DE2333291A1 - Verfahren zur umwandlung von 3-methyl3-hydroxycephamverbindungen - Google Patents

Description

DR. I. MAAS

PATENTANWÄLTE

' Patentanwälte ■ 8 München 40 · Schlelßheimer Straße

Telefon: (0811) 35 92 201 35 92205

Telex: 5215 880

Telegramme: Berzelius

CASE X-3601

ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, Indiana / USA

"Verfahren zur Umwandlung von 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindungen"

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindungen, das darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I

Il

R N

Il

309881/1222

mit einem Halogenreaktionsteilnehmer der Formel

oder

in Gegenwart von mindestens etwa einem Mol eines alkalischen Reaktionsteilnehmers, wie einem tertiären Amin oder einem anorganischen alkalischen Salz pro Mol der 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 60 bis etwa 150⁰C umsetzt, so daß man eine Mischung erhält, die eine Verbindung der allgemeinen Formel II

COOR,

eine Verbindung der allgemeinen Formel III

COOR₁

und eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

309881/1222

'"CH₂X

enthält, wobei in den angegebenen Formeln

R den Rest eines von einer Dicarbonsäure abgeleiteten Imids,

R₁ eine Carboxyschutzgruppe und

X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten.

Die Cephalosporinantibiotika haben in jüngster Zeit als therapeutische Mittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten des Menschen sich als besonders erfolgreich gezeigt. Diese Klasse von Antibiotika wird mit Hilfe von zwei bekannten allgemeinen Verfahren hergestellt. Bei dem ersten dieser Verfahren wird durch Züchten des Organismus Cephalosporium acremonium, Cephalosporin C, hergestellt (vergl. Newton und Abraham, Biochem. J. 6_2, 651 (1956)). Die Spaltung der or-Aminoadipoylseitenkette des Cephalosporins C gemäß dem in der US-PS 3 188 311 beschriebenen Verfahren führt zu 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA). Die Acylierung der 7-Aminocephalosporansäure mit einem geeigneten Acylhalogenid,' wie z.B. Thiophen-2-acetylChlorid, ergibt die erwartete antibiotisch wirkende 7-Acylamidocephalosporansäure. Die gemäß diesem Verfahren aus Cephalosporin C erhaltenen Cephalosporinantibiotika sind Derivate der Cephalosporansäure, die in der 3-Stellung des Cephalosporinkernes eine Acetoxymethylgruppe aufweist. Gemäß dem für die Cephalosporine verwendeten Cephemnomenklatursystem werden die aus Cephalosporin C erhaltenen Cephalosporinantibiotika

309881/1222

als 7-Acylamido-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäuren bezeichnet.

Das zweite Verfahren, gemäß dem Cephalosporinantibiotika hergestellt werden, umfaßt die chemische Umwandlung eines Penicillinantibiotikums. Dieses in der US-PS 3 275 626 beschriebene Verfahren besteht in der Umwandlung des Thiazolidinringes eines Penicillins in den Dihydrothiazinring eines Cephalosporins. Der ankondensierte ß-Lactamring des Penicillinmoleküls bleibt während dieser Umwandlung intakt. Die chemische Umwandlung erfolgt durch Erhitzen eines Penicillinsulfoxyds in Gegenwart eines sauren Reagenz, wie Essigsäureanhydrid, wobei man überwiegend einen 7-Acylamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäureester (einerDesacetoxycephalosporansäure) und einen 7-Acylamido-3-methyl-3-acyloxycepham-4-carbonsäureester erhält. Bei dem chemischen Umwandlungsverfahren wird ferner ein 2-Acyloxymethylpenicillin, das auch als ö-Acylamido^-methyl^-acyloxymethylpenam-3-carbonsäure bezeichnet wird, gebildet.

In der US-PS 3 275 626 ist zusätzlich die Möglichkeit beschrieben, ein Penicillinsulfoxyd durch Erhitzen in Gegenwart irgend eines der verschiedenen sauren Reagentien umzuwandeln. Die letztendlich bei derartigen Reaktionen gebildeten antibiotisch wirkenden Substanzen hängen in gewissem Ausmaß von der besonderen eingesetzten Säure ab, wobei die in der Säure vorhandenen Substituenten als auch die besondere Struktur und die relative Stärke der Säure eine gewisse Wirkung auf die gebildeten Produkte ausüben.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Weise durchgeführt, daß man einen 7-Imido-3cr-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäureester in Gegenwart eines Halogenreaktionsteilnehmers, wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentabromid oder Thionylbromid in Gegenwart eines alkali- . sehen Reagenz erwärmt.

3 0 9 8 8 1/12 2 2

Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von etwa 70 bis etwa 150⁰C. Bevorzugter liegt die Reaktionstemperatur zwischen 75 und 100⁰C. Typischerweise erstreckt sich die Reaktionszeit von etwa 30 Minuten bis zu etwa 2 Stunden, wobei die Reaktionszeit in gewissem Ausmaße von den besonderen verwendeten Reaktionsteilnehmern als auch der angewandten Reaktionstemperatur abhängt. Normalerweise ist die Reaktionszeit um so kürzer, je höher die Reaktionstemperatur liegt. Üblicherweise ist die Reaktion beendet, wenn man die Reaktionsteilnehmer während etwa 30 bis etwa 45 Minuten bei der ausgewählten Reaktionstemperatur umgesetzt hat.

