DE69820631T2

DE69820631T2 - Verfahren zur herstellung von exo-methylenpenam-derivaten

Info

Publication number: DE69820631T2
Application number: DE69820631T
Authority: DE
Inventors: Sigeru Akaiwa-gun TORII; Hideo Okayama-shi TANAKA; Yutaka Tokushima-shi Kameyama; Yoshihisa Tokushima-shi TOKUMARU
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1997-03-05
Filing date: 1998-03-05
Publication date: 2004-09-23
Anticipated expiration: 2018-03-06
Also published as: CN1246863A; KR20000071033A; EP0999213A4; EP0999213B1; US6339152B1; JPH10245386A; KR100373591B1; EP0999213A1; WO1998039336A1; CN1099421C; DE69820631D1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die exo-Methylenpenam-Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ein wichtiges Zwischenprodukt z. B. zur Herstellung eines β-Lactamase-Inhibitors (Bawldwin et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, 81, S. Torii et al., Antibit. Chem. Lett., 1993, 3, 2253).
TECHNISCHER HINTERGRUND
Ein Verfahren zur Herstellung zur Herstellung der exo-Methylenpenam-Verbindung der Erfindung, die durch die allgemeine Formel (2) dargestellt ist, durch die Pummerer-Decarboxylierungs-Umlagerungsreaktion von Penam-2-carbonsäure, abgeleitet von Penicillin, wie in Diagramm (A) erläutert, ist bereits bekannt (Bawldwin et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 81), wobei dieses Verfahren soviel wie acht Reaktionsschritte umfasst und eine so geringe Gesamtausbeute wie bis zu 6% aufweist und in keiner Weise praktisch ist.
Diagramm (A)
(worin R' = PhOCH₂CONH, R'' = CH₂C₆H₄NO₂–p).
Auch bekannt sind ein Syntheseverfahren, worin eine aus Penicillin erhaltene Allenyl-β-lactam-Verbindung einer sauren Hydrolyse unterworfen wird, gefolgt von einer intramolekularen Cyclisierung (S. Torii et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7445), wie in Diagramm (B) gezeigt, und ein Syntheseverfahren, wobei eine Allenyl-β-lactam-Verbindung einer reduktiven Cyclisierungsreaktion unterworfen wird (S. Torii et al., Synlett., 1992, 878, S. Torii et al., Chemistry Express, 1992, 7, 885, J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1992, 1793). Diese Verfahren weisen nichtsdestotrotz verschiedene Probleme auf, wie die Schwerfälligkeit des Reaktionsverfahrens für den Industriebetrieb, da die Reaktion über eine instabile Allenverbindung als Zwischenprodukt durchgeführt wird.
Diagramm (B)
(worin R¹–R³ gleich wie vorstehend sind, R⁴ eine Arylgruppe ist, die einen Substituenten aufweisen kann).
Ferner ist ein Syntheseverfahren bekannt, bei dem eine von Penicillin abgeleitete, halogenierte β-Lactam-Verbindung einer Reduktion für die Cyclisierung unterworfen wird (Chemistry Letters, 1995, 709, JP-A-8-245629). Dieses Verfahren umfasst aber im Vergleich mit anderen Verfahren aufgrund der Verwendung der halogenierten β-Lactam-Verbindung als ein Zwischenprodukt viele Reaktionsschritte. Daher sind Reaktionen gewünscht, die praktischer sind.
Diagramm (C)
(worin R¹–R⁴ gleich wie vorstehend sind).
Ein Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das zur Herstellung einer exo-Methylenpenam-Verbindung der Formel (2) aus der Cephem-Verbindung der Formel (1) in einer hohen Ausbeute mit hoher Reinheit über ein sicheres und vereinfachtes Verfahren durch Entwicklung eines neuen Metallreduktionssystems geeignet ist.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung einer exo-Methylenpenam-Verbindung, dargestellt durch die Formel (2)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, Amino oder geschütztes Amino ist, R² ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C_1-4-Alkoxyl, C_1-4-Acyl, C_1-4-Alkyl, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder C_1-4-Alkyl mit Hydroxyl oder geschütztem Hydroxyl als Substituenten ist, R³ ein Wasserstoff oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist,
worin eine durch die Formel (1) dargestellte Cephem-Verbindung
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, und X ein Halogenatom, C_1-4-Alkylsulfonyloxy, substituiertes C_1-4-Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, substituiertes Arylsulfonyloxy, halogeniertes Sulfonyloxy oder substituiertes halogeniertes Sulfonyloxy ist,
mit einem Metall mit einem Redox-Standardpotential von bis zu –0,3 (V/ges. Kalomelelektrode) in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol der Cephem-Verbindung und mit einer Metallverbindung mit einem höheren Redox-Standardpotential als das Metall in einer Menge von 0,0001 bis 10 Mol pro Mol der Cephem-Verbindung in einem Lösungsmittel ausgewählt aus niederen C_1-4-Alkylestern von niederen C_1-4-Carbonsäuren, Ketonen, Ethern, cyclischen Ethern, Nitrilen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Kohlenwasserstoffhalogeniden, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Cycloalkanen, Amiden, cyclischen Amiden, Dimethylsulfoxid und Mischungen davon reduziert wird, wobei das Metall aus Magnesium, Aluminium, Zink, Eisen, Nickel, Zinn und Blei ausgewählt wird und die Metallverbindung aus Bleiverbindungen, Kupferverbindungen, Titanverbindungen, Bismutverbindungen, Antimonverbindungen und Nickelverbindungen ausgewählt wird.
