CS196261B2 - Method of producing new compounds of 1-ureidosubstituted 3-thiomethylcephalosporine - Google Patents
Method of producing new compounds of 1-ureidosubstituted 3-thiomethylcephalosporine Download PDFInfo
- Publication number
- CS196261B2 CS196261B2 CS752206A CS220675A CS196261B2 CS 196261 B2 CS196261 B2 CS 196261B2 CS 752206 A CS752206 A CS 752206A CS 220675 A CS220675 A CS 220675A CS 196261 B2 CS196261 B2 CS 196261B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- cephem
- carboxylic acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 18
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 18
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 12
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 12
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 17
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 17
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLUISNGVFSTUNB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylcarbamoylcarbamic acid Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)NC(=O)O)[N+](=O)[O-] DLUISNGVFSTUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- JIQBLONORFFMKH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(methylcarbamoyl)carbamoyl chloride Chemical compound CNC(=O)N(C)C(Cl)=O JIQBLONORFFMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical group 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- NXJZQSRAFBHNLI-UHFFFAOYSA-N 2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCNC1=O NXJZQSRAFBHNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- RYQPJEPACDMMMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-carbamoylcarbamate Chemical compound NC(=O)NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RYQPJEPACDMMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULPSIXJUWVTPGF-ZEPSKSRBSA-N (6r)-7-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(N)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ULPSIXJUWVTPGF-ZEPSKSRBSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWTPALHHEULAPI-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O ZWTPALHHEULAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000965481 Darksidea alpha Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N N,N'-dimethylurea Chemical compound CNC(=O)NC MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N N-acetylpiperidine Natural products CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607726 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Heidelberg Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- AIILPZZSUTZJIO-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-(phenylcarbamoyl)carbamate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)NC(=O)NC1=CC=CC=C1 AIILPZZSUTZJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYANKIJQWFRMW-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-(phenylcarbamoyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C(=O)Nc1ccccc1)c1ccc(cc1)[N+]([O-])=O NLYANKIJQWFRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHSERRBNYOSLP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)carbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JAHSERRBNYOSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSAVXSZVPAYPEQ-HTCLMOQTSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2SC(=NN=2)C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 PSAVXSZVPAYPEQ-HTCLMOQTSA-N 0.000 description 1
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- AXBUVDMWKUYWEG-RPFQZYLTSA-N (6r)-7-[(2-amino-2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(N)C=3SC=CC=3)[C@H]2SC1 AXBUVDMWKUYWEG-RPFQZYLTSA-N 0.000 description 1
- INMKJPQAVWMBQF-QKFMDRJYSA-N (6r)-7-[(2-amino-2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(N)C=3SC=CC=3)[C@H]2SC1 INMKJPQAVWMBQF-QKFMDRJYSA-N 0.000 description 1
- SBUCDZYLTRYMFG-QWQCLYJRSA-N (6r)-7-[[2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(N)C=3C=CC(O)=CC=3)[C@H]2SC1 SBUCDZYLTRYMFG-QWQCLYJRSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KURFSUDYQUKEJZ-SBMYYUOMSA-N (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;dihydrate Chemical compound O.O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 KURFSUDYQUKEJZ-SBMYYUOMSA-N 0.000 description 1
- 229940057054 1,3-dimethylurea Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCUHYRXLIHSLY-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylimidazolidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNC1=O WTCUHYRXLIHSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUJAUTCYDLIGAY-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CO1 DUJAUTCYDLIGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607758 Shigella sp. Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001221452 Staphylococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHJUWCITXJUSS-UHFFFAOYSA-N benzylcarbamoyl-(4-nitrophenyl)carbamic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CNC(=O)N(C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)O REHJUWCITXJUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical class CC(=O)N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CNC(Cl)=O GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JPJKQVVKHIZICB-FYZOBXCZSA-M sodium;(6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 JPJKQVVKHIZICB-FYZOBXCZSA-M 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
- C07C273/1863—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety from urea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových ureidosubstituovaných cefalosporinů, . které jsou antibiotiky se širokým spektrem účinku, zejména vhodnými proti infekcím, způsobeným gramnegativním mikroorganismem.
.. Cefalosporlnové .sloučeniny s ureidovou skupinou ' nebo· substituovanou . ureidovou skupinou v poloze a a 7-acylamidového postranního.. řetězce byly již popsány. V US patentu č. 3 673 183 z 27. června 1972 jsou popsány kyseliny a-ureidocefalosporanové. V US patentu 3 708 479 jsou popsány acyloxymethylestery a-ureidocyklohexadienyl aceťamidocefalosporinů a v US patentu čís. 3 697. 507 byly popsány tytéž estery, · odvozené . od a-aminobenzylpenicillnu. Peniciliny a cefalosporiny . s a-(3-imidoylureido)arylacetamidovým postranním řetězcem byly popsány v US patentech 3 634 405 a 3 646 024. Také jsou známy α-3-acylureidobenzylp'eniciliny, v . nichž jsou různé acylové skupiny vázány na terminální dusíkový atom a-ureidové skupiny v 6-arylacetamidovém postranním řetězci.