Die Umwandlung der 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, insbesondere eines Lösungsmittels, das eine gute Durchmischung der Reaktionsteilnehmer erleichtert. Geeignete Lösungsmittel sind Materialien, die einen Siedepunkt aufweisen, der mindestens so hoch liegt wie die Reaktionstemperatur und umfassen beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe,wie Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Bromoform, Brombenzol, 1,2-Dichloräthan, 1,2-Dibromäthan und dergleichen, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, aliphatische Nitrile,, wie Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Ester, wie Äthylacetat und dergleichen, Äther, wie Dioxan und dergleichen und andere geeignete inerte Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind Materialien mit einem Siedepunkt, der in dem Temperaturbereich liegt, in dem die Reaktion durchgeführt wird, wodurch es möglich wird, die Reaktionsmischung am Rückfluß zu halten und eine gesteuerte Temperatur aufre chtzuerhalten.

Die Umwandlung der 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung erfolgt in Gegenwart des Halogenreaktionsteilnehmers und eines

309881/1222

23332S1

alkalischen Reagenz. Als Halogenreaktionsteilnehmer verwendet man Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentabromid oder Thionylbromid. Um sicherzustellen, daß eine ausreichende Menge des Halogenreaktionsteilnehmers vorhanden ist, verwendet man mindestens 1 Mol des Halogenreaktionsteilnehmers pro Mol des 3-Methyl-3-hydroxycephams. Üblicherweise verwendet man einen molaren Überschuß des Halogenreaktionsteilnehmers, wobei die Menge des Halogenreaktionsteilnehmers typischerweise sich von einer etwa äquimolaren Menge bis zu einer Menge von etwa 2,5 Mol des Halogenreaktionsteilnehmers pro Mol der 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung erstreckt. Vorzugsweise ist der Halogenreaktionsteilnehmer in einer Menge von etwa 1,1 bis etwa 2,0 Mol pro Mol der 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung vorhande-n.

Die Art der in der gebildeten 3-Halogencephamverbindung und der gebildeten 3-Halogenmethylpenamverbindung enthaltenen Halogengruppe hängt von der Art des in dem Halogenreaktionsteilnehmers enthaltenen Halogen ab. Wenn der Halogenreaktionsteilnehmer eine Chlorverbindung ist, erhält man als Produkte ein 3-Chlorcepham, ein 2-Chlormethylpenam und ein 3-Methyl-ceph-3-em. Wenn der Halogenreaktionsteilnehmer eine Bromverbindung ist, so erhalte man als Produkte ein 3-Bromcepham, ein 2-Brommethylpenam und ein 3-Methyl-ceph-3-em.

Der weitere Reaktionsteilnehmer, der bei der Umwandlung des 3-Methyl-3~hydroxycephams eingesetzt wird, ist ein alkalisches Reagenz. Alkalische Reagentien, die zur Umwandlung der 3-Hydroxycephamverbindungen geeignet sind, umfassen tertiäre Amine und anorganische alkalische Salze. Beispiele für geeignete tertiäre Amine sind Materialien, die Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Triamylamin, Methyldiäthylamin und dergleichen. Andere geeignete tertiäre Amine umfassen cyclische Amine, wie Pyridin, Chino-

309881/1222

23332S1

lin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und dergleichen. Geeignete typische anorganische alkalische Salze umfassen Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumacetat, Lithiumcarbonat, Lithiumbicarbonat, Lithiumacetat, Dinatriumhydrogenphosphat, Trinatriumphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Trikaliumphosphat, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriumformiat, Kaliumformiat, Dinatriumphthalat, Kaliumhydrogenphthalat und dergleichen.

Das verwendete alkalische Reagenz muß in einer Menge von mindestens etwa äquimolarer Menge, bezogen auf die 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung, vorhanden sein. Die Menge des verwendeten alkalischen Reagenz hat eine gewisse Wirkung auf das relative Verhältnis der bei der Umwandlung gebildeten Produkte. Im allgemeinen nimmt, wenn die Menge des alkalischen Reagenz auf mehr als 1 Mol pro Mol der 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung gesteigert wird, die relative Menge des 7-Imido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäureesters (der Formel II), die in der Produktmischung vorhanden ist, zu. Vorzugsweise verwendet man etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol des alkalischen Reagenz pro Mol der 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung, wobei das molare Verhältnis von alkalischem Reagenz zu 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung bevorzugter etwa 1,1 bis etwa 1,5 beträgt.

Wie bereits erwähnt, kann die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende Penicillinsulfoxyd mit Thionylchlorid gemäß der in der US-PS 3 275 626 beschriebenen allgemeinen Reaktion herstellen. Die 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindungen erhält man auch unter Einsatz bekannter Verfahren, bei denen ein Penicillinsulfoxyd in Gegenwart von Schwefelsäure oder Sulfamidsäure in einem ein tertiäres Carboxamid enthaltenden Lösungsmittelsystem erhitzt wird.

