PL101400B1 - Sposob wytwarzania nowych ureidocefalosporyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych ureidocefalosporyn, antybiotyków o szerokim spektrum aktywnosci, szczególnie uzy¬ tecznych w leczeniu chorób zakaznych, wywola¬ nych przez bakterie Gram-ujemne.

Cefalosporyny podstawione w pozycji a lancucha 7-acyloamidowego mocznikiem lub pochodnymi mocznika sa zwiazkami znanymi. W opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 673 183 /z dnia 27 czerwca 1972 r./ przedstawiono kwasy a-ureidocefalosporanowe.- Estry acyloksymetylowe a-ureidocykloheksadienyloacetamidocefalosporyn sa opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3 708 479, a a-aminobenzylopeni- cylin w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 697 507. Penicyliny i cefalosporyny z bocznym lancuchem a-/imidoiloureido/aryloace- tamidowym sa opisane odpowiednio w opisach pa¬ tentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 63)4 405 i 3 646 024. Znane sa równiez a-3-acylo- ureidobenzylopenicyliny o wielu róznych grupach acylowych przylaczonych do koncowego atomu azo¬ tu grupy a-ureidowej bocznego lancucha 6-arylo- acetamidowego.

Zwiazki wytwarzana sposobem wedlug wynalaz¬ ku róznia sie strukturalnie od zwiazków znanych tym, ze dwuwodorotiazynowy pierscien cefalospo- rynowy tych zwiazków jest podstawiony w pozy¬ cji 3 grupa heterocyklotiometyIowa. Ponadto, zwiazki te wykazuja rozszerzone spektrum aktyw- nosci antybiotycznej, dzialajac zarówno na mikro¬ organizmy Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne, na które zwiazki dotychczas opisane nie dzialaja.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we ureidocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawiona w pozycji 3 gru¬ pe ureidowa o wzorze 2, w którym R" oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, allilowa, propargilowa, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, fenylowa, benzylowa lub furfury- lowa, a R' oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa, Rt oznacza grupe fenylowa, hydroksyfenyk>- wa, chlorowcofenylowa, hydroksychlorowcofenyIo¬ wa lu'b grupe o wzorze 4 albo 5, R2 oznacza grupe acetoksylowa lub grupe o wzorze l5 albo 6, w któ¬ rych to wzorach Z oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla z tym, ze jezeli obydwa podstaw¬ niki R' i R" oznaczaja grupe metylowa a Rx ozna¬ cza grupe fenylowa, to R2 ma znaczenie inne niz grupa acetoksylowa, a R8 oznacza atom wodoru lub grupe indanylowa, ftalidylowa lub acyloksy- metylowa o wzorze Y'—CO—O—CH2, w którym Y' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub fenylowa oraz, gdy R8 oznacza atom wodoru, farmakologicznie dopuszczalnych, nietoksytjznych soli tych zwiazków. x Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje stie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R—CO—A, w którym R ma wyzej po- 101 400101 400 dane znaczenie a A oznacza atom chloru lub gru¬ pe o wzorze & _ Jak-yotrzymany kwas, w którym Rj^est atomem wodoru, ewentualnie przeksztal¬ cacie w odpowiedni ester, w którym R3 oznacza gnlpe inna, niz atom wodoru.

Okreslenie „chlorowiec" oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, korzystnie atom chloru.

Podstawionymi grupami fenylowymi fRJ, hy- droksyfenylowymi, chlorowcofenylowymi i hydro- ksychlorowcofenylowymi sa na przyklad takie grupy -jak: 4-chlorofenylowa, 4-bromofenylowa, 3-fluorofenylowa, 4-hydroksyfenylowa, 3-hydroiksyfenylowa, 3-chloro-4-hydroksyfenylowa, 2-cMorofenylowa, 3,4-dwuchlorofenylowa, 3,5-dwuchlorofenylowa, • 2-hydroksyfenylowa, 4-hydroksy-3,5-dwuchlorofenylowa i 4-hydroksy-3,5-dwubromofenylowa.

Grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, czenie podstawnika Z, oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, III-rzjbutylowa- i podobne zawierajace 1—4 atomy wegla grupy weglowodorowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym.

Okreslenie „grupa cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla" oznacza grupe cyklopropylowa, cyklobuty- lowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa.

Antybiotyczne cefalosporyny o wzorze 1, w któ¬ rym R8 oznacza atom wodoru otrzymuje sie przez acylowanie kwasu 7-/D-a-amino-a-aryloacetamido/- cefemo-3-karboksylowego-4 o wzorze 7, w którym Ri i R2 maja w^zej podane znaczenia.

Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza 1,3- -dwupodstawiona grupa ureidowa o wzorze R"— —NH—CO—N/CH,/—, • w którym R" ma znacze¬ nie inne niz atom wodoru otrzymuje sie przez acylowanie cefalosporyny o wzorze 7 odpowiednim chlorkiem karbamylu o wzorze 9.

Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza pod¬ stawiona w pozycji 3 grupa ureidowa o wzorze R"^NH—CO—NH— otrzymuje sie przez acylowa¬ nie cefalosporyny o wzorze 7 karbamindanem p- -nitrofenylu o wzorze 10.

Zwiazki wyjsciowe o wzorze 7, w (którym Ri oznacza grupe fenylowa, podstawiona fenylowa lub grupa tienylowa, a R* oznacza griipe 5-/l-alkilo- -IH^tetrazolilowa lub 2-/5-alkilo/-l,3,4-tiadiazolowa, w których grupami alkilowymi sa nizsze grupy alkilowe zostaly opisane przez Ryana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 641021. Zwiazki o wzorze 7, w którym Ri ozna¬ cza grupe furylowa ^otrzymuje sie przez acylo¬ wanie kwasów 7-atrimocefalosporanowych o wzo¬ rze li bezwodnikiem otrzymanym z kwasu a-/III- Hrz.butoksykarbann^o/furanooctowego i chloro- mrówczanu izobutylu. Po acylowaniu ochronna grupe 111-rz.butoksykartoonylowa ódszczepia sie znanymi sposobami, np. na zimno kwasem- trój- fluorooctciwym lub kwasem p-toluenosulforiowym w acetonitrylu, sposobem opisanym przez Chauvet- te'a w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 769 281.

Zwiazki wyjsciowe o wzorze 1; w którym R2 oznacza grupe acetoksylowa otrzymuje sie przez acylowanie kwasu 7-aminocefalosporanowego fe- nylo-, tienylo- lub furyloglicyna. Zwiazek o wzo¬ rze 7, w którym R4 oznacza grupe ienylowa, a R2 grupe acetoksylowa jest dobrze znanym antybio¬ tykiem o nazwie cefaloglicyna.

Acylowanie zwiazku o wzorze 7 chlorkiem kar¬ bamylu o wzorze 9 sprowadza sie do acylowania wolnej grupy a-aminowej w lancuchu bocznym w pozycji 7 tego zwiazku. Acylowanie przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku wiobecnosci ak- il ceptora chlorowcowodoru, w temperaturze —5 do °C, korzystnie 0—5°C. Jako ^rozpuszczalniki moz¬ na stosowac na przyklad acetonitryl, Kizterowodo- rofuran, dwumetyloformamid lub dwumetylofor- mamid lub . dwumetyloacetamid. Jezeli zwiazek wyjsciowy jest nierozpuszczalny lub tylko czescio¬ wo rozpuszczalny w rozpuszczalniku, to przed do¬ daniem chlorku karbamylu mozna przeprowadzic go w .postac rozpuszczalna, dodajac, srodek sililu- jacy, taki jak dwu/trójmetylosililo/acetamid /BSA/.

Sposród akceptorów chlorowcowodoru mozna sto¬ sowac trzeciorzedowe aminy, takie jak trójetylo- amina i pirydyna i tlenki alkilenu, takie jak tle¬ nek propylenu lub butylenu. • Chlorki karbamylu o wzorze 9 otrzymuje sie w reakcji ly3-dwupodstawionego mocznika z fosge- nem w suchym, obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dwuchloroetan, dwuchlorometan lub czterowo- — dorofuran. Reakcje korzystnie jest przeprowadzac na zimno, w temperaturze 0—i5°C.

Symetryczne 1,3-dwumetylomoczniki tworza je¬ den chlorek karbamylu taki jak chlorek N-metylo- aminokarbonylo-N-metylokarbamylu o wzorze CHg-^NH—CO—N/CHs/CO—Cl, poniewaz obydwa atomy azotu sa równowazne. 40 Niesymetryczne moczniki, w których R" ozna1 cza grupe inna niz metylowa, moga tworzyc w reakcji z fosgenem dwa rózne chlorki karbamylu.