Sloučeniny, které je možno vyrobit . způsobem podle vynálezu, s.e svojí . strukturou liší od ' dříve známých · sloučenin tak, že cefalosporindihydrazinový kruh je substituován v poloze 3 heterocyklickou thiomethylovou skupinou.· Kromě toho mají tato cefa196261 losporinová antibiotika širší spektrum účinnosti, protože mají obvyklou vysokou účinnost proti grampozitivním mikroorganismům, navíc jsou však vysoce účinná i proti · širokému · spektru gramnegativních ·mikroorganismů, . což je · odlišuje od dříve známých sloučenin.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby 1-ureidosubstítuovaných 3-thiomethylcefalosporinových sloučenin obecného vzorce I
kde
R je 3-substituovaná ureidoskupina vzorce
kde
R“ je atom vodíku, methyl, fenyl, benzyl nebo furfuryí,
R‘ je atom vodíku nebo methyl,
Ri je fenyl, hydroxyfenyl, nebo thienyl, R2 znamená acetoxyskupinu, Skupiny
N--N fy—n z
kde
Z znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, dále také farmaceuticky přijatelných netoxických solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce1 II a R“ má odlišný význam od atomu vodíku, je možno vyrobit acylaci cefalosporinu obecného vzorce II odpovídajícím karbamoylchloridem • HO O « I II II
R —N—C—N—C—Cl ,
СНз
Sloučeniny vzorce I, v nichž R -znamená
3-substituo vanou ur.eidoskupinu -
H o
I II . R“-N—C—Nr- ,
I
H je možno vyrobit acylaci sloučeniny obecného vzorce II a p-nitrofenylkarbamátem
kde
Ri a R2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
O
II r-c-a , ·:
kde
R má shora uvedený význam, a
A znamená atom chloru nebo skupinu
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, v nichž Ri znamená fenyl, substituovaný fenyl nebo thienyl a Rz znamená 1-nižší alkyl-lH-tetrazol-5-ylovou skupinu nebo 5-nižší-alkyl-l^já-thiadiazobZ-ylovou skupinu, byly popsány v ÚS patentu č. 3 641 021.
Výchozí látky obecného vzorce II, v nichž R2 znamená acetoxyskupinu, je možno vyrobit acylaci kyseliny 7-aminocefalosporanové fenylglyciném,. thienylglyclnem nebo 'furylglycinem. Sloučeniny vzorce II, v nichž Ri znamená fenyl a R2 znamená acetoxyskupinú, zahrnují známé antibiotikum cefaloglycin.
Acylace sloučenin obecného vzorce II pomocí 1,3-disubstituovaného ureidokarbamoylchloridu a popřípadě se převede takto získaná kyselina na netoxickou sůl.
Termín „atom halogenu“ znamená atom fluoru, chloru a bromu, s výhodou atom chloru. .
Termín„alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku“ ve významu Z znamená methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terc.butyl a ostatní uhlovodíkové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým- a rozvětveným řetězcem.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R znamená 1,3-disubstituovanou ureidovou skupinu
H O ...
R“—N—C—N— ,
СНз kde R“ má shora uvedený význam, zahrnuje acylaci volné α-aminoskupiny v poloze 7 postraního řetězce. Tato acylace se provádí v inertním, rozpouštědle za přítomnosti látky, schopné vázat halogenovodík při teplotě —5 až 20 °C, s výhodou 0 až 5°C. К acylaci je možno užít například acetonitrilu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu a dimethylacetamidu, výhodným rozpouštědlem je acetonitril. V případě, že výchozí látka jej nerozpustná nebo částečně nerozpustná ve zvoleném rozpouštědle, je možno jí rozpustit přidáním silylačního činidla, například bis-(trimethylsilyl]acetainidu (BSA) před .přidáníin karbamoylchloridu.
6 261 5
Z použitelných látek, schopných vázathalogenovodík jde napřílad o terciární aminy, jako triethylamin a pyridin nebo o alkýlenoxidy, jako propylenoxid nebo butylenoxid.
Karbamoylchloridy vzorce ···*“· ' H OO
- \ , Ί .11'II R‘—N—C—N— C—Cl ,
- Л|
СНз je možno vyrobit reakcí 1,3-disubstituovaňé močoviny s fósgenem-VTbezvodém inertním rozpouštědle, jako dichlorethanu, dichlormethanů nebo tetrahydrofuranu. Reakce se s výhodou provádí při.-teplotě 0 až 5°C.
Symetrická 1,3-dimethylmočovina dává vznik' pouze jednomu ty^u karbamoylchtorldu, a to N-methylamihokarbonyl-N-méthýlkárbamoylchloridu
H O O .1 H 7. II
СНз— N—C—N—C—Cl , •СНз (R“ = methyl), protože oba atomy dusíku v močovině jsou ekvivalentní. '
Nesymetrické močoviny, v nichž R“ zhámená skupinu odlišnou od methylové skupiny, mohou vytvořit reakcí s fosgenem dva typy karbamoylchlorldťL· Žádaný N-methylkarbamoylchlorld
H o··· O
I II II
Ru—N—C—N—C—Cl ,
I
СНз se oddělí od nežádoucího isomerního chloridu frakční krystalizáóí ze směsi polárního a nepolárního organického rozpouštědla, například ze směsi diěthyletheru a petroletheru, nebo ze směsi acetonu nebo ethylacetátu a hexanem nebo· petroletherem.
1,3-disubstituované močoviny je možno vyrobit známým způsobem nebo se obchodně dodávají.
Příkladem N-substituovaných aminokarbonyl-N-methýlkarbamoylchloridů mohou být látky Shora uvedeného vzorce, v nichž R“ znamená fenyl, benzyl nebo 2-furfuryl.