309881/1222

■ "⁸" . 2333731

Die in den oben angegebenen allgemeinen Formeln enthaltene Gruppe IL. steht für eine Carboxyschutzgruppe. Die Art der Carboxyschutzgruppe ist nicht von Bedeutung, so daß irgendeine bekannte Gruppe dieser Art eingesetzt werden kann. Vorzugsweise stellt diese Gruppe Jedoch den Rest einer Esterfunktion dar, der durch Behandeln mit einer Säure oder durch Hydrieren abgetrennt werden kann. Bevorzugte Carboxyschutzgruppen umfassen z.B. Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2,2,2-Trihalogenäthylgruppen, 2-Jodäthylgruppen, Benzylgruppen, p-Nitrobenzylgruppen, Succinimidomethylgruppen, Phthalimidomethylgruppen, p-Methoxybenzylgruppen, Benzhydrylgruppen, Alkanoyloxymethylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenacylgruppen oder p-Halogenphenacylgruppen, wobei als Halogenatome Chloratome, Bromatome oder Jodatome enthalten sein können.

Beispiele für bevorzugte Esterreste der Carboxylgruppe der 3-Hydroxycephamverbindung, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, sind z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, 2,2,2-Trichiοräthyl-, 2,2,2-Tribromäthyl-, 2-Jodäthyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Succinimidomethyl-, Phthalimidomethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Propionoxymethyl-, Phenacyl-, p-Chlorphenacyl-, p-Bromphenacylgruppen und dergleichen.

Besonders bevorzugte Esterreste sind Methylgruppen, Benzylgruppen, p-Nitrobenzylgruppen, p-Methoxybenzylgruppen, Benzhydrylgruppen und 2,2,2-Trichloräthylgruppen.

In den oben angegebenen Formeln kann man den cyclischen Imidrest der durch die Gruppe R zusammen mit der Stickstoffdicarbonylkombination, an die er gebunden ist, definiert wird dadurch erhalten, daß man einen Vorläufer der 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung, wie die 6-Aminogruppe der 6-Aminopenicillansäure (6-APA) oder einen Ester der 6-Aminopenicil-

309881/1222

lansäure mit einer Dicarbonsäure oder einem Anhydrid oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt und das erhaltene Derivat mit einem Halogenameisensaurealkylester, der eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart einer organischen Base umsetzen. Vorzugsweise bedeutet die Gruppe R eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel

-CH₂-Y-CH₂-

in der Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, eine 1,2-Cyclohexylengruppe, eine 1,2-Phenylengruppe, eine 1,2-Cyclohexenylengruppe oder ein substituiertes Derivat dieser Gruppen mit 1 bis 4 Substituenten, wie Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Fluoratomen, Chloratomen Bromatomen oder Jodatomen. Bevorzugter stellt die Gruppe R eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel

-CH₂-Y-CH₂-

in der Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, eine 1,2-Cyclohexylengruppe, eine 1,2-Phenylengruppe oder eine 1,2-Cyclohexenylengruppe dar, die unsubstituiert oder einfach mit einem der zuvor erwähnten Substituenten substituiert sein können. Typischerweise ist die Gruppe R der Rest einer Dicarbonsäure mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei man das in dieser Weise dargestellte cyclische Imid

309881/1222

- το--

aus einer derartigen Dicarbonsäure, dem Anhydrid dieser Säure oder einem geeigneten reaktiven Derivat davon herstellen kann. Cyclische Imide kann man z.B. aus Säuren, wie Bernsteinsäure, Maleinsäure, Glutarsäure, Diglykolsäure, Thiodiglycolsäure, Phthalsäure und dergleichen oder den entsprechenden Anhydriden als auch aus Cyclohexan-1,2-dicarbonsäure, 3-Cyclohexen-1,2-dicarbonsäure, halogensubstituierten Dicarbonsäuren oder den Anhydriden dieser Verbindungen, wie 4,5-Dichlorphthalsäure, Tetrajodphthalsäure, 4-Bromphthalsäure, nitrosubstituierten Dicarbonsäuren und Anhydriden dieser Verbindungen, wie 3-Nitrophthalsäure, alkylsubstituierten Dicarbonsäuren und Anhydriden dieser Verbindungen, wie Methylmaleinsäure, als auch verwandten Verbindungen und Verbindungen mit ähnlichen Reaktivitäten herstellen. Zusätzliche Beispiele für cyclische Anhydride der definierten Art sind z.B. aus dem Journal of Organic Chemistry, Vol. 26, S. 3365-3367 (September 1961) bekannt. Die 6-Phthalimidopenicillansäure kann" auch aus 6-Aminopenicillansäure und N-Garboäthoxyphthalimid gemäß dem von Y.G. Perron et al. (Journal of Medicinal Chemistry, Vol.5, (1962), S. 1016) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die in dieser V/eise hergestellte 6-Imido-substituierte Penicillansäure oder deren Ester können dann in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Penicillinsulfoxyden oxydiert werden. Dieses Sulfoxyd, das mit einer geeigneten Carboxyschutzgruppe ausgerüstet ist, kann dann in üblicher Weise zu dem als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Hydroxycepham umgesetzt werden.

Repräsentative Beispiele für Produktumwandlungen, die nach dem erfindungsgern äßen Verfahren möglich sind, sind die folgenden. Es versteht sich jedoch, daß das Verhältnis der Produkte in Abhängigkeit von den besonderen eingesetzten Reagentien, den relativen Mengen der Reagentien und den Reaktionsbedingungen abhängen kann.

