DE2514019A1 - Ureidosubstituierte cephalosporine - Google Patents
Ureidosubstituierte cephalosporineInfo
- Publication number
- DE2514019A1 DE2514019A1 DE19752514019 DE2514019A DE2514019A1 DE 2514019 A1 DE2514019 A1 DE 2514019A1 DE 19752514019 DE19752514019 DE 19752514019 DE 2514019 A DE2514019 A DE 2514019A DE 2514019 A1 DE2514019 A1 DE 2514019A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alpha
- methyl
- cephem
- ylthiomethyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- -1 UREIDO Chemical group 0.000 title claims description 61
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 34
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 17
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- JIQBLONORFFMKH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(methylcarbamoyl)carbamoyl chloride Chemical compound CNC(=O)N(C)C(Cl)=O JIQBLONORFFMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 7
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLUISNGVFSTUNB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylcarbamoylcarbamic acid Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)NC(=O)O)[N+](=O)[O-] DLUISNGVFSTUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- NXJZQSRAFBHNLI-UHFFFAOYSA-N 2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCNC1=O NXJZQSRAFBHNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYQPJEPACDMMMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-carbamoylcarbamate Chemical compound NC(=O)NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RYQPJEPACDMMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULPSIXJUWVTPGF-DLTQXHKRSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 ULPSIXJUWVTPGF-DLTQXHKRSA-N 0.000 description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- ZWTPALHHEULAPI-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O ZWTPALHHEULAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N N,N'-dimethylurea Chemical compound CNC(=O)NC MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607726 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Heidelberg Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- 241000607758 Shigella sp. Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- UXJKUWLQPHWIIR-UHFFFAOYSA-N methyl-[(4-nitrophenyl)carbamoyl]carbamic acid Chemical compound CN(C(=O)NC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O UXJKUWLQPHWIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- GPULBFUXMLBYEI-UHFFFAOYSA-N n-(carbamoylamino)carbamoyl chloride Chemical compound NC(=O)NNC(Cl)=O GPULBFUXMLBYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJAJSQKLOBWCTG-MRVPVSSYSA-N (1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CN1N=NN=C1SCOC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O LJAJSQKLOBWCTG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- AIILPZZSUTZJIO-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-(phenylcarbamoyl)carbamate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)NC(=O)NC1=CC=CC=C1 AIILPZZSUTZJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYANKIJQWFRMW-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-(phenylcarbamoyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C(=O)Nc1ccccc1)c1ccc(cc1)[N+]([O-])=O NLYANKIJQWFRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-HTCLMOQTSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(C)=O)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-HTCLMOQTSA-N 0.000 description 1
- PSAVXSZVPAYPEQ-HTCLMOQTSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2SC(=NN=2)C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 PSAVXSZVPAYPEQ-HTCLMOQTSA-N 0.000 description 1
- ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N (6r)-4-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]2S1 ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- MYGDBAYVXQNBCO-IOJJLOCKSA-N (6r)-4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]2S1 MYGDBAYVXQNBCO-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- ULPSIXJUWVTPGF-ZEPSKSRBSA-N (6r)-7-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(N)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ULPSIXJUWVTPGF-ZEPSKSRBSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057054 1,3-dimethylurea Drugs 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWGIMHMQOCPCR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 LXWGIMHMQOCPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUJAUTCYDLIGAY-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CO1 DUJAUTCYDLIGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 2-furanacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CO1 VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- YSRBHIYWSUGRIF-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-oxo-1,3-diazinane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCCN(C(Cl)=O)C1=O YSRBHIYWSUGRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- DGNZOMYRZQBJKC-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-2-oxo-1,3-diazinane-1-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCN(C(Cl)=O)C1=O DGNZOMYRZQBJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241001221452 Staphylococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 239000005703 Trimethylamine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical class 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHJUWCITXJUSS-UHFFFAOYSA-N benzylcarbamoyl-(4-nitrophenyl)carbamic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CNC(=O)N(C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)O REHJUWCITXJUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- YXASHNSJWVCWQQ-UHFFFAOYSA-N bromomethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCBr YXASHNSJWVCWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl benzoate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082150 encore Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- WODNJVZGHNLBSR-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethylcarbamoyl-(4-nitrophenyl)carbamic acid Chemical compound [O-][N+](C(C=C1)=CC=C1N(C(NCC1=CC=CO1)=O)C(O)=O)=O WODNJVZGHNLBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CNC(Cl)=O GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ANMPRUJJIOWABG-YZEGHASASA-M sodium (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2SC(=NN=2)C)C(=O)[O-])C1=O)C1=CC=CC=C1.[Na+] ANMPRUJJIOWABG-YZEGHASASA-M 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JPJKQVVKHIZICB-FYZOBXCZSA-M sodium;(6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 JPJKQVVKHIZICB-FYZOBXCZSA-M 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N trimethylamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
- C07C273/1863—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety from urea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
8C00 MüNCh'EN 40
SCHLElSSHEiMERSTR. 299 2514019
SCHLElSSHEiMERSTR. 299 2514019
X-4O87A
Eli Lilly and Company, Indianapolis/ Indiana, V.St.A.
Die Erfindung bezieht sich auf neue ureidosubstituierte Cephalosporine, die hochwirksame Antibiotica mit breitem
Spektrum sind und sich insbesondere zur Behandlung von durch gramnegative Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen
eignen.
Cephalosporine, die in alpha-Stellung der 7-Acylamidoseitenkette
durch Ureido oder substituiertes üreido substituiert sind, sind bereits bekannt. In US-PS 3 673 183 werden alpha-Ureidocephalosporansäuren
beschrieben. Acyloxymethylester von alpha-Ureidocyclohexadienylacetamidocephalosporinen
sind aus US-PS 3 708 479, und solche von alpha-Aminobenzylpenicillin
aus US-PS 3 697 507 bekannt. Penicilline und Cephalosporine mit einer alpha-(3-Imidoylureido)arylacetamido-Seitenkette
gehen aus US-PS 3 634 405 und 3 646 024 hervor. Es sind ferner auch alpha-3-Acylureidobenzylpenicilline
bekannt, bei denen an den endständigen Stickstoff der
509840/1097 -. Λ \ -; J
ORIGINAL INSPECTED
alpha-üreidogruppe der 6-Arylacetamido-Seitenkette eine
Reihe Acylgruppen gebunden ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich strukturell von den bekannten Verbindungen darin, daß bei ihnen
der Cephalosporindihydrothiazinring in Stellung 3 mit einer Heterocyclothiomethylgruppe substituiert ist. Darüberhinaus
sind die erfindungsgemäßen Cephalosporine Breitbandantibiotica, da sie nicht nur die üblich hohe Wirksamkeit gegenüber
grampositiven Mikroorganismen haben, sondern auch gegen ein breites Band gramnegativer Mikroorganismen hoch wirksam
sind, was für die bekannten Verbindungen nicht gilt.
Die erfindungsgemäßen neuen urexdosubstituierten Cephalosporine haben die Formel I
OH OH
Il I Il I
R-C-N-CH-C-N
R1
COOR.
R für eine 3-substituierte üreidogruppe der Formel
H 0
R1 ·-N-C-N-
R'
509840/1097
25U019
in der R1' Wasserstoff, C1-C3-AIlCyI, Allyl-,
Propargyl, C3-Cg-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder
Furfuryl bedeutet und R1 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder worin
R für eine cyclische Ureidogruppe der Formel
Y_
in der Y Wasserstoff, Acetyl oder Methansulfonyl bedeutet und das Symbol η für 2 oder 3 steht,
steht,
Phenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl, hydroxysubstituiertes Halogenphenyl oder Reste der Formeln
oder
bedeutet,
R_ für Acetoxy oder Reste der Formeln
R_ für Acetoxy oder Reste der Formeln
N N
I '
509840/1097
steht, worin Z Cj-C.-Alkyl bedeutet, und
R3 Wasserstoff, Indanyl, Phthalidyl oder Acyloxymethyl
der Formel
der Formel
O -CH2-O-C-Y1
bedeutet, worin Y1 für C1-C4-AIlCyI oder Phenyl steht,
oder diese Verbindungen sind, falls der Substituent R3 Wasserstoff
bedeutet, auch pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Säureadditionssalze von Verbindungen der obengenannten
Formel I.
509840/1097
Cyclische üreidogruppen obiger Definition sind die 5-gliedrige
Imidazolidin-2-on-i-yl-Gruppe (n=2) und die sechsgliedrige
Hexahydropyrimidin-2-on-1-yl-Gruppe der Formeln
O O
Il
Y- oder
worin Y für Wasserstoff, CH-SO0 oder CH,C(O)- steht.
Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor und Brom,
und sie bedeutet vorzugsweise Chlor.
Beispiele typischer substituierter Phenylgruppen (R1)
Hydroxyphenylgruppen, Halogenphenylgruppen und hydroxysubstituierter
Halogenphenylgruppen sind 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl,
3-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl,
3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl,
3,5-Dichlorphenyl, 3,5-D!hydroxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl
oder 4-Hydroxy-3,5-dibromphenyl.
Unter Cj-C^-Alkyl gemäß obigem Symbol Z versteht man Methyl,
Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl und ähnliche
geradkettige sowie verzweigtkettige C.-C.-Kohlenwasserstoffreste
.
509840/1097
Die Angabe CU-Cg-Cycloalkyl bezieht sich auf Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Diejenigen erfindungsgemäßen Cephalosporinantibxotica der Formel I, bei denen der Substituent R3 für Wasserstoff
steht, werden hergestellt, indem man eine 7-(D-alpha-Aminoalpha-arylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
der Formel II
O H
H-N-CH-C-N /
COOH
worin R.. und R3 obige Bedeutung haben, acyliert.
Zu den Verbindungen der Formel I, worin der Substituent R für die 1,3-disubstituierte Ureidogruppe der Formel
H 0
R1'-N-C-N- (Formel I, R'=CH-,)
R1'-N-C-N- (Formel I, R'=CH-,)
au
steht und der Substituent R1-1 eine andere Bedeutung hat als
Wasserstoff, kann man gelangen, indem man das Cephalosporin der obengenannten Formel II mit dem entsprechenden Carbamoylchlorid
der Formel
HOO
R·'-N-C-N-C-Cl , CH3
acyliert.