Výroba sloučenin obecného vzorce I, v nichž R< znamená methylovou skupinu, bude osvětlena na způsobu výroby kyseliny 7- [ a- (3-methylkarbamoyl-3-methyl-l-ureido) -a-f enylacetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylové. Kyselina 7- (D-ď-amino-a-fenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetraziOl-5-ylthiomethyl)-3-cef em-4-karboxylová se uvede v suspenzi v acetonitrilu, který ob sahuje přebytek propylenoxidu. К suspenzi se za stálého míchání přidá malý přebytek bis- (trimethylsilyl) acet amidu к usnadnění rozpouštění. Vzniklý roztok se zchladí na teplotu 5 °C* a po kapkách se přidá za stálého míchání molarní ekvivalent N-methylaminokarbonyl-N-methylkarbamoylchloridu. Směs se míchá v.chladnu 2 až 4 hodiny, načež se nechá zteplat na teplotu místnosti. Produkt se s výhodou izoluje extrakcí organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem a pak se reakční směs vlije do směsi ethylačetátň a vody, vodná fáze se oddělí, okyselí a výsledný produkt se’ extrahuje ethylacetátem.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R‘ znamená, atom vodíku, je možno· vyrobit acylací tt-aminocefalosporinového výchozího materiálu obecného vzorce II pomocí pmitrofenylkarbamátu vzorce и оно : A
R~ N - C - N - C- o kde · ' • R“ má shora uvedený význam.
Tyto estery se vyrábí tak, že se uvede v reakci močovina nebo monosubstituovaná močovina vzbrCe R“—NH—C (O) —NHs v inertním rozpouštědle jako tetrahydrofuranu s p-nitrofenylchlormravenčanem. Například methylmočovina se uvádí v reakci v bezvodém tetrahydrofuranu 'při teplotě 0°C s p-nitrofenylchlormravenčanem za vzniku p-nitrofeiiyl-N-(methylkarbamoyl)karbamátú.
Stejně jako při reakci shora uvedených karbamoylchlóridů dochází i při reakci močoviny nebo monosubstituované močoviny s ρ-nitrofenylchlormravenčanem ke vzniku dvou isomerních p-nltrofenylkarbamátů.
Žádané karbamáty se tvoří acylaci močoviny, nesubstituované na Ni, kdežto nežádoucí ester se tvoří acylaci dusíkového atomu N3 v případě, že je substituován, nebo acylaci na skupině R“—N—. Obvykle se · I h .
oba tyto produkty tvoří ve stejných množstvích.
Žádané p-nitrofenyl-N- (substituovaný . karbamoyl) karbamáty tvoří išokyanátý působením silylačních činidel jako bis-(trimethylsilyljacetamidu. (BSA) nebo mono-(trimethylsilylacetamidu'(MSA). Reakci je možno znázornit následujícím schématem:
196281
Nežádoucí p-nitrofenylkarbamát
O
C=O který se vytvoří zároveň se shora uvedeným žádaným karbamátem, není schopen tvořit isokyanát působením silylačního činidla.
Při acylaci a-aminoarylacetamidocefalosporinu vzorce II za vzniku cefalosporlnu vzorce I, kde R‘ znamená atom vodíku, je možno užít směs obou vytvořených karbamátů. Acylace se provádí v inertním bezvodém rozpouštědle za přítomnosti přebytku silylačního činidla, například BSA nebo MS A. p-nitrofenyl-N-(substituovaný karbamoyl) karbamát tvoří v reakční směsi isokyanát, který pak reaguje s a-aminoskupinou sloučeniny vzorce II zá vzniku výsledného produktu.
Příkladem p-nitrofenylkarbamátů, jichž je možno užít při výrobě sloučenin vzorce I, v nichž R1, znamená atom vodíku, mohou být p-nitrofenyl-N- (ethylkarbamoyl) karbamát, p-nitrofenyl-N- (cyklopropylkarbamoyl) karbamát, p-nitrofenyl-N ~(f eňylkar bamoy 1) karbamát, p-nitrofenyl-N- (f enylkarbamoyl) karbamát, p-nitrofenyl-N- (propargylkarbamoyl) karbamát, p-nitrofenyl-N-(allylkarbamoyl)karbamát, p-nitrofenyl-N- (benzylkarbamoyl )karbamát a ' p-nitrofenyl-N- (karbamoyl jkarbamát (R“ = H).
' Acylace a-aminoarylacetamidocefalosporinu vzorce II působením p-nitrofenylkarbamátu se obvykle provádí v bezvodém acetonitrilu při teplotě 20 až 25 °C. К zajištění bezvodých podmínek se acylace s výhodou plynu jako dusíku nebo argonu. Sllylační činidlo jako BSA nebo MSA se přidává v přebytku a má dva účely. Jednak usnadňuje rozpouštění α-aminoarylcefalosporinu vzorce II tvorbou rozpustných silylových deri vátů, například silylesterů sloučeniny vzorce II a mimo to přebytek této sloučeniny reaguje s p-nitrofenylkarbamátem, takže přímo v reakční směsi vzniká isokyanát, jak bylo shora uvedeno.
Acylace se provádí následujícím způsobem. Suspenze a-aminoarylacetamidocefalosporinu vzorce II v bezvodém acetonitrllu se smísí s přebytkem BSA. Po získání homogenního roztoku se směs p-nitrofenylkárbamátu přidá v dostatečném množství tak, aby bylo možno vytvořit alespoň jeden molární ekvivalent žádaného p-nitrofenylkarbamátového isomeru na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce ÍI.
Reakční směs se míchá při teplotě míst-, nosti 1 až 3 hodiny, načež se výsledný produkt izoluje.
Produkt obecného vzorce I, v němž R* znamená atom vodíku, se snadno izoluje extrakcí reakční směsi po zředění vodou pomocí s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako ethylacetátu, amylacetátu nebo jiného vhodného rozpouštědla. Reakce se provádí při kyselém pH, s výhodou při pH 2,5. Extrakt se promyje, zbaví vody a odpaří, čímž se získá cefalosporinové antibiotikum podle vynálezu.
Příkladem této reakce může být výroba cefalosporinu vzorce I, v němž R‘ znamená atom vodíku, která se provádí tak, že se kyselina 7-[a-aminó-a-(2-thienyl)acétamido ] -3- (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-cefem-4-karboxylová uvede v reakci v bezvodém acetonitrllu za přebytku bis-(trimethylsilyl)acétamldu s p-nltrobenzyl-N-(methylkarbamoyf) karbamátem za vzniku kyseliny 7-[a-(3-methylkarbamoyl-1-ureido) -a- (2-thlény 1) acetamido )-3-(5-methyl-l,3,4-thiadlazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové.