309881/1222

Ausgehend von 7-Phthalimido-3a-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäuremethylester erhält man 7-Phthalimido-3--methylceph-3-em-4-carbonsäuremethylester, 7-Phthalimido-3<rmethyl^ß-halogencepham-^-carbonsäuremethylester und 6-Phthalimido-2a-halogenmethylpenam~2ß-methyl-3~carbonsäuremethylester.

Ausgehend von dem 7-Phthalimido-3cc-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-2,2,2~trichloräthylester erhält man 7-Phthalimido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester, 7-Phthalimido-3cc-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester und 6-Phthalimiclo-2a:-halogenmethylpenam-2ß-methyl-3-carbonsäure-2,2,2-tri chloräthylester.

Ausgehend von 7-Phthalimido-3cr-methyl-3ß-hydroxycepham-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhält man 7-Phthalimido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester, 7-Phthalimido-3cc-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und 6-Phthalimido-2cc-halogenmethylpenam-2ßmethyl-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester.

Ausgehend von 7-Succinimido-3ct-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäurebenzylester erhält man 7-Succinimido-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure-benzylester, 7-Succinimido-3cr-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-benzylester und 6-Succinimido-2or-halogenmethylpenam-2ß-methyl-3-carbonsäur e-benzylester.

Aus dem 7-Phthalimido-3a-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-benzhydrylester erhält man 7-Phthalimido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester, 7-Phthalimido-3a-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-benzhydrylester und 6-Phthalimido-2α-halogenmethylpenam-2ß-methyl-3-carbonsäure-benzhydrylester.

309881/122 2

Ausgehend von dem 7-Glutarimido-3cc-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-tert.-butylester erhält man 7-Glutarimido-3-methyl-ceph^-em-A-carbonsäure-tert.-butylester, 7-Glutarimido-3ci:-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-tert.-butylester und 6-Glutarimido-2cr-halogenmethylpenam-2ß-methyl-3-carbonsäure-tert.-butyle ster.

Aus dem 7-Diglyeolimido-3ct-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhält man 7-Diglycolimido-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester_r 7-Diglycolimido-3oc:-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und 6-Diglycolimido-2cr-halogenmethylpenam—2ßrnethyl-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester.

Ausgehend von 7-(3^t-Bromphthalimido)-3or-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-benzhydrylester erhält man 7-(3^r-Bromphthalimido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester, 7-(3'-Bromphthalimido)-3cc-methyl-3ß~halogencepham-4-carbonsäure-benzhydrylester und 6-(3'-Bromphthalimido)-2<xhalogenmethylpenam-2ß-methyl-3-carbonsäure-benzhydrylester.

Ausgehend von 7-Tetrajodphthalimido-3o:-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhält man 7-Tetrajodphthalimido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester, 7-Tetrajodphthalimido-3<x-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und 6-Tetrajodphthalimido-2cc-halogenmethylpenam-2ß-methyl-3-carbonsäure-pnitrobenzylester.

Ausgehend von 7-(3'-Nitrophthalimido)-3cr-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester erhält man 7-(3'-Nitrophthalimido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester, 7-(3'-Nitrophthalimido)-3a-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester und 6-(3'-Nitrophthalimido)-2Q:-halogenmethylpenam-2ß-methyl-3-carbonsäurep-methoxybenzylester.'

309881 / 1222

Ausgehend von 7-(4^f ,5^!-Dichlorphthalimido)-3oc-methyl-3ßhydroxycepham-4-carbonsäure-phthalimidomethylester erhält man 7-(4'_>5'-Dichlorphthalimido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalimidomethylester, 7-(4^f,5'-Dichlorphthalimido)-3a-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäurephthalimidomethylester und 6-(4^f,5^f-Dichlorphthalimido)-2(xhalο genmethylpenam-2ß-methyl-3-carbons äure-phthalimidomethylester.

Ausgehend von 7-Hexahydrophthalimido-3a-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-succinimidomethylester erhält man 7-Hexahydrophthalimido-3-methyl-ceph-3-eπl-4-carbonsäuresuccinimidomethylester, 7-Hexahydrophthalimido-3cr-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-succinimidomethylester und 6-Hexahydrophthalimido-2α-halogenmethylpenam-2ß-methyl-·3-carbonsäure-succinimldomethylester.

Ausgehend von 7-Diglycolimido-3cc-methyl-3ß-hydroxycephain-4-carbonsäure-jodäthylester erhält man 7-Diglycolimido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-jodäthylester, 7-Diglycolimido-3oc-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-Jodäthylester und 6-Diglycolimido-2cc-halogenmethylpenam-2ß-methyl-3-carbonsäure-jodäthylester.

Ausgehend von 7-(^,2',35',O¹ -Tetrahydrophthalimido)-3ccmethyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester erhält man 7-(1^l,2^I»3^J _t6^f-Tetrahydrophthalimido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester, 7-(1',2',3',S¹-Tetrahydrophthalimido)-3cr-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester und 6-(1',2',3', Tetrahydrophthalimido)-2a-halogenmethylpenam-2ß-methyl-3-carbonsäure-pivaloyloxymethylester.