509840/1097
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R für eine cyclische
üreidogruppe steht, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der obengenannten Formel II mit einem cyclischen
Üreidocarbamoylchlorid der Formel
A ?
Υ-ΙΓ XN-C-C1
acyliert.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen der Substituent R eine 3-substituierte üreidogruppe der Formel
H O R1'-N-C-N- (Formel I, R'=H)
bedeutet, können hergestellt werden, indem man die obengenannte Verbindung der Formel II mit einem p-Nitrophenylcarbamat der
Formel
HOHO v
I Il I It //
\S.
Rf '-N-C-N-C-O // v^—SO
acyliert.
509840/1097
Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R1 Phenyl,
substituiertes Phenyl oder Thienyl bedeutet und R2 für
i-Niederalkyl-iH-tetrazol-5-yl oder 5-Niederalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl
steht, sind aus US-PS 3 641 021 bekannt. Die Ausgangsprodukte der Formel II, bei denen R1 Furyl bedeutet,
lassen sich herstellen, indem man eine 7-Aminokernverbindung der Formel
:ooH
mit dem aus alpha-(tert.-Butyloxycarbamido)furanessigsäure
und Isobutylchlorformiat hergestellten Anhydrid acyliert.
Nach erfolgter Acylierung wird die tert.-Butyloxycarbonylschutzgruppe
in bekannter Weise abgespalten, beispielsweise in der Kälte durch Trifluoressigsäure oder wahlweise auch
mit p-Toluolsulfonsäure in Acetonitril, wie dies in US-PS
3 769 281 beschrieben ist.
Zu den Ausgangsmaterialien der Formel II, bei denen R2 für
Acetoxy steht, kann man gelangen, indem man 7-Aminocephalosporansäure mit einem Phenyl, Thienyl oder Furylglycin
acyliert. Die Verbindung der Formel II, worin R1 für
Phenyl steht und R2 Acetoxy bedeutet, ist das bekannte
Antibioticum Cephaloglycin.
Die Acylierung einer Verbindung der Formel II mit einem 1,3-disubstituierten Ureidocarbamoylchlorid der Formel
HO 0 I l> Il
R1'-N-C-N-C-Cl
509840/1097
25H019
oder dem cyclischen üreidocarbamoylchlorid erfordert die
Acylierung der freien alpha-Aminogruppe in der in Stellung befindlichen Seitenkette. Die Acylierung wird in einem inerten
Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors bei Temperaturen zwischen etwa -5 und 20 0C, vorzugsweise
etwa 0 und 5 0C, vorgenommen. Die Acylierung kann in Gegenwart
von Lösungsmitteln durchgeführt werden, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Acetonitril
wird als Lösungsmittel bevorzugt. Sollte das Ausgangsmaterial in dem Lösungsmittel unlöslich oder nur teilweise
löslich sein, dann kann man es durch Zusatz eines Silyliermittels, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA), vor der Zugabe
des Carbamoylchlorids in Lösung bringen.
Als Halogenwasserstoffakzeptoren eignen sich beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin, und die
Alkylenoxide, wie Propylenoxid oder Butylenoxid.
Die Carbamoylchloride der Formel
HO 0
I Il Il
CH,
werden hergestellt, indem man 1,3-disubstituierten Harnstoff
mit Phosgen in einem trockenen inerten Lösungsmittel umsetzt, wie Dichloräthan, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Kälte bei etwa 0 bis 5 C vorgenommen.
Durch Verwendung des symmetrischen 1,3-Dimethylharnstoffs
erhält man nur ein Carbamoylchlorid, nämlich N-Methylaminocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid
der Formel
509840/1097
25H019
HOO CH.,-N-C-N-C-Cl (R"=Methyl)
da beide Stickstoffatome des Harnstoffes äquivalent sind.
Die unsymmetrischen Harnstoffe, bei denen der Substituent R1'
für eine andere Gruppe als Methyl steht, können bei der Umsetzung mit Phosgen zwei Carbamoylchloride bilden. Das dabei
gewünschte N-Methylcarbamoylchlorid der Formel
HOO
I Il Il
R1'-N-C-N-C-Cl CH3
läßt sich dann aus dem nicht gewünschten isomeren Chlorid durch fraktionierte Kristallisation aus Gemischen polarer
und nichtpolarer organischer Lösungsmittel, wie Gemischen aus Diäthyläther und Petroläther oder aus Gemischen
aus Aceton oder Äthylacetet mit Hexan oder Petroläther abtrennen.
Die 1,3-disubstituierten Harnstoffe lassen sich nach
bekannten Verfahren herstellen oder sind im Handel erhältlich.
Typische N-substituierte Aminocarbonyl-N-methylcarbamoylchloride
sind solche Verbindungen obiger Formel, bei der der Substituent R11 Äthyl, H2C=CH-CH2-(AlIyI), HC^c-CH2-(Propargyl),
Phenyl, Benzyl, 2-Furfuryl, Cyclopropyl oder Cyclohexyl bedeutet.
509840/1097
Die cyclischen Ureidocarbamoylchloride der Formel
γ-An-Li
worin Y und n obige Bedeutung haben, werden hergestellt,
indem man das substituierte (Y = Acetyl oder Methylsulfonyl) oder unsubstituierte (Y=H) Imidazolidin-2-on (n=2) oder
Hexahydropyrimidin-2-on (n=3) mit Phosgen in einem trockenen inerten Lösungsmittel bei etwa O bis 10 0C umsetzt.
Zur Herstellung der Cephalosporine der Formel I verwendete cyclische Ureidocarbamoylchloride sind Imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylchlorid,
3-(Methylsulfonyl)imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylchlorid,
Hexahydropyrimidino-2-on-1-ylcarbonylchlorid,
3-(Methylsulfonyl)hexahydropyrimidin-2-on-i-yl-carbonylchlorid
oder 3--(Acetyl)hexahydropyrimidin-2-on-1 -ylcarbonylchlorid .
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen
der Substituent R3 Wasserstoff bedeutet und der Substituent
R1 für Methyl steht, wird im folgenden anhand der Herstellung von 7-^alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-1-ureido)
-alpha-phenylacetamidoy-S- (1 -itiethyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
beschrieben. 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
wird in Acetonitril, das einen Überschuß an Propylenoxid enthält, suspendiert. Zur Bildung einer Lösung wird die Suspension
509840/1097
25U019
unter Rühren mit einem kleinen Überschuß an Bis(trimethylsiIyI)
acetamid versetzt. Die Lösung wird auf etwa 5 0C gekühlt und unter Rühren tropfenweise oder portionsweise
mit einem Moläquivalent N-Methylaminocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid
versetzt. Es wird etwa 2 bis 4 Stunden in der Kälte gerührt, worauf man das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur kommen läßt. Das gewünschte Produkt wird vorzugsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel,
wie Äthylacetat, isoliert. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gegossen,
worauf man die wässrige Phase abtrennt und ansäuert und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert.
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff
steht, werden durch Acylieren des als Ausgangsmaterial verwendeten alpha-Aminocephalosporins der Formel II mit
einem p-Nitrophenylcarbamat der Formel
HOHO
I Il I Il
R1 '-H-C-N-C-O
worin R' ' obige Bedeutung hat, hergestellt. Diese Ester werden hergestellt, indem man Harnstoff oder den monosubstituierten
Harnstoff der Formel R"-NH-C(O)-NH2 in
einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit
p-Nitrophenylchlorformiat umsetzt. So wird beispielsweise
Methylharnstoff bei etwa 0 0C in trockenem THF mit p-Nitrophenylchlorformiat
umgesetzt, wodurch man p-Nitrophenyl-N-(methylcarbamoyl)carbamat
erhält.
509840/1097
Die Umsetzung von Harnstoff oder monosubstituiertem Harnstoff
mit p-Nitrophenylchlorformiat ergibt, wie dies auch
für die Herstellung der oben beschriebenen Carbamoylchloride gilt, zwei isomere p-Nitrophenylcarbamate.
Das gewünschte Carbamat entsteht durch Acylierung des N1-(unsubstituierten)HarnstoffStickstoffs, während sich der
nichtgewünschte Carbamatester durch Acylieren des N3-(substituierten)-
oder des „
ri R"-N-
Harnstoffstickstoffs bildet. Normalerweise entstehen beide
Produkte in gleichen Mengen.
Die gewünschten p-Nitrophenyl-N-(substituiertes-carbamoyl)-carbamate
bilden bei Behandlung mit Silyliermitteln, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) oder Mono(trimethylsilyl)-acetamid
(MSA) Isocyanate. Die Reaktion läuft nach folgendem Schema ab:
HOHO 1 ti 1 11
R1'-N-C-N-C-O-
V.N0. BSA
H O ■ . ·>
R1'-N-C-N=C=O
Das nichtgewünschte p-Nitrophenylcarbamat der Formel
-NO,
509840/1097
25U019
das zusammen mit dem oben angegebenen gewünschten Carbamat entsteht, bildet mit dem Silyliermittel kein Isocyanate
Zur Acylierung eines alpha-Aminoarylacetamidocephalosporins
der Formel II unter Bildung des Cephalosporins der Formel I,
worin der Substituent R1 für Wasserstoff steht, verwendet
man am besten das in obiger Weise erhaltene Gemisch beider Carbamate. Die Acylierung wird in einem inerten trockenen
Lösungsmittel in Gegenwart von überschüssigem Silyliermittel, wie BSA oder MSA, durchgeführt. Das p-Nitrophenyl-N-(substituierte-carbamoyl)carbamat
bildet das Isocyanat in situ, das dann mit der alpha-Aminogruppe der Formel II unter
Bildung des gewünschten Produkts reagiert.