Shora uvedeným postupem je možno vyrobit i sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R znamená 1,3-disubstituovanou ureidovou skupinu vzorce
H o íf i .11
R — N—C—N— , . ·<. . J J 1' .;··. СНЗ (R.‘ = СНз) při použití shora uvedených karbamoylchlorldů. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R‘ znamená atom vodíku, je možno vyrobit působením p-nitrofenyl-N-(substituovaný karbamoyl jkarbamátu
19..9.2 81
Η Ο Η 0· 4-1 I R-N-C-N’C-0
Příkladem . cefalosporinu vzorce I jsou tyto látky:
Ri
H O
I II
CH3N—G—N—
........;| ' CH3 H . O
I. II
CHsN—C—N—
I . . CH3 H O
I C
CH3N—C—N—
I
GH3
H O
I II
CH3N—C—N— . I
CH3 fenyl
4-hydroxyfenyl
2-thienyl
3-thienyl
H o
I II
CHsN—C—N—
I
CH3
HO
I II
CHN-C—N—
I
СНз
H O
I II
CH3N—C—N—
CH3 H O
I II
CHj—N—C—N—
I
CH3
H O
I II
CH3—N—C—N—
I
CH3
H O • N II
CIH-N-C—ΜΙ CH5
H O “ I II
R“-N-C—N fenyl
4-hydroxyfenyl
2-thienyl fenyl
4-hydroxyfenyl
2-thienyl
acetoxyskupina acetoxyskupina . acetoxyskupina
9 2'61
.....feny!.....
benzyl H
4-hydroxyfenyl
2-furfuryl H
TABULKA I
Antibiotická účinnost ureidosubstituovaných cefalosporinů — minimální inhibiční koncentrace Og/ml)
Cefalosporinové sloučeniny podle vynálezu tvoří z farmaceutického hlediska přijatelné soli s anorganickými zásadami, například s uhličitany a kyselými uhličitany alkalických kovů... . Pomocí uhličitanu sodného a draselného je například možno získat běžným způsobem sodné a draselné soli této kyseliny.
Soli je možno vyrobit také se základními organickými aminy, jako jsou methylamin, diethylamin, cyklohexylamin, ' dicyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a tris-(hydroxymethyl)-aminomethan. Tyto- soli je možno užít ve- vhodné lékové formě pro parenterální podání.
Cefalosporinová antibiotika podle vynálezu jsou vysoce účinná při inhibici růstu širokého spektra patogenních mikroorganismů, a to grampozitivních i gramnegativních.
Je známa celá řada cefalosporinových antibiotik, účinných proti grampozitivním mikroorganismům, avšak s omezeným spektrem účinnosti proti mikroorganismům gramne-
CH., gativním. Jiná’ cefalosporinová antibiotika jsou účinná proti gramnegativním mikroorganismům, mají však opět sníženou účinnost proti mikroorganismům' grampozitivním. Antibiotika podle vynálezu jsou účinná proti oběma uvedeným skupinám a mají tedy . oproti dříve známým antibiotikům rozšířené spektrum účinnosti.
Cefalosporiny podle vynálezu jsou účinné zejména proti Pseudomonas, Enterobacter, a to indolpozitivním i indolnegativním kmenům, Próteus, Aerobacter, Serratia a Klebsiella. Mimoto jsou tyto látky účinné i proti kmenům Staphylococcus a Streptococcus, rezistentním na penicilín, například' proti S. faecalis.
Antibiotická účinnost cefalosporinových sloučenin vzorce I je uvedena například v tabulce 1, kde jsou udány minimální inhibiční koncentrace MIC pro některé ze sloučenin podle výsledků gradientově metody na plotnách.
| Mikroorganismus1) | A | B | Zkoumaná látka2) C D | E | F | |
| Shlgella sp. | 1,0 | 3 | 7 | 7 | 10 | 3 |
| Escherichia coli | 1,0 | 4 | 11 | 12 | 18 | 4 |
| Klebsiella pneumoniae | 3,5 | 4 | 14 | 7 | 12 | 1 |
| Aerobacter aerogenes | 1,0 | 4 | 14 | 12 | 10 | 3 |
| Salmonella heidelberg | 1,0 | 2 | 13 | 6 | 11 | 3 |
| Pseudomonas aeruginosa | 18 | 28 | 80 | 90 | 24 | 22 |
| Serratia marcescens | 8 | 19 | 80 | 70 | 42 | 22 |
| V41 | 4,0 | 8 | 1 | 6 | 2 | 5 |
| V32 | 4,8 | 10 | 1 | 7 | 5 | 5 |
| X400 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| V84 | 0,6 | 0,6 | 0,5 | 0,9 | 0,4 | 4 |
Tabulka I — pokračování
| Mikroorganismus1) | H | I | Zkoumaná látka2) | L | M | |
| I | К | |||||
| Shigella sp. | 9,5 | 3,0 | • 4,0 | 1,0 | 5,5 | 4,0 |
| Escherichia coli | 16 | 5,5 | 7,5 | 2,5 | 7,5 | 10,0 |
| Klebsiella pneumoniae | 35 | 6,8 | 10 | 0,9 | 16 | 0,6 |
| Aerobacter aerogenes | 15 | 4,3 | 4,3 | 1,0 | 15,5 | 15,5 |
| Salmonella heidelberg | 12 | 4,5 | 4,3 | 1,0 | 6,5 | 7,8 |
| Pseudomonas aeruginosa | 60 | 16 | 22,3 | 21,5 | 19,5 | 19,5 |
| Serratia marcescens | > 200 | 35 | 130 | 19,5 | > 200 | 24 |
| V41 | 2,5 | 0,6 | 2,0 | 3,0 | 6,5 | 0,5 |
| V32 | 4,0 | 0,7 | 3,0 | 3,0 | 7,5 | 0,5 |
| X400 | > 20 | 13 | > 20 | > 20 | > 20 | 10,0 |
| V84 | 1,0 | 0,6 | 5,0 | 3,0 | 0,6 | 0,5 |
1) Mikroorganismy Vál, V32 a V84 jsou na penicilín rezistentní Staphylococcus. X400 je na methlcilin rezistentní Staphylococcus.