Zadany chlorek N-metylokarbamylu o wzorze 9 oddziela sie od niepozadanego izomerycznego chlor- 45 ku przez frakcjonowana krystalizacje z mieszanin polarnych i niepolarnych rozpuszczalników orga¬ nicznych, - takich jak eter dwuetylowy z eterem naftowym i aceton lub octan etylu zmieszane z heksanem lub eterem naftowym. 50 1,3-dwupodstawione moczniki otrzymuje sie dob¬ rze znanymi sposobami lub sa one dostepne w handlu.

Przykladami chlorków karbamylu o wzorze 9 sa takie, w których R" oznacza grupe etylowa, 55 allilowa o wzorze H2C=CH—CH2—, propargilowa o wzorze HC=C—CH2—, fenylowa, benzylowa, 2- -furfurylowa, cyklopropylowa lub cykloheksylowa.

Zwiazki o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R' grupe CH*— otrzymuje sie na przy- •o klad w nastepujacym procesie dotyczacym wytwa¬ rzania kwasu 7H[aT/3-metylokaribamylo-3-metylo-l- -ureidoZ-a-fenyloacetamidol-S-Ii/l-metylo^lH^tetra- zolilo-5/tiometylo}cefemo-3-karboksyiowego-4. Spo¬ rzadza sie zawiesine kwasu 7-/D-a-amiho-a-fenylo- « acetamidoZ-S^l-metylo-lH-tetrazolilo-d/tiometylol-101 400 -cefemo-3-karboksylowego-4 w acetonitrylu zawie¬ rajacym nadmiar tlenku propylenu. W celu roz¬ puszczenia zawiesiny dodaje sie do niej, mieszajac, maly nadmiar dwu/trójmetylosililo/acetamidu. Roz¬ twór oziebia sie do okolo 5°C i mieszajac wkrapla 5 lub dodaje w jednej porcji równowaznik molowy chlorku N-metyloaminokaribonylo-N-metylokarba- mylu. Utrzymujac niska temperature, w ciagu 2—4 godzin kontynuuje sie mieszanie, a nastepnie doprowadza mieszanine reakcyjna do temperatury 10 pokojowej. Produkt wyodrejbnia sie, korzystnie w drodze ekstrakcji organicznym rozpuszczalnikiem, takim jak octan etylu. W tym celu mieszanine re¬ akcyjna wylewa sie do mieszaniny octanu etylu i wody, oddziela faze wodna, zakwasza ja, a pro¬ dukt ekstrahuje octanem etylu.

Zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru otrzymuje sie na drodze acylowania wyjs¬ ciowej a-aminocefalosporyny, o wzorze 7 karbami- nianem p-nitrofenylu o wzorze 10, w którym R" 20 ma wyzej podane znaczenie. Powyzsze estry otrzy¬ muje sie dzialajac na mocznik lub jednopodsta¬ wiony mocznik o wzorze R"—NH—CO^NH2 chlo- romrówczanem p-nitrofenylu w obojetnym rozpusz¬ czalniku, takim jak czterowodorofuran. Przykla¬ dowo, N-/metylokarbamylo/karbaminian p-nitrofe¬ nylu otrzymuje sie w reakcji metylomocznika z chloromrówczanem p-nitrofenylu w bezwodnym czterowodorofuranie, w temperaturze okolo 0°C.

Podobne, jak w przypadku syntezy wyzej opi¬ sanych chlorków karbamylu, w wyniku dzialania na mocznik lub jednopodstawiony mocznik chlo¬ romrówczanem p-nitrofenylu otrzymuje sie dwa v izomeryczne p-nitrofenylokarbaminiany.

Zadany karbaminian powstaje w wyniku acylo- wania niepodstawionego atomu azotu mocznika Nl5 podczas gdy niepozadany karbaminian jest produktem acylowania podstawionego atomu azo¬ tu mocznika N3 lub R"—NH—. Zwykle oba izo¬ mery powstaja w równych ilosciach. 4Q Dzialajac na zadany karbaminian p-nitrofenylu srodkiem sililujacym, takim jak dwu/trójmetylosi- lilo/acetamid /BSA/ lufo mono/trójmetylosililo/ace- tamid /MSA/ otrzymuje sie izocyjanian, w reaikcji przedstawionej w zalaczonym schemacie. Niepo- 45 zadany karbaminian o wzorze akcji.

W procesie acylowania a-aminoaryloacetamidoce- falosporyny o wzorze 7 do cefalosporyny o wzorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru mozna sto- ^ sowac mieszanine obu karbaminianów, otrzymana w wyzej opisany sposób. Reakcje acylowania prze¬ prowadza sie w obojetnym, suchym rozpuszczal¬ niku, w obecnosci nadmiaru srodka sililujacego, takiego jak BSA i MSA. W tych warunkach z ra karbaminianu p-nitrofenylu o wzorze 10 powstaje izocyjanian, który reaguje z grupa a-aminowa o wzorze l,r w wyniku której to reakcji powstaje koncowy produkt o wzorze 1.

Przykladami karbaminianów p-nitrofenylu o ^ wzorze 10, stosowanych do wytwarzania zwiazków o wzorze li, w którym R' oznacza atom wodoru sa: N-/etylokarbamylo/-karbaminian p-nitrofenylu, N-/cyklopropylokarbamylo/karbaminian p-nitrofe¬ nylu, 65 6 N-/fenylokarbamylo/karbaminian p-nitrofenylu, N^/lpropargilokarbamylo/karlbamiinian p-nitrofenylu, N-/allilokarbamylo/kanbaminian p-nitrofenylu, N-ybenzylokai^bamylo/karbaminian p-nitrofenylu i N-/karbamylo/karbaminian p-nitrofenylu i/R"=H/.

Acylowanie a-aminoaryloacetamidocefalosporyny o wzorze 7 powyzszymi karbaminianami p-nitro¬ fenylu korzystnie prowadzi sie w suchym aceto¬ nitrylu w temperaturze pokojowej 20-h25°C. Dla zapewnienia bezwodnych warunków acylowania, korzystnie jest przeprowadzac je w atmosferze suchego, obojetnego gazu, takiego jak azot lub argen. Srodek sililujacy, taki jak BSA lub MSA jest dodawany w nadmiarze i spelnia dwa zada¬ nia. Po pierwsze rozpuszcza a-ammoaryloacetami- docefalosporyne o wzorze 7, przez utworzenie roz¬ puszczalnej pochodnej sililowej /przykladowo estru sililowego/ i po drugie reaguje z kanbaminianem p-nitrofenylu, w wyniku czego powstaje wyzej opisany izocyjanian.

Reakcje acylowania przeprowadza sie w naste¬ pujacy sposób: do zawiesiny a-aminoaryloaceta- midocefalosporyny o wzorze 7 w suchym acetonie trylu dodaje sie nadmiaru BSA. Po przeprowa¬ dzeniu zawiesiny w jednorodny roztwór dodaje sie karbaminian p-nitrofenylu ,w ilosci wystarcza¬ jacej do wytworzenia co najmniej jednego rów¬ nowaznika molowego zadanego izomeru karbami¬ nianu p-nitrofenylu, w odniesieniu do zwiazku o wzorze 7. Calosc miesza sie w ciagu 11—3 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie wyodreb¬ nia produkt.

Produkt cefalosporynowy o wzorze 1, w którym R'=H i Rs—H dogodnie wyodrebnia sie na dro¬ dze ekstrakcji mieszaniny reakcyjnej, po roz¬ cienczeniu woda, nie mieszajacym sie z woda or¬ ganicznym rozpuszczalnikiem, takim jak octan etylu, octan amylu lub inny odpowiedni rozpusz¬ czalnik. Ekstrakcje przeprowadza sie z roztworu kwasnego, korzystnie przy pH okolo 2J5. Ekstrakt przemywa sie, suszy i odparowuje, otrzymujac antybiotyk cefalosporynowy.

Na przyklad cefalosporyne o wzorze !, w którym R' oznacza atom wodoru otrzymuje sie w reak¬ cji kwasu 7-[a-amino-a-/2-tienylo/acetamido]-3- -[/5--metylo-1,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo-3- -karboksylowego-4 z N-/metylokarfoamylo/karfoami- nianem p-nitrobenzylu, przy czym reakcje prowa¬ dzi sie w suchym acetonitrylu, w obecnosci nad¬ miaru dwu/trójmetylosililo/acetamidu. Po wyod¬ rebnieniu otrzymuje sie kwas 7-[a-/3-metylokarba- mylo-l-ureido/-a-/2-tienylo/acetamido]-3-[/5-mety- lo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo^3-karboksy- lowy-4.