Beispiele von zur Herstellung der Verbindungen der Formel I,
worin der Substituent R* für Wasserstoff steht, geeigneten p-Nitrophenylcarbamaten sind p-Nitrophenyl-N-(äthylcarbamoyl)-carbamat,
p-Nitrophenyl-N-(cyclopropylcarbamoyl)carbamat,
p-Nitrophenyl-N-(phenylcarbamoyl)carbamat, p-Nitrophenyl-N-(phenylcarbamoyl)carbamat,
p-Nitrophenyl-N-(propargylcarbomyl)-carbamat, p-Nitrophenyl-N-(allylcarbamoyl)carbamat, p-Nitrophenyl-N-
(benzylcarbamoyl) carbamat oder p-Nitrophenyl-N-(carbamoyl)carbamat
(R"=H).
Die Acylierung eines alpha-Aminoarylacetamidocephalosporins
der Formel II mit den obigen p-Nitrophenylcarbamaten wird am besten in trockenem Acetonitril bei etwa Raumtemperatur
(20-25 C) durchgeführt. Die Acylierung wird vorzugsweise in einer Atmosphäre aus trockenem Inertgas, wie Stickstoff
oder Argon, vorgenommen, damit man unter wasserfreien Bedingungen arbeiten kann. Man setzt einen Oberschuß eines
Silyliermittels, wie BSA oder MSA, zu, das zwei Funktionen erfüllt. Es dient erstens zum Solubilisieren des alpha-Aminoarylacetamidocephalosporins
der Formel II durch Bildung eines löslichen Silylderivats (beispielsweise eines Silylesters
der Formel II), und der Überschuß an Silyliermittel
509840/1097
25H019
reagiert zweitens rait dem p-Nitrophenylcarbamat, wodurch
in der oben beschriebenen Weise in situ das Isocyanat entsteht.
Die Acylierungsreaktion wird wie folgt vorgenommen. Eine
Suspension des alpha-Aminoarylacetamidocephalosporins
der Formel II wird in trockenem Acetonitril mit überschüssiger BSA behandelt. Nach Bildung einer homogenen Lösung gibt
man das Gemisch aus den p-Nitrophenylcarbamaten in solcher Menge zu, daß man wenigstens ein Moläquivalent des gewünschten
p-Nitrophenylcarbamatisomers pro Verbindung der Formel II erhält.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 bis 3 Stunden gerührt, worauf man das gewünschte Produkt gewinnt.
Die Gewinnung des gewünschten Cephalosporins (Formel I,
R'=H, R3=H) erfolgt am besten, indem man das nach Verdünnen
mit Wasser erhaltene Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, wie
Äthylacetat, Amylacetat oder einem sonstigen Lösungsmittel. Die Extraktion wird bei einem sauren pH-Wert vorgenommen,
vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 2,5. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen des Extrakts erhält man das erfindungsgemäße
Cephalosporinantibioticum.
Zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel I, worin R* für Wasserstoff steht, setzt man beispielsweise 7-^alpha-Amino-alpha-(2-thieny1)acetamido/-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in trockenem Acetonitril in Gegenwart von überschüssigem Bis(trimethylsilyl)
acetamid mit p-Nitrobenzyl-N-dnethylcarbamoyDcarbamat
um, wodurch man nach entsprechender Gewinnung 7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-i-uredido)-alpha-(2-thienyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhält.
50 9 840/1097
Nach den oben beschriebenen präparativen Verfahren kann man
mit den oben angegebenen Carbamoylchloriden diejenigen Verbindungen der Formel I herstellen, bei denen der Substituent
R für eine 1,3-substituierte üreidogruppe der Formel
H 0
R1'-N-C-N- (R'=CH.)
ι J
steht. Die Verbindungen der Formel I, bei denen der Substituent R1 Wasserstoff bedeutet, werden in der angegebenen
Weise durch Umsetzung mit einem p-Nitrophenyl-N-(substituiertes-carbamoyl)carbamat
der Formel
hergestellt.
Beispiele für Cephalosporinantibiotica der Formel I, worin
R- Wasserstoff bedeutet, sind:
509840/109 7
dito dito dito
dito dito dito
- 17 -
S R1 ^2
N N
H 0
I Il S
CH3N-C-N- Phenyl
CH3 CIL
dito Phenyl
| 4-Hydroxypheny1 | N- | dito |
| 4-Chlorphenyl | dito | |
| 4-Hydroxy-3-chlor- phenyl |
dito | |
| 2-Thienyl | dito | |
| 2-Furyl | dito | |
| 3-Thienyl | dito | |
| w | ||
| dito | 4-Hydroxyphenyl | dito |
| dito 0 H-N' TU- I 1 |
2-Thienyl Phenyl |
dito N N -sJ I) CH3 |
| dito | 3-Hydroxyphenyl | dito |
| dito | 2-Thienyl | dito |
| dito | 3-Chlorphenyl | dito |
| dito | Phenyl | ditn |
| dito | 4-Hydroxyphenyl | dito |
509840/1097
R
O
O
dito
dito dito dito dito dito
dito 0
CH3-SO2-
N N
Phenyl
— S
Phenyl
4-Hydroxyphenyl
Phenyl
| 3-Chlor-4-hydroxy phenyl |
dito |
| 2-Thienyl | dito |
| 2-FuryI | dito |
| Phenyl | Acetoxy |
| 4-Hydroxyphenyl | dito |
| 2-Thienyl | dito |
Acetoxy
Ν· -N
CH.
dito
dito dito
CH3-SO2
2-Thienyl
2-FuryI
2-FuryI
Phenyl
dito dito
dito
509840/1097
dito dito
dito R2
dito
4-Hydroxyphenyl
dito
Acetoxy
dito
N N
-U-
H
CH--N-C-N-CH. Phenyl
Acetoxy
dito dito
dito
H R1'-N-C-N-
4-Hydroxyphenyl dito
3-Chlor-4-hydroxy- dito phenyl
2-Thienyl dito
Phenyl dito Benzyl
(R1)
CH-
2-Furfuryl H Allyl H dito CH.
Phenyl
dito
dito
4-Hydroxyphenyl
Phenyl
dito
Acetoxy
CH-dito
dito Acetoxy
509840/1097
(R") tR1) Propargyl H
dito
dito
dito
dito dito dito
CH-
CH-
- 20 -
3-Chlor-4-hydroxyphenyl
2-Thienyl
dito
Phenyl
| Cyclo- propyl |
H | dito |
| dito | H | dito |
| dito | CH3 | dito |
| Cyclo- pentyl |
H | dito |
4-Chlorphenyl
4-Hydroxyphenyl
Phenyl
dito
dito
N N
CH3 dito
dito Acetoxy
dito dito
dito
N N
. Il
H"
H"
CH.
509840/1097
25U019
Die Cephalosporinantibiotica der Formel I, worin R3
Wasserstoff bedeutet, werden in die Acyloxymethylester, worin R- einen Rest der Formel
-CH2-O-C-Y1
bedeutet, überführt, indem man ein Alkalisalz der Cephalosporincarbonsäure,
beispielsweise ein Lithium-, Natriumoder Kaliumsalz, mit einem Acyloxymethylhalogenid der Formel
0
X-CH2-O-C-Y1 ,
X-CH2-O-C-Y1 ,
worin X für Chlor oder Brom steht und Y1 die oben angegebene
Bedeutung hat, umsetzt. Hierzu geeignete Acyloxymethylhalogenide
sind beispielsweise Chlormethylacetat, Brommethylacetat, Brommethylpropionat, Chlormethylpivaloat
oder Benzoyloxymethylchlorid.
Die Herstellung der Acyloxymethylester der Formel I wird vorgenommen, indem man das jeweilige Alkalisalz der
Stammsäure in einem inerten Lösungsmittel mit einem leichten molaren Überschuß des Brom- oder Chlormethylesters, wie
Brommethylacetat, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur bis zu etwa 40 bis 45 0C umsetzt. Als Lösungsmittel
können beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Methylenchlorid verwendet werden.
Die Indanylester der Formel I, worin R- für einen Rest der Formel
5098 4 0/1 097
25H019
steht, können hergestellt werden, indem man 5-Indanol in
einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran,
mit der freien Säureform einer Verbindung der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, in Gegenwart eines Kondensationsmittel,
wie eines Diimids, beispielsweise Dicyclohexyldiimid, umsetzt. Die Umsetzung wird unter Rühren bei einer Temperatur
von etwa 20 bis 35 0C über eine Zeitspanne von etwa 6 bis 8 Stunden vorgenommen. Zur Isolierung des Indanylesters
wird das Reaktionsgemisch erst mit Wasser verdünnt, t
worauf man den unlöslichen Dicyclohexylharnstoff vom Reaktionsgemisch abfiltiert. Der Ester wird dann aus dem FiI-trat
extrahiert.
Die Indanylester lassen sich ferner auch herstellen, indem
man ein aus einer Cephalosporinsäure der Formel I und Essigsäure gebildetes Anhydrid mit 5-Indanol umsetzt.
Die Phthalidylester der Formel I, worin R3 für die Phthalidy!gruppe
der Formel
steht, können hergestellt werden, indem man Bromphthalid
der Formel
509840/1097
25U019
mit einem Salz einer Cephalosporinsäure der Formel I umsetzt.
Die Veresterung kann vorgenommen werden, indem man ein Gemisch aus äguimolaren Mengen des Cephalosporinsalzes,
wie des Natrium- oder Kaliumsalzes, und Bromphthalid in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran
oder Gemischen hiervon langsam erwärmt. Beispiele von Estern der Formel I sind:
Acetoxymethyl-7-/alpha-(3-methylcarbamoyl-3-methyl-lureido)-alpha-phenylacetamidoy-S-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Pivaloyloxymethyl-T-^alpha-iS-methylcarbamoyl-S-methyl-1-ureido/-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1
r3 ^-thiadiazol^-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylat
Phthalidyl-7-/alpha-(3-methylaminocarbamoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamidoy-S-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Acetoxymethyl-7-/alpha-(3-methylcarbamoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Acetoxymethyl-7-/alpha- (3-methylcarbamoyl-1 -ureido) -alpha-(2-thienyl)acetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
und
Pivaloyloxymethyl-7-/alpha-<3-methylcarbamoyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamidcy-S-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
509840/1097
25U019
Die erfindungsgemäßen Cephalosporine bilden in Form ihrer freien Säure (Formel I, R3=H) mit anorganischen Basen, wie
den Alkalicarbonaten oder Alkalibicarbonate^ pharmazeutisch unbedenkliche Salze. Die Natrium- oder Kaliumsalze
können in bekannter Weise durch Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumcarbonat gebildet werden.
