AT301549B - Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolin-Derivaten und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolin-Derivaten und Säureadditionssalzen dieser VerbindungenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> EMI1.1 EMI1.2 EMI1.3 ErfindungWasserstoff oder Halogen bedeuten, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R. Wasserstoff oder Methyl, Rz Phenyl und R. Chlor bedeuten. Wenn R2 eine Halophenylgruppe ist, so befindet sich das Halogenatom vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylringes. Wenn R2 eine Pyridylgruppe darstellt, so ist sie vorteilhafterweise in 2-Stellung mit dem Benzodiazepinkem verbunden. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R. eineDiäthylaminoäthylgruppe und R o-Fluorphenyl. Besonders bevorzugt ist die Herstellung EMI1.4 Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkyl" (allein oder in Kombination wie "Alkoxy") bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Halogen"umfasst alle 4 Halogene, d. h. Fluor, Chlor, Brom und Jod. Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel EMI1.5 worin R, R und R4 obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CO-CH2-COOR, (III) worin R obige Bedeutung hat und X Halogen bedeutet, umsetzt, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.6 worin R, R,R und R obige Bedeutung haben, nitriert oder nitrosiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 worin R, Rl, R2 und R4 obige Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt. Die Reaktion eines Benzophenons der Formel II mit einem Malonsäureesterhalbhalogenid der Formel III erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Äthern wie Dioxan u. dgl. und bei Temperaturen zwischen -400C undRückflusstemperatur derReaktionsmischung. Weiters kann man in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors arbeiten. Geeignete Säureakzeptoren sind z. B. Bicarbonate wie Natriumbicarbonat, Carbonate wie Natriumcarbonat, Triäthylamin u. dgl. Die Nitrierung bzw. Nitrosierung einerverbindung derforrnel IV erfolgt zweckmässigerweise mit Salpeter- säure bzw. einem Nitrit in saurer Lösung z. B. Natriumnitrit in Eisessig und bei Raumtemperatur, obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperatur auch angewendet werden können. Als Lösungsmittel verwendet man üblicherweise Eisessig oder Eisessig im Gemisch mit Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid u. dgl. Die Reduktion von Verbindungen der Formel Va bzw. Vb kann z. B. mit Zink in Eisessig oder Ammoniumchlorid erfolgen. Man arbeitet auch hier zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen z. B. Benzol, Toluol, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Äthem wie EMI2.2 tur der Reaktionsmischung. Es ist anzunehmen, dass diese Reaktion über ein intermediär gebildetes Hydroxylamin-Zwischenprodukt verläuft. Verbindungen der Formel I können teilweise in Form der entsprechenden isomeren offenen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI2.3 worin R, R, R und R4 obige Bedeutung haben, vorliegen. Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Benzodiazepin-Derivaten. Sie können z. B. durch thermische oder durch Säurebehandlung in entsprechende 3-Carbalkoxy-Benzodiazepine übergeführt werden. Die folgenden Beispiele illustrieren das erfindungsgemässe Verfahren. Beispiel 1 : Eine Lösung von 23 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon in 200 ml Methylenchlorid wird mit EMI2.4 Methylenchloridphase wird abgetrennt, mitBicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Hexan durch Abkühlen auf-10 C kristallisiert. Nach dem Absaugen und Trocknen im Vakuum erhält man farbloses Äthyl-21 -benzoyl-4'-chlormalonanilat vom Smp. 54 bis 55 C. EMI2.5 gemisch auf 11 Wasser gegossen. Das ausgefallene Harz wird von der Wasserphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mehrmals mit gesättigter Bicarbonatlösung extrahiert. Die mit Äther ausgewaschenen Auszüge werden mit Salzsäure angesäuert und die ausgeschiedene Nitroverbindung mit Methylenchlorid extrahiert. Die über Natriumsulfat getrockneten Auszüge liefern nach <Desc/Clms Page number 3> dem Eindampfen ein gelbes Harz aus Äthyl-21-benzoyl-4t-chlor-2-nitro-malonanilat, das direkt weiter umgesetzt wird. EineLösung von 2 g rohemÄthyl-21 -benzoyl-41-chlor-2-nitro-malonanilat in 50 ml Methylenchlorid wird nacheinander mit 2 ml Eisessig und 2 g Zinkstaub versetzt. Nach der stark exothermen Reaktion (Rückfluss des Lösungsmittels) wird