2) Zkoumané látky:
A. kyselina 7-[a-(3-methylkarbamoyl-3-methy 1-1-ureido) -a- (4-hydroxyfeny 1) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-
-5-ylthlomethyl) -3-céfem-4-karboxylová,
B. kyselina 7-[a-(3-methylkarbamoyl-3-methy 1-1-ureido) &· (4-hydroxyfeny 1) acetamido ] -3- (5-methyl-l,3,4-thladiazol-2-ylthlomethyl j -3-cefem-4-karboxylová,
C. kyselina 7-[a-(3-methyIkarbamoyl-3-methy 1-1-ureido ] -a-fenylacetamldo ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová,
D. 7-[ «- (imidazolidin-2-on-l-ylkarbonylamino) -α-fenylacetamido ] -3 - [ 1-methyl-lH-tetražol-5-yl-thlomethyl)-3-ce.fem-4-karboxylová,
E. 7-[a-(imidazolidin-2-on-l-ylkarbonylamlno-a-f enylacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová,
F. 7- [ a-(3-methylkarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-a-t enylacetamido ]-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylová,
H. 7- [«- (3-karbamoyl-l-ureido-a-fenylacetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylová,
I. 7- [a- (3-methylkarbamoyl- 1-ureido) -a- (2-thienyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthlomethyl) -3-cefem-4-karboxylová,
J. 7- [ a-(3-methylkarbamoy 1-1-ureido) -a-f enylacetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylová,
K. 7-[a- (3-methylkarbamoyl-3-methyl-l-ureido ] -a- (2-thienyl) acetamido ] -3-
- [ l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylová,
L. 7- [a- (3-methylkarbamoyl-l-ureido) -ιϊ-
- (4-hydroxyf enyl) acetamido ] -3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylát sodný,
M. kyselina 7-[a-(3-fenylkarbamoyl-l-ureido) -ar-fenylacetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylová.
Při standardní zřeďovací metodě byly MIC pro sloučeniny A až Z proti Stahpylococcus aureus tyto:
A: 2, В: 1, C: 0,5, D: 2 a E: 0,5 mikrogramů/ml.
Cefalosporinová antibiotika vzorce I a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli je možno užít к potlačení infekcí u teplokrevných savců při parenterálním podání v netoxlckých dávkách 10 až 500 mg/kg hmotnosti.
Výhodnou skupinou cefalosporinových antibiotik vzorce I jsou sloučeniny, v nichž R znamená
kde
R‘ znamená atom vodíku nebo methyl, Ri znamená fenyl, hydroxyfenyl nebo 2-thienyl,
Rž znamená skupinu <4 a z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin.
Další výhodnou skupinou antibiotik vzorсе I Jsou ty látky, v nichž
R znamená
O
II
СНз—N—C—N— ,
N R‘
R‘ znamená atom vodíku nebo methyl,
N—nebo
-s-ψ -sAs>-CH3 CH3 a z farmaceutického hlediska přijatelné solí těchto sloučenin.
Příkladem výhodných antibiotik mohou být kyselina 7- [·«- (3-methylkarbamoyl-3-methy 1-1-ureido) -α-f enylacetamldo ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthíomethyl) -3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-[a-(3-methylkarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-a-(4-hydroxyfenyl)acetamldo ] -3- (5-methyl-l,3,4-thladlazol-2-ylthlomethyl) -3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-[ a- (3-methylkarbamoyl-3-ríiethy 1-1-ureldo) -«- (4-hydroxyf eny 1) acetamldo] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-2-ylthiomethyl j-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7- [ a- (3-methylkarbamoyl-o-uřeido) -α-fenylacetamldo ]-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylová, kyselina 7-[ a- (3-methylkarbamoyl-3-methyl-l-ureldo) -a- (2-thlenyl) acetamldo ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthlomethyl) -3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-[ a- (3-methylkarbamoyl-l-ureldo)-ία·- (2-thienyl} acetamldo ] -3- (1-methy l-lH-tetгazol-5-ylthlomethyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-[a-(imldazolldln-2-on-l-ylkarbonylamlno) -«-fenyl acetamldo ] -3-(1-methy l-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-[.a-(3-methylkarbamoyl-3-methyl-methyl-l-ureldo) -«- (3-chlor-4-hydroxyfenyl)acetamldo]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylová, kyselina 7- [ a- (3-methylkarbamoyl-3-inethyl-1-ureldo) -«- (3,5-dichlor-4-hydroxyf enyl) acetamldo]-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová a farmaceuticky přijatelné netoxické soli těchto látek.
Účinná dávka in vivo (EDso) v mg/kg pro některá antibiotika vzorce I byla stanovena na experimentálních Infekcích u myší. V tabulce II jsou uvedeny EDso u infekcí Streptococcus pyogenes a Escherlchla coli. V tabulce je uveden význam symbolů R“, R‘ a Ri a Rž ve vzorci I.
TABULKA II . Zkoumaná látka EDso. (mg/kg x 2) i. p.