Es folgen Beispiele für hier genannte Gruppen.
Beispielhaft für das geschützte Amino, das durch R¹ dargestellt wird, sind Amidogruppen, wie Phenoxyacetamido, p-Methylphenoxyacetamido, p-Methoxyphenoxyacetamido, p-Chlorphenoxyacetamido, p-Bromphenoxyacetamido, Phenylacetamido, p-Methylphenylacetamido, p-Methoxyphenylacetamido, p-Chlorphenylacetamido, p-Bromphenylacetamido, Phenylmonochloracetamido, Phenyldichloracetamido, Phenylhydroxyacetamido, Thienylacetamido, Phenylacetoxyacetamido, α-Oxophenylacetamido, Benzamido, p-Methylbenzamido, p-Methoxybenzamido, p-Chlorbenzamido, p-Brombenzamido, Phenylglycylamido, Phenylglycylamido mit geschütztem Amino, p-Hydroxyphenylglycylamido, p-Hydroxyphenylglycylamido mit geschütztem Amino und/oder geschütztem Hydroxyl usw.; Imidogruppen, wie Phthalimido, Nitrophthalimido usw., sowie die Gruppen, die in Theodors W. Greene, 1981, "Protective Groups in Organic Synthesis" (nachstehend lediglich als "Literatur" bezeichnet), Kapitel 7 (S. 218 bis 287) offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für Amino der Phenylglycylamidogruppe und der p-Hydroxyphenylglycylamidogruppe sind diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 7 (S. 218 bis 287) offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für Hydroxyl der p-Hydroxyphenylglycylamidogruppe sind diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 2 (S. 10 bis 72) offenbart sind.
Beispielhaft für durch R² dargestelltes C₁-C₄-Alkoxyl sind geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkoxylgruppen, wie Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppen.
Beispielhaft für das durch R² dargestellte C₁-C₄-Acyl sind geradkettige oder verzweigte C_1-4-Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl.
Beispiele für das durch R² dargestellte C₁-C₄-Alkyl sind geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Beispiele für Schutzgruppen für das geschützte Hydroxyl in dem durch R² dargestellten niederen Alkyl und substituiert mit Hydroxyl oder geschütztem Hydroxyl und für das durch R² dargestellte geschützte Hydroxyl sind solche, die in der Literatur, Kapitel 2, (S. 10 bis 72) offenbart sind. Das durch R² dargestellte substituierte niedere Alkyl kann als einen oder mehrere Substituenten eine oder mindestens zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen aufweisen, die aus Hydroxyl- und den geschützten Hydroxylgruppen ausgewählt sind. Ein derartiger Substituent oder derartige Substituenten können sich an mindestens einem Kohlenstoffatom von Alkyl befinden.
Beispielhaft für die durch R³ dargestellte Carbonsäure-Schutzgruppe sind Allyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Trichlormethyl, tert.-Butyl und solche, die in der Literatur, Kapitel 5 (S. 152 bis 192) offenbart sind.
Beispiele für das durch R² dargestellte Halogenatom und X sind ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Beispiele für niederes Alkylsulfonyloxy oder substituiertes C_1-4-Alkylsulfonyloxy sind Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und Trichlormethansulfonyloxy. Beispiele für Arylsulfonyloxy oder substituiertes Arylsulfonyloxy sind Benzolsulfonyloxy und Toluolsulfonyloxy. Beispiele für halogeniertes Sulfonyloxy sind Fluorsulfonyloxy.
