PL101400B1 - Sposob wytwarzania nowych ureidocefalosporyn - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych ureidocefalosporyn Download PDFInfo
- Publication number
- PL101400B1 PL101400B1 PL1975179227A PL17922775A PL101400B1 PL 101400 B1 PL101400 B1 PL 101400B1 PL 1975179227 A PL1975179227 A PL 1975179227A PL 17922775 A PL17922775 A PL 17922775A PL 101400 B1 PL101400 B1 PL 101400B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- group
- acid
- cephem
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 62
- -1 3-substituted ureido group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IKBDQDKEPPQHAA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-(methylcarbamoyl)carbamate Chemical compound CNC(=O)NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IKBDQDKEPPQHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- JIQBLONORFFMKH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(methylcarbamoyl)carbamoyl chloride Chemical compound CNC(=O)N(C)C(Cl)=O JIQBLONORFFMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 19
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 19
- 150000001780 cephalosporins Chemical group 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 241000031711 Cytophagaceae Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 7
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 7
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000901617 Notophthalmus viridescens Homeobox protein DLX-3 Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- INRSBVSGKJUIDL-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-nitrophenyl) formate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC=O)C(Cl)=C1 INRSBVSGKJUIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N (2-chloroethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCl UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMKZBDOVNUBHRJ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-carbamoyl-n-methylcarbamate Chemical compound NC(=O)N(C)C(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RMKZBDOVNUBHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDNBGBASBLCTIN-UHFFFAOYSA-L 2-(dimethylamino)ethyl 4-(butylamino)benzoate;n,n-dimethylformamide;n-[2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)butyl]-4-hydroxybutanamide;trimethyl-[4-[[4-(trimethylazaniumyl)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]azanium;diiodide;hydrochloride Chemical compound Cl.[I-].[I-].CN(C)C=O.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1.OCCCC(=O)NCC(CC)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1.C1CC([N+](C)(C)C)CCC1CC1CCC([N+](C)(C)C)CC1 XDNBGBASBLCTIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DUJAUTCYDLIGAY-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CO1 DUJAUTCYDLIGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical class CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXXXMMKKLLFTDU-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)N.[Na] Chemical class ClC(=O)N.[Na] IXXXMMKKLLFTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N N,N'-dimethylurea Chemical compound CNC(=O)NC MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607726 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Heidelberg Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607758 Shigella sp. Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241001221452 Staphylococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- VAMVYBTZVIMPQQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1(=CC=CC=C1)NC(=O)N Chemical compound [N].C1(=CC=CC=C1)NC(=O)N VAMVYBTZVIMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAHSTZIPLLKBQ-UHFFFAOYSA-N [O].CC=C Chemical group [O].CC=C JNAHSTZIPLLKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YXASHNSJWVCWQQ-UHFFFAOYSA-N bromomethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCBr YXASHNSJWVCWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRALOLGXHLZTCW-UHFFFAOYSA-L calcium;2-acetyloxybenzoate Chemical group [Ca+2].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O KRALOLGXHLZTCW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJIABOUHLYVHP-UHFFFAOYSA-N n-chloromethanamine Chemical compound CNCl QXJIABOUHLYVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWUZCAVKPCRJPO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(NCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C)C=C2S1 KWUZCAVKPCRJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDQLEEKWTQBWLX-UHFFFAOYSA-N n-ethylethanamine;methanamine Chemical compound NC.CCNCC VDQLEEKWTQBWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CNC(Cl)=O GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N phthalylsulfacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003226 polyurethane urea Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
- C07C273/1863—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety from urea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia nowych ureidocefalosporyn, antybiotyków o
szerokim spektrum aktywnosci, szczególnie uzy¬
tecznych w leczeniu chorób zakaznych, wywola¬
nych przez bakterie Gram-ujemne.
Cefalosporyny podstawione w pozycji a lancucha
7-acyloamidowego mocznikiem lub pochodnymi
mocznika sa zwiazkami znanymi. W opisie paten¬
towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 673 183
/z dnia 27 czerwca 1972 r./ przedstawiono kwasy
a-ureidocefalosporanowe.- Estry acyloksymetylowe
a-ureidocykloheksadienyloacetamidocefalosporyn sa
opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬
nych Ameryki nr 3 708 479, a a-aminobenzylopeni-
cylin w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych
Ameryki nr 3 697 507. Penicyliny i cefalosporyny
z bocznym lancuchem a-/imidoiloureido/aryloace-
tamidowym sa opisane odpowiednio w opisach pa¬
tentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr
3 63)4 405 i 3 646 024. Znane sa równiez a-3-acylo-
ureidobenzylopenicyliny o wielu róznych grupach
acylowych przylaczonych do koncowego atomu azo¬
tu grupy a-ureidowej bocznego lancucha 6-arylo-
acetamidowego.
Zwiazki wytwarzana sposobem wedlug wynalaz¬
ku róznia sie strukturalnie od zwiazków znanych
tym, ze dwuwodorotiazynowy pierscien cefalospo-
rynowy tych zwiazków jest podstawiony w pozy¬
cji 3 grupa heterocyklotiometyIowa. Ponadto,
zwiazki te wykazuja rozszerzone spektrum aktyw-
nosci antybiotycznej, dzialajac zarówno na mikro¬
organizmy Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne, na
które zwiazki dotychczas opisane nie dzialaja.
Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬
we ureidocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w
którym R oznacza podstawiona w pozycji 3 gru¬
pe ureidowa o wzorze 2, w którym R" oznacza
atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach
wegla, allilowa, propargilowa, cykloalkilowa o 3—6
atomach wegla, fenylowa, benzylowa lub furfury-
lowa, a R' oznacza atom wodoru lub grupe mety¬
lowa, Rt oznacza grupe fenylowa, hydroksyfenyk>-
wa, chlorowcofenylowa, hydroksychlorowcofenyIo¬
wa lu'b grupe o wzorze 4 albo 5, R2 oznacza grupe
acetoksylowa lub grupe o wzorze l5 albo 6, w któ¬
rych to wzorach Z oznacza grupe alkilowa o 1—4
atomach wegla z tym, ze jezeli obydwa podstaw¬
niki R' i R" oznaczaja grupe metylowa a Rx ozna¬
cza grupe fenylowa, to R2 ma znaczenie inne niz
grupa acetoksylowa, a R8 oznacza atom wodoru
lub grupe indanylowa, ftalidylowa lub acyloksy-
metylowa o wzorze Y'—CO—O—CH2, w którym
Y' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla
lub fenylowa oraz, gdy R8 oznacza atom wodoru,
farmakologicznie dopuszczalnych, nietoksytjznych
soli tych zwiazków. x
Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze
zwiazek o wzorze 7, w którym Rx i R2 maja wyzej
podane znaczenie, poddaje stie reakcji ze zwiazkiem
o wzorze R—CO—A, w którym R ma wyzej po-
101 400101 400
dane znaczenie a A oznacza atom chloru lub gru¬
pe o wzorze & _ Jak-yotrzymany kwas, w którym
Rj^est atomem wodoru, ewentualnie przeksztal¬
cacie w odpowiedni ester, w którym R3 oznacza
gnlpe inna, niz atom wodoru.
Okreslenie „chlorowiec" oznacza atom fluoru,
chloru lub bromu, korzystnie atom chloru.
Podstawionymi grupami fenylowymi fRJ, hy-
droksyfenylowymi, chlorowcofenylowymi i hydro-
ksychlorowcofenylowymi sa na przyklad takie
grupy -jak:
4-chlorofenylowa,
4-bromofenylowa,
3-fluorofenylowa,
4-hydroksyfenylowa,
3-hydroiksyfenylowa,
3-chloro-4-hydroksyfenylowa,
2-cMorofenylowa,
3,4-dwuchlorofenylowa,
3,5-dwuchlorofenylowa, •
2-hydroksyfenylowa,
4-hydroksy-3,5-dwuchlorofenylowa
i 4-hydroksy-3,5-dwubromofenylowa.
Grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla,
czenie podstawnika Z, oznacza grupe metylowa,
etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa,
III-rzjbutylowa- i podobne zawierajace 1—4 atomy
wegla grupy weglowodorowe o lancuchu prostym
lub rozgalezionym.
Okreslenie „grupa cykloalkilowa o 3—6 atomach
wegla" oznacza grupe cyklopropylowa, cyklobuty-
lowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa.
Antybiotyczne cefalosporyny o wzorze 1, w któ¬
rym R8 oznacza atom wodoru otrzymuje sie przez
acylowanie kwasu 7-/D-a-amino-a-aryloacetamido/-
cefemo-3-karboksylowego-4 o wzorze 7, w którym
Ri i R2 maja w^zej podane znaczenia.
Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza 1,3-
-dwupodstawiona grupa ureidowa o wzorze R"—
—NH—CO—N/CH,/—, • w którym R" ma znacze¬
nie inne niz atom wodoru otrzymuje sie przez
acylowanie cefalosporyny o wzorze 7 odpowiednim
chlorkiem karbamylu o wzorze 9.
Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza pod¬
stawiona w pozycji 3 grupa ureidowa o wzorze
R"^NH—CO—NH— otrzymuje sie przez acylowa¬
nie cefalosporyny o wzorze 7 karbamindanem p-
-nitrofenylu o wzorze 10.
Zwiazki wyjsciowe o wzorze 7, w (którym Ri
oznacza grupe fenylowa, podstawiona fenylowa lub
grupa tienylowa, a R* oznacza griipe 5-/l-alkilo-
-IH^tetrazolilowa lub 2-/5-alkilo/-l,3,4-tiadiazolowa,
w których grupami alkilowymi sa nizsze grupy
alkilowe zostaly opisane przez Ryana w opisie
patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr
3 641021. Zwiazki o wzorze 7, w którym Ri ozna¬
cza grupe furylowa ^otrzymuje sie przez acylo¬
wanie kwasów 7-atrimocefalosporanowych o wzo¬
rze li bezwodnikiem otrzymanym z kwasu a-/III-
Hrz.butoksykarbann^o/furanooctowego i chloro-
mrówczanu izobutylu. Po acylowaniu ochronna
grupe 111-rz.butoksykartoonylowa ódszczepia sie
znanymi sposobami, np. na zimno kwasem- trój-
fluorooctciwym lub kwasem p-toluenosulforiowym
w acetonitrylu, sposobem opisanym przez Chauvet-
te'a w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych
Ameryki nr 3 769 281.