Wyzej opisanym sposobem otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza 1,3-podstawiona grupe ureidowa o wzorze R"—NH—CO^N/CHs/—.

Zwiazki o* wzorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru, otrzymuje sie w wyzej opisany sposób, dzialajac karbaminianem p-nitrofenyiu o wzorze .

Przykladami antybiotycznyoh cefalosporyn o wzorze 1, w których R8 oznacza atom wodoru sa zwiazki, w których R, Rj i R2 maja znaczenia podane w tablicy I.101 400 Tablica I c,d. tablicy I CH8—NH—CO— -hN/CH8/— CH8—NH—CO— ^N/CH,/- CH8-^NH—CO— -N/CH*/- CH8^NH—CO— ^N/CH8/^ CH*—NH—CO— —N/CHj/— CH8-^NH—CO— -N/CH,/- CH3-^NH—CO— -N/CH8/- CH8-^NH—CO— —N/CHj/— CH8^NH—CO— ^N/CHs/— CH8-hNH—CO— ^N/CH8/— CH8-^NH—CO— -HN/CHg/— CH8—NH—CO— ^N/CHj/— CH8-hNH—CO— ^N/CHj/— grupa ol wzorze 2 R"=fenyl, R'=H . grupa o wzorze 2 R"=fenyl, R'=CH8 grupa o wzorze 2 R"=benzyl R'=H grupa o wzorze 2 R"=2-furfuryl R'=H grupa o wzorze 2 R"=allil R'=H grupa o wzorze 2 R"=allil R'=CH8 grupa o wzorze 2 R"=propargil R'=H grupa o wzorze 2 R"=propargil R'=H grupa o wzorze 2 R"°=ptropargiil R'=CHS grupa fenylo- wa grupa 4-hy- droksyfenylo- wa grupa 4-chlo- ro-fenylowa grupa 44iy- droksy-Q- -chlorofeny- lowa grupa 2-tie- nylowa grupa 2-fury- lowa grupa 3-tie- nylowa grupa fenylo- wa i grupa 4-hy- droksyifeny- lowa grupa 2-tieny- lowa grupa 4-hy- droksyifeny- lowa grupa 3-chlo- ro-4-hydro- ksyfenylowa grupa 2-tie- nylowa grupa fenylo- wa grupa fenylo- wa * grupa fenylo- wa grupa 4-hy- droksyfeny- lowa grupa fenylo- wa grupa fenylo- wa graipa 3-chlo- ro-4-hydro- ksyfenylowa grupa 2-tie- nylowa grupa 2-tie- nylowa R2 grupa o wzorze 13 grupa o wzorze 13 grupa o wzorze 13 grupa o wzorze 13 grupa o wzorze 13 grupa o wzorze 13 grupa o wzorze 13 grupa o wzorze 14 grupa o wzorze 14 grupa o wzorze 14 grupa ace- toksylowa grupa ace- toksylowa grupa ace- toksylowa grupa o wzorze 14 grupa ace- toksylowa grupa o wzorze 13 grupa o wzorze 13 grupa o wzorze 13 grupa ace- toksylowa grupa ace- toksylowa grupa ace- toksylowa grupa o wzorze 13 40 45 50 55 1 grupa 0 wzorze 2 R"=propargil R'=H grupa 0 wzorze 2 R"=cyklopropyl R'=H grupa 0 wzorze 2 R"=rodnik cyklo- propyl, R'=H grupa 0 wzorze 2 R"=cyklopropyl R'^CH8 grupa 0 wzorze 2 R"=cyklopentyl R'=H grupa 0 wzorze 2 R"=cyklopentyl R'=H grupa 0 wzorze 2 R"=.cyklopentyl R'=H 1 grupa. 0 wzorze 2 R"=cyklopentyl R'=CH8 2 grupa feny- lowa grupa feny- lowa grupa feny- lowa grupa feny- lowa grupa feny- lowa grupa 4-chlo- rofenylowa grupa 4-hy- droksyfeny- iowa grupa feny- lowa 1 ^ grupa 0 wzorze 13 rodnik 0 wzorze 13 grupa ace- tóksylowa grupa ace- toksylowa grupa ace- toksylowa grupa 0 wzorze 14 grupa 0 wzorze 14 grupa 0 wzorze 13 Cefalosporyny o wzorze 1, w którym R8 ozna¬ cza atom wodoru przeksztalca sie w estry acy- loksymetylowe, w których R8 oznacza grupe o wzorze Y'—CO—O—CH^— poddajac sól odpowied¬ niego kwasu karboksylowego i metalu alkalicz¬ nego, np. sól litowa, sodowa lub potasowa, reakcji z halogenkiem acylóksymetylu o wzorze X-CH2— —O^CO—Y', w którym X oznacza atom chloru lub bromu, a Y' ma wyzej podane znaczenie. W reakcji tej mozna stosowac takie halogenki acy- loksymetylowe, jak octan chlorometylu, octan Ibro- mometylu, propionian bromometylu, piwaloinian bromometylu i chlorek benzoksymetylu. » Estry acyloksymetylowe o wzorze 1 otrzymuje sie dzialajac na kwas, w postaci soli z metalem alkalicznym, malym nadmiarem estru bromo- lub chlorometylowego, w obojetnym rozpuszczalniku, w nieco podwyzszonej temperaturze do okolo 40— —45°C. Stosowac mozna takze rozpuszczalniki jak aceton, czterowodorofuran, dioksan, dwumetylofor- mamid i chlorek metylenu.

Estry indanylowe o wzorze 1, w których R8 o- znacza grupe o wzorze 15, otrzymuje sie dzialajac indanolem-5, w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan lub czterowodorofurain, na wolny kwas o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, w obecnosci czynnika kondensujacego, takiego jak dwuimid, np. dwucykloheksylodwuimid. Reakcje przeprowadza sie w 30—35°C, mieszajac w ciagu 6-^8 godzin. W celu wydzielenia estru indanylo- wego mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda, odsacza nierozpuszczalny dwucykloheksylomocznik, a nastepnie z przesaczu ekstrahuje ester.

Estry indanylowe mozna równiez otrzymac dzia-101 400 9 lajac indanolem-5 na mieszany bezwodnik otrzy¬ many z kwasu o wzorze 1 i kwasu octowego.

Estry ftalidylowe o wzorze 1, w którym R8 oznacza grupe ftalidylowa o wzorze 16 otrzymuje sie w reakcji bromoftalidem o wzorze 17 z sola kwasu o wzorze 1. Estryfikaeje mozna przepro¬ wadzic w dwumetyloformamidzie, dwumetyloace- tamidzie, dioksanie, czterowodorofuranie lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, powoli ogrze¬ wajac mieszanine równomolowych ilosci soli kwa¬ su, na przyklad soli sodowej lub potasowej i bro- motftalidu.

Przykladami estrów o wzorze 1 sa: ester acetoksymetylowy kwasu 7-[a-/3-metylokar- bamylo-3-metylo-1 -ureido/- -[/I-metylo-IH-tetrazolilo-5/tdometylo]cefemo-3- -karfooksylowego-4, ester piwailoksymetylowy kwasu 7-[a-/3-metylo- kar^bamylo-3-metylo-l-ureido/-a-/4-hydix>ksyfeny- lo/acetamido]^3-[/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2Aio- metyk>]cefemo^-karboksylowego-4, ester ftalidylowy kwasu 7-[a-/3-metyloaminokar- bamylo-3-metylo-l-ureido/-a-fenyloacetamido] - -3-/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3- -karfboksylowego-4, ester acetoksymetylowy kwasu 7^[a-/3-metylokar- bamylo-3-metylo-l-ureido/-a-/3-chloro-4-hydroksy- fenylo/acetamido]-3 -[,/1-metylo-1H-tetr azolilo-<5/- tiometylo]cefemo-3-karboksylowego-4, ester acetoksymetylowy kwasu 7-[a-/3-metylokar- bamylo^l-ureido/-a-/2-tienylo/acetamido]-3-[/l- -metylo-1H-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-kar- boksylowego-4 i ester piwaloiloksymetylowy kwasu 7-[ lokaroamylo-1-ureido/-a-fenyloacetamido]-3-/l- -metyloJlH-tetrazoilo^5/tiometylo]cefemo-3-kar- boksylowego^.

Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku cefa¬ losporyny w postaci wolnego kwasu o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru tworza do¬ puszczalne w farmacji sole z nieorganicznymi za¬ sadami, takimi jak weglany lufo kwasne weglany metali alkalicznych. Przykladowo, sole potasowe i sodowe mozna otrzymac za pomoca weglanu po¬ tasu lub sodu, znanymi sposobami.

Mozna równiez otrzymywac sole z zasadowymi aminami organicznymi, takimi jak metyloamina, dwuetyloamina, cykloheksyloamina, dwucyklohek- syloamina i trój/hyidroksymetylo/aminometan. Z takich soli mozna sporzadzac preparaty antylbioty- ku w postaci odpowiedniej do stosowania pozaje¬ litowego.

Antybiotyczne cefalosporyny otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku sa wysoce skuteczne w hamowaniu wzrostu szerokiego spektrum choro¬ botwórczych mikroorganizmów, zarówno Gram- -dodatnich i Gram-ujemnych.

Znane sa liczne cefalosporyny o dzialaniu anty- biotycznym w stosunku do mikroorganizmów Gram- -dodatnich, lecz ich spektrum aktywnosci w sto¬ sunku do mikroorganizmów Gram-ujemnych jest ograniczone. Inne syntetyczne antybiotyki cefa- losporynowe wykazuja zwiekszona aktywnosc w stosunku do mikroorganizmów Gram-ujemnych lecz badz to maja one waskie spektrum aktyw¬ nosci w stosunku do mikroorganizmów Gram-do¬ datnich, badz tez obnizony stopien aktywnosci w stosunku do tych mikroorganizmów. Zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja zwiekszona aktywnosc w stosunku do mikroorga¬ nizmów Gram-ujemnych zarówno pod wzgledem zakresu dzialania, jak i stopnia ich aktywnosci, przy czym wykazuja one równiez aktywnosc w stosunku do mikroorganizmów Gram-dodatnich.

Tak wiec mozna je scharakteryzowac jako cefa¬ losporyny o rozszerzonym spektrum aktywnosci.

Cefalosporyny wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja wysoki poziom aktywnosci w stosunku do Pseudomonas, Enterobacter sp. indolo /+/ i /—/, Proteus sp., Aerobacter, Serratia i Klebsiella /mikroorganizmy Gram-ujemne/. Sa one równiez skuteczne w hamowaniu wzrostu odpor¬ nych na penicyline szczepów Staphylococcus i Steptococcus D, np. S. faecalis.

Czynnosc aktybiotyczna cefalosporyn o wzorze 1 ilustruja dane przedstawione w tablicy II, doty¬ czace reprezentatywnych zwiazków.

Wartosci podane w tablicy II oznaczaja najmniej¬ sze stezenie hamujace /MIC/ badanych zwiazków w stosunku do wskazanych mikroorganizmów. O- znaczenia czynnosci antybiotycznej wykonano in vitro na plytach, metoda gradientowa.101 400 ii 12 Organizm testowy1 Shigella sp.

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Aerobacter aerogenes Salmonella heidelberg Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens V41 1 V32 X400 V84 Tablica II Czynnosc antybiotyczna ureidocefalosporyn Najmniejsze stezenie hamujace /^ig/ml/ Badany Zwiazek 1 A 1,0 1,0 3,5 1,0 1,0 18 8 4,0 4,8 >20 0,6 B 3 4 4 4 2 28 19 8 >20 0,6 C 3 4 1 3 3 22 22 >20 4 D 9,5 16 12 60 200 2,5 4,0 >20 1,0 E 3,0 ,5 6,8 4,3 4,5 16 0,6 0,7 13 0,6 F 4,0 7,5 4,3 4,3 22,3 130 2,0 3,0 >20 ,0 G 1,0 2,5 0,9 1.0 1,0 21,5 19,5 3,0 3,0 >20 3,0 H ,5 7,5 16 ,5 6,5 19,5 200 6,5 7,5 >20 0,6 I 4,0 ,0 0,6 lf,5 7,8 19.5 1 24 0,5 ' 0,5 ,0 0,5 | 1/ organizmy testowe V41, V3& i V84 sa odpor¬ nymi na penicyline szczepami Staphylococcus, X400 jest odpornym na metycyline szczepem Staphylo¬ coccus. 2/ Badane zwiazki: A. kwas 7-[a-i/3-metylokarbamylo-3-metylo-l- -ureido/-a-/4-hydroksyfenylo/acetamido]-3-{/l- -metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]-cefemo-3- -karboksylowy-4, B. kwas 7-[ -ureido/-a-/4-hydroksyfenylo/acetamido]-3-[/5- -metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo-3- -karboksylowy-4, C. kwas 7n[a-/3-metylokarbamylo-3-metylo-l- -ureido/-a-fenyloacetamido]-3-[/l-metylo-lH- -tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4, D. kwas 7-[a-/3-karbamylo-l-ureido/- acetamido]-3n[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/- tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4, E. kwas 7-[a-/3-metylokarbamylo-l-ureido/-a-/2- -tienylo/acetamido]-3-[l-metylo-lH-tetrazolilo- -5/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, F. kwas 7^[ -fenyloacetamido]-3J[/l-metylo-lH-tetrazolilo- -5-tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4, G. kwas 7-[a-/3-metylokarbamylo-3-metylo-l- -ureido/-a-/2 -1ienylo/acetamido]-3^[/l-metylo- -lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-karboksy- lowy-4, H. sól sodowa kwasu 7-[a-/3-metylokarbamylo-l- -ureido/- -metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo-3- -karboksylowego-4, 1/ kwas 7n[a-/3-fenylokarbamylo-l-ureido/-a- -fenyloacetamido]-3J[/l-metylo-lH-tetrazolilo- -5/tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4.

W standardowej metodzie rozcienczen na aga¬ rze, wartosci MIC zwiazków A i B w stosunku do Staphylococcus aureus byly nastepujace: A=2 jjig/ml a B= l fig/ml.

Antybiotyczne cefalosporyny o wzorze 1, w któ- rych R3 oznacza atom wodoru oraz farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole tych zwiazków sa uzyteczne w leczeniu zakazen cieplokrwistych zwierzat, przy wprowadzaniu pozajelitowym w nietoksycznych dawkach 10—500 mg/kg. Estry indanylowe, ftali- dylowe i acyloksymetylowe o wzorze 1 dzialaja antybiotycznie przy wprowadzaniu doustnym w nie¬ toksycznych dawkach 50—750 mg/kg wagi ciala.

Korzystna grupe antybiotycznych cefalosporyn wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sta- 40 nowia zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza grupe o wzorze 18, w którym R' oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Rx oznacza grupe fenylowa, hydroksyfenylowa, hydroksychlorowcofe- nylowa lub 2-tienylowa, R2 oznacza grupe o wzo¬ rze lft lub 14, a R3 oznacza atom wodoru oraz far¬ makologicznie dopuszczalne isole tych zwiazków.

Przykladami korzystnych antybiotyków zwiaz¬ ków o dzialaniu antybiotycznym sa nastepujace pochodne: kwas 7-[ -a-fenyloacetamido]-3-i[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5- -tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[a-/3-metylokarbamylo-3-metylo-l-ureido/- -aV4-hydroksyfenylo/acetamido]-3-[/5-metylo-l,3,4- -tiadiazoilo-2/tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7^[a-/3-metylokarbamylo-3-metylo-l-ureido/- -a-/4-hydroksyfenylo/acetamido]-3-[/l-metylo-lH- -tetrazolilo-5/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowy-4, M kwas 7-[a-/3-metylokarbamylo-l-ureido/-a-fenylo- acetamido]-3n[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]- cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[a-/3-metylokarbamylo-3-metylo-l-ureido/- -a-/2-tienylo/-acetamido]-3-[/l-metylo-lH-tetra- 6I zolilo-5/tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4, 45 50 55101 400 13 kwas 7^[a-/3-metylokarbamylo-l-ureido/-a-/2- -tienylo/acetamido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo- -5/tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[a-/3-metylokarbamylo-3-metylo-l-ureido/- -a-/3-chloro-4-hydroksyfenylo/acetamido]-3H;i- -metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-[ -a-/3,5-dwuchloro-4-hydroksyfenylo/acetamido]-3- -[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3- -karboksylowy-4 oraz farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole tych kwasów.

Skuteczna dawke in vivo /ED50/ w mg/kg dla reprezentatywnych zwiazków o wzorze 1 okreslo¬ no w doswiadczalnych infekcjach na myszach. W tablicy III zestawiono wartosci ED50 w zakaze¬ niach Streptococcus pyogenes i Escherichia coli.