Die durch die Formel (1) dargestellte Cephem-Verbindung zur Verwendung als Ausgangsmaterial der vorliegenden Erfindung kann z. B. durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
Wie in JP-A-49-116095 offenbart, wird die Verbindung der Formel (1) genauer hergestellt durch Umsetzen der 3-Hydroxycephem-Verbindung der Formel (3) mit einer reaktiven Chlorverbindung (Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid usw.) in Dimethylformamid.
(worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind).
Die so erhaltene Cephem-Verbindung der Formel (1) kann in eine exo-Methylenpenam-Verbindung der Formel (2) umgewandelt werden, indem die Verbindung (1) mit einem Metall mit einem Oxidations-Reduktions-Normalpotential bis zu –0,3 (V/SKE) in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung (1) und einer Metallverbindung mit einem höheren Oxidations-Reduktions-Normalpotential als das Metall in einer Menge von 0,0001 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (1) umgesetzt wird. V/SKE zeigt das Oxidations-Reduktions-Potential auf Basis einer Kalomel-Standardelektrode.
Die Reaktion wird insbesondere in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel, die in der Reaktion brauchbar sind, sind niedere Alkylester von niederen Carbonsäuren, wie Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat und Ethylpropionat, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylpropylketon, Methylbutylketon, Methylisobutylketon und Diethylketon, Ether, wie Diethylether, Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methylcellosolve und Dimethoxyethan, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxolan, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril und Valeronitril, substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Anisol, Kohlenwasserstoffhalogenide, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Dibromethan, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoft, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan und Octan, Cycloalkane, wie Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan, Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, cyclische Amide, wie N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid usw. Diese Lösungsmittel werden einzeln oder in Mischung von mindestens zwei davon verwendet. Die Lösungsmittel können nach Bedarf Wasser enthalten. Die Lösungsmittel werden in einer Menge von etwa 10 bis 200 l, vorzugsweise etwa 20 bis 100 l, pro kg der Verbindung der Formel (1) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei –78°C bis 60°C, vorzugsweise –40°C bis 30°C, durchgeführt. Die Reaktion der Erfindung läuft sogar etwa bei Raumtemperatur zufriedenstellend ab. Ferner kann die Reaktion nach Bedarf in einem geschlossenen Behälter oder unter Inertgas, wie Stickstoffgas, durchgeführt werden.
Beispiele für Metalle mit einem Redox-Standardpotential von bis zu –0,3 (V/SKE) sind Magnesium, Aluminium, Zink, Eisen, Nickel, Zinn, Blei usw., wobei Magnesium, Aluminium, Zink und Zinn für den Einsatz zweckmäßig sind. Die Gestalt dieser Metalle ist nicht besonders beschränkt, sondern sie kann aus einem breiten Bereich von Formen sein, wie Pulver, Platten, Folien, Massen und Draht. Bevorzugt liegt das zu verwendende Metall in Form von Pulver oder Folie vor. Die Teilchengröße des pulvrigen Metalls liegt bei etwa 100 bis 300 mesh, obwohl sie über einen weiten Bereich variabel ist. Diese Metalle werden gewöhnlich in einer Menge von etwa 1 bis 50 Mol, bevorzugt etwa 1 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (1) verwendet.
Beispiele für Metallverbindungen mit einem höheren Redox-Standardpotential als die obigen Metalle sind Bleiverbindungen (wie Bleifluorid, Bleichlorid, Bleibromid, Bleiiodid und entsprechende Bleihalogenide, Bleinitrat, Bleisulfat, Bleiperchlorat, Bleiborat, Bleicarbonat, Bleiphosphat und entsprechende anorganische Salze von Blei, Bleiacetat, Bleioxalat, Bleistearat und entsprechende Fettsäuresalze von Blei, Bleioxid und Bleihydroxid), Kupferverbindungen (wie Kupferfluorid, Kupferchlorid, Kupferbromid, Kupferiodid und entsprechende Kupferhalogenide, Kupfernitrat, Kupfersulfat, Kupferperchlorat, Kupferborat, Kupfercarbonat, Kupferphosphat und entsprechende anorganische Salze von Kupfer und Kupferoxalat), Titanverbindungen (wie Titanfluorid, Titanchlorid, Titanbromid, Titaniodid und entsprechende Titanhalogenide und Titannitrat, Titansulfat und entsprechende anorganische Salze von Titan), Bismutverbindungen (wie Bismutfluorid, Bismutchlorid, Bismutbromid, Bismutiodid und entsprechende Bismuthalogenide, Bismutnitrat, Bismutsulfat und entsprechende anorganische Salze von Bismut), Antimonverbindungen (wie Antimonfluorid, Antimonchlorid, Antimonbromid, Antimoniodid und entsprechende Antimonhalogenide, Antimonsulfat und entsprechende anorganische Salze von Antimon und Antimonoxid) und Nickelverbindungen (wie Nickelfluorid, Nickelchlorid, Nickelbromid, Nickeliodid und entsprechende Nickelhalogenide, Nickelnitrat, Nickelsulfat, Nickelperchlorat, Nickelborat, Nickelcarbonat, Nickelphosphat und entsprechende anorganische Salze von Nickel, Nickelacetat und entsprechende Fettsäuresalze von Nickel). Diese Metallverbindungen können einzeln oder als Mischung von mindestens zwei von ihnen verwendet werden. Diese Metallverbindungen werden gewöhnlich in einer Menge von 0,0001 bis 30 Mol, bevorzugt 0,001 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (1) verwendet.