Es können auch Salze mit basischen organischen Aminen gebildet werden, wie mit Methylamin, Diäthylamin, Cyclohexylamin,
Dicyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan. Solche Salze lassen
sich verwenden, um die erfindungsgemäßen Antibiotica in
für eine parenterale Verabreichung geeignete pharmazeutische Formen zu formulieren.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporinantibiotica sind hochwirksame Heilmittel zur Bekämpfung des Wachstums
eines breiten Spektrums pathogener Mikroorganismen grampositiver und gramnegativer Art.
Es gibt bereits eine Reihe von Cephalosporinantibiotica, die gegen grampositive Mikroorganismen wirksam sind, gegenüber
den gramnegativen Mikroorganismen jedoch nur über ein beschränktes Wirkungssspektrum verfügen. Andere bekannte
Cephalosporinantibiotica sind zwar besser wirksam gegenüber gramnegativen Mikroorganismen, sie verfügen
jedoch gegenüber den grampositiven Organismen nur über
ein niedrigeres Wirkungsspektrum oder eine geringere Aktivitätshöhe.
Die erfindungsgemäßen Antibiotica haben nun sowohl gegenüber gramnegativen Mikroorganismen ein
günstigeres Wirkungsspektrum und eine günstigere Aktivität shöhe und sind auch gegenüber grampositiven Mikroorganismen
wirksam. Die erfindungsgemäßen Antibiotica sind daher Cephalosporine mit Breitbandwirkung.
509840/1 097
25U019
Die vorliegenden Cephalosporinantibiotica sind äußerst wirksam
gegenüber den gramnegativen Mikroorganismen Pseudomonas, Enterobacter sp., indolpositiv und indolnegativ, Proteus sp.,
Aerobacter, Serratia und Klebsieila. Sie lassen sich ferner zur Bekämpfung des Wachstums von penicillinresistentem
Staphylococcus sowie Streptococcus der Gruppe D, wie
S. faecalis, verwenden.
Die antibiotische Wirksamkeit der Cephalosporine der Formel I wird anhand der in Tabelle I für typische erfindungsgemäße
Verbindungen angegebenen Versuchsdaten belegt. In dieser Tabelle sind die MinimaljLnhibierungskonzentrationen
(MIC) für die Testverbindungen gegenüber den jeweils genannten Mikroorganismen angegeben. Die MIC-Werte wurden
nach dem sogenannten Gradienten-Platten-Verfahren in vitro erhalten, wie es zur Ermittlung der antibiotischen Wirksamkeit
in üblicher Weise verwendet wird.
509840/1097
Antibiotische Wirksamkeit ureidosubstituierter Cephalosporine
Minimalinhibierungskonzentration (mg/ml)
Testorganismus
Testverbindung^
CD CD OO
| Shigella sp. | 1,0 | 3 | 7 | 7 | 10 | 3 |
| Escherichia coli | 1,0 | 4 | 11 | 12 | 18 | 4 |
| Klebsiella pneumoniae | 3,5 | 4 | 14 | 7 | 12 | 1 |
| Aerobacter aerogenes | 1,0 | 4 | 14 | 12 | 10 | 3 |
| Salmonella heidelberg | 1,0 | 2 | 13 | 6 | 11 | 3 |
| Pseudomonas aeruginosa | 18 | 28 | 80 | 90 | 24 | 22 |
| Serratia marcescens | 8 | 19 | 80 | 70 | 42 | 22 |
| V41 | 4,0 | 8 | .1 | 6 | 2 | 5 |
| V32 | 4,8 | 10 | 1 | 7 | 5 | 5 |
| X400 | >20 | > 20 | > 20 | >20 | >20 | >20 |
| V84 | 0,6 | 0,6 | 0,5 | 0,9 | 0,4 | 4 |
Antibiotische Wirksamkeit ureidosubstituierter Cephalosporine Minlroalinhibierungskonzentration (mg/ml)
cn ο co
•J
Testorganismus
Shigella sp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Aerobacter aerogenes
Salmonella heidelberg
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
V41
V32
X400
V84
9,5 16 35 15 12 60 200
4,0 >20
3,0
5,5
6,8
4,3
4,5
5,5
6,8
4,3
4,5
16
35
0,6
0,7
0,6
0,7
13
0,6
0,6
Testverbindung*
4,0 7,5
10
4,3 4,3
4,3 4,3
22,3 130
2,0 3,0 >20
5,0
2,0 3,0 >20
5,0
1,0
2,5
0,9
1,0
1,0
,5
2,5
0,9
1,0
1,0
,5
5,5
7,5
7,5
15,5
6,5
6,5
19,5
19,5 >200
3,0 6,5
3,0 7,5
> 20 > 20
3,0 0,6
4,0 10,0
0,6 15,5
7,8 19,5 24
0,5
0,5 10,0
0,5
Die Testorganismen V41, V32 und V84 sind penicillinresistenter Staphylococcus,
X-400 ist ein methicillinrestenter Staphylococcus.
'Testverbindungen:
27 -' Φ
A. 7-/alpha-O-Methylcarbamoyl-S-methyl-i-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)
acetamido/-3- (1 -inethyl-IH-tetrazol-5-ylthio·
methyl)-3-cephem-4-carbonsäurer
B. 7-/alpha-O-Methylcarbamoyl-S-methyl-i-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
C. 7-/^alpha- P-Methylcarbamoyl-S-methyl-i -ureido) -alphaphenylacetamidoZ-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure,
D. 7-/^alpha-Imidazolidin-2-on-1 -yl carbonyl amino) -alphaphenylacetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
E. 7-/alpha-Imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)-alphaphenylacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuref
F. 7-/alpha-O-Methylcarbamoyl-S-methyl-i-ureido)-alphaphenylacetamidoZ-S-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
G. 7-/alpha-(3-Carbamoyl-1-
(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
,
H. 7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-i-ureido)-alpha-(2-thienyl)-acetamido/^-
(1 -methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure,
I. 7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-i-ureido)-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
5098A0/1097
J. 7-^alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-1ureido)-alpha-(2-thienyl)
acetamido/^- (1 -methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
K. 7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-i-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-natrium,
L. 7-/alpha-(3-Phenylcarbamoyl-i-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Beim Standard-Agar-Verdünnungstest werden für die obigen Testverbindunen A bis E gegenüber Staphylococcus aureus
folgende MIC-Werte ermittelt:
A = 2 mg/ml B = 1 mg/ml C = 0,5 mg/ml D = 2 mg/ml
E = 0,5 mg/ml
Die erfindungsgemaßen Cephalosporine der Formel I, worin
R3 für Wasserstoff steht, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen
Salze werden zur Bekämpfung von Infektionen bei Warmblütern parenteral in nichttoxischen Dosen zwischen
etwa 10 und 500 mg pro Kilogramm verabreicht. Die Indanyl-, Phthalidyl- und Acyloxymethylester der Formel I werden als
Antibiotica oral in nichttoxischen Dosen von etwa 50 bis 750 mg pro Kilogramm Körpergewicht eingesetzt.
Eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Cephalosporinantibiotica sind die Verbindungen der Formel I, bei denen
der Substituent R für
5098AO/1097
25U019
H-CH_-N-C-N- oder
H R1
steht,
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,_
R1 für Phenyl, Hydroxyphenyl, hydroxysubstituiertes Halogenphenyl
oder 2-Thienyl steht,
R2 einen Rest der Formeln
N N N N
oder
— S
•Ν
bedeutet, und
R3 Wasserstoff ist, und die pharmazeutisch unbedenklichen
Salze dieser Verbindungen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Antibiotica
sind die Verbindungen der Formel I, worin
R für einen Rest der Formel
CH-.-N-C-N- -J ι ι
H R' steht,
509840/1 097
Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
Phenyl, Hydroxyphenyl, hydroxysubstituiertes Halogenphenyl oder 2-Thienyl ist,
für den Rest der Formel
N N N
oder
— S I .CH
l3
iH2
steht und
steht und
R- Wasserstoff bedeutet, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze dieser Verbindungen.
Beispiele bevorzugter erfindungsgeraäßer Antibiotica sind:
7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-P-Methylcarbamoyl-S-methyl-i-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3~(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha~(S-Methylcarbamoyl-S-methyl-i-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl~1-ureido)-alpha-phenylacetamidoZ-S-d-methyl-iH-tetrazol-S-ylthiomethyD-S-cephem-4-carbonsäure,
509840/1097
25H019
7-/alpha- (3-Methylcarbamoy1-3-methyl-1 -ureido) -alpha-(2-thienyl)acetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-
3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-i-ureido)-alpha-(2-thienyl)-acetamido/-3-(1
-methyl-1 H-tetrazol-S-ylthiomethyl-S-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-(Imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)-alphaphenylacetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-
cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha- (S-Methylcarbamoyl-S-methyl-i -ureido) -alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido/^-
(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-/alpha-O-Methylcarbamoyl-S-methyl-i-ureido)-alpha- (3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1
-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure f
sowie die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze obiger Verbindungen.
Die in vivo wirksame Dosis (ED50) wurde in mg/kg für
typische Antibiotica der Formel I durch experimentelle Infektionen an der Maus bestimmt. In der folgenden Tabel"
Ie II sind die dabei erhaltenen ED^-Dosen für Infektionen
durch Streptococcus pyogenes und Escherichia coil angegeben.
Die hierzu herangezogenen Antibiotica sind in dieser Tabelle durch die Substituenten R", R1 sowie R1-R3 der Formel I
gekennzeichnet.