Zwiazki scharakteryzowano znaczeniami podstaw¬ ników R", R' i Rj—R3 we wzorze 1. 14 syfenylo/acetamido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo- -5/tiometylo]cefemo-3-karboksylowego-4.

Do zawiesiny 483 mg /l, mmol/ kwasu 74D- -amino-a-/4-hydroksy)fenylo/acetamido]-3-[/l-me- tylo-lH-tetrazolilo-6-tiometylo]cefemo-3-karlboksy- lowego-4 w 8 ml bezwodnego acetonitrylu, za¬ wierajacego 2 ml tlenku propylenu, utrzymywanej w atmosferze suchego argonu, dodaje sie 1 ml dwu/trójmetylosililo/acetamidu. Po przeprowadze- io niu zawiesiny w roztwór, naczynie reakcyjne z roztworem oziebia sie do 0—5°C. Do zimnego roz¬ tworu wkrapla sie, mieszajac, roztwór 150 mg /l mmol/ chlorku N-metyloaminokarbonylo-N-metylo- karbamylu w 2 ml bezwodnego acetonitrylu. Ca- losc miesza sie w ciagu 2 igodzin, a nastepnie do¬ prowadza do temperatury pokojowej. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do mieszaniny wody i octa¬ nu etylu i doprowadza pH warstwy wodnej do 9.

Warstwe wodna oddziela sie i ponownie zalewa swieza warstwa octanu etylu. Warstwe wodna do- Tablica III Wartosci ED50 cefalosporyn o wzorze 1 | R" 1 CH3 CH3 H CH3 CH3 R' 2 H CH3 H H H Badany zwiazek Hi 3 grupa fenylowa grupa 4-hydroksyfenylowa grupa fenylowa grupa 4-hydroksyfenylowa grupa 2-tienylowa R3 4 tet1 tet tet thiad2 tet R3 H H H H H ED50/mg/kgX2/ 1 dootrzewnowo S. pyogeneo 6 0,7 0,7 0,7 0,7 7,2 E. coli 7 72 72 <<72 j<72 | <72 V tet=grupa /l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tio- 2/ thiad=grupa /5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tio- Wynalazek jest zilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, nie ograniczajacymi jego zakresu. Uzyte w opisie skróty maja nastepujace znaczenia: BSA — dwu/trójmetylosililo/acetamid THF — czterowodorofuran DMF — dwumetyloformamid NMR — widmo magnetycznego rezonansu jadro¬ wego IR — widmo w podczerwieni UV — widmo w nadfiolecie Przyklad I. Chlorek N-metylokarbamylo-N- -metylokarbamylu.

Do oziejbionej zawiesiny 22 g /0,25 mola/ N,N'- -dwumetylomocznika w dwuchloroetanie wkrapla sie, mieszajac, oziebiony roztwór 30 g /0,3 mola/ fosgenu w 90 ml dwuchloroetanu. Po zakoncze¬ niu wkraplania calosc miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie podgrzewa do 80°C i w ciagu godziny przeplukuje strumie¬ niem azotu. Pod zmniejszonym cisnieniem odpa¬ rowuje sie mieszanine reakcyjna, a pozostalosc o konsystencji gumy dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 3©0 ml eteru. Polaczone ekstrakty odparowuje sie, otrzymujac 25 g chlorku kanbamylu o zalo¬ zonej strukturze.

Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3- -metylokarbamylo-3-metylo-1-ureido/-a-/4-hydrok- 40 45 50 55 60 65 prowadza sie do pH 2,5, a nastepnie oddziela war¬ stwe organiczna, przemywa ja solanka i suszy nad siarczanem sodu. Wysuszony roztwór produktu re¬ akcji odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt w postaci zólta¬ wo zabarwionego proszku. Powyzszy proszek roz¬ puszcza sie w octanie etylu i czesciowo wytraca dodatkiem eteru naftowego. Osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 138 mg produktu. Dodatkowa porcje produktu otrzymuje sie po odparowaniu przesaczu.

NMR /60 MHz, DMSO d6/: 9,8 */d, J=7, /d, J=8, HO/, 7,4^-6^5 /m, 5H/, 5,85h-5,,50 /g, ttfy, ,50^5,30 /d, J=7, lUH/, 4£ /(szeroki, 2H/, 3,5 /s, 3H/, 3,6 /szeroki, 2)H/, 3>li /s, 3B/ i 2,65 /d, J=3, 3H/ ppm.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^HjeNgOTS^/o/: C 44,66 H 4,26 .N 21,31, wartosci znalezione: C 44,32 H 4,34 N 19,32.

Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3- -metylokarfoamylo-3-metyloJl-ureido/-a-/4-hydro- ksyfenylo/acetamido] -3-i/5-metylo-1,3,4-tiadiazolilo- -2/tiometylo]cefemó-.3-karboksylowego-4.

Do zawiesiny 2,12 g /4 mmole/ kwasu 7-[D-a- -amino-a-/4-hydroksyfenylo/acetarnido] -3-[/5- -metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo^8-101 400 -karboksylowego-4 w 32 ml bezwodnego acetoni- trylu, zawierajacego 8 ml tlenku propylenu, utrzy¬ mywanej w atmosferze suchego argonu, dodaje sie, mieszajac, 4 ml dwu/trójmetylosililo/acetamidu. Po rozpuszczeniu zawiesiny roztwór oziebia sie do 0°C i dodaje 600 mg /4 mmole/ chlorku N-metylo- aminokarbonylo-N-metylokarbamylu, kroplami, mie¬ szajac. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin, do¬ prowadzajac do temperatury pokojowej. Mieszani¬ ne reakcyjna wylewa sie do mieszaniny wody i octanu etylu, doprowadzajac pH warstwy wodnej do 8,5. Warstwe wodna oddziela sie i zalewa swie¬ za porcja octanu etylu. Warstwe wodna doprowa¬ dza sie do pH 2,5, oddziela warstwe octanu etylu, przemywa ja solanka i suszy nad siarczanem so¬ du. Wysuszony roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac okolo 1,6 g produktu w postaci ciala stalego barwy ja- snozóltej. Produkt rozciera sie z octanem etylu i odsacza, otrzymujac 645 mg czesci nierozpuszczal¬ nych. Przesacz zateza sie przez odparowanie, o- trzymujac dodatkowo 423 mg osadu. Przesacz po odsaczeniu tej porcji produktu odparowuje sie do sucha, otrzymujac jeszcze 560 mg produktu. Chro¬ matografia cienkowarstwowa na zelu krzemionko¬ wym w ukladzie chloroform-metanol /7:3/, wywo¬ lanie jodem lub w swietle ultrafioletowym, wy¬ kazuje indentycznosc wszystkich trzech frakcji produktu.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^H-sI^OtA, /%/ C 45,46 H 4,15 N 16,13, wartos¬ ci znalezione C 45,53 H 4,47 N 14,85.

Elektrometryczne miareczkowanie w 66% DMF wykazuje obecnosc dwóch miareczkowalnych grup: pKa 4,8 i 12,2 i ipozorny ciezar czasteczkowy, wy¬ liczony z danych miareczkowania 587 /obliczony 607/. Widmo w podczerwieni /zawiesina w oleju mineralnym/ wykazuje charakterystyczne pasmo absorpcji |3-laktamu przy liczbie falowej okolo 2920 cm-1. Widmo NMR jest zgodne z oczekiwa¬ nym. Absorpcja w UV /metanol/ tanax 303 /e=9246/, Xmax 275 ,/e=9i273/ i Xmax 229 /e=16254/.

Przyklad IV. Wytwarzanie soli sodowej kwa¬ su 7^[a-/3-metylokarbamylo-l-ureido/-a-/4-hydro- ksyfenylo/acetamido]-3-[/5-metylo-l,3,4-tiadiazoli- lo-2/tiometylo]cefemo-3-karboksylowego-4.

Do utrzymywanej w temperaturze pokojowej za¬ wiesiny 2,88 g /6 mmoli/ soli sodowej kwasu 7-[D- - -metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemoH3- -kanboksylowego-4 w 48 ml bezwodnego aceto- nitrylu dodaje sie 6 ml BSA. Po otrzymaniu jed¬ norodnego roztworu dodaje sie 5,2 g metylokar- bamylokarbaminianu p-nitrofenylu. Calosc miesza sie w ciagu godziny i wylewa do mieszaniny wody i octanu etylu. Warstwe wodna doprowadza sie dc pH 6, oddziela faze octanu etylu i zastepuje ja swieza. Warstwe wodna doprowadza sie do pH 2,5, a nastepnie oddziela i odrzuca. Faze organicz¬ na przemywa sie rozcienczonym kwasem solnym /pH 2,0/ i dodaje swiezej wody. Po doprowadzeniu do pH 5j5 faze wodna liofilizuje sie, otrzymujac 1,3 g produktu w postaci proszku jasnozóltej bar¬ wy.