Beispiele für Kombinationen von Metallen mit einem Redox-Standardpotential von bis zu –0,3 (V/SKE) und Metallverbindungen mit einem höheren Redox-Standardpotential sind Al/Pb-Verbindung, Al/Bi-Verbindung, Zn/Pb-Verbindung, Zn/Bi-Verbindung, Mg/Bi-Verbindung, Mg/Cu-Verbindung, Sn/Ti-Verbindung, Sn/Bi-Verbindung, Sn/Sb-Verbindung usw., worunter Kombinationen von Al/Pb-Verbindung, Al/Bi-Verbindung und Zn/Bi-Verbindung bevorzugt sind.
Es ist möglich, eine Säure zum Reaktionssystem zu geben, damit die Reaktion glatt fortschreitet. Beispiele für Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, und Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid.
Das erhaltene exo-Methylenpenam-Derivat der Formel (2) kann durch ein gewöhnliches Reinigungsverfahren gewonnen werden.
BESTE ART DER DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend ausführlich unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben, worin Ph für C₆H₅- steht.
Beispiel 1
100 mg der Verbindung (1a) (R¹ = PhCH₂CONH, R² = H, R³ = CH₂C₆H₄OCH₃-p, X = Cl), 14 mg Bismutchlorid, 28 mg Aluminiumchlorid und 57 mg Aluminiumpulver wurden ausgewogen, in einen 10 ml Spitzkolben gegeben und bei Raumtemperatur für 15 h unter Zugabe von 2 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1 N Salzsäure gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und dann einmal mit Salzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der sich ergebende Extrakt wurde im Vakuum konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, was Verbindung 2a ergab (89 mg, 95%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,61 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 5,18 (dd, J = 1,5, 1,7 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 1,5, 2,2 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 1,7, 2,2 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 4,0, 9,3 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,85–7,40 (m, 9H).
Beispiel 2
Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung der Verbindung (1 b) (R¹ = PhCH₂CONH, R² = H, R³ = CHPh₂, X = Cl), 12 mg Bismutchlorid, 21 mg Aluminiumchlorid und 49 mg Aluminiumpulver als Ausgangsmaterialien durchgeführt, um die Verbindung 2b zu erhalten (84 mg, 90%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,61 (s, 2H), 5,25 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 5,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 4,0, 8,9 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,22–7,40 (m, 15H).
Beispiel 3
Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung der Verbindung (1c) (R¹ = PhCH₂CONH, R² = H, R³ = CH₃, X = Cl), 16 mg Bismutchlorid, 36 mg Aluminiumchlorid und 74 mg Aluminiumpulver als Ausgangsmaterialien durchgeführt, um die Verbindung 2c zu erhalten (81 mg, 89%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3,63 (ABq, J = 2,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,19 (dd, J = 1,9, 1,9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 1,9, 1,9 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 1,9, 1,9 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27–7,37 (m, 5H).
Beispiel 4
Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung der Verbindung (1d) (R¹ = PhCH₂CONH, R² = H, R³ = CH₂C₆H₄OCH₃-p, X = OSO₂CF₃), 59 mg Bismutchlorid, 25 mg Aluminiumchlorid und 46 mg Aluminiumpulver als Ausgangsmaterialien durchgeführt, um die Verbindung 2a zu erhalten (71 mg, 95%). Die sich ergebende Verbindung war nach den Spektraldaten mit der von Beispiel 1 vollständig identisch.
Beispiel 5
Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung der Verbindung (1e) (R¹ = PhCH₂CONH, R² = H, R³ = CHPh₂, X = OSO₂CF₃), 54 mg Bismutchlorid, 23 mg Aluminiumchlorid und 43 mg Aluminiumpulver als Ausgangsmaterialien durchgeführt, um die Verbindung 2b zu erhalten (69 mg, 90%). Die sich ergebende Verbindung war nach den Spektraldaten mit der von Beispiel 2 vollständig identisch.