509840/1097
Tabelle II
cn
σ
co
R"
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
R'
CH.
CH.
T e s tve rb indung
Phenyl
Tet
1)
4-Hydroxyphenyl Tet
Phenyl
Tet
4-Hydroxyphenyl Thiad
2)
2-Thienyl
Phenyl
Tet
Acetoxy
H H H H H H ED50 (mg/kg χ 2) i.p.
S. pyogenes E. coli
S. pyogenes E. coli
| 0,7 | 72 |
| 0,7 | 72 |
| 0,7 | <72 |
| 0,7 | <72 |
| 47,2 | < 72 |
| <Ί,2 | < 7,2 |
1)
2)
Tet = 1-Methyl~1H-tetrazol-5-ylthio-
Thiad = 5-Methyl-1/3,4-thiadiazol-2-ylthio-
- 33 - ο CO
25U019
JV
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
In diesen Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:
BSA - Bis(trimethylsilyl)acetamid THF - Tetrahydrofuran
DMF - Dimethylformamid NMR - magnetisches Kernresonanzspektrum
IR - Infrarotabsorptionsspektrum UV - Ultraviolettabsorptionsspektrum
Eine kalte Suspension von 22 g (0,25 Mol) symmetrischem
Dimethylharnstoff in Dichloräthan wird tropfenweise unter Rühren mit einer kalten Lösung von 30 g (O,3 Mol) Phosgen
in 90 ml Dichloräthan versetzt. Nach beendeter Zugabe der Phosgenlösung wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur
eine Stunde gerührt, anschließend auf 80 0C erhitzt und
eine Stunde mit Stickstoff gespült. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhaltene
zurückbleibende Gummi wird zweimal mit je 350 ml Äther extrahiert. Nach Eindampfen der vereinigten Extrakte erhält
man 25 g des obigen Carbamoylchlorids.
Beispiel 2 Imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylchlorid
Eine gerührte Suspension von 35 g 2-Imidazolin in 500 ml
trockenem Tetrahydrofuran wird unter Kühlen in einem
509840/1097
25U019
Eisfaad mit einer kalten Lösung von 40 g Phosgen in 1CX) ml
trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden gerührt und dann
von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man aus dem erhaltenen
Konzentrat das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Aceton und Petroläther ausfällt. Dieses Produkt wird abfiltriert und
auf dem Filter getrocknet.
7-^alpha-O-Methylcarbamoyl-S-methyl-i-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthio-
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Suspension von 483 mg (1 mMol) 7~£p-alpha-Aminoalpha-C4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in 8 ml trockenem Aceton, das 2 ml Propylenoxid enthält, wird unter einer
Atmosphäre aus trockenem Argon gehalten und mit 1 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Sobald alles in Lösung
gegangen ist, kühlt man Reaktionsgefäß und Lösung auf 0 bis 5 0C. Die so erhaltene gekühlte Lösung wird anschließend
unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 150 mg (1 mMol) N-Methylaminocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid
in 2 ml trockenem Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur kommen
läßt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Wasser und fithylacetat gegossen, worauf man den pH-Wert des Gemisches
auf pH 9 einstellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit frischem Äthylacetat überschichtet. Der pH-Wert der
509840/1097
25 U019
SQ
wässrigen Schicht wird auf 2,5 eingestellt, worauf man die Äthylacetatschicht abtrennt, mit Salzlösung wäscht
und über Natriumsulfat trocknet. Die das Reaktionsprodukt enthaltende getrocknete Äthylacetatlösung wird im Vakuum
zur Trockne eingedampft, "wodurch man das Produkt in Form eines schwachgelben Pulvers erhält. Dieses Produkt wird
in Äthylacetat gelöst und durch Zugabe von Petroläther zur Lösung teilweise ausgefällt. Durch Abfiltrieren
der Ausfällung und Trocknen erhält man 138 mg Produkt. Durch Eindampfen des Filtrats gelangt man zu weiterem
Produkt.
NMR (60 MHz., DMSO dß): 9,8 (d, J=7, 1H), 9,3 (d, J=8,
1H), 7,4-6,5 (m, 5H), 5,85-5,50 (g, 1H), 5,50-5,30 (d, J=7, 1H), 4,9 (d, J=5, 1H), 4,3 (breit, 2H), 3,5 (s, 3H),
3,6 (breit, 2H), 3,1 (s, 3H) und 2,65 (d, J=3, 3H) delta.
Elementaranal-se (in Prozent) für C22H25N9O7S3:
berechnet: C 44,66; H 4,26; N 21,31; gefunden: C 44,32; H 4,34; N 19,32.
Beispiel 4
7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Suspension von 2,12 g (4 mMol) 7-/D-alpha-Amino-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in 32 ml trockenem Acetonitril, die 8 ml Propylenoxid enthält, wird unter einer
509840/1097
25H019
Atmosphäre aus trockenem Argon gehalten und unter Rühren mit
4 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Sobald alles in
Lösung gegangen ist, wird die Lösung auf O 0C gekühlt und
tropfenweise unter Rühren mit 600 mg (4 mMol) N-Methylaminocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid
in 8 ml trockenem Acetonitril versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch unter zweistündigem
Rühren auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen,
worauf man den pH-Wert der wässrigen Schicht auf pH 8,5 einstellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit
frischem Äthylacetat überschichtet. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird dann auf etwa 2,5 eingestellt, worauf man
die Äthylacetatschicht abtrennt, mit Salzlösung wäscht und über Natriumsulfat trocknet. Die getrocknete Lösung wird
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man etwa 1,6 g Podukt in Form eines hellgelben Feststoffes
erhält. Das Produkt wird mit Äthylacetat behandelt, worauf man das unlösliche Produkt (645 mg) abfiltriert. Durch Konzentrieren
des Filtrats erhält man 423 mg ausgefallenes Produkt. Durch Eindapfen dieses Filtrats zur Trockne erhält
man 560 mg Produkt. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform/
Methanol (7:3, Volumen/Volumen) zur Entwicklung und Sichtbarmachung der entwickenten Platten mit Joddampf oder Ultraviolettlicht
zeigt, daß die obigen drei Produktfraktionen gleich sind.
Elementaranalyse (in Prozent) für C23H35N7O7S3:
berechnet: C 45,46; H 4,15; N 16,13; gefunden: C 45,53; H 4,47; N 14,85.
Die elektrometrische Titration in 66-prozentigem DMF zeigt
die Gegenwart von zwei titrierbaren Gruppen:
pK =4,8 und 12,2.
Cl
509840/1097
i<r 25 H019
Aus den bei der Titration erhaltenen Werten ergibt sich ein scheinbares Molekulargewicht von 587 (berechnetes
Molekulargewicht = 607). Das Infrarotabsorptionsspektrum (Mineralölmull), das bei einer Wellenlänge von etwa 2920
die charakteristische ß-Lactamcarbonylabsorption zeigt,
und das NMR-Spektrum stimmen mit dem erwarteten Produkt
überein.
UV-Absorptionsspektrum (Methanol)
| Λ | max | 303 | ε = | 9246 |
| max | 275 | ε = | 9273 | |
| λ | max | 229 | t = | 16254 |
7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-1 -ureido) -alphaphenylacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Die Herstellung der oben genannten Verbindung erfolgt durch Umsetzen von 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(Cephaloglycin) mit N-Methyl· aminocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid nach dem in Beispiel 3
beschriebenen Verfahren. Man erhält als Produkt 158 mg eines
weißen kristallinen Feststoffs.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (60 MHz., DMSO dg) :
7,45 (s, 5H), 5,9-5,4 (mf 2H), 5,2-4,4 (m, 3H) 3,5
(breit, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,7 (s, 3H) und 2,05 (s, 3H) delta.
509840/1097
. # _ 25H019
Si
Beispiel 6
7-/D-alpha-(Imidazolidin-2-on-i-ylcarbonylamino)-alphaphenylacetamidoZ-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure
Eine Suspension von 17,66 g Cephaloglycin-dihydrat in 150 ml Tetrahydrofuran-Wasser (80 Prozent THF) wird in einem Eisbad
gekühlt, worauf man den pH-Wert der Suspension durch Zugabe von Triäthylamin auf 7,8 bis 8,2 einstellt. Die so erhaltene
kalte (O C) Suspension versetzt man in kleinen Mengen mit 5,94 g N-Chlorcarbonylimidazolidin-2-on. Während der Zugabe
des Säurechlorids hält man den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zusatz der erforderlichen Menge an Triäthylamin auf
pH 7,5 bis 8,0. Nach beendeter Zugabe des Säurechlorids wird das Reaktonsgemisch 30 Minuten bei 0 °C und anschließend weitere
20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch (pH 7,5) wird dann mit 130 ml Wasser verdünnt, worauf
man den Großteil des vorhandenen THF abdampft. Die wässrige Phase wird einmal mit Äther extrahiert und dann mit Äthylacetat
überschichtet. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 bis 2,0 eingestellt.
Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der
getrockneten Äthylacetatlösung unter vermindertem Druck erhält man das gewünschte Produkt in Form eines amorphen Feststoffes.
Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Acylierverfahren wird
7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methy1-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
mit N-Chlorcarbonylimidazolidin-2-on umgesetzt, wodurch man 7-/D-(alpha-Imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)-alpha-phenylacetamidcY-S-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhält.
509840/1097
Beispiele -..
Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Acylierverfahren wird
7-{D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
mit Chlorcarbonylimidazolidin-2-on umgesetzt, wodurch man 7-/D-alpha-(Imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)-alpha-pheny!acetamido/-3-(5-methyl-1
?3i,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhält.
7-,/alpha-3-Methylcarbamoyl-1 -ureide) -alpha- (4-hydroxyphenyl)
acetamido/-3-(5~methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioinethy
1) -3 -cephem-4 -carboxylat-natrium
Eine Suspension von 2,88 g (6 mMol) 7-/p-alpha-Amino-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-{5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)~3-cephem-4-carboxylat-natrium
in 48 ml trockenem Acetonitril wird bei Raumtemperatur mit 6 ml BSA versetzt.