NMR /DMSO do/: 2,7 /s, 6H, NHCH8 i CH* tia- 16 diazolowy/, 3,5 /szeroki, 2H, C2—H2/, 5,0 /d, J=5, 1H, C6—H/, 5,4—5,9 /m, 2H, C7—H i CH lancucha bocznego/, 6,9 /d, J= 9, 2H, aromatyczne/ i 7,4 /d, J=9, 2H, aromatyczne/ 8 ppm. 8 Przyklad V. Wytwarzanie soli sodowej kwa¬ su 7-[a-3-metylokarbamylo-3-metylo-l-ureido/-a- -fenyloacetamiido]-3-[/5-metylo-l,3,4^tiadiazolilo- -2/tiometylo}cefemo-3-karboksylowego-4.

To zawiesiny 2,78 g soli sodowej kwasu 7-/D- -a-amino-a-fenyloacetamido/-3H[/5-metylo-l,3,4- -tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo-3-karboksylowego- -4 w 48 ml bezwodnego acetonitrylu, zawieraja¬ cego 12 ml tlenku propylenu, dodaje sie 6 ml dwu/trójmetylosililo/acetamidu. Po otrzymaniu jed- norodnego roztworu oziebia sie go do okolo 0°C i dodaje roztwór 6 mmoli chlorku N-metyloami- nokarbonylo-N-metylokarbamylu w 12 ml bezwod¬ nego acetonitrylu. Calosc miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin.

Produkt odzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie IX, otrzymujac 1,1 g soli sodowej.

IR /zawiesina w oleju mineralnym/: absorpcja karbonylu (3-laktaimowego przy okolo 2920 cm-1.

N'MR /DMSO d6/: 2,7 /szeroki, 6H, NHCHS i CH8 tiadiazolowy/, 3,1 /s, 3H, N—CIV, 4,4 /sze¬ roki, 2H, C/3'/H2/, 4,9 ,/d, J=4,5, 1H, C/6/H/, ,4^5,9 /m, 2H, C/7/H i CH lancucha bocznego/, 9,4 ,/d, J=9, 1H, NH/ i 10,0 /d, J= 7, 1H, NH/ 6 ppm.

Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3- -metylokaribamylo-3-metylo-l-ureido/-a-/2-tienylo- -/acetamido] h3-[/l-metylo-1H-tetrazolilo-5/met ylo]- cefemo-3-karboksylowego-4.

Do utrzymywanej xxxi argonem zawiesiny 234 mg kwasu 7-[a-amino-a-/2-tienylo/acetamido]-3-[/l-me- tylo- lH^tetrazolilo-5-tiometylo] cefemo-3-karbo- ksylowego-4 w 4 ml bezwodnego acetonitrylu, za¬ wierajacego 1 ml tlenku propylenu dodaje sie 0,5 ml BSA, co powoduje rozpuszczenie zawiesiny. 40 Roztwór oziebia sie do 0°C i dodaje roztworu 75 mg chlorku N-metyloammokarbonylo-N-metylo- karbamylu w 1 ml acetonitrylu. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin, a nastepnie wylewa do miesza¬ niny wody i octanu etylu. Faze wodna doprowadza 45 sie do pH 6 i oddziela faze organiczna. Da fazy wodnej dodaje sie swiezego octanu etylu i dopro¬ wadza ja rozcienczonym kwasem solnym do pH 2,5. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy i od¬ parowuje do sucha, otrzymujac produkt, so Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C20H2{tN9O6S3 /%>/: C 41,30 H 3,99 N 21,68, wartosci znalezione: C 41,78 H 4,14 N 21,73.

UV /w metanolu/: Xmax 238 /e= 17475/ i Xmax 270 ,/e=9(000/. 55 Przyklad VII. Wytwarzanie metylokanbamy- lokarbaminianu p-nitrofenylu. 3,7 g /50 mmoli/ metylomocznika zadaje sie 50 mmolami chloromrówczanu p-nitrofenylu, w atmo¬ sferze azotu, w 10 ml bezwodnego THF. Z po¬ lo czatkowego klarownego roztworu wytraca sie pro¬ dukt reakcji. Po 18 godzinach mieszania odsacza sie wytracony produkt, przemywa woda i eterem dwuetylowym, otrzymujac 5,9 g mieszaniny okolo 50:50 metylokanbamylokarbaminianu p-nitrofenylu w i karbamylo-N-metylokarbaminianu p-nitrofenylu.101 400 17 18 Sklad mieszaniny ustala sie na podstawie widma NMR.

Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3- -metylokarbamylo-1 -ureido/-a-fenyloacetamido]-3- -[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/-tiometylo]-3-cefemo- karboksylowego-4.

Utrzymywana pod argonem zawiesine 2 mmoli kwasu 7-[a-ammo-a-fenyloacetamido]-3-[/l-metylo- -1H-tetrazolilo-5-tiometylojcefemo-3-kartooksylo- wego-4 w 16 ml bezwodnego acetonitrylu roz¬ puszcza sie dodatkiem 2 ml BSA. Mieszajac do¬ daje sie 4 mmole mieszaniny produktów otrzyma¬ nych w sposób opisany w przykladzie VIII. Mie¬ szanine reakcyjna, która w ciagu kilku minut staje sie klarowna, miesza sie w ciagu okolo 2 godzin.

Mieszanine reakcyjna wylewa sie do mieszaniny wody i octanu etylu i doprowadza pH do wartosci 6. Warstwe octanu etylu oddziela sie i odrzuca.

Warstwe wodna zalewa sie swiezym octanem etylu i doprowadza do pH 2,5. Warstwe organiczna od¬ dziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuetylowym, otrzymujac 600 mg produktu w postaci proszku o zóltawym odcieniu.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C21H2aN^OeS2 ,/•/*/: C 44,91 H 4,13 N 22,45 S 11,42, wartosci znalezione: C 44,66 H 4,34 N 22,2*9 S 11,28.

UV /w metanolu/: Xmax 272 /e=11091/.

NMR /DMSO d6/: 2,6 /d, 3H, NHCH3/, 3,9 /s, 3H, —CH3 przy pierscieniu tetrazolowym/, 3,55 /szeroki, 2H, CHg/, 5,0 /d, J=6, 1H, C/6/H/, 5,4— —5,9 /m, 2H, S/7/H i CH lancucha (bocznego/, 7,3 /s, 5H/, 8,4 ,/d, J=7, 1H, NH/, 8,8 /s, 1H, NH/ i 9,4 /d, J=9, 1H, NH/ 8 ppm.

Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 7-{a-/3- -metylokarbamylo-1-ureido/-a-/4-hydroksyfenylo/- acetamado]-3-[/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-£/-tio- metylo]cefemo-3-karboksylowego-4.

Do utrzymywanej pod argonem zawiesiny 968 mg /2 mmole/ kwasu 7-[a-amino-a-/4-hydroksyfe- nylo/acetamido-3-(/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo- -2/tiometylo]cefemo-3-karboksylowego-4 w 16 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje sie 2 ml BSA. Po rozpuszczeniu zawiesiny dodaje sie 1,43 g /6 mmoli/ mieszaniny produktów otrzymywanych w sposób opisany w przykladzie VII, zawierajacej 50°/o me- tylokarbamylokarbaminianu p-nitrofenylu. Calosc miesza sie w ciagu godziny, a nastepnie z miesza¬ niny reakcyjnej wyodrebnia sie produkt, sposobem opisanym w przykladzie VIII. Otrzymuje sie 524 mg proszku barwy jasnozóltej.

UV /w metanolu/: Xmax 232 /e=16072/, Xmax 275 /e=14309/.

IR /zawiesina w oleju mineralnym./: absorpcja kartoonylu 0-laktamowego przy okolo 2900 cm'1.

Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 7-[ -metylokatfbamylo-1-ureido/-a-/2-tienylo/acetami- do]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo- -3-karboksylowego-4.

Do zawiesiny kwasu 74D-a-amino-a-,/2-tienylo/- acetamido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazoliloj5/tiomety- lo]cefemo-3-karboksylowego-4 /435 mg, 0^3 nimola/ w S ml bezwodnego acetonitrylu dodaje sie 1 ml dwu/trójmetylosililo/acetamidu. Po rozpuszczeniu 40 45 50 55 65 zawiesiny dodaje sie 1,4 g metylokarbamylokar- baminianu p-nitrofenylu.