R“ R' Ri Rž S. pyogenes E. coli
| CHs | Н | fenyl | tet1 | 0,7 | 72 |
| СНз | СНз | 4-hydroxyfenyl | tet | 0,7 | 72 |
| Η | Н | fenyl | tet | 0,7 | <72 |
| СНз | Н | 4-hydroxyfenyl | thlad2 | 0,7 | <72 |
| СНз | Н | 2-thienyl | tet | <7,2 | < 72 |
| СНз | СНз | fenyl | acetoxy | <7,2 | <7,2 |
1) tet = 1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthlo2) thlad = 5-methyl-l,3,4-thiadlazol-2-ylthio-.
1S
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Přikladl
N-methylkarbamoyl-N-methylkarbamoylchlorid
К chladné suspenzi 22,0 g (0,25 molu) sym-dimethylmočoviny v dlchlorethanu se po kapkách za míchání přidá chladný roztok 30,0 g (0,3 molu) fosgenu v 90 ml .dlchlorethanu. Po ukončení přidání fosgenověho roztoku se reakční směs nechá míchat jednu hodinu při teplotě místnosti a pak se zahřeje na 80 °C a probublává se jednu hodinu dusíkem. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří a vzniklý gumovitý zbytek se dvakrát extrahuje 350 ml etheru. Extrakty se smísí a odpaří, aby vzniklo 25,0 g karbamoylchloridu.
Příklad2.
Imidazolldin*2-on-l-ylkarbonylchlorid
К promíchávané suspenzi 35,0 g 2-imidazolidlnu v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu chlazené na ledové lázni se přidá chladný roztok 40 g fosgenu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se za teploty místnosti míchá asi 16 hodin a filtruje sé, aby se odstranily nerozpustné části. Filtrát se za sníženého tlaku koncentruje a reakční produkt se precipituje z koncentrátu po přidání acetonu a petroletheru. Produkt se získává filtrací a sušením na filtru.
Příklad 3
Příprava 7-[ a- (3-methylkarbamoyl-3-methyl-l-ureido ] -a- (4-hydroxyf enyl) acetamido )-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cef em-4-karboxylové kyseliny
К suspenzi 483 mg (1 mmol 7-[D-a-amino-ar- (4-hydroxyf enyl) acetamido )-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 8 ml bezvodého acetonitrilu obsahujícího 2 ml propylenoxidu přechovávané pod atmosférou bezvodého argonu se přidá 1 ml bis-(trimethylsilyl) acetamidů. Po vytvoření roztoku se reakční nádoba a roztok chladí na 0 až 5 °C. Ke chlazenému roztoku se po kapkách za stálého míchání přidá roztok 150 mg (1 mmol) N-methylaminokarbonyl-N-methylkarbamoylchloridu ve 2 ml bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se promíchává 2 hodiny a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se vlije do směsi vody a ethylacetátu a pH směsi še upraví na pH 9. Vodná vrstva se oddělí a znovu rozvrství čerstvým ethylacetátem. pH vodné vrstvy se upraví na pH 2,5, a ethylacetátová vrstva se od dělí, promyje se dvakrát solným roztokem a suší se nad síranem sodným. Bezvodý ethylacetátový roztok obsahující reakční produkt se odpaří ve vakuu do sucha, aby se získal, produkt jako slabě žlutý prášek. Produkt se rozpustí v ethylacetátu a částečně precipituje přidáním petroletheru к roztoku. Precipitát produktu se filtruje a usuší, aby se získalo 138 mg. Další část produktu se získá odpařením filtrátu.
NMR (60 MHz, DMSÓ de):
9.8 (d, J = 7, 1H),
9.3 (d, J = 8, 1H),
7.4 až 6,5 (m, 5H),
5,85 až 5,50 (g, 1H),
5,50 až 5,30 (d, J = 7, 1H),
4.9 (d, J = 5, 1H),
4,3 (široké, 2H),
5 (s, 3H),
3,6 (široké, 2H),
3,1 (s, 3H) a
2,65 (d, J = 3, 3H) delta.
Pro C22H25N9O7S2 vypočteno:
44,66 % C, 4,26 0/0 H, 21,31 %..N, nalezeno:
44,32 % C, 4,34 % H, 19,32 % N.
Příklad 4
Příprava 7- [ a- (3-methylkarbamoyl-3-methyl-l-ureido) -a- (4-hydroxyf enyl) acetamido] -3- (5-methy 1-1,3 4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylové kyseliny
К suspenzi 2,12 g (4 mmol) kyseliny 7- (D-a-amino-α- (4-hydroxyfenyl) acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazól-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové v 32 ml bezvodého acetonitrilu obsahujícího 8 ml propylenoxidu a udržovaném pod atmosférou bezvodého argonu še přidají 4 ml bls(trimethylsilyl)acetamidů za stálého míchání. Po vytvoření roztoku se roztok zchladí na 0°C a po kapkách se přidá za míchání 600 mg (4 mmol) N-methylaminokarbonyl-N-methylkarbamoylchloridu v 8 ml bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se 2 hodiny míchá a během této doby se teplota směsi nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se vlije do směsi vody a ethylacetátu a pH vodné vrstvy se upraví na pH 8,5. Vodná vrstva se oddělí a rozvrství čerstvým ethylacetátem. pH vodné vrstvy se pak upraví na asi 2,5 a ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného a suší nad síranem sodným. Bezvodý roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku, aby vzniklo asi 1,6 g produktu jako světle žluté pevné látky. Produkt se rozmělní s ethylacetátem a nerozpustný produkt (645 mg) se odfiltruje. Filtrát se koncentruje odpařením, '9.2 В 1 aby . vzniklo 423 mg .precipitovaného produktu. Poslední filtrát . se. · odpaří do sucha, abyse získalo · 5.130 mg. . Všechny- ·tři svrchu uvedené frakcie.se ukázaly , jako , .stejné při chromatografování . na · silikagelových tenkovrstevných · chromatogramech · - s · použitím směsi · chloroform, :.methanol ' (7 : 3, . objemově) · pro.-.yývoi-a -bud' - jódových· · par, nebo ultrafialového · -světla · k . . vizualizaci vyvinutých skvrn. · ' ; - ’ ... . ... .