Zwiazki wyjsciowe o wzorze 1; w którym R2
oznacza grupe acetoksylowa otrzymuje sie przez
acylowanie kwasu 7-aminocefalosporanowego fe-
nylo-, tienylo- lub furyloglicyna. Zwiazek o wzo¬
rze 7, w którym R4 oznacza grupe ienylowa, a R2
grupe acetoksylowa jest dobrze znanym antybio¬
tykiem o nazwie cefaloglicyna.
Acylowanie zwiazku o wzorze 7 chlorkiem kar¬
bamylu o wzorze 9 sprowadza sie do acylowania
wolnej grupy a-aminowej w lancuchu bocznym w
pozycji 7 tego zwiazku. Acylowanie przeprowadza
sie w obojetnym rozpuszczalniku wiobecnosci ak-
il ceptora chlorowcowodoru, w temperaturze —5 do
°C, korzystnie 0—5°C. Jako ^rozpuszczalniki moz¬
na stosowac na przyklad acetonitryl, Kizterowodo-
rofuran, dwumetyloformamid lub dwumetylofor-
mamid lub . dwumetyloacetamid. Jezeli zwiazek
wyjsciowy jest nierozpuszczalny lub tylko czescio¬
wo rozpuszczalny w rozpuszczalniku, to przed do¬
daniem chlorku karbamylu mozna przeprowadzic
go w .postac rozpuszczalna, dodajac, srodek sililu-
jacy, taki jak dwu/trójmetylosililo/acetamid /BSA/.
Sposród akceptorów chlorowcowodoru mozna sto¬
sowac trzeciorzedowe aminy, takie jak trójetylo-
amina i pirydyna i tlenki alkilenu, takie jak tle¬
nek propylenu lub butylenu. •
Chlorki karbamylu o wzorze 9 otrzymuje sie w
reakcji ly3-dwupodstawionego mocznika z fosge-
nem w suchym, obojetnym rozpuszczalniku, takim
jak dwuchloroetan, dwuchlorometan lub czterowo-
— dorofuran. Reakcje korzystnie jest przeprowadzac
na zimno, w temperaturze 0—i5°C.
Symetryczne 1,3-dwumetylomoczniki tworza je¬
den chlorek karbamylu taki jak chlorek N-metylo-
aminokarbonylo-N-metylokarbamylu o wzorze
CHg-^NH—CO—N/CHs/CO—Cl, poniewaz obydwa
atomy azotu sa równowazne.
40 Niesymetryczne moczniki, w których R" ozna1
cza grupe inna niz metylowa, moga tworzyc w
reakcji z fosgenem dwa rózne chlorki karbamylu.
Zadany chlorek N-metylokarbamylu o wzorze 9
oddziela sie od niepozadanego izomerycznego chlor-
45 ku przez frakcjonowana krystalizacje z mieszanin
polarnych i niepolarnych rozpuszczalników orga¬
nicznych, - takich jak eter dwuetylowy z eterem
naftowym i aceton lub octan etylu zmieszane z
heksanem lub eterem naftowym.
50 1,3-dwupodstawione moczniki otrzymuje sie dob¬
rze znanymi sposobami lub sa one dostepne w
handlu.
Przykladami chlorków karbamylu o wzorze 9
sa takie, w których R" oznacza grupe etylowa,
55 allilowa o wzorze H2C=CH—CH2—, propargilowa
o wzorze HC=C—CH2—, fenylowa, benzylowa, 2-
-furfurylowa, cyklopropylowa lub cykloheksylowa.
Zwiazki o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom
wodoru, a R' grupe CH*— otrzymuje sie na przy-
•o klad w nastepujacym procesie dotyczacym wytwa¬
rzania kwasu 7H[aT/3-metylokaribamylo-3-metylo-l-
-ureidoZ-a-fenyloacetamidol-S-Ii/l-metylo^lH^tetra-
zolilo-5/tiometylo}cefemo-3-karboksyiowego-4. Spo¬
rzadza sie zawiesine kwasu 7-/D-a-amiho-a-fenylo-
« acetamidoZ-S^l-metylo-lH-tetrazolilo-d/tiometylol-101 400
-cefemo-3-karboksylowego-4 w acetonitrylu zawie¬
rajacym nadmiar tlenku propylenu. W celu roz¬
puszczenia zawiesiny dodaje sie do niej, mieszajac,
maly nadmiar dwu/trójmetylosililo/acetamidu. Roz¬
twór oziebia sie do okolo 5°C i mieszajac wkrapla 5
lub dodaje w jednej porcji równowaznik molowy
chlorku N-metyloaminokaribonylo-N-metylokarba-
mylu. Utrzymujac niska temperature, w ciagu
2—4 godzin kontynuuje sie mieszanie, a nastepnie
doprowadza mieszanine reakcyjna do temperatury 10
pokojowej. Produkt wyodrejbnia sie, korzystnie w
drodze ekstrakcji organicznym rozpuszczalnikiem,
takim jak octan etylu. W tym celu mieszanine re¬
akcyjna wylewa sie do mieszaniny octanu etylu
i wody, oddziela faze wodna, zakwasza ja, a pro¬
dukt ekstrahuje octanem etylu.
Zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza atom
wodoru otrzymuje sie na drodze acylowania wyjs¬
ciowej a-aminocefalosporyny, o wzorze 7 karbami-
nianem p-nitrofenylu o wzorze 10, w którym R" 20
ma wyzej podane znaczenie. Powyzsze estry otrzy¬
muje sie dzialajac na mocznik lub jednopodsta¬
wiony mocznik o wzorze R"—NH—CO^NH2 chlo-
romrówczanem p-nitrofenylu w obojetnym rozpusz¬
czalniku, takim jak czterowodorofuran. Przykla¬
dowo, N-/metylokarbamylo/karbaminian p-nitrofe¬
nylu otrzymuje sie w reakcji metylomocznika z
chloromrówczanem p-nitrofenylu w bezwodnym
czterowodorofuranie, w temperaturze okolo 0°C.
Podobne, jak w przypadku syntezy wyzej opi¬
sanych chlorków karbamylu, w wyniku dzialania
na mocznik lub jednopodstawiony mocznik chlo¬
romrówczanem p-nitrofenylu otrzymuje sie dwa v
izomeryczne p-nitrofenylokarbaminiany.
Zadany karbaminian powstaje w wyniku acylo-
wania niepodstawionego atomu azotu mocznika
Nl5 podczas gdy niepozadany karbaminian jest
produktem acylowania podstawionego atomu azo¬
tu mocznika N3 lub R"—NH—. Zwykle oba izo¬
mery powstaja w równych ilosciach. 4Q
Dzialajac na zadany karbaminian p-nitrofenylu
srodkiem sililujacym, takim jak dwu/trójmetylosi-
lilo/acetamid /BSA/ lufo mono/trójmetylosililo/ace-
tamid /MSA/ otrzymuje sie izocyjanian, w reaikcji
przedstawionej w zalaczonym schemacie. Niepo- 45
zadany karbaminian o wzorze
akcji.
W procesie acylowania a-aminoaryloacetamidoce-
falosporyny o wzorze 7 do cefalosporyny o wzorze
1, w którym R' oznacza atom wodoru mozna sto- ^
sowac mieszanine obu karbaminianów, otrzymana
w wyzej opisany sposób. Reakcje acylowania prze¬
prowadza sie w obojetnym, suchym rozpuszczal¬
niku, w obecnosci nadmiaru srodka sililujacego,
takiego jak BSA i MSA. W tych warunkach z ra
karbaminianu p-nitrofenylu o wzorze 10 powstaje
izocyjanian, który reaguje z grupa a-aminowa o
wzorze l,r w wyniku której to reakcji powstaje
koncowy produkt o wzorze 1.
Przykladami karbaminianów p-nitrofenylu o ^
wzorze 10, stosowanych do wytwarzania zwiazków
o wzorze li, w którym R' oznacza atom wodoru sa:
N-/etylokarbamylo/-karbaminian p-nitrofenylu,
N-/cyklopropylokarbamylo/karbaminian p-nitrofe¬
nylu, 65
6
N-/fenylokarbamylo/karbaminian p-nitrofenylu,
N^/lpropargilokarbamylo/karlbamiinian p-nitrofenylu,
N-/allilokarbamylo/kanbaminian p-nitrofenylu,
N-ybenzylokai^bamylo/karbaminian p-nitrofenylu
i N-/karbamylo/karbaminian p-nitrofenylu i/R"=H/.
Acylowanie a-aminoaryloacetamidocefalosporyny
o wzorze 7 powyzszymi karbaminianami p-nitro¬
fenylu korzystnie prowadzi sie w suchym aceto¬
nitrylu w temperaturze pokojowej 20-h25°C. Dla
zapewnienia bezwodnych warunków acylowania,
korzystnie jest przeprowadzac je w atmosferze
suchego, obojetnego gazu, takiego jak azot lub
argen. Srodek sililujacy, taki jak BSA lub MSA
jest dodawany w nadmiarze i spelnia dwa zada¬
nia. Po pierwsze rozpuszcza a-ammoaryloacetami-
docefalosporyne o wzorze 7, przez utworzenie roz¬
puszczalnej pochodnej sililowej /przykladowo estru
sililowego/ i po drugie reaguje z kanbaminianem
p-nitrofenylu, w wyniku czego powstaje wyzej
opisany izocyjanian.
Reakcje acylowania przeprowadza sie w naste¬
pujacy sposób: do zawiesiny a-aminoaryloaceta-
midocefalosporyny o wzorze 7 w suchym acetonie
trylu dodaje sie nadmiaru BSA. Po przeprowa¬
dzeniu zawiesiny w jednorodny roztwór dodaje
sie karbaminian p-nitrofenylu ,w ilosci wystarcza¬
jacej do wytworzenia co najmniej jednego rów¬
nowaznika molowego zadanego izomeru karbami¬
nianu p-nitrofenylu, w odniesieniu do zwiazku o
wzorze 7. Calosc miesza sie w ciagu 11—3 godzin
w temperaturze pokojowej, a nastepnie wyodreb¬
nia produkt.