Ausgehend von 7-(3'-Methylphthalimido)-3cc-methyl-3ß-hydroxy cepham-4-carbonsäure-acetoxymethylester erhält man 7-(3'-Methylphthalimido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-acetoxy-

309881/1222

methylester, 7- (3^f-Methylphthalimido)-3ar-methyl-3ß-halogencephani-4-carbonsaure-acetoxymethylester und 6-(3'-Methylphthalimido) -2α- halogenmethylpenam^ß-methyl- 3- carbonsäur eacetoxymethylester.

Ausgehend von 7-(4^l-Methoxyphthalimido)-3or-methyl-3ßhydroxycepham-4-carbonsäure-phenacylester erhält man 7- (4' -Me thoxyphthalimido) - 3-methyl-ceph-3-em-4- carbonsäurephenacylester, 7-(4^l-Methoxyphthalimodo)-3ar-methyl-3ßhalogencepham-4-carbonsäure-phenacylester und 6-(4·- Methoxyphthalimido)-2a-haiogenmethylpenam-2ß-meth.yl-3-carbonsäure-phenacylester.

Ausgehend von 7-Thiodiglycolimido-3a:-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhält man 7-Thiogiglycolimido-3-methyl-ceph-3^em-4-caΓbonsäuΓe-pnitrobenzylester, 7-Thiodiglycolimido-3cc-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und 6-Thiodiglycolimido-2cr-halogenmethylpenam-2ß-methyl-3-carbonsäuΓep-nitrobenzylester.

Ausgehend von 7-Glutarimido-3a-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-p-chlorphenacylester erhält man 7-Glutarimido-3-nlethyl-ceph-3-em-4-caΓbonsäure-p-chloΓphenacylester, 7-Glutarimido-3o:-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-p-chlorphenacylester und 6-Glutarimido-2a:-halogenme thylpenam-2ß-methyl-3-carbons äure-p-chlorphenacyle s t er.

Ausgehend von dem 7-(3'-Isopropylphthalimido)-3a:-methyl-3ßhydroxycepham-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhält man 7-(3'-Isopropylphthalimido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester, 7-(3'-Isopropylphthalimido)-3a-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester und 6-(3^l-Isopropylphthalimido)-3ochalogenmethylpenam-2ß-methyl-3-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.

309881/12 22

Ausgehend von 7-(3^f-Fluorphthalimido)-3or-methyl-3ß~hydroxycepham-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester erhält man 7-(3^!- Fluorphthalimido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäurep-methoxybenzylester, 7- ( 3'-Fluorphthalimido) ^cr-methyl-3ßhalogencepham-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester und 6-(3^f-Fluorphthalimido)-2α-halogenmethylpenam-2ß-methyl-3--carbonsäure-p-methoxybenzylester.

Ausgehend von 7-(1^t,^^t>5^l,6^l-Tetrahydrophthalimido)-3amethyl-3ß—■*· hydroxycepham-4- carbonsäur e-p-nitrobenzylester erhält man 7-0 ' ,4' ,5' ,6'-Tetrahydrophthalimido)-3~methylceph-3-em-4-carbonsäure-p~nitrobenzylester, 7-(Ί',4',5',6¹-Tet~rahydrophthalimido)-3oc-methyl-3ß-halogencepham-4-carbonsäur e-p-nitrobenzylester und 6-(1',4',5',O¹-Tetrahydrophthalimido}-2a-halogenme thylp enam-2ß-methyl-3- · carbonsäur ep-nitrobenzylester.

Bei den oben angegebenen Beispielen von Umwandlungen steht der Ausdruck "Halogen" für Chlor oder Brom. Ob es sich um die Chlor- oder die Brom-Derivate handelt, hängt von der Art der bei der Reaktion verwendeten besondere Halogenverbindung ab.

Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildeten Produkte können in üblicher Weise isoliert werden. Dies kann z.B. durch chromatographische Abtrennung, durch Filtration, durch Umkristallisation und dergleichen erfolgen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildeten 3-Methylceph-3-em-Verbindungen (Desacetoxy cephalo sporine) können durch in an sich bekannter Weise erfolgender Spaltung der Esterfunktion in aktive Antibiotika umgewandelt werden. Die Esterabspaltung kann durch Behandeln des Esters mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen oder mit Zink und einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoff säure erfolgen. Sie kann auch durch

309881/1222

Hydrieren des Esters in Gegenwart von Palladium, Rhodium oder einer Verbindung dieser Metalle, die in Suspension oder auf einem Trägermaterial, wie Bariumsulfat, Aktivkohle, Aluminiumoxyd oder dergleichen eingesetzt werden, erfolgen.

Weiterhin können aus den zuvor oder anschließend von der Estergruppe befreiten ^3-Methyl-ceph-3-em-Verbindungen entweder durch Öffnung des 7-Imidosubstituenten unter Ausbildung eines 7-Amiodderivats. oder durch Abspalten des 7-Imidosubstituenten und Acylieren des erhaltenen 7-Aminodesacetoxycephalosporins (7-ADCA) andere aktive Antibiotika hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

B e i s ρ i e 1

Herstellung von 7-Phthalimido-3a-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-methylester, der als Ausgangsmaterial eingesetzt wird.