Calosc miesza sie w ciagu 90 minut w tempera¬ turze pokojowej. Produkt odzyskuje sie z miesza- i niny reakcyjnej sposobem opisanym w przykla¬ dzie IV. Otrzymuje sie 341 mg produktu w posta¬ ci proszku barwy bialej.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^H^NgOgSs /%/: C 40^0 H 3,73 N 22,21 S 16,95, wartosci znalezione: C 39,86 H 4,02 N 22,88 S 14,66.

IR /zawiesina w oleju mineralnym], absorpcja kartoonylu 0-laktamowego przy okolo 2920 cm-1.

UV /w metanolu/: Xmax 235 /e=15459/, Xmax 272 /£= 9360,/.

NMR /DMSO d6/: 2,6 /d, J=4,5, 3H, NHCIty, 3,6 /szeroki, 2H, C/Z/JUJ, 3,9 /s, 3H, CH, tetra¬ zolowy/, 4,25 /szeroki, 2H, Cft/Hd 5,1 ,/d, J=5, 1H, C/6/H, 5,6^5,0 /m, 2H, C/7/H i CH lancucha bocznego/, 6,9—7,6 /m, 4H, tiofenowe i 1NH/, 8,4 /d, J=8, 1H, NH/, 8,9 ,/s, 1H, NH/ i 9£ /d, J=8,5, 1H, NH/ 8 ppm.

Przyklad XI. Wytwarzanie fenylokarfoamy- lokanbaminianu p-nitrofenylu.

Do utrzymywanego pod azotem roztworu 6,8 g fenylomocznika w 50 ml bezwodnego THF, w 0°C, mieszajac, dodaje sie 0,05 g chloromrówczanu p- -nitrofenylu. Mieszanine reakcyjna doprowadza sie do temperatury pokojowej i miesza w ciagu okolo 18 godzin, po czym odparowuje do sucha, a po¬ zostalosc rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór dwu¬ krotnie przemywa sie solanka i przesacza przez siarczan sodu. Przesacz odparowuje sie do sucha, otrzymujac 4,9 g produktu barwy bialej.

Przyklad XII. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3- -fenylokarbamylo-1-ureido/-ct-fenyloacetamido]- -3-[/l-metylo-1H-tetrazolilo^5/tiometylo]cefemo-3- -kanboksylowego-4.

Utrzymywana pod azotem zawiesine 950 mg /2 mmole/ kwasu 7-[D-a-amino-a-fenyloacetamido]- -3-[/l-metylo-lH-tetrazoliloJ5/tiometylo]cefemo-3- -karboksylowego-4 w 16 ml bezwodnego acetoni¬ trylu rozpuszcza sie w 0°C, dodatkiem 2 ml BSA.

Do roztworu dodaje sie, mieszajac, 1,2 g N-fenylo- karbamylokarbaminianu p-nitrofenylu, otrzymane¬ go w sposób opisany w przykladzie XI. Calosc miesza sie w ciagu godziny, a nastepnie sposobem opisanym w przykladzie IV wyodrebnia produkt.

Uzyskuje sie 839 mg proszku barwy jasnozóltej.

NMR /DMSO d6/: 3,6 /szeroki, 2H C/2,/—H^, 3,95 /s, 3H, CHS tetrazolowy/, 4,3 /szeroki, 2H, C/3'/—H2/, 5,0 /d, J=5, 1H, C/6/—IV, 5,5—5,9 /m, 2H, C/7—H i CH lancucha bocznego/, 7,0—7,6 /sze¬ roki, IOH, aromatyczne/, 8,4 /d, J=7£, 1H, NH/, 9,1 /s, 1H, NH/, 9,6 /d, J=9, 1H, NH/ i 9,8 /s, 1H, ,N!H/.

Przyklad XIII. Wytwarzanie kwasu 7H;a-/3- Jbenzylokarbamylo-l-ureido/-a-fenyloacetamido]- -3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3- -karboksylowego-4.

Postepujac w sposób opisany w przykladzie XII, 2 mmole kwasu 7-/D-a-amino- -3-[/l-metylo-1H-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3- -kariboksylowego-4 rozpuszcza sie dodatkiem BSA w acetonitrylu i zadaje 1,26 g N^benzylokartoamy-101 400 19 lokarbaminianu p-nitrofenylu, otrzymujac zwiazek tytulowy.

NMR /DMSO dj: 3,6 /szeroki, 2H, C/3/Hj/, 3,9 /s, 3H, CH8 tetrazolowy/, 4,3 szeroki, 4H, C/37—H2 i CH2 benzylowy/, 5,0 /d, J=5, 1H, C/6/H/, 5,4— —5,9 /m, 2H, C/7/H i CH lancucha bocznego/, 7,2—7,6 /m, lOH, aromatyczne/, 7,8 /t, J=5,5, 1H/, 8,4 /d, J = 7, 1H, NH/, 8,95 /s, 1H, NH/ i 9,5 /d, J = 8, 1H, NH;/.

Przyklad XIV. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3- ^furfurylokarlbamylo-1-ureido/-a-fenyloacetamido]- -3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3- -karboksylowego-4.

W sposób opisany w przykladzie XII, 2 mmole kwasu 7-/a-amLno-a-fenyloacetamido/-3-[/l-metylo- -lH-tetrazolilo-iS/tiometyloJcefemo-S-kai^boksylo- wege-4 w bezwodnym acetonitrylu poddaje sie re¬ akcji, w 0°C, z BSA i 1,22 g Nnfurfurylokarba- mylokaribaminianu p-nitrofenolu, otrzymujac zwia¬ zek tytulowy.

NMR /DMSO d6/: 3,55 /szeroki, 2H, C/2/—H2/, 3,9 /s, 3H, CH3 tetrazolowy/, 4,3 /szeroki, 4H, C/37H2 i CH2 tiofenowe/, 5,0 /d, J= 5, 1H, C/6/H/, ,4—5,9 /m, 2iH, C/7/—H i CH lancucha bocznego/, 6,3 /m, 2H, aromatyczne tiofenowe/, 7,2—7,9 /m, 2H, aromatyczne tiofenowe/, 7,2—7,9 /m, 7H, aro¬ matyczne i NH/, 8,4 /d, J=7, 1H, NH/, 8,9 /s, 1H, NH/, 9,4 /d, J= 8, 1H, NH/.

Przyklad XV. Wytwarzanie karbamylokar- baminianu p-nitrofenylu.

Do mieszaniny 1,20 g /20 mmoli/ mocznika i 2,02 g /10 mmoli/ chloromrówczanu p-nitrofenylu, w suchym naczyniu, pod azotem, dodaje sie 10 ml bezwodnego acetonitrylu. Mieszanina reakcyjna na¬ tychmiast staje sie klarowna, po czym wypada osad. Zawiesine miesza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie odsacza osad, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Wysuszony produkt rozciera sie z eterem i ponownie suszy, otrzymujac 1,0 g produktu kry¬ stalicznego.

Przyklad XVI. Wytwarzanie kwasu 7-[a-/3- -karbamylo-1 -ureido/-a-fenyloaoetamido]-3-[/l- -metylo-lH-tetrazolik>-5/tiometylo}cefemo-3-kar- boksylowego-4.

Do utrzymywanej pod argonem zawiesiny 2 mmoli kwasu 7-/a-amino-a^fenyloacetamido/-3-[/l- -metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo/-cefemo-3- -karboksylowego— w 20 ml bezwodnego aceto¬ nitrylu dodaje sie 3/4 ml BSA. Po otrzymaniu 50 jednorodnego roztworu odparowuje sie go do su¬ cha. Otrzymany w pozostalosci .proszek (barwy bia¬ lej rozpuszcza sie w DMF, a roztwór zadaje, pod argonem, mieszajac, roztworem 20 mmoli karba- mylokarbaminianu p-nitrofenylu, z przykladu XV, 55 w 10 ml DMF zawierajacego 20 mg jednowodzia- nu 1-hydroksybenzotriazólu. Calosc miesza sie w ciagu 72 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie rozciencza woda i przy pH okolo 2,5 ek¬ strahuje produkt octanem etylu. Ekstrakt prze- eo mywa sie, suszy i odparowuje, otrzymujac pro¬ dukt bezpostaciowy.

Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C20H21N9O*S2 /»/•/: C 43,S7 H 3,87 N 23,02 S 11,71, wartosci znalezione: C 43,77, H 4,00 N 22,86 S 11,41. 65 40 45 UV /w metanolu/: Xmax 250 /£='89©7/.