Produkt cefalosporynowy o wzorze 1, w którym
R'=H i Rs—H dogodnie wyodrebnia sie na dro¬
dze ekstrakcji mieszaniny reakcyjnej, po roz¬
cienczeniu woda, nie mieszajacym sie z woda or¬
ganicznym rozpuszczalnikiem, takim jak octan
etylu, octan amylu lub inny odpowiedni rozpusz¬
czalnik. Ekstrakcje przeprowadza sie z roztworu
kwasnego, korzystnie przy pH okolo 2J5. Ekstrakt
przemywa sie, suszy i odparowuje, otrzymujac
antybiotyk cefalosporynowy.
Na przyklad cefalosporyne o wzorze !, w którym
R' oznacza atom wodoru otrzymuje sie w reak¬
cji kwasu 7-[a-amino-a-/2-tienylo/acetamido]-3-
-[/5--metylo-1,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo-3-
-karboksylowego-4 z N-/metylokarfoamylo/karfoami-
nianem p-nitrobenzylu, przy czym reakcje prowa¬
dzi sie w suchym acetonitrylu, w obecnosci nad¬
miaru dwu/trójmetylosililo/acetamidu. Po wyod¬
rebnieniu otrzymuje sie kwas 7-[a-/3-metylokarba-
mylo-l-ureido/-a-/2-tienylo/acetamido]-3-[/5-mety-
lo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo^3-karboksy-
lowy-4.
Wyzej opisanym sposobem otrzymuje sie zwiazki
o wzorze 1, w którym R oznacza 1,3-podstawiona
grupe ureidowa o wzorze R"—NH—CO^N/CHs/—.
Zwiazki o* wzorze 1, w którym R' oznacza atom
wodoru, otrzymuje sie w wyzej opisany sposób,
dzialajac karbaminianem p-nitrofenyiu o wzorze
.
Przykladami antybiotycznyoh cefalosporyn o
wzorze 1, w których R8 oznacza atom wodoru sa
zwiazki, w których R, Rj i R2 maja znaczenia
podane w tablicy I.101 400
Tablica I c,d. tablicy I
CH8—NH—CO—
-hN/CH8/—
CH8—NH—CO—
^N/CH,/-
CH8-^NH—CO—
-N/CH*/-
CH8^NH—CO—
^N/CH8/^
CH*—NH—CO—
—N/CHj/—
CH8-^NH—CO—
-N/CH,/-
CH3-^NH—CO—
-N/CH8/-
CH8-^NH—CO—
—N/CHj/—
CH8^NH—CO—
^N/CHs/—
CH8-hNH—CO—
^N/CH8/—
CH8-^NH—CO—
-HN/CHg/—
CH8—NH—CO—
^N/CHj/—
CH8-hNH—CO—
^N/CHj/—
grupa ol wzorze 2
R"=fenyl,
R'=H .
grupa o wzorze 2
R"=fenyl,
R'=CH8
grupa o wzorze 2
R"=benzyl
R'=H
grupa o wzorze 2
R"=2-furfuryl
R'=H
grupa o wzorze 2
R"=allil
R'=H
grupa o wzorze 2
R"=allil
R'=CH8
grupa o wzorze 2
R"=propargil
R'=H
grupa o wzorze 2
R"=propargil
R'=H
grupa o wzorze 2
R"°=ptropargiil
R'=CHS
grupa fenylo-
wa
grupa 4-hy-
droksyfenylo-
wa
grupa 4-chlo-
ro-fenylowa
grupa 44iy-
droksy-Q-
-chlorofeny-
lowa
grupa 2-tie-
nylowa
grupa 2-fury-
lowa
grupa 3-tie-
nylowa
grupa fenylo-
wa i
grupa 4-hy-
droksyifeny-
lowa
grupa 2-tieny-
lowa
grupa 4-hy-
droksyifeny-
lowa
grupa 3-chlo-
ro-4-hydro-
ksyfenylowa
grupa 2-tie-
nylowa
grupa fenylo-
wa
grupa fenylo-
wa *
grupa fenylo-
wa
grupa 4-hy-
droksyfeny-
lowa
grupa fenylo-
wa
grupa fenylo-
wa
graipa 3-chlo-
ro-4-hydro-
ksyfenylowa
grupa 2-tie-
nylowa
grupa 2-tie-
nylowa
R2
grupa o
wzorze 13
grupa o
wzorze 13
grupa o
wzorze 13
grupa o
wzorze 13
grupa o
wzorze 13
grupa o
wzorze 13
grupa o
wzorze 13
grupa o
wzorze 14
grupa o
wzorze 14
grupa o
wzorze 14
grupa ace-
toksylowa
grupa ace-
toksylowa
grupa ace-
toksylowa
grupa o
wzorze 14
grupa ace-
toksylowa
grupa o
wzorze 13
grupa o
wzorze 13
grupa o
wzorze 13
grupa ace-
toksylowa
grupa ace-
toksylowa
grupa ace-
toksylowa
grupa o
wzorze 13
40
45
50
55
1
grupa 0 wzorze 2
R"=propargil
R'=H
grupa 0 wzorze 2
R"=cyklopropyl
R'=H
grupa 0 wzorze 2
R"=rodnik cyklo-
propyl,
R'=H
grupa 0 wzorze 2
R"=cyklopropyl
R'^CH8
grupa 0 wzorze 2
R"=cyklopentyl
R'=H
grupa 0 wzorze 2
R"=cyklopentyl
R'=H
grupa 0 wzorze 2
R"=.cyklopentyl
R'=H
1 grupa. 0 wzorze 2
R"=cyklopentyl
R'=CH8
2
grupa feny-
lowa
grupa feny-
lowa
grupa feny-
lowa
grupa feny-
lowa
grupa feny-
lowa
grupa 4-chlo-
rofenylowa
grupa 4-hy-
droksyfeny-
iowa
grupa feny-
lowa
1 ^
grupa 0
wzorze 13
rodnik 0
wzorze 13
grupa ace-
tóksylowa
grupa ace-
toksylowa
grupa ace-
toksylowa
grupa 0
wzorze 14
grupa 0
wzorze 14
grupa 0
wzorze 13
Cefalosporyny o wzorze 1, w którym R8 ozna¬
cza atom wodoru przeksztalca sie w estry acy-
loksymetylowe, w których R8 oznacza grupe o
wzorze Y'—CO—O—CH^— poddajac sól odpowied¬
niego kwasu karboksylowego i metalu alkalicz¬
nego, np. sól litowa, sodowa lub potasowa, reakcji
z halogenkiem acylóksymetylu o wzorze X-CH2—
—O^CO—Y', w którym X oznacza atom chloru
lub bromu, a Y' ma wyzej podane znaczenie. W
reakcji tej mozna stosowac takie halogenki acy-
loksymetylowe, jak octan chlorometylu, octan Ibro-
mometylu, propionian bromometylu, piwaloinian
bromometylu i chlorek benzoksymetylu. »
Estry acyloksymetylowe o wzorze 1 otrzymuje
sie dzialajac na kwas, w postaci soli z metalem
alkalicznym, malym nadmiarem estru bromo- lub
chlorometylowego, w obojetnym rozpuszczalniku,
w nieco podwyzszonej temperaturze do okolo 40—
—45°C. Stosowac mozna takze rozpuszczalniki jak
aceton, czterowodorofuran, dioksan, dwumetylofor-
mamid i chlorek metylenu.
Estry indanylowe o wzorze 1, w których R8 o-
znacza grupe o wzorze 15, otrzymuje sie dzialajac
indanolem-5, w obojetnym rozpuszczalniku, takim
jak dioksan lub czterowodorofurain, na wolny kwas
o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru,
w obecnosci czynnika kondensujacego, takiego jak
dwuimid, np. dwucykloheksylodwuimid. Reakcje
przeprowadza sie w 30—35°C, mieszajac w ciagu
6-^8 godzin. W celu wydzielenia estru indanylo-
wego mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda,
odsacza nierozpuszczalny dwucykloheksylomocznik,
a nastepnie z przesaczu ekstrahuje ester.
Estry indanylowe mozna równiez otrzymac dzia-101 400
9
lajac indanolem-5 na mieszany bezwodnik otrzy¬
many z kwasu o wzorze 1 i kwasu octowego.
Estry ftalidylowe o wzorze 1, w którym R8
oznacza grupe ftalidylowa o wzorze 16 otrzymuje
sie w reakcji bromoftalidem o wzorze 17 z sola
kwasu o wzorze 1. Estryfikaeje mozna przepro¬
wadzic w dwumetyloformamidzie, dwumetyloace-
tamidzie, dioksanie, czterowodorofuranie lub w
mieszaninie tych rozpuszczalników, powoli ogrze¬
wajac mieszanine równomolowych ilosci soli kwa¬
su, na przyklad soli sodowej lub potasowej i bro-
motftalidu.
Przykladami estrów o wzorze 1 sa:
ester acetoksymetylowy kwasu 7-[a-/3-metylokar-
bamylo-3-metylo-1 -ureido/-
-[/I-metylo-IH-tetrazolilo-5/tdometylo]cefemo-3-
-karfooksylowego-4,
ester piwailoksymetylowy kwasu 7-[a-/3-metylo-
kar^bamylo-3-metylo-l-ureido/-a-/4-hydix>ksyfeny-
lo/acetamido]^3-[/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2Aio-
metyk>]cefemo^-karboksylowego-4,
ester ftalidylowy kwasu 7-[a-/3-metyloaminokar-
bamylo-3-metylo-l-ureido/-a-fenyloacetamido] -
-3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-
-karfboksylowego-4,
ester acetoksymetylowy kwasu 7^[a-/3-metylokar-
bamylo-3-metylo-l-ureido/-a-/3-chloro-4-hydroksy-
fenylo/acetamido]-3 -[,/1-metylo-1H-tetr azolilo-<5/-
tiometylo]cefemo-3-karboksylowego-4,
ester acetoksymetylowy kwasu 7-[a-/3-metylokar-
bamylo^l-ureido/-a-/2-tienylo/acetamido]-3-[/l-
-metylo-1H-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-kar-
boksylowego-4
i ester piwaloiloksymetylowy kwasu 7-[
lokaroamylo-1-ureido/-a-fenyloacetamido]-3-/l-
-metyloJlH-tetrazoilo^5/tiometylo]cefemo-3-kar-
boksylowego^.
Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku cefa¬
losporyny w postaci wolnego kwasu o wzorze 1,
w którym R8 oznacza atom wodoru tworza do¬
puszczalne w farmacji sole z nieorganicznymi za¬
sadami, takimi jak weglany lufo kwasne weglany
metali alkalicznych. Przykladowo, sole potasowe
i sodowe mozna otrzymac za pomoca weglanu po¬
tasu lub sodu, znanymi sposobami.