Eine Lösung von 2,25 g (6 mMol) 6-Phthalimido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-methyles ter-1-oxyd und 0,47 ml (6,5 mMol) Thionylchlorid in 90 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wurde 1 Stunde am Rückfluß gehalten, dann abgekühlt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das NMR-Spektrum des rohen Produktes zeigte, daß man eine 2:3:3-Mischung aus 7-Phthalimido-3cr-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäuremethylester, 7-Phthalimido-3ff-methyl-3ß-chlorcepham-4-carbonsäuremethylester und 6-Phthalimido-2a-chlormethylpenam-2ßmethyl-3-carbonsäuremethylester erhalten hatte. Die Produkte wurden chromatographisch über Kieselgel getrennt und spektroskopisch charakterisiert.

3 0 9 8 8 1/12 2 2

Bei s ρ i e 1

Zu einer am Rückfluß gehaltenen Lösung von 3,76 g (10 mMol) y-Phthalimido^a-methyl-Jß-hydroxycepham-^- car bonsäur emethylester und 1,3 ml (18 mMol) Thionylchlorid in 180 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff gab man im Verlauf von 45 Minuten tropfenweise eine Lösung von 1,6 ml (11 mMol) Triäthylamin in 20 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff. Nachdem die Triäthalaminzugabe beendet war, hielt' man die Mischung noch weitere .30 Minuten am Rückfluß. Dann wurde die Lösung filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft.

Das NMR-Spektrum des rohen Produktes zeigte, daß es als Hauptprodukt 7-Phthalimido-3cc-methyl-3ß-chlorcepham-4-carbonsäure-methylester und als Nebenprodukte 6-Phthalimido^a-chloraethylpenam^ß-methyl^-carbonsäuremethylester und 7-Phthalimidö~3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäuremethylester enthielt. Das rohe Produkt wurde in 80 ml Äthylacetat aufgenommen, zweimal mit 60 ml Wasser und einmal mit 60 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen hell-gelben amorphen Feststoff, der mit 50 ml einer Mischung aus Diäthyläther und Äthylacetat (1/1) verrieben wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 1,72 g eines weißen amorphen Feststoffs erhielt der, wie sich aus dem NMR-Spektrum ergab, aus 7-Phthalimido-3a-methyl-3ß-chlorcepham-4-carbonsäuremethylester bestand. Durch Eindampfen des FiItrats erhielt man einen hell-gelben Schaum, der über 50 g Kieselgel, das mit Säure gewaschen worden war, chromatographiert wurde. Durch Eluieren der Säule mit einer Äthylacetat/Benzolmischung (5/95) erhielt man weitere 740 mg der 3ß-Chlorcephamverbindung (Gesamtausbeute 62 %). Durch weiteres Eluieren erhielt man 350 mg einer, wie sich aus dem NMR-Spektrum ergab, 1:1-Mischung aus 3ß-Chlorcepham-Verbindung und 6-Phthalimido-2a-chlormethylpenam-2ß-methyl-3-carbonsäure-methylester. Aus der

3 09881/1222

letzteren Fraktion erhielt man 130 mg der 2cc-Chlormethylp enamverbindung.

Beispiel

Eine Lösung von 188 mg (0,5 mMol) 7-Phthalimido-3cr-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-methylester, 0,08 ml (1,1 mMol) Thionylchlorid und 0,14 ml (1 mMol) Triethylamin in 20 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wurde 70 Minuten am Rückfluß gekocht, abgekühlt, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das NMR-Spektrum des" rohen Produktes zeigte, daß es im wesentlichen aus einer 3:2~Mischung aus 7-Phthälimido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-methylester und 7-Phthalimido-3oc-methyl-3ß-chlorcepham-4-carbonsäure-methylester bestand. Es konnten auch Spurenmengen von 6-Phthalimido-2a-chlormethylpenam-2ßmethyl-3-carbonsäure-methylester festgestellt werden. Die . Mischung wurde chromatographisch über einer mit Kieselgel gefüllten Säule getrennt.

Beispiel

Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 7-Phthal-

imido^a-methyl^ßrhydroxycepham-^-carbonsäure-p-nitro-

benzylesters.

Eine Mischung aus 240 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid, 360 ml Benzol und konzentrierter Schwefelsäure wurde durch azeotrope Destillation während 1/2 Stunde getrocknet. Dann gab man 20 g ö-Phthalimido^^-dimethylpenam^-carbonsäure-p-nitrobenzylester-1-oxyd hinzu und hielt die Mischung unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle 7 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum fast zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 450 ml Äthylacetat gelöst und mit zweimal 300 ml Wasser und 200 ml

3 09881/1222

Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht -wurde über MgSO. getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Itakristallisation des Rückstands aus einer Chloroform/Cyclohexan-Mischung ergab 4,7 g (39 %) 7-Phthalimido-3cc-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in Form von dunkel-gelben Nadeln. F « 250 bis 251⁰C.

NMR-Spektrum (DMSO-dg/CDCl^) 77 (3, _s> 3-CH₃),

200 (3, breit m, 3-OH.+ 2-CH₂), 271 (1, s, H),

322 (1, d, J=H Hz, ß-Lactam-H), 325 (2, s, Ester-CH₂)

347 (1, d, J=4 Hz, ß-Lactam-H), 478 (8, m, ArH).

IR-Spektrum (Preßling) 1790 (s) (ß-Lactam-C=O), 1743 und 178-2 (Phthalimido-C=0) und 1728 cm"¹ (Ester-C=O).