noch während 10 min weitergerührt. Nach Filtration wird das Filtrat eingedampft, wobei man 3-Amino-3-carbäthoxy-6-chlor-4-hydroxy- -2-oxo-4-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinolin erhält. b) Eine Lösung von 50 g Natriumnitrit wird zu einer Lösung von 34, 6 g Äthyl-21-benzoyl-41-chlor- malonanilat in 250 ml Eisessig zugetropft. Nach 11/2 h Rühren bei Raumtemperatur wird das auskristallisierte Oxim abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Äthyl-21 -benzoyl-41-chlor- - mesoxalanilat-2-oxim vom Smp. 98 bis 1050C. In das Filtrat wird unter Rühren Wasser eingetropft, wobei weiteres Oxim auskristallisiert. Das Rohprodukt besteht nach Dünnschichtchromatogramm aus einem Gemisch der beiden stereoisomeren Oxime. Diese lassen sich durch Chromatographie an Kieselgel mit 20% Essigester in Methylenchlorid trennen. Das zuerst eluierte Isomere schmilzt nach Kristallisation aus Alkohol-Wasser bei 115 bis 117 C. Das später eluierte Oxim zeigt nach Kristallisation aus Äther-Hexan einen Smp. von 131 bis 132 C. Eine Lösung von 2 g Äthyl-21 -benzoyl-41-chlor-mesoxalanilat-2-oxim in 40 ml Methylchlorid wird mit 2 g Zinkstaub versetzt. Unter Rühren werden innerhalb 5 min 4 ml Eisessig zugetropft. Nach der Zugabe wird während 1 h bei Raumtemperatur gerührt. DasReaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man 3-Amino-3-carbäthoxy-6-chlor-4-hydroxy-2-oxo-4-phenyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinolin erhält. Das so erhaltene 3-Amino-3-carbäthoxy-6-chlor-4-hydroxy-2-oxo-4-phenyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinolin EMI3.1 in Äthyl-7-chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-- 3-carboxylat vom Smp. 228 bis 2300C übergeführt werden. Beispiel 2: 39,2 g 2-Carbäthoxy-acetylchlorid werden bei 0 C zu einer Lösung von 49,2 g 5-Chlor- - 2-methylamino-benzophenon in 400 mlMethylenchlorid zugetropft. Nach 30 min werden bei 0 bis 50C 400 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung unter kräftigem Rühren innerhalb 15 ml zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther-Hexan. Man erhält farblose Kristalle von Äthyl-21 -benzoyl- EMI3.2 30 ml rauchender Salpetersäure (98%ig) versetzt. Nach 2 h Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 11 Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Harz wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, aber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der harzige Rückstand von Äthyl-2';-benzoyl-4'-chlor-2-nitro-N-methyl-amlonanilat wird direkt weriter umge- EMI3.3 **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 -methX-CO-CH2-COOR, (III) worin X Halogen bedeutet und R obige Bedeutung hat, umsetzt, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.5 worin R1, R2, R4 und R obige Bedeutung haben, nitriert oder nitrosiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.6 worin R, R , R und R obige Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt. EMI4.7 allgemeinen Formel II verwendet, worin R2 Phenyl oder 2-Halogenphenyl bedeutet.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Carbalkoxy-acetylchlorid und 5-Chlor-2-methylamino-benzophenon alsAusgangssubstanz verwendet und 3-Amino-3-carbalkoxy- - 6-chlor-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-4-phenyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinolin herstellt. <Desc/Clms Page number 5>4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Carbomethoxy-acetylchlorid und 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon als Ausgangsubstanz verwendet und 3-Amino-3-carbomethoxy- EMI5.1 chlorid und 3-Amino-benzophenon als Ausgangssubstanz verwendet und 3-Amino-3-carbalkoxy- 4-hydroxy- -2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin herstellt.6. Verfahren nach Anspruch l, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Carboäthoxy- EMI5.2
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|---|---|---|---|
| CH605669 | 1969-04-22 | ||
| US184370A | 1970-01-09 | 1970-01-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT301549B true AT301549B (de) | 1972-09-11 |
Family
ID=25698904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT411971A AT301549B (de) | 1969-04-22 | 1970-01-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolin-Derivaten und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT301549B (de) |
-
1970
- 1970-01-16 AT AT411971A patent/AT301549B/de not_active IP Right Cessation
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