Nach Bildung einer homogenen Lösung gibt man 5,2 g p-Nitrophenylmethylcarbamoylcarbamat zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gerührt und dann in ein Gemisch aus
Wasser und Äthylacetat gegossen. Der pH-Wert des Gemisches wird auf pH 6 eingestellt, worauf man die Xthylacetatphase
abtrennt und durch frisches Äthylacetat ersetzt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf pH 2,5 eingestellt. Die
wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Nach Waschen der Äthylacetatphase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH 2,0)
wird frisches Wasser zugegeben. Der pH-Wert wird schließlich auf 5,5 eingestellt, und nach Lyophylisieren der wässrigen
Phase erhält man 1,3g Produkt in Form eines hellgelben Pulvers.
509840/1097
-JA -
ff
NMR(DMSO-d6): 2,7 (sf 6H, NHCH3 und Thiadiazol CH3),
3,5 (breit, 2H, C2-H2), 5,0 (d, J=5, 1H, C6-H),
5,4-5,9 (m, 2H, C7-H und Seitenketten-CH), 6,9 (d,
J=9, 2H, aromatisch) und 7,4 (d, J=9, 2H, aromatisch)
delta.
Beispiel 10
7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-1-ureide)-alpha-phenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-natrium
Eine Suspension von 2,78 g 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-natrium
in 48 ml trockenem Acetonitril, die 12 ml Propylenoxid enthält, wird mit 6 ml Bis(trimethylsilyl)-acetamid
versetzt. Nach Bildung einer homogenen Lösung wird das Ganze auf etwa 0 C gekühlt und mit einer Lösung von
6 mMol N-Methylaminocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid in
12 ml trockenem Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt.
Nach Aufarbeitung des dabei erhaltenen Produkts nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhält man 1,1 g Natriumsalz
.
IR (Mull): ß-Lactamcarbonylabsorption bei etwa 2920 cm
509840/1097
25 H019
NMR (DMSO d6): 2,7 (breit, 6H, NHCH3 und Thiadiazol
CH3), 3,1 (s, 3H, N-CH3), 4,4 (breit, 2H,
COMH2), 4,9 (d, J=4,5, 1H, C(6)H), 5,4-5,9 (m,
2H, C(7)H und Seitenketten CH), 9,4 (d, J=9, 1H, NH) und 10,0 (d, J=7, 1H, NH) delta.
7-/alpha- (3-Methylcarbamoyl-3-raethyl-1 -ureido) -alpha-(2-thienyl)acetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Suspension von 234 mg 7-/alpha-Amino-alpha-(2-thienyl)-acetamido/-3-(1
-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure
in 4 ml trockenem Acetonitril, die 1 ml Propylenoxid enthält, wird zur Bildung einer homogenen Lösung
mit 0,5 ml BSA versetzt. Die so erhaltene Lösung wird auf O C gekühlt und dann mit einer Lösung von 75 mg N-Methylaminocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid
in 1 ml Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und anschließend
in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf pH 6 eingestellt,
worauf man die organische Phase abtrennt. Die wässrige Phase wird mit frischem Kthylacetat versetzt, worauf man den pH-Wert
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 einstellt.
Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man das gewünschte Produkt
erhält.
509840/1097
Elementaranalyse für C2oH23N9°6S3i
berechnet: C 41,30; H 3,99; N 21,68; gefunden: C 41,78; H 4,14; N 21,73.
UV(Methanol) : Λ max 238 £ 17 475
/L max 270 £ 9 000
Beispiel. p-Nitrophenylmethylcarbamoylcarbamat
3,7 g (50 mMol) Methylharnstoff und 50 mMol p-Nitrophenylchlorformiat
werden unter Stickstoff in 10 ml trockenem THF umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst klar, und aus
dieser klarer Lösung beginnt Produkt auszufällen. Das Gemisch wird etwa 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der
dabei erhaltene Feststoff wird mit Wasser und Diäthyläther gewaschen, wodurch man 5,9 g eines etwa 50:50-Gemisches
aus p-Nitrophenylmethylcarbamoylcarbamat und p-Nitrophenylcarbamoyl-N-methylcarbamat
erhält, was durch das NMR-Spektrum bestätigt wird.
7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-
3-cephem-4-carbonsäure
Eine unter Argon gehaltene Suspension von 2 mMol 7-/alpha-Amino-alpha-phenylacetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-
509840/1097
ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 16 ml trockenem
Acetonitril wird durch Zugabe von 2 mi BSA in Lösung gebracht. Diese Lösung wird unter Rühren mit 4 mMol des gemäß Beispiel
12 erhaltenen Produktgemisches (Gemisch aus p-Nitrophenylmethylcarbamoylcarbamat
und p-Nitrophenylcarbamoyl-N-methylcarbamat)
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb weniger Minuten klar, und man rührt es etwa 2 Stunden.
Das obige Reaktionsgemisch wird dann in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen, worauf man seinen pH-Wert
auf S einstellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wird mit frischem Äthylacetat
überschichtet, worauf man den pH-Wert dieser wässrigen Phase auf 2,5 einstellt. Die organische Schicht wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Behandeln des dabei erhaltenen Rückstandes mit Diäthyläther
erhält man 600 mg Produkt in Form eines schwachgelben Pulvers.
Elementaranalvse für C01H0-N0O4-Sn:
berechnet: C 44,91; H 4,13; N 22,45; S 11,42; gefunden: C 44,66; H 4,34; N 22,29; S 11,28.
UV (Methanol): /\ max 272 £ 11 091
NMR (DMSO d6): 2,6 (d, J=5, H2, 3H, NHCH3), 3,9 (S, 3H),
-CH3 am Tetrazol), 3,55 (breit, 2H, CH3), 5,0
(d, J=5, 1H, C(6)H), 5,4-5,9 (m, 2H, C(7)H und Seitenketten CH), 7,3 (S, 5H, Q), 8,4 (d, J=7, 1H, NH),
8,8 (S, 1H, NH) und 9,4 (d, J=9, 1H, NH) delta.
509840/1097
Beispiel 14
7-/alpha- (3-Methylcarbaitioyl-i -ureido) -alpha- (4-hydroxyphenyl)
acetamido/^- (5-methyl-1,3 ^-thiadiazol^-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Suspension von 988 mg (2 mMol) 7-/alpha-Amino-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in 16 ml trockenem Acetonitril wird unter Argon mit 2 ml BSA versetzt. Nach Bildung einer homogenen Lösung werden 1,43 g (6 mMol) des
Produktgemisches, das 50 % p-Nitrophenylmethylcarbamoylcarbamat
(Beispiel 12) enthält, zugegeben. Der Ansatz wird eine Stunde gerührt, worauf man das gewünschte Produkt aus
dem dabei erhaltenen Reaktionsgemisch nach dem in Beispiel beschriebenen Verfahren isoliert. Hierbei erhält man 524 mg
Produkt in Form eines hellgelben Pulvers.
UV (Methanol): Λ max 232 £ 16 072
Λ max 275 £ 14 309
IR(MuIl): ß-Lactamcarbonylabsorption bei etwa 2900 cm
7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-1-ureido)-alpha-(2-thienyl)-acetamido/^-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephera-
4-carbonsäure
Eine Suspension von 435 mg (0,93 mMol) 7-/p-alpha-Amino-alpha-(2-thienyl)acetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in 8 ml trockenem Acetonitril wird mit
509840/1097
1 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Nach Erhalt einer
homogenen Lösung werden 1,4g p-Nitrophenylmethylcarbamoylcarbamat
zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Gewinnung des gewünschten Produkts nach dem in
Beispiel 11 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Hierbei
erhält man 341 mg eines weißen Pulvers.
erhält man 341 mg eines weißen Pulvers.
Elementaranalyse für C29H21N9OgS3:
berechnet: C 40,20; H 3,73; N 22,21; S 16,95; gefunden: C 39,86; H 4,02; N 22,88; S 14,66.
IR (Mull) ß-Lactamcarbonylabsorption bei etwa 2920 cm .
UV (Methanol): yi max 235 C 15 459
^ max 272' £, 9 360
NMR(DMSO d6): 2,6 (d, J=4,5, 3H, NHCH3), 3,6 (breit, 2H,
C(2)H2), 3,9 (5, 3H, Tetrazol CH3), 4,25 (breit,
2H, C(3')H2), 5,1 (d, J=5, 1H, C(6)H), 5,6-5,9 (m,
2H, C(7)H und Seitenketten CH), 6,9-7,6(m, 4H,
Thiophen und 1NH), 8,4 (d, J=8, 1H, NH), 8,9
(s, 1H, NH) und 9,5 (d, J=8,5, 1H, NH) delta.
C(2)H2), 3,9 (5, 3H, Tetrazol CH3), 4,25 (breit,
2H, C(3')H2), 5,1 (d, J=5, 1H, C(6)H), 5,6-5,9 (m,
2H, C(7)H und Seitenketten CH), 6,9-7,6(m, 4H,
Thiophen und 1NH), 8,4 (d, J=8, 1H, NH), 8,9
(s, 1H, NH) und 9,5 (d, J=8,5, 1H, NH) delta.
Beispiel 16 p-Nitrophenylphenylcarbamoylcarbamat
Eine Suspension von 6,8 g Pheny!harnstoff in 50 ml trockenem
Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf 0 0C gehalten und
unter Rühren mit 5,05 g p-Nitrophenylchlorformiat versetzt.
Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und
509840/1097
rührt es etwa 18 Stunden. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne erhaltene Rückstand wird in Sthylacetat
gelöst. Die Lösung wird zweimal mit Wasser und zweimal mit
Salzlösung gewaschen, worauf man sie durch Natriumsulfat filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhält
man 4,9 g eines weißen Produkts.