Analyse C₂₅H₁₉N₅OgS:

C H N S

ber.: 55,53 3,85 3,45 6,45 : gef.: 55,26 3,79 8,15 6,50

Beispiel 5

Zu einer am Rückfluß gehaltenen Lösung von 3,98 g (8 mMol) 7-Phthalimido-3cc-methyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäurep-nitrobenzylester und 0,7 ml (9 mMol) Thionylchlorid in 250 ml 1,2-Dichloräthan gab man tropfenweise eine Lösung von 1,2 ml (8,8 mMol) Triäthylamin in 20 ml 1,2-Dichloräthan. Nach 1-stündigem Sieden am Rückfluß gab man weitere 0,5 ml Thionylchlorid und 0,5 ml Triäthylamin zu der Reaktionsmischung« Nach zwei weiteren Stunden am Rückfluß wurde die dunkelbraune Mischung gekühlt. Die Analyse der dunkelbraunen Mischung durch das NMR-Spektrum zeigte, daß sie 7-Phthalimido-3α-methyl-3ß-chloΓcepham-4-carbonsäurep-nitrobenzylester und als Nebenprodukte 6-Phthalimido-2ccchlormethylpenam-2ß-methyl-3-carbons äure-p-nitrobenzyle s ter und 7-Phthalimido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester enthielt. Die Mischung wurde im Vakuum zur Trocke-

309881/1. 222

ne eingedampft. Das rohe Produkt wurde dann mit 80 ml Chloroform aufgenommen, mit 7 g entfärbender Aktivkohle am Rückfluß gekocht und filtriert. Das Filtrat wurde mit zweimal 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Umkristallisation aus einer Äthylacetat/Diäthyläther/Petroläther-Mischung ergab 2,3 g (56 %) 7-Phthalimido-3cr-methyl-3ß-chlorcepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in Form von dunkel-gelben Nadeln, F = 161 bis 163⁰C

NMR-Spektrum (CDCl₃) 93 (3, _s, 3-CH₃), 220 und 270

(2, ABq, J=12 Hz), 311 (1, s, 4-H), 319 (2, s, Ester-CH₂)^;,

343 (2, s, ß-Laetamprotonen) und 478 Hz (8, m, ArH). IR-Spektrum (CHCl₃) 18O9 (ß-Lactam-C=O),

1735 (Ester-C=O), 1743 (s) und I787 cm"¹ (Phthalimido-C=0).

Analyse C₂-ZUIgN^ClOyS:

C H N Cl

ber.: 53,53 3,52 8,14 6,87 % gef.: 53,70 3,65 8,33 6,90

Beispiel 6

Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 7-Phthal-

imido-^a-methyl^ß-hydroxycepham^-carbonsäure-p-methoxybenzylesters.

Eine Mischung aus 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 60 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 80 ml Benzol wurde durch azeotrope Destillation während 30 Minuten getrocknet. Dann gab man 5,0 g (10 mMol) 6-Phthalimido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester-1-oxyd zu. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten am Rückfluß gehalten, abgekühlt und fast zur Trockene eingedampft. Dann gab man 150 ml Äthylacetat zu dem Produkt und dampfte die erhalten Lösung im Vakuum zur Trockene ein. Während des Verdampfens des

3 0 9 8 8 1/12 2 2
ORIGINAL !NSPECTBD

Lösungsmittels bildete sich ein kristallines Produkt. Dieses Produkt wurde mit 50 ml Äthylacetat aufgeschlämmt. Durch Filtration erhielt man 3,1 g (62 %) 7-Phthalimido-3crmethyl-3ß-hydroxycepham-4-cärbonsäure-p-methoxybenzylester in Form von farblosen Kristallen, F = 216 bis 217°C.

NMR-Spektrum (CDCl₃) 76 (3, s, 3-CH₃), 149 und 205 (2, ABq, J=l4 Hz, 2-GH₂), 230 (3, S, OCH₃), 274 (1, s, 4-H), 300 (1, breit s, OH), 3O9 (2, s, Ester-CH₂), 324 (1, d, J=4,5 Hz, Azetidinon-H), 335 (1, d, J=4,5 Hz, Azetidinon-H),'426 (4, q, P-CH₃OC₆H₄ArH) und 469 Hz (4, m, Phthalimido-H); IR-Spektrum (Preßling) 346O (OH), 1725 (Ester-C=O), 1739 und I78I (Phthalimido-C=0) und 1802 cm"¹ (Azetidinon-C=0,

Schulter).	Z2N2	O7S:	4	H	5	N	23	0	6,	S
Analyse C2.R		C	4	,60	5	,81	23	,21	6,	65
	59;	,74		,50		,73		M		90
ber.:	59:	»47
gef.:

Beispiel 7

Zu einer am Rückfluß gehaltenen Lösung von 7,23 g (15 mMol) 7-Phthalimido-3a-inethyl-3ß-hydroxycepham-4-carbonsäurep-methoxybenzylester und 1,30 ml (16 mMol) Thionylchlorid in 400 nl 1,2-Dichloräthan gab man tropfenweise 2,10 ml (15 mMol) Triäthalamin in 50 ml 1,2-Dichloräthan. Nach 90-minütigem Sieden am Rückfluß gab man weitere 0,3 ml Thionylchlorid und 0,2 ml Triäthylamin zu der Reaktionsmischung. Die Mischung wurde dann weitere 30 Minuten am Rückfluß gehalten und abgekühlt. Die rohe Reaktionsmischung enthielt 6-Phthalimido-2a-chlormethylpenam-2ß-methyl-3-carbonsäurep-methoxybenzylester und 7-Phthalimido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester als Nebenprodukte und als Hauptprodukt 7-Phthalimido-3ff-methyl-3ß-chlorcepham-4-carbonsäure-p-raethoxybenzylester. Die Mischung wurde zur

