２−セフェム化合物は周知の反応によつで作られる。

式■の化合物を作るのには、まずセファロスポラン酸を
３−アセトキシメチル−２−セフェム化合物に異性化し
、そののちこの２−セフェム化合物をイオウ親核試薬で
親核移動反応によって、式Ｉの化合物をうる。

前記の異性化反応ならびに親核移動反応の方法ならびに
工程については、Ｗｅｂｂｅｒなど、Ｊ 、Ａｍ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ 、 、 ９１ 。

５６７４ （１９６９） ； ＭｎｒｐｈｙおよびＫｏ
ｅｈｌ ｅｒ 。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３５．２４２９（１９７０）；
Ｃｏｃｋｅｒなど、 Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 （１９
６５）５０１５およびＣｏｃｋｅｒなど、Ｊ 、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ。

（１９６６）１１４２において述べられている。

式Ｉで現わされる３−チオ置゛換メチルー２−セフェム
化合物は本発明によれば次のようにして触媒水添条件で
還元される。

化合物を不活性溶剤の中に溶かし、約大気圧と約１７．
６に９／ｄ（２５０１ｄｓ ／平方インチ）との間の圧
力に保持された水素ガス中において、水添触媒の存在に
おいて水添する。

この反応は２５℃またはその前後において行なうことが
できるが、約り０℃〜約５５℃の温度で一層速い速度で
還元が生じる。

この工程において用いることのできる溶剤は出発材料お
よび生成物と反応しない通常の水添溶剤であって、水添
条件において自らは還元されないものが好ましいこの種
の溶剤としては水；テトラヒドロフランジオキサン；メ
タノール、エタノールその他類似のもののごときアルコ
ール溶剤；酢酸エチル、プロピオン酸メチル、ブチル酸
メチル、酢酸イソアミル、酢酸アミルその他類似のエス
テルのごときエステル；アルコール類およびエーテル類
である。

用いられる特定の溶剤は、使用される出発材料の形にあ
る程度依存している。

また本発明の工程においては溶剤混合物も用いることが
できる。

たとえば５０％エタノール水溶液のごときアルコール水
溶液を用いることができる。

本発明の工程の水添触媒としてラニーニッケルが好まし
い。

ケイソウ上止のニッケルのごとき他の形のニッケル触媒
も用いることができるが、ラニーニッケルは収率が高く
、還元時間が少なくてすむ。

ラニーコバルトおよび炭素上のパラジウムのごとき他の
触媒を用いて作ることもできる。

前述のように、水添反応は平方センナあたり約３．５〜
１７．６ｋｇ（平方インチあたり約１５〜２５０ポンド
）の水素圧のもとに行なわれる。

還元はこれより高い圧力でも生じるが、このように高い
圧力は必要でない。

触媒水添反応は標準的な水添装置、たとえばＰａｒｒ低
圧水添装置の中で行なうことができる。

あるいはまた、開いた容器の中において、水添触質を懸
濁状で含む式Ｉの化合物の溶液の中に水素ガスを通すよ
うにして行なうこともできる。

本発明の好ましい実施態様においては、テトラヒドロフ
ランと水の溶剤混合物中の３−エトキシチオノカルボニ
ルチオメチル−７−Ｃ２−（２’−チェニル）アセトア
ミドシー２−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩溶
液に対して、ｐＨが８．８に調整されるまでトリエチル
アミンを滴下する。

次にこの溶液にラニーニッケルを加え、この混合物をＰ
ａｒｒ低圧水添装置で、約３．２ｋｙ／ｄ（４５ポンド
／ｐｓｉ）の水素圧で水添する。

この還元は室温で約１８時間行なわされ。

触媒をろ過し、フィルタ上でテトラヒドロフランで洗っ
た。

ろ液と洗浄液とを一緒にし、５％塩酸と酢酸エチルの混
合物に加えた。

有機層を分離し、水で洗って乾燥した。

乾燥された有機層を乾燥するまで真空蒸発して、主とし
て７−（２−（２−チェニル）アセトアミドシー２−セ
フェム−３−メチル−４−カルボン酸を含む結晶残留物
を得た。

テ ラニーニッケルと水素を用いて式■の化合物を還元
する場合、大抵の場合に主生成物として３−メチル−２
−セフェム還元生成物を生じる。

本発明の３−メチル−２−セフェム還元生成物は特徴的
な核電磁共鳴スペクトルを有する。

ｐ 本発明によって作られる３−メチル−２−セフェム
化合物は周知の方法によってデアセトキシセファロスポ
ラン酸（３−メチル−３−セフェム化合物）に転化する
ことができる。

すなわち、３−メチル−２−セフェム化合物を有機過酸
化物好ましくはｍ−クロロベル安息香酸によって酸化し
、対応のスルホキシドを得る。

周知のように、セファロスポリンスルホキシドの形成に
ともなって、二重結合はΔ２−からΔ３一位に異性化す
る。

このようにして得られた３−メチル−３−セフェムスル
ホキシドを１９６８年、１０月３日には、米国特願第７
６４９２５号に述べである方法によって還元する。

３−メチル−３−セフェム還元生成物即ちデアセトキシ
セファロスポラン酸は、動物および植物の病源菌の成長
を抑制する周知の抗生物質である。

下記の一般反応式は本発明において用いられる方法なら
びに工程を示すもので、セファロスポラ・ン酸を中間生
成物を通してデアセトキシセファロスポラン酸に転化す
る本発明の方法ならびに工程の有効性を示している。