Mozna równiez otrzymywac sole z zasadowymi
aminami organicznymi, takimi jak metyloamina,
dwuetyloamina, cykloheksyloamina, dwucyklohek-
syloamina i trój/hyidroksymetylo/aminometan. Z
takich soli mozna sporzadzac preparaty antylbioty-
ku w postaci odpowiedniej do stosowania pozaje¬
litowego.
Antybiotyczne cefalosporyny otrzymane sposo¬
bem wedlug wynalazku sa wysoce skuteczne w
hamowaniu wzrostu szerokiego spektrum choro¬
botwórczych mikroorganizmów, zarówno Gram-
-dodatnich i Gram-ujemnych.
Znane sa liczne cefalosporyny o dzialaniu anty-
biotycznym w stosunku do mikroorganizmów Gram-
-dodatnich, lecz ich spektrum aktywnosci w sto¬
sunku do mikroorganizmów Gram-ujemnych jest
ograniczone. Inne syntetyczne antybiotyki cefa-
losporynowe wykazuja zwiekszona aktywnosc w
stosunku do mikroorganizmów Gram-ujemnych
lecz badz to maja one waskie spektrum aktyw¬
nosci w stosunku do mikroorganizmów Gram-do¬
datnich, badz tez obnizony stopien aktywnosci w
stosunku do tych mikroorganizmów. Zwiazki wy¬
twarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja
zwiekszona aktywnosc w stosunku do mikroorga¬
nizmów Gram-ujemnych zarówno pod wzgledem
zakresu dzialania, jak i stopnia ich aktywnosci,
przy czym wykazuja one równiez aktywnosc w
stosunku do mikroorganizmów Gram-dodatnich.
Tak wiec mozna je scharakteryzowac jako cefa¬
losporyny o rozszerzonym spektrum aktywnosci.
Cefalosporyny wytwarzane sposobem wedlug wy¬
nalazku wykazuja wysoki poziom aktywnosci w
stosunku do Pseudomonas, Enterobacter sp. indolo
/+/ i /—/, Proteus sp., Aerobacter, Serratia i
Klebsiella /mikroorganizmy Gram-ujemne/. Sa one
równiez skuteczne w hamowaniu wzrostu odpor¬
nych na penicyline szczepów Staphylococcus i
Steptococcus D, np. S. faecalis.
Czynnosc aktybiotyczna cefalosporyn o wzorze 1
ilustruja dane przedstawione w tablicy II, doty¬
czace reprezentatywnych zwiazków.
Wartosci podane w tablicy II oznaczaja najmniej¬
sze stezenie hamujace /MIC/ badanych zwiazków
w stosunku do wskazanych mikroorganizmów. O-
znaczenia czynnosci antybiotycznej wykonano in
vitro na plytach, metoda gradientowa.101 400
ii 12
Organizm
testowy1
Shigella sp.
Escherichia
coli
Klebsiella
pneumoniae
Aerobacter
aerogenes
Salmonella
heidelberg
Pseudomonas
aeruginosa
Serratia
marcescens
V41 1
V32
X400
V84
Tablica II
Czynnosc antybiotyczna ureidocefalosporyn
Najmniejsze stezenie hamujace /^ig/ml/
Badany Zwiazek 1
A
1,0
1,0
3,5
1,0
1,0
18
8
4,0
4,8
>20
0,6
B
3
4
4
4
2
28
19
8
>20
0,6
C
3
4
1
3
3
22
22
>20
4
D
9,5
16
12
60
200
2,5
4,0
>20
1,0
E
3,0
,5
6,8
4,3
4,5
16
0,6
0,7
13
0,6
F
4,0
7,5
4,3
4,3
22,3
130
2,0
3,0
>20
,0
G
1,0
2,5
0,9
1.0
1,0
21,5
19,5
3,0
3,0
>20
3,0
H
,5
7,5
16
,5
6,5
19,5
200
6,5
7,5
>20
0,6
I
4,0
,0
0,6
lf,5
7,8
19.5 1
24
0,5 '
0,5
,0
0,5 | 1/ organizmy testowe V41, V3& i V84 sa odpor¬
nymi na penicyline szczepami Staphylococcus, X400
jest odpornym na metycyline szczepem Staphylo¬
coccus.
2/ Badane zwiazki:
A. kwas 7-[a-i/3-metylokarbamylo-3-metylo-l-
-ureido/-a-/4-hydroksyfenylo/acetamido]-3-{/l-
-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]-cefemo-3-
-karboksylowy-4,
B. kwas 7-[
-ureido/-a-/4-hydroksyfenylo/acetamido]-3-[/5-
-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo-3-
-karboksylowy-4,
C. kwas 7n[a-/3-metylokarbamylo-3-metylo-l-
-ureido/-a-fenyloacetamido]-3-[/l-metylo-lH-
-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4,
D. kwas 7-[a-/3-karbamylo-l-ureido/-
acetamido]-3n[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/-
tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4,
E. kwas 7-[a-/3-metylokarbamylo-l-ureido/-a-/2-
-tienylo/acetamido]-3-[l-metylo-lH-tetrazolilo-
-5/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4,
F. kwas 7^[
-fenyloacetamido]-3J[/l-metylo-lH-tetrazolilo-
-5-tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4,
G. kwas 7-[a-/3-metylokarbamylo-3-metylo-l-
-ureido/-a-/2 -1ienylo/acetamido]-3^[/l-metylo-
-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-karboksy-
lowy-4,
H. sól sodowa kwasu 7-[a-/3-metylokarbamylo-l-
-ureido/-
-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo-3-
-karboksylowego-4,
1/ kwas 7n[a-/3-fenylokarbamylo-l-ureido/-a-
-fenyloacetamido]-3J[/l-metylo-lH-tetrazolilo-
-5/tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4.
W standardowej metodzie rozcienczen na aga¬
rze, wartosci MIC zwiazków A i B w stosunku do
Staphylococcus aureus byly nastepujace: A=2 jjig/ml
a B= l fig/ml.
Antybiotyczne cefalosporyny o wzorze 1, w któ-
rych R3 oznacza atom wodoru oraz farmakologicz¬
nie dopuszczalne sole tych zwiazków sa uzyteczne
w leczeniu zakazen cieplokrwistych zwierzat, przy
wprowadzaniu pozajelitowym w nietoksycznych
dawkach 10—500 mg/kg. Estry indanylowe, ftali-
dylowe i acyloksymetylowe o wzorze 1 dzialaja
antybiotycznie przy wprowadzaniu doustnym w nie¬
toksycznych dawkach 50—750 mg/kg wagi ciala.
Korzystna grupe antybiotycznych cefalosporyn
wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sta-
40 nowia zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza
grupe o wzorze 18, w którym R' oznacza atom
wodoru lub grupe metylowa, Rx oznacza grupe
fenylowa, hydroksyfenylowa, hydroksychlorowcofe-
nylowa lub 2-tienylowa, R2 oznacza grupe o wzo¬
rze lft lub 14, a R3 oznacza atom wodoru oraz far¬
makologicznie dopuszczalne isole tych zwiazków.
Przykladami korzystnych antybiotyków zwiaz¬
ków o dzialaniu antybiotycznym sa nastepujace
pochodne:
kwas 7-[
-a-fenyloacetamido]-3-i[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5-
-tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4,
kwas 7-[a-/3-metylokarbamylo-3-metylo-l-ureido/-
-aV4-hydroksyfenylo/acetamido]-3-[/5-metylo-l,3,4-
-tiadiazoilo-2/tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4,
kwas 7^[a-/3-metylokarbamylo-3-metylo-l-ureido/-
-a-/4-hydroksyfenylo/acetamido]-3-[/l-metylo-lH-
-tetrazolilo-5/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4,
M kwas 7-[a-/3-metylokarbamylo-l-ureido/-a-fenylo-
acetamido]-3n[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]-
cefemo-3-karboksylowy-4,
kwas 7-[a-/3-metylokarbamylo-3-metylo-l-ureido/-
-a-/2-tienylo/-acetamido]-3-[/l-metylo-lH-tetra-
6I zolilo-5/tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4,
45
50
55101 400
13
kwas 7^[a-/3-metylokarbamylo-l-ureido/-a-/2-
-tienylo/acetamido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-
-5/tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4,
kwas 7-[a-/3-metylokarbamylo-3-metylo-l-ureido/-
-a-/3-chloro-4-hydroksyfenylo/acetamido]-3H;i-
-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-
-karboksylowy-4,
kwas 7-[
-a-/3,5-dwuchloro-4-hydroksyfenylo/acetamido]-3-
-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-
-karboksylowy-4
oraz farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne
sole tych kwasów.
Skuteczna dawke in vivo /ED50/ w mg/kg dla
reprezentatywnych zwiazków o wzorze 1 okreslo¬
no w doswiadczalnych infekcjach na myszach. W
tablicy III zestawiono wartosci ED50 w zakaze¬
niach Streptococcus pyogenes i Escherichia coli.
Zwiazki scharakteryzowano znaczeniami podstaw¬
ników R", R' i Rj—R3 we wzorze 1.
14
syfenylo/acetamido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-
-5/tiometylo]cefemo-3-karboksylowego-4.
Do zawiesiny 483 mg /l, mmol/ kwasu 74D-
-amino-a-/4-hydroksy)fenylo/acetamido]-3-[/l-me-
tylo-lH-tetrazolilo-6-tiometylo]cefemo-3-karlboksy-
lowego-4 w 8 ml bezwodnego acetonitrylu, za¬
wierajacego 2 ml tlenku propylenu, utrzymywanej
w atmosferze suchego argonu, dodaje sie 1 ml
dwu/trójmetylosililo/acetamidu. Po przeprowadze-
io niu zawiesiny w roztwór, naczynie reakcyjne z
roztworem oziebia sie do 0—5°C. Do zimnego roz¬
tworu wkrapla sie, mieszajac, roztwór 150 mg /l
mmol/ chlorku N-metyloaminokarbonylo-N-metylo-
karbamylu w 2 ml bezwodnego acetonitrylu. Ca-
losc miesza sie w ciagu 2 igodzin, a nastepnie do¬
prowadza do temperatury pokojowej. Mieszanine
reakcyjna wylewa sie do mieszaniny wody i octa¬
nu etylu i doprowadza pH warstwy wodnej do 9.