309881/1222

Trockene eingedampft und das rohe Produkt wurde über einer mit Kieselgel gefülltenKolonne (250 g, 4 χ 35 cm) chromatographiert, wobei mit einer 6 ^igen Lösung von Benzol in Äthylacetat eluiert wurde und alle 15 Minuten Fraktionen von 22 ml entnommen wurden. Insgesamt erhielt man 4,5 g (60 %) 7-Phthalimido-3a-methyl-3ß-chlorcepham-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester.

NMR-Spektrum (CDCl₃X 90 (3, s, 3-CH₃), 229 (3, s, OCH₃), 219 und 267 (s, ABq, J=12 Hz, 2-CH₂), 306 (1, s, 4-H) , 310 (2,'s, Ester-CH₂) 343 (2, s, Azetidinonprotonen), 426 (4, q, Benzyl-ArH), und 469 Hz (4, m, Phthalimido-H);

IR-Spektrum (CHCl₃) I8O6 (Azetidinon-C=0), 1736 (Ester-C=O) und 1745, 1788 cm"¹ (Phthalimido-C=0).

Analyse C₂^H₂₁N

	57	C	4	H	5	N	6	S	7	Cl
ber.:	57	,54	4	,23	5	,59	6	,40	7	,08
gef.:	,35	,42	,42	,19	,79

Beispiel 8

Eine Lösung von 374 mg (1 mMol) 7-Phthalimido-3<x-methyl-3ßhydroxycepham-4-carbonsäure-methylester und 315 mg (1,5 mMol) Phosphorpentachlorid in 25 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wurde 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Dann gab man 0,14 ml (1 mMol) Triethylamin zu der Reaktionsmischung« Nach weiteren 45 Minuten am Rückfluß wurde die Mischung abgekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das NMR-Spektrum des rohen Produktes zeigte, daß man eine^5:5^1-Mischung aus 7-Phthalimidb-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure-methylester_f 7-Phthalimido-3a-methoxy-3ß-chlorocepham-4-carbonsäuremethylester und 6-Phthalimido-2a-cnloΓmeth.ylpena5l·-2ß-methyl-3*-c«LΓbonsäι«Γe-a»thylester erhalten hatte.

309881/1222

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Umwandlung einer 3-Methy1-3-hydroxycephamverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung _xder allgemeinen Formel I

OH

mit einem Halogenreaktionsteilnehmer, der Formel PX₁- oder; SOX_? in Gegenwart von mindestens einem Mol eines alkalischen Reagenz, wie einem tertiären Amin oder einem anorganischen alkalischen Salz pro Mol der 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 60 bis etwa 150 C umsetzt, so daß man eine Mischung erhält, die eine Verbindung der allgemeinen Formel II

309881/1222

COOR,

eine Verbindung der allgemeinen Formel III

I!

und eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

"""CH₂X

3098 81/1222

enthält, wobei in den angegebenen Formeln,

R den Rest eines von einer Dicarbonsäure abgeleiteten Iinids,

R. eine Carboxyschutzgruppe und

X ein Chlor- oder Bromatom

bedeuten.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylengruppe mit 2 bis M Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CH₂-Y-CH₂-

in der Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, eine 1,2-Cyclohexylengruppe, eine 1,2-Phenylengruppe, eine 1,2-Cyclohexenylengruppe oder ein substituiertes Derivat dieser Gruppen mit 1 bis 4 Substituenten, wie Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Fluoratomen, Chloratomen, Bromatomen oder Jodatomen bedeutet.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Alkylengruppe mit 2"bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der allgemeinen Formel

—CHp-Y-CHp"

in der Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, eine 1,2-Cyclohexylengruppe, eine 1,2-Phenylengruppe oder eine 1,2-Cyclohexenylengruppe bedeutet.

3 0 9 8 8 1/12 2 2

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 2,2,2-Trihalogenäthylgruppe, eine 2-Jodäthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe, eine Suecinimidomethylgruppe, eine Phthalimidomethylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenacylgruppe oder eine p-Halogenphenacylgruppe bedeutet.

5. · Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Halogenreaktionsteilnehmer in einer Menge von etwa 1,1 bis etwa 2,0 Mol pro Mol der 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung vorhanden ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das alkalische Reagenz ein tertiäres Amin ist und die Gruppe R eine 1,2-Phenylengruppe darstellt.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Amin in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 2,0 Mol pro Mol der 3-Methyl-3-hydroxycephamverbindung eingesetzt wird.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bj.s 7» dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe· X ein Chloratom darstellt.

9· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als tertiäresAmin Triäthylamin verwendet wird.

309881/12 2 2

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R₁ eine p-Nitrobenzylgruppe oder eine p-Methoxybenzyigruppe bedeutet.

3 0 9 8 8 1/12 2 2