以下本発明を二、三の例によって説明する。

参考例 ４０ｍ１の水の中に２゜２ｇ（２９ミＩＪモル）のチオ
尿素を溶かした溶液に、７．９ｇ（１９ミリモルの７−
１：２−（２−チェニル）アセトアミドクー２−セフェ
ム−３−アセトキシメチル−４−カルボン酸ナトリウム
塩を加えた。

この溶液のｐＨをＩＮ水酸化ナトリウム添加によってｐ
Ｈ７に調整した。

そこでこの溶液を水浴中で１８時間、６０℃の温度に加
熱した。

混合物を室温前後まで冷却し、生じた沈殿物をろ過し、
フィルター上で水で洗った。

沈殿物を真空乾燥して、３．２ｇの３−アミジノチオメ
チル−７−〔２−（２−チェニル）アセトアミドクー２
−セフェム−４−カルボン酸、分子内塩を生じた。

元素分析、Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４ ｏ４ｓ３について計算；
理論値： Ｃ，４３，６８； Ｈ，３，９１； Ｎ、
１３．５９実測値： Ｃ，４３，４８； Ｈ，３，９
４； Ｎ、 １３．３２前記生成物はり、Ｍ、Ｓ、０．
ｄ６において下記の核電磁共鳴スペクトルを示した。

また下記のデータはスペクトルにおいて観測されたトー
値である。

６．２２ （ｓ、 ２Ｈ，側鎖メチレン）；５．８２
（ｍ、２Ｈ−Ｃｓメチレン）、５．３８ （Ｓ ％ Ｉ
Ｈ％Ｃ４Ｈ）、４．８ ４．６ （ｍ、 ２Ｈ％ Ｃ
ａおよびＣ７−Ｈ） ： ３．５０ （ｓ、 ＩＨ，Ｃ
２−Ｈ）： ３．０９−２、５９ （ｒｎ、 ３ Ｈ％
芳香族水素）および１．７（ｄ。

ＬＨ，アミド水素）。

例１ ２５ｍ１のテトラヒドロフランと２５１ｎｌの水の中に
９５０〜（２，４ミリモル）の３−アミジノチオメチル
７−（２−（２−チェニル）アセトアミドクー２−セ
フェム−４−カルボン酸分子内塩を溶かした溶液に、５
ｇのラニーニッケルを加えた。

この溶液をＰａａｒ低圧水添装置の中で、約３．２ｋｇ
／ｄ（４５ｐｓｉ）の水素圧で、室温で約１２時間水添
した。

触媒をろ過し、フィルタ上でテトラヒドロフランで洗っ
た。

ろ液と洗浄溶剤を一緒にし、５％塩酸と酢酸エチルの混
合物に加えた。

有機層を分離し、水で洗い、そののち硫酸マグネシウム
上で乾燥した。

乾燥した有機層を乾燥するまで真空蒸発させて、結晶残
留物を得た。

還元生成物は薄層クロマトグラフィと核電磁共鳴スペク
トルによって、７−（２−（チェニル）アセトアミドク
ー２−セフェム−３−メチル−４−カルボン酸であるこ
とが示された。

例２ ２５ｍ１のテトラヒドロフランと２５ｍ１の水の中に５
００ｙｎ９の７（２−（２−チェニル）アセトアミドロ
ー３−エトキシチオノカルボニルチオメチル−２−セフ
ェム−４−カルボン酸ナトリウム塩を溶かした溶液に、
ｐＨが８８となるまでトリエチルアミンを加えた。

この溶液に５ｇのラニーニッケル触媒を加え、その混合
物をＰａｒｒ低圧水添装置の中で、１５時間、約３．２
ｋｇ／ｄ（４５ｐｓｉ ）の初期水素圧で水添した。

触媒をろ過し、テトラヒドロフランで洗った。

ろ液と洗浄液を結合し、５％塩酸と酢酸エチルの混合物
に加えた。

有機層を分離し、水で洗い、乾燥した。

乾燥した酢酸エチル溶液を乾燥するまで真空蒸発させ、
７−（２−（２−チェーし）アセトアミドシー３−メチ
ル−２−セフェム−４−カルボン酸を生じた。

例３ 前例に述べた還元法によって、ベンジル ３−ペンツイ
ルチオメチル−７−（２−（２−ｆエニル）アセトアミ
ドクー２−セフェム−４−カルボン酸塩を還元して、結
晶還元生成物、７−［２’−（２−チェニル）アセトア
ミド］−３−メチルー２−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンジルを生じた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式の化合物の製法であって不活性溶剤中
   において、下記の一般式の３−チオ置換−メチル ２−
   セフェム化合物を、 水添触媒の存在における水素と反応させる段階を含む方
   法。 （前記の式において、Ｒはチェニルアセチル、Ｒ１は水
   素、ベンジルまたはその塩、 Ｚはベンゾイル、エトキシチオノカルボニルまたはアミ
   ジノである。 ）