7-/alpha-(3-Phenylcarbamoyl-i-ureido)-alpha-phenylacetamido/-
-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Suspension von 950 mg (2 mMol) 7-(D-alpha-Amino-alphaphenylacetamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in 16 ml trockenem Acetonitril wird auf O 0C gehalten und unter Stickstoff mit 2 ml BSA in Lösung
gebracht. Die so erhaltene Lösung wird dann mit 1,2g p-Nitrophenyl-N-phenylcarbamoylcarbamat, hergestellt gemäß
Beispiel 16, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gerührt und dann zur Gewinnung des gewünschten Produkts nach
dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet.
Hierbei erhält man 839 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben Pulvers.
NMR(DMSO d6) : 3,6 (breit, 2H, C(2)-H2), 3,95 (S, 3H,
Tetrazol-CH3), 4,3 (breit, 2H, CO1J-H2), 5,0 (d,
J=5, 1H, (C(6)-H), 5,5-5,9 (m, 2H, C(7)-H und Seitenketten CH), 7,0-7,6 (breit, 10H aromatisch), 8,4 (d,
J=7,5, 1H, NH), 9,1 (s, 1H, NH), 9,6 (d, J=9, 1H, NH), 9,8 (S, 1H, NH).
509840/1097
25U019
Beispiel 18
7-/alpha-(3-Benzylcarbamoyl-i-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren werden 2 mMol
7-Calpha-Amino-alpha-pheny!acetamido)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
mit BSA in Acetonitril gelöst und mit 1,26 g p-Nitrophenyl-N-benzylcarbamoylcarbamat
umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhält.
NMR(DMSO d6): 3r6 (breit, 2H, C(3)H2), 3,9(S, 3H,
Tetrazol CH3), 4,3 (breit, 4H, C(3')-H2 und
Benzyl CH2), 5,0 (d, J=5, 1H, C(6)H), 5,4-5,9,
(m, 2H, C(7)H und Seitenketten CH), 7,2-7,6 (m, 10H,
aromatisch), 7,8 (t, J=5,5, 1H), 8,4 (d, J=7, 1H, NH), 8,95 (S, 1H, NH), 9,5 (d, J=8, 1H, NH).
7-/alpha-(3-Furfurylcarbamoyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren werden 2 mMol 7- (alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
bei 0 0C in trockenem Acetonitril mit BSA in Lösung gebracht und mit 1,22 g
p-Nitrophenyl-N-Furfurylcarbamoylcarbamat umgesetzt, wodurch
man die Titelverbindung erhält.
509840/1097
25U019
NMR(DMSO d6) : 3,55 (breit, 2H, C(2)-H2), 3,9 (S, 3H,
Tetrazol CH3), 4,3 (breit, 4H, C(3')H2 und Thiophen
CH2), 5,0 (d, J=5, 1H, C(6)H), 5,4-5,9 (m, 2H,
C(7)-H und Seitenketten CH), 6,3 (m, 2H, Thiophen aromatisch), 7,2-7,9 (m, 7H, aromatisch und NH), 8,4
(d, J=7, 1H, NH), 8,9 (s, 1H, NH), 9,4 (d, J=8, 1H, NH).
Beispiel 20 p-Nitrophenylcarbamoylcarbamat
Ein Gemisch aus 1,20 g (20 mMol) Harnstoff und 2,02 g
(10 mMol) p-Nitrophenylchlorformiat in einem trockenem
Reaktionskolben wird unter Stickstoff mit 10 ml trockenem Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sofort klar,
und es bildet sich dann ein Niederschlag. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man den Niederschlag
abfiltriert, mit Wasser wäscht und unter Vakuum trocknet. Das getrocknete Produkt wird mit Äther behandelt und
erneut getrocknet, wodurch man 1,0 g kristallines Produkt erhält.
7-jfalpha- (3-Carbamoyl-i -ureido) -alpha-phenylacetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Suspension von 2 mMol 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-d-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in 20 ml trockenem Acetonitril wird unter Argon mit
509840/1097
■ 25 H019
0,75 ml BSA versetzt. Die dabei erhaltene homogene Lösung wird zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene sauber
weiße Pulver wird in DMF gelöst, und die Lösung wird unter Stickstoff und Rühren zu einer Lösung von 20 mMol p-Nitrophenylcarbamoylcarbamat
(Beispiel 20) in 10 ml DMF, die 20 mg 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat enthält, gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und anschließend bei einem
pH-Wert von etwa 2,5 mit Ätylacetat extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen des Extrakts erhält man
ein amorphes Pulver als Produkt.
Elementaranalyse für C20H21NgOgS2J
berechnet: C 43,87; H 3,87; N 23,02; S 11,71; gefunden: C 43,77; H 4,OO; N 22,86; S 11,41.
UV (Methanol): Λ max 250 £ 8957
NMR (DMSO d6): 3,55 (breit, 2H, C(2)H2), 3,95 (s, 3H,
Tetrazol-CH3), 4,45 (breit, 2H, C(31JH3), 5,O (d,
J=5, 1H, C(6)H), 5,4-5,9 (m, 2H, C(7)H und Seitenketten
CH), 6,75 (breit S, 2H, -NH3), 7,4 (s, 5H,
Phenyl), 8,51 (d, J=7, 1H, NH), 8,8 (S, 1H, NH)
und 9,5 (d, J=1O, 1H, NH) delta.
Beispiel 22 3- (Methylsulfonyl) imidazolidin-2-on-i-ylcarbonylchlorid
Eine Suspension von 10,7 g Imidazolin-2 in 100 ml trockenem
THF wird bei Raumtemperatur tropfenweise unter Rühren mit 15,7 g Methansulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird zunächst eine Stunde bei etwa 40 °C gerührt und dann eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt.
5098Λ0/ 1097
Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft, und den zähen sirupartigen Rückstand trocknet man etwa
18 Stunden im Vakuum. Nach Umkristallisieren des getrocknetem
Rückstands aus warmen Aceton erhält man 7,1 g N-Methylsulfonylimidazolin-2.
Die Mikroanalyse des erhaltenen Produkts ergibt folgende prozentuale Zusammensetzung:
Elementaranalyse für C-HgN2O-S:
berechnet: C 29,26; H 4,91; N 17,06; S 19,53;
gefunden: C 29,47; H 4,96; N 17,17; S 19,50.
Eine Lösung von 4,1 g des obigen Produkts in Dioxan wird mit 4 g Trimethylchlorsilan und 5 g Triethylamin behandelt.
Die Lösung wird etwa 2,5 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der Niederschlag an
Trimethylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat behandelt man mit 3 ml Phosgen. Das Filtrat wird 2 Tage
bei Raumtemperatur stehengelassen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstands
aus trockenem Aceton und weiterem Trocknen des Produkts im Vakuum erhält man 2,8 g der Titelverbindung, die bei etwa
178 0C schmilzt.
7-/alpha-£3-(Methylsulfonyl)imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino/-alpha-(2-thienyl)acetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-S-cephem-i-carbonsäure
Eine Lösung von 200 mg 7-/alpha-Araino-alpha-(2-thienyl)acetamido/^-
(1 -methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-
5098A0/1097
^ . 25H019
carbonsäure in 25 ml Dichlormethan wird mit 2 Moläquivalent
Triäthylamin und einer Spatelspitze Natriumsulfat versetzt. Das Gemisch wird abfiltriert, und das Filtrat versetzt man
mit 100 mg S-Methylsulfonylimidazolin-^-on-t-ylcarbonylchlorid,
Das Reaktionsgemisch wird zum Verdampfen des Dichlormethans 3 Stunden auf einem Wasserbad gerührt. Der Rückstand wird bei
pH 2 mit Äthylacetat extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht und trocknet. Der getrocknete Extrakt wird im
Vakuum eingedampft, und durch zweimaliges Umkristallisieren
des Rückstands aus einem Gemisch aus Aceton/Diäthyläther/Petroläther
erhält man 109 mg Produkt.
UV (Methanol): Λ max 270 £ 9 328
Λ max 233 £-15 995
NMR(DMSO d6): 3,45 (S, 3H, CH3SO2-), 3,65 (AB, 2H,
C(2)-H2), 3,8 (breit, 4H, CH2CH2), 3,95 (S, 3H,
Tetrazol CH3), 4,6 (AB, 2Hr C(3')-H2), 5,05 (d,
J=5, 1H, C(6)-H), 5,75 (dd, J=8, J2=5, 1H,
C(7)-H), 5,88 (d, J=7,5, 1H, Seitenketten CH), 6,94-7,15 (m, 2H, Thiophen aromatisch), 7,4-7,5
(dd, 1H, Thiophen aromatisch), 8,72 (d, J=7, 1H, NH) und 9,51 (d, J=8,5, 1h/nh) delta.
Nach den oben angegeben präparativen Verfahren werden auch
7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 7-/p-alpha-(Imidazo lidin-2-on-1-ylcarbonylamino)-alpha-phenylacetamidoZ-S-(T-methyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
hergestellt.
50984Q/1Q97
Claims (20)
- BRD - 53 -Patentansprücheüreidosubstituierte Cephalosporine der FormelOH OHR-C-N-CH-C-N. ιR.-NCOOR3worinR für eine 3-subsituierte Ureidogruppe der FormelHR "-N-C-N- ,R1in der R" Wasserstoff, C1-C3-AIlCyI, Allyl, Propargyl, C--Cg-Cycloalkyl, Pheäyl, Benzyl oder Furfuryl bedeutet und R1 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder worinR für eine cyclische Ureidogruppe der Formelin der Y Wasserstoff, Acetyl oder Methansulfonyl bedeutet und das Symbol η für 2 oder 3 steht,steht,509840/1'25 U019BRD - 51? —- Phenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl, hydroxysubstituiertes Halogenphenyl oder Reste der Formelnbedeutet, für Acetoxy oder Reste der FormelnLH -öder ν__SLJV if—ζ _s*steht, worin Z C1-C.-Alkyl bedeutet, undR3 Wasserstoff, Indanyl, Phthalidyl oder Acyloxymethyl der Formel0 -CH2-O-C-Y1bedeutet, worin Y1 für C--C.-Alkyl oder Phenyl steht,und, falls der Substituents R3 Wasserstoff bedeutet, die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalze von Verbindungen der obengenannten Formel I.509840/109725 U019BRD - 55.-
- 2. Cephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R für einen Rest der FormelH OR"-N-C-N-isteht und der Substituent R3 Wasserstoff bedeutet,
- 3. Cephalosporine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R" und R1 jeweils Methyl bedeuten .