Beispiel 6
Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung der Verbindung (1f) (R¹ = PhCH₂CONH, R² = H, R³ = CH₂C₆H₄OCH₃-p, X = OSO₂C₆H₄-CH₃-p), 62 mg Bismutchlorid, 26 mg Aluminiumchlorid und 44 mg Aluminiumpulver als Ausgangsmaterialien durchgeführt, um die Verbindung 2a zu erhalten (54 mg, 75%). Die sich ergebende Verbindung war nach den Spektraldaten mit der von Beispiel 1 vollständig identisch.
Beispiele 7 bis 9
Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung der folgenden Metallverbindung durchgeführt. Tabelle 1 zeigt das Ergebnis.
TABELLE 1
Beispiele 10 bis 12
Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung der folgenden Lösungsmittel durchgeführt. Tabelle 2 zeigt das Ergebnis. TABELLE 2

DMI: Dimethylimidazolizinon

Bezugsbeispiel
In Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 3, 2253 (1993) wird ein Verfahren zur Herstellung einer Penem-Verbindung mit β-Lactamase-Inhibitoraktivität aus exo-Methylenpenam (2b) offenbart, das durch die vorliegende Erfindung erhalten wird und als Ausgangsmaterial dient. Dieses Verfahren umfasst im allgemeinen die folgenden Schritte. Eine exo-Methylenpenam-Verbindung (A) wird durch Ozonolyse in ein Keton (B) zersetzt, welches dann in Anwesenheit von Trifluormethansulfonylanhydrid und einer Base umgesetzt wird, um ein Enoltriflat (C) zu erhalten. Diese Verbindung wird mit verschiedenen Thiolen (RSH) umgesetzt, um eine Penem-Verbindung (D) abzuleiten. Die Verbindung wird von der Schutzgruppe befreit und gereinigt, was Verbindung (E) mit β-Lactamase-Inhibitoraktivität liefert.
GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
Nach der vorliegenden Erfindung kann eine exo-Methylenpenam-Verbindung der Formel (2), die ein wichtiges Zwischenprodukt z. B. zur Herstellung von einem β-Lactamase-Inhibitor ist, aus der Cephem-Verbindung der Formel (1), die als Ausgangsmaterial dient, in einer hohen Ausbeute mit hoher Reinheit über ein sicheres und vereinfachtes Verfahren hergestellt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer exo-Methylenpenam-Verbindung, dargestellt durch die Formel (2)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, Amino oder geschütztes Amino ist, R² ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C_1-4-Alkoxyl, C_1-4-Acyl, C_1-4-Alkyl, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl oder C_1-4-Alkyl mit Hydroxyl oder geschütztem Hydroxyl als Substituenten ist, R³ ein Wasserstoff oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, worin eine durch die Formel (1) dargestellte Cephem-Verbindung
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, und X ein Halogenatom, C_1-4-Alkylsulfonyloxy, substituiertes C_1-4-Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, substituiertes Arylsulfonyloxy, halogeniertes Sulfonyloxy oder substituiertes halogeniertes Sulfonyloxy ist, mit einem Metall mit einem Redox-Standardpotential von bis zu –0,3 (V/ges. Kalomelelektrode) in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol der Cephem-Verbindung und mit einer Metallverbindung mit einem höheren Redox-Standardpotential als das Metall in einer Menge von 0,0001 bis 10 Mol pro Mol der Cephem-Verbindung in einem Lösungsmittel ausgewählt aus niederen C_1-4-Alkylestern von niederen C_1-4-Carbonsäuren, Ketonen, Ethern, cyclischen Ethern, Nitrilen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Kohlenwasserstoffhalogeniden, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Cycloalkanen, Amiden, cyclischen Amiden, Dimethylsulfoxid und Mischungen davon reduziert wird, wobei das Metall aus Magnesium, Aluminium, Zink, Eisen, Nickel, Zinn und Blei ausgewählt wird und die Metallverbindung aus Bleiverbindungen, Kupferverbindungen, Titanverbindungen, Bismutverbindungen, Antimonverbindungen und Nickelverbindungen ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Kombination von Metall und Metallverbindungen Al/Pb-Verbindung, Al/Bi-Verbindung, Zn/Pb-Verbindung, Zn/Bi-Verbindung, Mg/Bi-Verbindung, Mg/Cu-Verbindung, Sn/Ti-Verbindung, Sn/Bi-Verbindung oder Sn/Sb-Verbindung ist.