Warstwe wodna oddziela sie i ponownie zalewa
swieza warstwa octanu etylu. Warstwe wodna do-
Tablica III
Wartosci ED50 cefalosporyn o wzorze 1
| R"
1
CH3
CH3
H
CH3
CH3
R'
2
H
CH3
H
H
H
Badany zwiazek
Hi
3
grupa fenylowa
grupa 4-hydroksyfenylowa
grupa fenylowa
grupa 4-hydroksyfenylowa
grupa 2-tienylowa
R3
4
tet1
tet
tet
thiad2
tet
R3
H
H
H
H
H
ED50/mg/kgX2/ 1
dootrzewnowo
S. pyogeneo
6
0,7
0,7
0,7
0,7
7,2
E. coli
7
72
72
<<72
j<72 |
<72
V tet=grupa /l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tio-
2/ thiad=grupa /5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tio-
Wynalazek jest zilustrowany ponizszymi przykla¬
dami, nie ograniczajacymi jego zakresu. Uzyte w
opisie skróty maja nastepujace znaczenia:
BSA — dwu/trójmetylosililo/acetamid
THF — czterowodorofuran
DMF — dwumetyloformamid
NMR — widmo magnetycznego rezonansu jadro¬
wego
IR — widmo w podczerwieni
UV — widmo w nadfiolecie
Przyklad I. Chlorek N-metylokarbamylo-N-
-metylokarbamylu.
Do oziejbionej zawiesiny 22 g /0,25 mola/ N,N'-
-dwumetylomocznika w dwuchloroetanie wkrapla
sie, mieszajac, oziebiony roztwór 30 g /0,3 mola/
fosgenu w 90 ml dwuchloroetanu. Po zakoncze¬
niu wkraplania calosc miesza sie w ciagu godziny
w temperaturze pokojowej, a nastepnie podgrzewa
do 80°C i w ciagu godziny przeplukuje strumie¬
niem azotu. Pod zmniejszonym cisnieniem odpa¬
rowuje sie mieszanine reakcyjna, a pozostalosc o
konsystencji gumy dwukrotnie ekstrahuje porcjami
po 3©0 ml eteru. Polaczone ekstrakty odparowuje
sie, otrzymujac 25 g chlorku kanbamylu o zalo¬
zonej strukturze.
Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3-
-metylokarbamylo-3-metylo-1-ureido/-a-/4-hydrok-
40
45
50
55
60
65
prowadza sie do pH 2,5, a nastepnie oddziela war¬
stwe organiczna, przemywa ja solanka i suszy nad
siarczanem sodu. Wysuszony roztwór produktu re¬
akcji odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym
cisnieniem, otrzymujac produkt w postaci zólta¬
wo zabarwionego proszku. Powyzszy proszek roz¬
puszcza sie w octanie etylu i czesciowo wytraca
dodatkiem eteru naftowego. Osad odsacza sie i
suszy, otrzymujac 138 mg produktu. Dodatkowa
porcje produktu otrzymuje sie po odparowaniu
przesaczu.
NMR /60 MHz, DMSO d6/: 9,8 */d, J=7,
/d, J=8, HO/, 7,4^-6^5 /m, 5H/, 5,85h-5,,50 /g, ttfy,
,50^5,30 /d, J=7, lUH/, 4£ /(szeroki, 2H/, 3,5 /s, 3H/,
3,6 /szeroki, 2)H/, 3>li /s, 3B/ i 2,65 /d, J=3, 3H/
ppm.
Analiza elementarna: wartosci obliczone dla
C^HjeNgOTS^/o/: C 44,66 H 4,26 .N 21,31, wartosci
znalezione: C 44,32 H 4,34 N 19,32.
Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3-
-metylokarfoamylo-3-metyloJl-ureido/-a-/4-hydro-
ksyfenylo/acetamido] -3-i/5-metylo-1,3,4-tiadiazolilo-
-2/tiometylo]cefemó-.3-karboksylowego-4.
Do zawiesiny 2,12 g /4 mmole/ kwasu 7-[D-a-
-amino-a-/4-hydroksyfenylo/acetarnido] -3-[/5-
-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo^8-101 400
-karboksylowego-4 w 32 ml bezwodnego acetoni-
trylu, zawierajacego 8 ml tlenku propylenu, utrzy¬
mywanej w atmosferze suchego argonu, dodaje sie,
mieszajac, 4 ml dwu/trójmetylosililo/acetamidu. Po
rozpuszczeniu zawiesiny roztwór oziebia sie do 0°C
i dodaje 600 mg /4 mmole/ chlorku N-metylo-
aminokarbonylo-N-metylokarbamylu, kroplami, mie¬
szajac. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin, do¬
prowadzajac do temperatury pokojowej. Mieszani¬
ne reakcyjna wylewa sie do mieszaniny wody i
octanu etylu, doprowadzajac pH warstwy wodnej
do 8,5. Warstwe wodna oddziela sie i zalewa swie¬
za porcja octanu etylu. Warstwe wodna doprowa¬
dza sie do pH 2,5, oddziela warstwe octanu etylu,
przemywa ja solanka i suszy nad siarczanem so¬
du. Wysuszony roztwór odparowuje sie do sucha
pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac okolo
1,6 g produktu w postaci ciala stalego barwy ja-
snozóltej. Produkt rozciera sie z octanem etylu i
odsacza, otrzymujac 645 mg czesci nierozpuszczal¬
nych. Przesacz zateza sie przez odparowanie, o-
trzymujac dodatkowo 423 mg osadu. Przesacz po
odsaczeniu tej porcji produktu odparowuje sie do
sucha, otrzymujac jeszcze 560 mg produktu. Chro¬
matografia cienkowarstwowa na zelu krzemionko¬
wym w ukladzie chloroform-metanol /7:3/, wywo¬
lanie jodem lub w swietle ultrafioletowym, wy¬
kazuje indentycznosc wszystkich trzech frakcji
produktu.
Analiza elementarna: wartosci obliczone dla
C^H-sI^OtA, /%/ C 45,46 H 4,15 N 16,13, wartos¬
ci znalezione C 45,53 H 4,47 N 14,85.
Elektrometryczne miareczkowanie w 66% DMF
wykazuje obecnosc dwóch miareczkowalnych grup:
pKa 4,8 i 12,2 i ipozorny ciezar czasteczkowy, wy¬
liczony z danych miareczkowania 587 /obliczony
607/. Widmo w podczerwieni /zawiesina w oleju
mineralnym/ wykazuje charakterystyczne pasmo
absorpcji |3-laktamu przy liczbie falowej okolo
2920 cm-1. Widmo NMR jest zgodne z oczekiwa¬
nym. Absorpcja w UV /metanol/ tanax 303
/e=9246/, Xmax 275 ,/e=9i273/ i Xmax 229 /e=16254/.
Przyklad IV. Wytwarzanie soli sodowej kwa¬
su 7^[a-/3-metylokarbamylo-l-ureido/-a-/4-hydro-
ksyfenylo/acetamido]-3-[/5-metylo-l,3,4-tiadiazoli-
lo-2/tiometylo]cefemo-3-karboksylowego-4.
Do utrzymywanej w temperaturze pokojowej za¬
wiesiny 2,88 g /6 mmoli/ soli sodowej kwasu 7-[D-
-
-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemoH3-
-kanboksylowego-4 w 48 ml bezwodnego aceto-
nitrylu dodaje sie 6 ml BSA. Po otrzymaniu jed¬
norodnego roztworu dodaje sie 5,2 g metylokar-
bamylokarbaminianu p-nitrofenylu. Calosc miesza
sie w ciagu godziny i wylewa do mieszaniny wody
i octanu etylu. Warstwe wodna doprowadza sie
dc pH 6, oddziela faze octanu etylu i zastepuje ja
swieza. Warstwe wodna doprowadza sie do pH
2,5, a nastepnie oddziela i odrzuca. Faze organicz¬
na przemywa sie rozcienczonym kwasem solnym
/pH 2,0/ i dodaje swiezej wody. Po doprowadzeniu
do pH 5j5 faze wodna liofilizuje sie, otrzymujac
1,3 g produktu w postaci proszku jasnozóltej bar¬
wy.
NMR /DMSO do/: 2,7 /s, 6H, NHCH8 i CH* tia-
16
diazolowy/, 3,5 /szeroki, 2H, C2—H2/, 5,0 /d, J=5,
1H, C6—H/, 5,4—5,9 /m, 2H, C7—H i CH lancucha
bocznego/, 6,9 /d, J= 9, 2H, aromatyczne/ i 7,4
/d, J=9, 2H, aromatyczne/ 8 ppm.
8 Przyklad V. Wytwarzanie soli sodowej kwa¬
su 7-[a-3-metylokarbamylo-3-metylo-l-ureido/-a-
-fenyloacetamiido]-3-[/5-metylo-l,3,4^tiadiazolilo-
-2/tiometylo}cefemo-3-karboksylowego-4.
To zawiesiny 2,78 g soli sodowej kwasu 7-/D-
-a-amino-a-fenyloacetamido/-3H[/5-metylo-l,3,4-
-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo-3-karboksylowego-
-4 w 48 ml bezwodnego acetonitrylu, zawieraja¬
cego 12 ml tlenku propylenu, dodaje sie 6 ml
dwu/trójmetylosililo/acetamidu. Po otrzymaniu jed-
norodnego roztworu oziebia sie go do okolo 0°C
i dodaje roztwór 6 mmoli chlorku N-metyloami-
nokarbonylo-N-metylokarbamylu w 12 ml bezwod¬
nego acetonitrylu. Calosc miesza sie w ciagu 2 go¬
dzin.
Produkt odzyskuje sie sposobem opisanym w
przykladzie IX, otrzymujac 1,1 g soli sodowej.
IR /zawiesina w oleju mineralnym/: absorpcja
karbonylu (3-laktaimowego przy okolo 2920 cm-1.
N'MR /DMSO d6/: 2,7 /szeroki, 6H, NHCHS i
CH8 tiadiazolowy/, 3,1 /s, 3H, N—CIV, 4,4 /sze¬
roki, 2H, C/3'/H2/, 4,9 ,/d, J=4,5, 1H, C/6/H/,
,4^5,9 /m, 2H, C/7/H i CH lancucha bocznego/,
9,4 ,/d, J=9, 1H, NH/ i 10,0 /d, J= 7, 1H, NH/
6 ppm.
Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3-
-metylokaribamylo-3-metylo-l-ureido/-a-/2-tienylo-
-/acetamido] h3-[/l-metylo-1H-tetrazolilo-5/met ylo]-
cefemo-3-karboksylowego-4.
Do utrzymywanej xxxi argonem zawiesiny 234 mg
kwasu 7-[a-amino-a-/2-tienylo/acetamido]-3-[/l-me-
tylo- lH^tetrazolilo-5-tiometylo] cefemo-3-karbo-
ksylowego-4 w 4 ml bezwodnego acetonitrylu, za¬
wierajacego 1 ml tlenku propylenu dodaje sie 0,5
ml BSA, co powoduje rozpuszczenie zawiesiny.
40 Roztwór oziebia sie do 0°C i dodaje roztworu
75 mg chlorku N-metyloammokarbonylo-N-metylo-
karbamylu w 1 ml acetonitrylu. Calosc miesza sie
w ciagu 2 godzin, a nastepnie wylewa do miesza¬
niny wody i octanu etylu. Faze wodna doprowadza
45 sie do pH 6 i oddziela faze organiczna. Da fazy
wodnej dodaje sie swiezego octanu etylu i dopro¬
wadza ja rozcienczonym kwasem solnym do pH
2,5. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy i od¬
parowuje do sucha, otrzymujac produkt,
so Analiza elementarna: wartosci obliczone dla
C20H2{tN9O6S3 /%>/: C 41,30 H 3,99 N 21,68, wartosci
znalezione: C 41,78 H 4,14 N 21,73.
UV /w metanolu/: Xmax 238 /e= 17475/ i Xmax
270 ,/e=9(000/.
55 Przyklad VII. Wytwarzanie metylokanbamy-
lokarbaminianu p-nitrofenylu.
3,7 g /50 mmoli/ metylomocznika zadaje sie 50
mmolami chloromrówczanu p-nitrofenylu, w atmo¬
sferze azotu, w 10 ml bezwodnego THF. Z po¬
lo czatkowego klarownego roztworu wytraca sie pro¬
dukt reakcji. Po 18 godzinach mieszania odsacza
sie wytracony produkt, przemywa woda i eterem
dwuetylowym, otrzymujac 5,9 g mieszaniny okolo
50:50 metylokanbamylokarbaminianu p-nitrofenylu
w i karbamylo-N-metylokarbaminianu p-nitrofenylu.101 400
17
18
Sklad mieszaniny ustala sie na podstawie widma
NMR.
Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3-
-metylokarbamylo-1 -ureido/-a-fenyloacetamido]-3-
-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/-tiometylo]-3-cefemo-
karboksylowego-4.
Utrzymywana pod argonem zawiesine 2 mmoli
kwasu 7-[a-ammo-a-fenyloacetamido]-3-[/l-metylo-
-1H-tetrazolilo-5-tiometylojcefemo-3-kartooksylo-
wego-4 w 16 ml bezwodnego acetonitrylu roz¬
puszcza sie dodatkiem 2 ml BSA. Mieszajac do¬
daje sie 4 mmole mieszaniny produktów otrzyma¬
nych w sposób opisany w przykladzie VIII. Mie¬
szanine reakcyjna, która w ciagu kilku minut staje
sie klarowna, miesza sie w ciagu okolo 2 godzin.
Mieszanine reakcyjna wylewa sie do mieszaniny
wody i octanu etylu i doprowadza pH do wartosci
6. Warstwe octanu etylu oddziela sie i odrzuca.
Warstwe wodna zalewa sie swiezym octanem etylu
i doprowadza do pH 2,5. Warstwe organiczna od¬
dziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje
pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera
sie z eterem dwuetylowym, otrzymujac 600 mg
produktu w postaci proszku o zóltawym odcieniu.
Analiza elementarna: wartosci obliczone dla
C21H2aN^OeS2 ,/•/*/: C 44,91 H 4,13 N 22,45 S 11,42,
wartosci znalezione: C 44,66 H 4,34 N 22,2*9 S 11,28.
UV /w metanolu/: Xmax 272 /e=11091/.
NMR /DMSO d6/: 2,6 /d, 3H, NHCH3/, 3,9 /s,
3H, —CH3 przy pierscieniu tetrazolowym/, 3,55
/szeroki, 2H, CHg/, 5,0 /d, J=6, 1H, C/6/H/, 5,4—
—5,9 /m, 2H, S/7/H i CH lancucha (bocznego/, 7,3
/s, 5H/, 8,4 ,/d, J=7, 1H, NH/, 8,8 /s, 1H, NH/ i
9,4 /d, J=9, 1H, NH/ 8 ppm.
Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 7-{a-/3-
-metylokarbamylo-1-ureido/-a-/4-hydroksyfenylo/-
acetamado]-3-[/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-£/-tio-
metylo]cefemo-3-karboksylowego-4.
Do utrzymywanej pod argonem zawiesiny 968
mg /2 mmole/ kwasu 7-[a-amino-a-/4-hydroksyfe-
nylo/acetamido-3-(/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-
-2/tiometylo]cefemo-3-karboksylowego-4 w 16 ml
bezwodnego acetonitrylu dodaje sie 2 ml BSA. Po
rozpuszczeniu zawiesiny dodaje sie 1,43 g /6 mmoli/
mieszaniny produktów otrzymywanych w sposób
opisany w przykladzie VII, zawierajacej 50°/o me-
tylokarbamylokarbaminianu p-nitrofenylu. Calosc
miesza sie w ciagu godziny, a nastepnie z miesza¬
niny reakcyjnej wyodrebnia sie produkt, sposobem
opisanym w przykladzie VIII. Otrzymuje sie 524
mg proszku barwy jasnozóltej.
UV /w metanolu/: Xmax 232 /e=16072/, Xmax
275 /e=14309/.
IR /zawiesina w oleju mineralnym./: absorpcja
kartoonylu 0-laktamowego przy okolo 2900 cm'1.
Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 7-[
-metylokatfbamylo-1-ureido/-a-/2-tienylo/acetami-
do]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-
-3-karboksylowego-4.
Do zawiesiny kwasu 74D-a-amino-a-,/2-tienylo/-
acetamido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazoliloj5/tiomety-
lo]cefemo-3-karboksylowego-4 /435 mg, 0^3 nimola/
w S ml bezwodnego acetonitrylu dodaje sie 1 ml
dwu/trójmetylosililo/acetamidu. Po rozpuszczeniu
40
45
50
55
65
zawiesiny dodaje sie 1,4 g metylokarbamylokar-
baminianu p-nitrofenylu.
Calosc miesza sie w ciagu 90 minut w tempera¬
turze pokojowej. Produkt odzyskuje sie z miesza-
i niny reakcyjnej sposobem opisanym w przykla¬
dzie IV. Otrzymuje sie 341 mg produktu w posta¬
ci proszku barwy bialej.
Analiza elementarna: wartosci obliczone dla
C^H^NgOgSs /%/: C 40^0 H 3,73 N 22,21 S 16,95,
wartosci znalezione: C 39,86 H 4,02 N 22,88 S 14,66.
IR /zawiesina w oleju mineralnym], absorpcja
kartoonylu 0-laktamowego przy okolo 2920 cm-1.
UV /w metanolu/: Xmax 235 /e=15459/, Xmax
272 /£= 9360,/.
NMR /DMSO d6/: 2,6 /d, J=4,5, 3H, NHCIty,
3,6 /szeroki, 2H, C/Z/JUJ, 3,9 /s, 3H, CH, tetra¬
zolowy/, 4,25 /szeroki, 2H, Cft/Hd 5,1 ,/d, J=5,
1H, C/6/H, 5,6^5,0 /m, 2H, C/7/H i CH lancucha
bocznego/, 6,9—7,6 /m, 4H, tiofenowe i 1NH/, 8,4
/d, J=8, 1H, NH/, 8,9 ,/s, 1H, NH/ i 9£ /d, J=8,5,
1H, NH/ 8 ppm.
Przyklad XI. Wytwarzanie fenylokarfoamy-
lokanbaminianu p-nitrofenylu.
Do utrzymywanego pod azotem roztworu 6,8 g
fenylomocznika w 50 ml bezwodnego THF, w 0°C,
mieszajac, dodaje sie 0,05 g chloromrówczanu p-
-nitrofenylu. Mieszanine reakcyjna doprowadza sie
do temperatury pokojowej i miesza w ciagu okolo
18 godzin, po czym odparowuje do sucha, a po¬
zostalosc rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór dwu¬
krotnie przemywa sie solanka i przesacza przez
siarczan sodu. Przesacz odparowuje sie do sucha,
otrzymujac 4,9 g produktu barwy bialej.
Przyklad XII. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3-
-fenylokarbamylo-1-ureido/-ct-fenyloacetamido]-
-3-[/l-metylo-1H-tetrazolilo^5/tiometylo]cefemo-3-
-kanboksylowego-4.
Utrzymywana pod azotem zawiesine 950 mg /2
mmole/ kwasu 7-[D-a-amino-a-fenyloacetamido]-
-3-[/l-metylo-lH-tetrazoliloJ5/tiometylo]cefemo-3-
-karboksylowego-4 w 16 ml bezwodnego acetoni¬
trylu rozpuszcza sie w 0°C, dodatkiem 2 ml BSA.
Do roztworu dodaje sie, mieszajac, 1,2 g N-fenylo-
karbamylokarbaminianu p-nitrofenylu, otrzymane¬
go w sposób opisany w przykladzie XI. Calosc
miesza sie w ciagu godziny, a nastepnie sposobem
opisanym w przykladzie IV wyodrebnia produkt.
Uzyskuje sie 839 mg proszku barwy jasnozóltej.
NMR /DMSO d6/: 3,6 /szeroki, 2H C/2,/—H^,
3,95 /s, 3H, CHS tetrazolowy/, 4,3 /szeroki, 2H,
C/3'/—H2/, 5,0 /d, J=5, 1H, C/6/—IV, 5,5—5,9 /m,
2H, C/7—H i CH lancucha bocznego/, 7,0—7,6 /sze¬
roki, IOH, aromatyczne/, 8,4 /d, J=7£, 1H, NH/,
9,1 /s, 1H, NH/, 9,6 /d, J=9, 1H, NH/ i 9,8 /s,
1H, ,N!H/.