Pro C25H25N7O7S3;
vypočteno: :'
45,40 % C, 4,15 % H, 16,13 θ/ο N, .· nalezeno: · '·
45,53 % C, 4,47 % H, 14,85· % N. ·
Elektrometrická titrace v 66% · 'dimethylformamidu ukazuje přítomnost · dvou; titrovatelných skupin .· ,, pKa 4,8 a 12,2 a zdánlivou molekulární hmotnost, jak se kalkuluje z titračních dat 587 (kalkulovaná
m. h. = 607).· Infračervené absorpční spektrum (mul s minerálním olejém) vykazuje charakteristickou (--aktamkarbonylovou absorpci při vlnobtu asi 2920 a · NMR spektrum je v souhlasu s očekávaným produktem.
UV absorpční spektrum (methanol):
Amax 303· ·ε··= 9,246·
Amax; .27.5· · = 9,273
Ama>x-229 · ε = 10,254.·
P ř í k 1 · a d ' 5
Příprava · · .'7-.[,a- (-3-methylkarbamoyl-3-methyl-1-ureíido)-α-f enylacetamido ] -3-acetoxy- ·.
methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny · „Shora· jmenovaná sloučenina se připraví uyedéním· · do .reakce . kyseliny 7- (D-a-aminoXffenyí.acetamido)·-3-acetoxymethyl-3-<?eeeim-l-karboxylové · (cefaloglycin) s . N-methyíaminokarbony--N-methylkarbamoylchloridem· . s - použitím reakčních podmínek· úžttýeh-y příkladu . 3. · 158 mg .získaného produktu· je · tvořeno bílou krystalickou tuhou látkou. .
NMR · (60· MHz, DMSO de):
7,45 (s, . 5H),.·
5,9 až 5,4 (m, 2H),·
5,2 až · 4,4 (m, . 3H), ,
3.6 (široký, · 2H),.
3,15 (s, 3H),
2.7 (s, 3H) a 2,05 (s, 3H) delta.
Příklad ·6 · . ..... ' ·'·. ··· . ; ______
Příprava 7- [ D-d- (imidazolidin-2-on-l-ylkarbonylamino)-a-fenylac etamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-kar-boxylovékyseliny
Suspenze 17,66 g dihydrátu cefaloglycinu ve 150 ml tetrahydrofuranu s vodou (80% tetrahydrefuran) · se chladí na ledové lázni a pH suspenze se upraví na 7,8 až 8,2 přidáním triethylaminu. K chladné (0°C) suspenzi · se . přidá po malých· dílech . 5,94 · g . . . N-chlorkarbonyllmidazolidin-2-onu,. - ..-Během přidávání kyselého ' chloridu .se ' pH· reakční směsi · . udržuje mezi . 7,5' až 8,0 . přidáváním triethylaminu podle . potřeby. .Po . přidání . kyselého · chloridu' .-.se · · reakční · .směs,·..-míchá . - při 0°C .30-minut .a pak · dalších 20. · minut · -za teploty-místnosti. Reakční. směs.·; (pH — ·. 7,5). se · zředí 130 . · ml. .-vody; a pak . se . . odpaří, . aby se · odstranila. většina tetrahydrofuranu. Vodná-. fáze se · jednou · extrahuje · etherem-.' a ·-pak se rozvrství ethylacetátem. pH· vodné . .vrstvy se upraví zředěnou kyselinou;--ehhorovodíkovou na pH 1,5 až 2,0. Ethylacetátová vrstva se oddělí a.promyje ' se vodou -a. suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením bezvodého ethylacetátového roztoku' za tgge®éhio tlaku se získá produkt jako amorfní pevná látka.-· . - ..··.. ··.·· · 7
Příklad · 7 . .
Sledováním acylačního postupu a podmínek popsaných v příkladě 6 . se uvede do reakce kyselina · 7-(D-a-amino-2-fenylacetamido) -3- (l-methyl-lH-tetrazo--5-ylthlo- .. ·> methyl)-3-cefem-4-karboxylová . · s · N-chlor-karbonylimidazolidin-2-onem', · aby vznikla kyselina · 7-[D-(a-/imidazolidin-2-on-jylkarbonylamino/) (w-f enylacetamido]-3- (1-meehyy-lH-tetr azol-5-yllthiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová. . Příklade '
Sledováním postupů a . s užitím rozpouštědla a .podmínek popsaných v acylaci příkladu 6 se uvede do . reakce kyselina 7-(D-a-amino-a-fenylacetamido)-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazoí-2-ylthiomethyl)-3-c.efem-4-karboxylová . s · · chlorkarbonylimi-dazolidin-2-onem, aby vznikla kyselina 7-[D-a-.(imidazolidin-2-on-l-ylkarbonylamino)-ar-fenylacetamido ] -3- (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthlometttyl)-3-cef em-4-karboxylová.
Příkladů
Příprava 7-[a'-(3-methylkarbamoyl-l-ureido )-a-( 4-hydroxyfenyl) acetamido ]-3-(5-methy^l-,3,4-thtadiazol-2-ylthiome- . thyl)-3-cefem-4-karboxylátu sodného :
K .. suspenzi · 2,88 . . g (6 mmol 7-[D-«-amlno-a- (4-h-ydroxyf enyl )· acetamido ] -3- (5-methy-l*
-l,3,4-thiadiazol-2-^l^l:hioi^í^e]^^l)-3-cef em-4-karboxylátu sodného ve 48 ml bezvodého acetQipiri-lu: · za teploty místnosti se přidá·
198281
-ml “ -(BSA) .