- 4. 7-/alpha-(3-Methylcarbamoy1-3-methyl-1-ureido)-alphaphenylacetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1 bis 3.
- 5. 7-/alpha-(3-Methylcarbamoy1-3-methy1-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1 bis 3.
- 6. 7-/alpha-O-Methylcarbamoyl-S-methyl-i-ureido)-alphaphenylacetamido/-3-(5~methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) 3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1 bis 3.
- 7. 7-/alpha-(3-Methylcarbamoy1-3-methyl-1-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3 f4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1 bis 3.5098A0/109725U019BRD - 5$ -
- 8. 7-/alpha-(S-Methylcarbamoyl-S-methyl-i-ureido)-alpha-(2-thienyl)acetamido/-^-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) 3-cephem~4-carbonsäure nach Anspruch 1 bis 3.
- 9. Cephalosporine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Substituent R" für Methyl steht und der Substituent R1 Wasserstoff bedeutet.'
- 10. 7-/alpha-3-Methylcarbamoyl-1-ureido)-alpha-phenylacetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1,2 oder 9.
- 11. 7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-i-ureido)-alpha-(2-thienyl) acetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1,2 oder 9.
- 12. 7-/alpha-(3-Methylcarbamoyl-i-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1,2 oder 9.
- 13. Cephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R für eine cyclische üreidogruppe der Formel(JΥ-ί, -Λ•λsteht.509 8 40/1 097BRD - δ^. -
- 14. Cephalosporine nach Anspruch 1 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol η für 2 steht.
- 15. 7-/alpha-(Imidazolidin-2-on-i-ylcarbonylamino)-alphaphenylacetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1, 13 oder 14.
- 16. 7-/alpha-(Imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)-alphaphenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3/4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) 3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1, 13 oder 14.
- 17. 7-/alpha-(Imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1, 13 oder 14.
- 18. 7-/alpha-(Imidazolidin-2-on-i-ylcarbonylamino)-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1, 13 oder 14.
- 19. 7-/alpha-/?-(Methylsulfonyl)imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino/-alpha-(2-thienyl)acetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1, 13 oder 14.
- 20. Verfahren zur Herstellung ureidosubstituierter Cephalosporine der in Anspruch 1 genannten Formel I, worin die509840/1 097- 5JT -25U019Substituenten R, R1, R- und R3 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIII,COOHworin die Substituenten R1 und R~ obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der FormelIlR-C-A,worin der Substituent R obige Bedeutung hat und das Symbol A für Chlor oder einen Rest der Formelsteht,umsetzt, und die dabei erhaltenen Säuren, bei denen der Substituent R3 für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls in die entsprechenden Ester überführt, bei denen der Substituent R3 eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff.509840/1097
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45651674A | 1974-04-01 | 1974-04-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2514019A1 true DE2514019A1 (de) | 1975-10-02 |
Family
ID=23813076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752514019 Ceased DE2514019A1 (de) | 1974-04-01 | 1975-03-29 | Ureidosubstituierte cephalosporine |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS614837B2 (de) |
| AR (1) | AR210258A1 (de) |
| AT (1) | AT337896B (de) |
| BE (1) | BE827408A (de) |
| BG (1) | BG27376A3 (de) |
| CA (1) | CA1096373A (de) |
| CH (1) | CH627471A5 (de) |
| CS (1) | CS196261B2 (de) |
| DD (1) | DD118648A5 (de) |
| DE (1) | DE2514019A1 (de) |
| DK (1) | DK130375A (de) |
| ES (1) | ES436198A1 (de) |
| FR (1) | FR2265394B1 (de) |
| GB (1) | GB1504589A (de) |
| HU (1) | HU170816B (de) |
| IE (1) | IE42705B1 (de) |
| IL (1) | IL46956A (de) |
| NL (1) | NL7503883A (de) |
| PH (1) | PH13642A (de) |
| PL (1) | PL101400B1 (de) |
| RO (1) | RO67392A (de) |
| SE (1) | SE423392B (de) |
| ZA (1) | ZA752004B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714214A1 (de) | 1976-03-30 | 1977-10-13 | Heyden Chem Fab | 7-alpha-ureidoacylamido-7alpha- methoxy- und -desmethoxycephalosporansaeure-derivate |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1069639C (zh) * | 1998-06-19 | 2001-08-15 | 山东沂蒙新华制药厂 | 1－氯甲酰基－3－甲磺酰基咪唑烷酮的制备方法 |
-
1975
- 1975-03-26 DK DK130375A patent/DK130375A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-03-28 HU HU75EI00000607A patent/HU170816B/hu unknown
- 1975-03-28 IL IL46956A patent/IL46956A/xx unknown
- 1975-03-29 BG BG029484A patent/BG27376A3/xx unknown
- 1975-03-29 PL PL1975179227A patent/PL101400B1/pl unknown
- 1975-03-29 DE DE19752514019 patent/DE2514019A1/de not_active Ceased
- 1975-03-31 PH PH16988A patent/PH13642A/en unknown
- 1975-03-31 RO RO7581853A patent/RO67392A/ro unknown
- 1975-04-01 DD DD185120A patent/DD118648A5/xx unknown
- 1975-04-01 FR FR7510143A patent/FR2265394B1/fr not_active Expired
- 1975-04-01 SE SE7503707-7A patent/SE423392B/xx unknown
- 1975-04-01 AT AT247675A patent/AT337896B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 GB GB13383/75A patent/GB1504589A/en not_active Expired
- 1975-04-01 CS CS752206A patent/CS196261B2/cs unknown
- 1975-04-01 ZA ZA752004A patent/ZA752004B/xx unknown
- 1975-04-01 CA CA223,530A patent/CA1096373A/en not_active Expired
- 1975-04-01 BE BE1006559A patent/BE827408A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 NL NL7503883A patent/NL7503883A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-04-01 CH CH411575A patent/CH627471A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 JP JP50040203A patent/JPS614837B2/ja not_active Expired
- 1975-04-01 ES ES436198A patent/ES436198A1/es not_active Expired
- 1975-04-02 IE IE705/75A patent/IE42705B1/en unknown
- 1975-04-10 AR AR258200A patent/AR210258A1/es active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714214A1 (de) | 1976-03-30 | 1977-10-13 | Heyden Chem Fab | 7-alpha-ureidoacylamido-7alpha- methoxy- und -desmethoxycephalosporansaeure-derivate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2265394A1 (de) | 1975-10-24 |
| BG27376A3 (en) | 1979-10-12 |
| AR210258A1 (es) | 1977-07-15 |
| IL46956A (en) | 1979-10-31 |
| SE7503707L (de) | 1975-10-02 |
| RO67392A (ro) | 1981-04-30 |
| PL101400B1 (pl) | 1978-12-30 |
| ZA752004B (en) | 1976-11-24 |
| DK130375A (de) | 1975-10-02 |
| ES436198A1 (es) | 1977-01-01 |
| CH627471A5 (en) | 1982-01-15 |
| HU170816B (hu) | 1977-09-28 |
| CS196261B2 (en) | 1980-03-31 |
| JPS50137995A (de) | 1975-11-01 |
| CA1096373A (en) | 1981-02-24 |
| SE423392B (sv) | 1985-05-03 |
| JPS614837B2 (de) | 1986-02-13 |
| NL7503883A (nl) | 1975-10-03 |
| AU7963775A (en) | 1976-09-30 |
| ATA247675A (de) | 1976-11-15 |
| BE827408A (fr) | 1975-10-01 |
| DD118648A5 (de) | 1976-03-12 |
| IE42705L (en) | 1975-10-01 |
| IE42705B1 (en) | 1980-10-08 |
| IL46956A0 (en) | 1975-05-22 |
| GB1504589A (en) | 1978-03-22 |
| AT337896B (de) | 1977-07-25 |
| FR2265394B1 (de) | 1978-07-28 |
| PH13642A (en) | 1980-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2760448C2 (de) | ||
| DE2461478C2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1795838B2 (de) | Cephalosporinderivate | |
| DE2633193A1 (de) | Neue, antibakteriell wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CH655118A5 (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel, die diese verbindungen enthalten. | |
| CH618175A5 (en) | Process for the preparation of penicillins | |
| DE2514020A1 (de) | Acylureidocephalosporine | |
| DE2824575A1 (de) | 1,3-dithietan-2-carbonsaeuren sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0000392B1 (de) | Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Präparate | |
| CH622523A5 (de) | ||
| DE2727325A1 (de) | 7- eckige klammer auf alpha-(2,3- dihydro-2-oxo-1h-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)arylacetamido eckige klammer zu cephalosporine | |
| DE1953861A1 (de) | Neue 3,7-disubstituierte Cephalosporin-Derivate | |
| DE2514019A1 (de) | Ureidosubstituierte cephalosporine | |
| US4224442A (en) | 7-Ureido acetamido substituted cephalosporin antibiotics | |
| EP0035161B1 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| WO1985004659A1 (en) | Intermediary products of cephalosporine, preparation process thereof and utilization thereof | |
| DE2707060A1 (de) | Substituierte ureido-3-carbamoyloxymethylcephalosporinantibiotika und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH631988A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-(alkylsulfonamidoalkyltetrazolylthiomethyl)-cephalosporin-derivaten. | |
| DE1670115A1 (de) | Penicillansaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2550151A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2514216A1 (de) | Hydrazinocephalosporine, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2647571A1 (de) | Neue cephalosporinderivate | |
| DE2236422C2 (de) | Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT358735B (de) | Verfahren zur herstellung von cephem- verbindungen | |
| DE2525541C2 (de) | &beta;-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: SPOTT, G., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 800 |
|
| 8131 | Rejection |