Przyklad XIII. Wytwarzanie kwasu 7H;a-/3-
Jbenzylokarbamylo-l-ureido/-a-fenyloacetamido]-
-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-
-karboksylowego-4.
Postepujac w sposób opisany w przykladzie XII,
2 mmole kwasu 7-/D-a-amino-
-3-[/l-metylo-1H-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-
-kariboksylowego-4 rozpuszcza sie dodatkiem BSA
w acetonitrylu i zadaje 1,26 g N^benzylokartoamy-101 400
19
lokarbaminianu p-nitrofenylu, otrzymujac zwiazek
tytulowy.
NMR /DMSO dj: 3,6 /szeroki, 2H, C/3/Hj/, 3,9
/s, 3H, CH8 tetrazolowy/, 4,3 szeroki, 4H, C/37—H2
i CH2 benzylowy/, 5,0 /d, J=5, 1H, C/6/H/, 5,4—
—5,9 /m, 2H, C/7/H i CH lancucha bocznego/,
7,2—7,6 /m, lOH, aromatyczne/, 7,8 /t, J=5,5, 1H/,
8,4 /d, J = 7, 1H, NH/, 8,95 /s, 1H, NH/ i 9,5 /d,
J = 8, 1H, NH;/.
Przyklad XIV. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3-
^furfurylokarlbamylo-1-ureido/-a-fenyloacetamido]-
-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-
-karboksylowego-4.
W sposób opisany w przykladzie XII, 2 mmole
kwasu 7-/a-amLno-a-fenyloacetamido/-3-[/l-metylo-
-lH-tetrazolilo-iS/tiometyloJcefemo-S-kai^boksylo-
wege-4 w bezwodnym acetonitrylu poddaje sie re¬
akcji, w 0°C, z BSA i 1,22 g Nnfurfurylokarba-
mylokaribaminianu p-nitrofenolu, otrzymujac zwia¬
zek tytulowy.
NMR /DMSO d6/: 3,55 /szeroki, 2H, C/2/—H2/,
3,9 /s, 3H, CH3 tetrazolowy/, 4,3 /szeroki, 4H,
C/37H2 i CH2 tiofenowe/, 5,0 /d, J= 5, 1H, C/6/H/,
,4—5,9 /m, 2iH, C/7/—H i CH lancucha bocznego/,
6,3 /m, 2H, aromatyczne tiofenowe/, 7,2—7,9 /m,
2H, aromatyczne tiofenowe/, 7,2—7,9 /m, 7H, aro¬
matyczne i NH/, 8,4 /d, J=7, 1H, NH/, 8,9 /s,
1H, NH/, 9,4 /d, J= 8, 1H, NH/.
Przyklad XV. Wytwarzanie karbamylokar-
baminianu p-nitrofenylu.
Do mieszaniny 1,20 g /20 mmoli/ mocznika i
2,02 g /10 mmoli/ chloromrówczanu p-nitrofenylu,
w suchym naczyniu, pod azotem, dodaje sie 10 ml
bezwodnego acetonitrylu. Mieszanina reakcyjna na¬
tychmiast staje sie klarowna, po czym wypada
osad. Zawiesine miesza sie w ciagu 18 godzin w
temperaturze pokojowej, a nastepnie odsacza osad,
przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnie¬
niem. Wysuszony produkt rozciera sie z eterem
i ponownie suszy, otrzymujac 1,0 g produktu kry¬
stalicznego.
Przyklad XVI. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3-
-karbamylo-1 -ureido/-a-fenyloaoetamido]-3-[/l-
-metylo-lH-tetrazolik>-5/tiometylo}cefemo-3-kar-
boksylowego-4.
Do utrzymywanej pod argonem zawiesiny 2
mmoli kwasu 7-/a-amino-a^fenyloacetamido/-3-[/l-
-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo/-cefemo-3-
-karboksylowego— w 20 ml bezwodnego aceto¬
nitrylu dodaje sie 3/4 ml BSA. Po otrzymaniu 50
jednorodnego roztworu odparowuje sie go do su¬
cha. Otrzymany w pozostalosci .proszek (barwy bia¬
lej rozpuszcza sie w DMF, a roztwór zadaje, pod
argonem, mieszajac, roztworem 20 mmoli karba-
mylokarbaminianu p-nitrofenylu, z przykladu XV, 55
w 10 ml DMF zawierajacego 20 mg jednowodzia-
nu 1-hydroksybenzotriazólu. Calosc miesza sie w
ciagu 72 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬
stepnie rozciencza woda i przy pH okolo 2,5 ek¬
strahuje produkt octanem etylu. Ekstrakt prze- eo
mywa sie, suszy i odparowuje, otrzymujac pro¬
dukt bezpostaciowy.
Analiza elementarna: wartosci obliczone dla
C20H21N9O*S2 /»/•/: C 43,S7 H 3,87 N 23,02 S 11,71,
wartosci znalezione: C 43,77, H 4,00 N 22,86 S 11,41. 65
40
45
UV /w metanolu/: Xmax 250 /£='89©7/.
NMR /DMSO d6/: 3,55 /szeroki, 2H, C/2/H2/, 3,95
/s, 3H, CHS tetrazolowy/, 4,45 /szeroki, 2H, C/3'/H2/,
,0 /d, J= 5, 1H, C/6/H/ 5,4^5,9 /m, 2H, C/7/H
i CH lancucha bocznego/, 6,75 /szeroki s, 2H,
—NHg/, 7,4 /s, 5H, penyl/, 8,51 /d, J = 7, 1H, NH/,
8,8 /s, 1H, NH/ i 9,5 ,/d, J=10, 1H, NH/ 8 ppm.
Claims (11)
1. Sposób wytwarzania nowych ureidocefalospo- ryn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawiona w pozycji 3 grupe ureidowa o wzorze 2, w którym R" i R' oznaczaja grupe metylowa, R4 oznacza grupe fenylowa, hydroksyfenylowa, chlorowcofenylowa, hydroksychlorowcofenylowa lub grupe o wzorze 3 albo 4, R2 oznacza grupe ace- toksylowa lub grupe o wzorze 5 albo 6, w których Z oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, z tym, ze jezeli Rt oznacza grupe fenylowa to R2 ma znaczenie inne niz grupa acetoksylowa i w któ¬ rym R3 oznacza atom wodoru lub grupe indany- lowa, ftalidylowa albo acyloksymetylowa o wzo¬ rze Y'—CO—O^CH2—, w którym Y' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub fenylowa oraz w przypadku gdy R3 oznacza atom wodoru, far¬ makologicznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 7, w którym Rj i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R—CO—A, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, a A oznacza atom chloru i ewentualnie otrzy¬ many kwas o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru przeksztalca sie w ester, w którym R5 ma znaczenie inne niz atom wodoru.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[a-/3-metylo- karfoamylo^3-metyioJl-ureido/-a-fenyloacetamido]- -3^/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]-cefemo- -3-karboksylowego-4, kwas 7-[D-a-amino-a-fenylo- acetamido]-3-[/l-metylo-1HHtetrazolilo-5/tiometylo]- cefemo-3^karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem N-metyloaminokarbonylo-N-metylokar- bamylu.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7^a-/3-metylo- katfbamylo-3-metylo-1-ureido/-a-/4-hydroksyfeny- lo/acetamido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiome- tyloJcefemo-B-kariboksylowego^, kwas 7-[D-a-ami- no-a-/4-hydroksyfenylo/acetamido]-3-(/l-metylo- -1H-tetrazoliloJ5/tiometylo}cefemo^3-karboksylo¬ wy- poddaje sie reakcji chlorkiem N-metyloami- nokarbonyloHN-metylokarbamylu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[a-/3-metylo- karbamylo-3-metylo-l-ureido/-a^fenyloacetamido]- -3H[/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo- -3-karlboksylowego-4, kwas 7-p-a-amino-a-fenylo- acetamido]-3-i[/15-metylo-l,3,4^tiadiazolilo-2-/tiome- tylo]-cefemo-3-kariboksylowy-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem N-metyloaminokarbonylo-N-metylo- kar>bamylu.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7n[a-/3-metylo- -kar 21 22 nylo/acetamido]-3-[/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo- -2/tiometylo]cefemo-3-kariboksylowego-4, kwas 7- -[D-a-amino-a-/4-hydroksyfenylo/-acetamiido]-3- -[/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo- -3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem N-metyloaminokarbonylo-N-metylOkarbamylu.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-fa-^-metylo- karbamylo-3-metylo-l-ureido/-a-/2-tienylo/aceta- mido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]- cefemo-3-karboksylowego-4, kwas 7-[D-a-amino-a- -/2-tienylo/acetamiido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo- -5/tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem N-metyloaminokarbonylo-N- -metylokarbamylu.
7. Sposób wytwarzania nowych ureidocefalospo- ryn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawiona w .pozycji 3 grupe ureidowa o wzorze 2, w którym R" oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 2—3 atomach wegla, allilowa, propargi- lowa, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, feny- lowa, benzylowa lub furfurylowa, a R' oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Rx oznacza grupe fenylowa, hydroksyfenylowa, chlorowcofeny- lowa, hydroksychlorowcofenylowa lub grupe o wzorze 3 albo 4, R2 oznacza grupe acetoksylowa lub grupe o wzorze 5 albo 6, w których Z ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R3 oznacza atom wodoru, grupe indanylowa, ftalidy- lowa albo acyloksymetylowa o wzorze Y'—CO—O— —CH2— w którym Y' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub fenylowa oraz w przy¬ padku gdy R3 oznacza atom wodoru, farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R—CO—A, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie a A oznacza atom chloru lub grupe o wzo¬ rze 8 i ewentualnie otrzymany kwas o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru przeksztalca sie w ester, w którym R3 ma znaczenie inne niz atom wodoru.