NMR /DMSO d6/: 3,55 /szeroki, 2H, C/2/H2/, 3,95 /s, 3H, CHS tetrazolowy/, 4,45 /szeroki, 2H, C/3'/H2/, ,0 /d, J= 5, 1H, C/6/H/ 5,4^5,9 /m, 2H, C/7/H i CH lancucha bocznego/, 6,75 /szeroki s, 2H, —NHg/, 7,4 /s, 5H, penyl/, 8,51 /d, J = 7, 1H, NH/, 8,8 /s, 1H, NH/ i 9,5 ,/d, J=10, 1H, NH/ 8 ppm.

Claims (11)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych ureidocefalospo- ryn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawiona w pozycji 3 grupe ureidowa o wzorze 2, w którym R" i R' oznaczaja grupe metylowa, R4 oznacza grupe fenylowa, hydroksyfenylowa, chlorowcofenylowa, hydroksychlorowcofenylowa lub grupe o wzorze 3 albo 4, R2 oznacza grupe ace- toksylowa lub grupe o wzorze 5 albo 6, w których Z oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, z tym, ze jezeli Rt oznacza grupe fenylowa to R2 ma znaczenie inne niz grupa acetoksylowa i w któ¬ rym R3 oznacza atom wodoru lub grupe indany- lowa, ftalidylowa albo acyloksymetylowa o wzo¬ rze Y'—CO—O^CH2—, w którym Y' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub fenylowa oraz w przypadku gdy R3 oznacza atom wodoru, far¬ makologicznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 7, w którym Rj i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R—CO—A, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, a A oznacza atom chloru i ewentualnie otrzy¬ many kwas o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru przeksztalca sie w ester, w którym R5 ma znaczenie inne niz atom wodoru.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[a-/3-metylo- karfoamylo^3-metyioJl-ureido/-a-fenyloacetamido]- -3^/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]-cefemo- -3-karboksylowego-4, kwas 7-[D-a-amino-a-fenylo- acetamido]-3-[/l-metylo-1HHtetrazolilo-5/tiometylo]- cefemo-3^karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem N-metyloaminokarbonylo-N-metylokar- bamylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7^a-/3-metylo- katfbamylo-3-metylo-1-ureido/-a-/4-hydroksyfeny- lo/acetamido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiome- tyloJcefemo-B-kariboksylowego^, kwas 7-[D-a-ami- no-a-/4-hydroksyfenylo/acetamido]-3-(/l-metylo- -1H-tetrazoliloJ5/tiometylo}cefemo^3-karboksylo¬ wy- poddaje sie reakcji chlorkiem N-metyloami- nokarbonyloHN-metylokarbamylu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[a-/3-metylo- karbamylo-3-metylo-l-ureido/-a^fenyloacetamido]- -3H[/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo- -3-karlboksylowego-4, kwas 7-p-a-amino-a-fenylo- acetamido]-3-i[/15-metylo-l,3,4^tiadiazolilo-2-/tiome- tylo]-cefemo-3-kariboksylowy-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem N-metyloaminokarbonylo-N-metylo- kar>bamylu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7n[a-/3-metylo- -kar 21 22 nylo/acetamido]-3-[/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo- -2/tiometylo]cefemo-3-kariboksylowego-4, kwas 7- -[D-a-amino-a-/4-hydroksyfenylo/-acetamiido]-3- -[/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo]cefemo- -3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem N-metyloaminokarbonylo-N-metylOkarbamylu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-fa-^-metylo- karbamylo-3-metylo-l-ureido/-a-/2-tienylo/aceta- mido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiometylo]- cefemo-3-karboksylowego-4, kwas 7-[D-a-amino-a- -/2-tienylo/acetamiido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo- -5/tiometylo]cefemo-3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem N-metyloaminokarbonylo-N- -metylokarbamylu.

7. Sposób wytwarzania nowych ureidocefalospo- ryn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawiona w .pozycji 3 grupe ureidowa o wzorze 2, w którym R" oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 2—3 atomach wegla, allilowa, propargi- lowa, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, feny- lowa, benzylowa lub furfurylowa, a R' oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Rx oznacza grupe fenylowa, hydroksyfenylowa, chlorowcofeny- lowa, hydroksychlorowcofenylowa lub grupe o wzorze 3 albo 4, R2 oznacza grupe acetoksylowa lub grupe o wzorze 5 albo 6, w których Z ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R3 oznacza atom wodoru, grupe indanylowa, ftalidy- lowa albo acyloksymetylowa o wzorze Y'—CO—O— —CH2— w którym Y' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub fenylowa oraz w przy¬ padku gdy R3 oznacza atom wodoru, farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R—CO—A, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie a A oznacza atom chloru lub grupe o wzo¬ rze 8 i ewentualnie otrzymany kwas o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru przeksztalca sie w ester, w którym R3 ma znaczenie inne niz atom wodoru.

8. Sposób wytwarzania nowych ureidocefalospo- ryn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawiona w pozycji 3 grupe ureidowa o wzorze 2, w którym R" oznacza grupe metylowa, K' ozna¬ cza atom wodoru, R± oznacza grupe fenylowa, hy¬ droksyfenylowa, chlorowcofenylowa, hydróksychlo¬ rowcofenylowa lub grupe o wzorze 3 albo 4, R2 5 oznacza grupe acetoksylowa lub grupe o wzorze 5 albo 6, w których Z oznacza grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla, a R$ oznacza atom wodoru, grupe indanylowa, ftalidylowa albo acyloksymety¬ lowa o wzorze Y'—CO—O^CH2—, w którym Y' io oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub fenylowa oraz w przypadku gdy R3 oznacza atom wodoru, farmakologicznie dopuszczalnych, nietok¬ sycznych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym Rt i R2 maja wy- 15 zej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze R—CO—A, w którym R ma wyzej podane znaczenie a A oznacza grupe o wzorze 8 i ewentualnie otrzymany kwas o wzorze 1, w któ¬ rym R8 oznacza atom wodoru przeksztalca sie w 20 ester, w którym R3 ma znaczenie inne niz atom wodoru.

9. Sposdb wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[ kanbamylo-l-ureido/-a-fenyloacetamido]-3-[/l- 25 -metylo-1 H-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3-kar- boksylowego-4, kwas 7-[D-a-amino-a-fenyloaceta- mido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/tiiometylo]- cefemo-3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z N- -metylokarbamylokarbaminianem p-nitrofenylu. 30

10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7^[a-/3-metylo- karbamylo-1-ureido/-a-/2-tienylo/acetamido]-3- -[/I-metylo-1H-tetrazolilo-5/tiometylo]cefemo-3- -karboksylowego-4, kwas 7-[D-a-amino-a-/2-tieny- 35 lo/acetamido]-3H[/i-metyló-lH-tetrazolilo-5/tiome- tylo]cefemo-3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z N-metylokarbamylokarbaminianem p-nitrofenylu.

11. II. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-[a-/3-metylo- 40 karbamylo-l-ureido/-a-/4-hydroksyfenylo/acetami- do]-3-[/5-metylo-1,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo] - cefemo-3-karboksylowego-4, kwas 7^[D-a-amino-a- -/4-hydroksytfenylo/acetamido] -3-[/5-metylo-1,3,4- -tiadiazolilo-^/tiometylo^efemo-S-karboksylowy^ 45 poddaje sie reakcji z N-metylokarbamylokarbami¬ nianem p-nitrofenylu.101 400 OH OH u i ii i R-C-N-CH-C-N I R, o' WzOr 1 H 0 i u r-N-C-N r s -N C00R. CH=-R 2 "2 R' Wzor 2 I Z Wzor 5 O l|l H,N-CH-C-N Wzor 3 N" -sa;1z Wzór 6 R, x o Wzor 7 3kp-CHr R2 COOH -0^3"N02 Wzor 8 H 0 0 R"-N-d-N-C-Cl CH3 Wzór 9 H 0 H 0 R^N-C-N-C-0^>N02 H,N- // 0 Wzor 10 -Ny-CH2-R2 COOH Wzor 11101 400 R,^-NH2 _S|J c=o u CH, (mQ^no2 Wzor 12 -S-i5J-CH3 0 0 Wzór 16 U CHrN-C-N 3 i i H R1 WzOr 48 Wzor 13 ^y W )Nzór 14 Wzor 15 H 0 H0 ^ ^ R^n-£-N-d-o-0-N°i J5^- R"-n-c-n-c=o Schemat