8. Sposób wytwarzania nowych ureidocefalospo- ryn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawiona w pozycji 3 grupe ureidowa o wzorze 2, w którym R" oznacza grupe metylowa, K' ozna¬ cza atom wodoru, R± oznacza grupe fenylowa, hy¬ droksyfenylowa, chlorowcofenylowa, hydróksychlo¬ rowcofenylowa lub grupe o wzorze 3 albo 4, R2 5 oznacza grupe acetoksylowa lub grupe o wzorze 5 albo 6, w których Z oznacza grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla, a R$ oznacza atom wodoru, grupe indanylowa, ftalidylowa albo acyloksymety¬ lowa o wzorze Y'—CO—O^CH2—, w którym Y' io oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub fenylowa oraz w przypadku gdy R3 oznacza atom wodoru, farmakologicznie dopuszczalnych, nietok¬ sycznych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym Rt i R2 maja wy- 15 zej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze R—CO—A, w którym R ma wyzej podane znaczenie a A oznacza grupe o wzorze 8 i ewentualnie otrzymany kwas o wzorze 1, w któ¬ rym R8 oznacza atom wodoru przeksztalca sie w 20 ester, w którym R3 ma znaczenie inne niz atom wodoru.
9. Sposdb wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[ kanbamylo-l-ureido/-a-fenyloacetamido]-3-[/l- 25 -metylo-1 H-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-kar- boksylowego-4, kwas 7-[D-a-amino-a-fenyloaceta- mido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiiometylo]- cefemo-3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z N- -metylokarbamylokarbaminianem p-nitrofenylu. 30
10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7^[a-/3-metylo- karbamylo-1-ureido/-a-/2-tienylo/acetamido]-3- -[/I-metylo-1H-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3- -karboksylowego-4, kwas 7-[D-a-amino-a-/2-tieny- 35 lo/acetamido]-3H[/i-metyló-lH-tetrazolilo-5/tiome- tylo]cefemo-3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z N-metylokarbamylokarbaminianem p-nitrofenylu.
11. II. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[a-/3-metylo- 40 karbamylo-l-ureido/-a-/4-hydroksyfenylo/acetami- do]-3-[/5-metylo-1,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo] - cefemo-3-karboksylowego-4, kwas 7^[D-a-amino-a- -/4-hydroksytfenylo/acetamido] -3-[/5-metylo-1,3,4- -tiadiazolilo-^/tiometylo^efemo-S-karboksylowy^ 45 poddaje sie reakcji z N-metylokarbamylokarbami¬ nianem p-nitrofenylu.101 400 OH OH u i ii i R-C-N-CH-C-N I R, o' WzOr 1 H 0 i u r-N-C-N r s -N C00R. CH=-R 2 "2 R' Wzor 2 I Z Wzor 5 O l|l H,N-CH-C-N Wzor 3 N" -sa;1z Wzór 6 R, x o Wzor 7 3kp-CHr R2 COOH -0^3"N02 Wzor 8 H 0 0 R"-N-d-N-C-Cl CH3 Wzór 9 H 0 H 0 R^N-C-N-C-0^>N02 H,N- // 0 Wzor 10 -Ny-CH2-R2 COOH Wzor 11101 400 R,^-NH2 _S|J c=o u CH, (mQ^no2 Wzor 12 -S-i5J-CH3 0 0 Wzór 16 U CHrN-C-N 3 i i H R1 WzOr 48 Wzor 13 ^y W )Nzór 14 Wzor 15 H 0 H0 ^ ^ R^n-£-N-d-o-0-N°i J5^- R"-n-c-n-c=o Schemat
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45651674A | 1974-04-01 | 1974-04-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL101400B1 true PL101400B1 (pl) | 1978-12-30 |
Family
ID=23813076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975179227A PL101400B1 (pl) | 1974-04-01 | 1975-03-29 | Sposob wytwarzania nowych ureidocefalosporyn |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS614837B2 (pl) |
| AR (1) | AR210258A1 (pl) |
| AT (1) | AT337896B (pl) |
| BE (1) | BE827408A (pl) |
| BG (1) | BG27376A3 (pl) |
| CA (1) | CA1096373A (pl) |
| CH (1) | CH627471A5 (pl) |
| CS (1) | CS196261B2 (pl) |
| DD (1) | DD118648A5 (pl) |
| DE (1) | DE2514019A1 (pl) |
| DK (1) | DK130375A (pl) |
| ES (1) | ES436198A1 (pl) |
| FR (1) | FR2265394B1 (pl) |
| GB (1) | GB1504589A (pl) |
| HU (1) | HU170816B (pl) |
| IE (1) | IE42705B1 (pl) |
| IL (1) | IL46956A (pl) |
| NL (1) | NL7503883A (pl) |
| PH (1) | PH13642A (pl) |
| PL (1) | PL101400B1 (pl) |
| RO (1) | RO67392A (pl) |
| SE (1) | SE423392B (pl) |
| ZA (1) | ZA752004B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4198406A (en) | 1975-11-27 | 1980-04-15 | Beecham Group Limited | Carbamoyl heterocyclicthio cephalosporins and pharmaceutical compositions formulated therewith |
| US4063019A (en) | 1976-03-30 | 1977-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)amino]carbonyl]amino]-acetylcephalosporin derivatives |
| CN1069639C (zh) * | 1998-06-19 | 2001-08-15 | 山东沂蒙新华制药厂 | 1－氯甲酰基－3－甲磺酰基咪唑烷酮的制备方法 |
-
1975
- 1975-03-26 DK DK130375A patent/DK130375A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-03-28 HU HU75EI00000607A patent/HU170816B/hu unknown
- 1975-03-28 IL IL46956A patent/IL46956A/xx unknown
- 1975-03-29 PL PL1975179227A patent/PL101400B1/pl unknown
- 1975-03-29 BG BG029484A patent/BG27376A3/xx unknown
- 1975-03-29 DE DE19752514019 patent/DE2514019A1/de not_active Ceased
- 1975-03-31 RO RO7581853A patent/RO67392A/ro unknown
- 1975-03-31 PH PH16988A patent/PH13642A/en unknown
- 1975-04-01 CA CA223,530A patent/CA1096373A/en not_active Expired
- 1975-04-01 CS CS752206A patent/CS196261B2/cs unknown
- 1975-04-01 NL NL7503883A patent/NL7503883A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-04-01 ZA ZA752004A patent/ZA752004B/xx unknown
- 1975-04-01 SE SE7503707-7A patent/SE423392B/xx unknown
- 1975-04-01 CH CH411575A patent/CH627471A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 ES ES436198A patent/ES436198A1/es not_active Expired
- 1975-04-01 DD DD185120A patent/DD118648A5/xx unknown
- 1975-04-01 AT AT247675A patent/AT337896B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 FR FR7510143A patent/FR2265394B1/fr not_active Expired
- 1975-04-01 BE BE1006559A patent/BE827408A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 GB GB13383/75A patent/GB1504589A/en not_active Expired
- 1975-04-01 JP JP50040203A patent/JPS614837B2/ja not_active Expired
- 1975-04-02 IE IE705/75A patent/IE42705B1/en unknown
- 1975-04-10 AR AR258200A patent/AR210258A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS196261B2 (en) | 1980-03-31 |
| BG27376A3 (en) | 1979-10-12 |
| ATA247675A (de) | 1976-11-15 |
| CH627471A5 (en) | 1982-01-15 |
| RO67392A (ro) | 1981-04-30 |
| IE42705L (en) | 1975-10-01 |
| HU170816B (hu) | 1977-09-28 |
| GB1504589A (en) | 1978-03-22 |
| SE423392B (sv) | 1985-05-03 |
| IL46956A (en) | 1979-10-31 |
| AT337896B (de) | 1977-07-25 |
| ES436198A1 (es) | 1977-01-01 |
| DD118648A5 (pl) | 1976-03-12 |
| IE42705B1 (en) | 1980-10-08 |
| IL46956A0 (en) | 1975-05-22 |
| AR210258A1 (es) | 1977-07-15 |
| DK130375A (pl) | 1975-10-02 |
| FR2265394B1 (pl) | 1978-07-28 |
| NL7503883A (nl) | 1975-10-03 |
| DE2514019A1 (de) | 1975-10-02 |
| ZA752004B (en) | 1976-11-24 |
| JPS50137995A (pl) | 1975-11-01 |
| JPS614837B2 (pl) | 1986-02-13 |
| PH13642A (en) | 1980-08-18 |
| BE827408A (fr) | 1975-10-01 |
| AU7963775A (en) | 1976-09-30 |
| CA1096373A (en) | 1981-02-24 |
| SE7503707L (pl) | 1975-10-02 |
| FR2265394A1 (pl) | 1975-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3687949A (en) | Synthetic cephalosporins | |
| IL30628A (en) | Cephalosporin compounds for use as antibacterial agents and their preparation | |
| PL115805B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of cephalosporin | |
| US3759904A (en) | Ds and salts thereof 3 - (s-(1,2,3-triazole-5-yl)thiomethyl)-3 - cephem - 4-carboxylic aci7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienylacetamido))- | |
| CA1103237A (en) | Unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid and process for their preparation | |
| IE45452B1 (en) | 7-oxyiminoacylaminocephalosporins | |
| US4312982A (en) | α-Acylureidocephalosporins and salts and esters thereof | |
| US3813388A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US3956292A (en) | 7-(α-FUROYLUREIDOARYL AND CYCLOHEXADIENYLACETAMIDO) CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS | |
| US3966719A (en) | 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds | |
| US4245107A (en) | Cephalosporin derivatives and process for preparing the same | |
| PL101400B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych ureidocefalosporyn | |
| US4061861A (en) | 7-[α-(2,3-DIHYDRO-2-OXO-1H-benzimidazol-1-ylcarbonyl-amino)arylacetamido]cephalosporins | |
| US3757015A (en) | Oxylic acids 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2 - thienyl- and 3-thienyl-acetamido) - 3 - (s-(2-methyltetrazole - 5-yl)thiomethyl) - 3 - -cephem-4-carb | |
| US4086423A (en) | Process for cephem synthesis | |
| US4224442A (en) | 7-Ureido acetamido substituted cephalosporin antibiotics | |
| US4101656A (en) | 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| US3850916A (en) | 7-amino-3-(s-(1,2,3-triazole-5-yl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof | |
| US3743644A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(isothiazol-3-,4-and 5-yl)carbonyl(thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
| CA1170652A (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3996216A (en) | 3-Heterothio derivatives of (formylamino)acetylamino-7-alpha-methoxy cephalosporins | |
| US4111981A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| CA1068260A (en) | 7-(alpha-furoylureidoaryl and cyclohexadieny-lacetamido) cephalosporin antibiotics | |
| US3994889A (en) | 3-Heterothio derivatives of (α-thiocarbonylaminol)-7α-methoxy-cephalosporins |