Po .vzniku homogenního . roztoku přidá;., se
5,2 g·:. ψ-nitrofenylmethylkarbonátu. ..Reakční ...směs . se · -1 · hodinu míchá a vlije · se “ do směsi · vody a ethylacetátu. · pH se · upraví· na 6 · a · ethylace.tátová fáze · se oddělí . a · nahradí čerstvým · ethylacetátem. · pH vodní fáze se upraví na 2,5. Vodná vrstva se oddělí · a/zahodí. · Ethylacetátová. fáze se promyje · zředěnou kyselinou · ’·· chlorovodíkovou “ (pH; = = 2,0) a přidá se · čerstvá · voda. pH se · nai konec · upraví na 5,5 a “ vodná “fáze “ se ·lyofilizuje, aby se · získalo 1,3 “ g produktu · ve formě světle žlutého prášku.
NMR [DMSO de): ‘
2,7 (s, 6H, NHCHs $ thiadiazol CH3),
3,5 (šroké, 2H, C2-H?),· :
5,0 (d, J = 5, 1H, C6-H), ;
5.4 až 5,9 (m, 2H, C7-H δ postranní řetězec CH),
6.9 (d, · J = · 9, 2H, · aromatický) · a
7.4 (d, J · = 9, 2H, aromatický) delta.
Příklad 10 .....
Příprava 7-[a-(3-methylkarbamoyl-3- .
-methyl-l-ureido )-a-f enylacetamido ] -3-(5-methyl-l3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylátu sodného
K suspenzi 2,78 g 7-(D-a-amino-a-fenylacetamido) -3- (5-miethyl-l,3,4-thiadiazol-2-y nhiomeehy 1) -3-cefem-4-karboxylátu sodného ve 48 ml bezvodého acetonitrilu obsahující · 12 · ml · própylénoxidu se přidá 6 ml bis-(trimethylsllyl)acetamidu. Po získání homogenního · roztoku se roztok chladí · · na asi 0°C a přidá se roztok 6 mmol N-methylaminokarbonyl-N.-methylkarbá.moylchloridu v 12 ml bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se 2 hodiny míchá.
Produkt se získá postupem 'podle · pracovních procedur popsaných v příkladu 9 a získá se · 11 g “ sodné soli produktu. ' IR (mul) /β-laktamkarbonylová absorpce při asi 2920 cm-1.
NMR· (DMSO de):
2,7 (široké, 6H, NHCH3 thiadiazol CHs),
3,1 (s, 3H, N-CHj),
4.4 [široký, · 2H, C(3‘)H2),
4.9 [d, J=4,5, 1Ή; C(6)H], .
5.4 až 5,9 [m, 2H, C(7)H a postranní ře- ' těžec CH],
9.4 (d, J=9, 1H, NH) a
10,0 · (d, J=7, · 1H, NH) delta.
Příklad 11
Příprava 7-[«- (3-methylkarbamoyl-3-methyl-1-ureido) -a- (2-thleny 1) acetamido )-3-( li . -methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- · · '
-cefem-4-karboxylové kyseliny ' “.
K suspenzi 234 mg 7-[a-amino-a-(2-thienyl ) acetamido ]-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl']-3-cefem-4-karboxylové · kyseliny ve 4 - ···ml bezvodého acetonitrilu · obsahující · 1 ml propylenóxidu se pod argonem přidá · 0,5 “ · ml bis-(trimethylsilyl)acetamidu, aby se vytvořil homogenní roztok. Roztok se · chladí na 0 °C a přidá · se roztok 75 mg N-méthylaminokarbonyl-N-methylkarbamoýlchío-ridu v 1 ml acetonitrilu. Reakční směs se 2 hodiny míchá a pak se vlije do směsi vody a ethylacetátu. pH · vodné fáze se upraví na 6 a organická vrstva se oddělí. Čerstvý ethylacetát se přidá k vodné fázi a pH se upraví na 2,5 zředěnou kyselinou · chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí, suší a · odpaří do sucha, aby se · získal produkt. : ‘
Pro C20H23N9O6S3 * - ·· vypočteno:
41,30 % C, 3,99 · % H, 21,68 % N; nalezeno: ·<
41,78 °/o C, 4,14 % ·· H, “ 21,73 “ ·% · N. ··
UV (meth’anol):' λ max 238 ε 17,475.
λ max 270 ε 9,000'
P ř í k 1 a d 1 2
Příprava p-nitrofenylmethylkarbamoylkarbamátu :‘
Methylmočovina · · (3,7 · g,· 50 mmol) ·· a/p-nitrofenylchlorformiát “ (50 · · mmol) se poiiechají · reagovat pod “ dusíkem· v 10 ml béžvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs “ · se zpočátku vyčeří a produkt začne precipitovat z čirého roztoku: Směs se ““ 18 hodin promíchává’ a precipitovaný produkt se filtruje. Produkt se promyje vodou “a diethyletherem, aby· · se získalo 5,9 g přibližně·' 50:50 směsi p-nitrofenylmethylkarbamoylkarbamátu a· p-nitrofenylkarbamoyl-N-methylkarbamátu, “· což prokazuje · nukleární magnetická resonance. ..’·.· '
P ř í k · 1 a d 1 3 : 1
Příprava- 7-[αř(3-methylkaгbamoy1ll-ureido) -α-f enylácetamido )-3-( 1-me thyl-lH-tetr azol-5-yllhiomethyl)-3-cef em-4-kar- , boxylové kyseliny
Pod argonem držená suspenze 2 mmol · 7- (α-amino-ar-f enylacetamido )-3- ( 1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylové · “kyseliny v · 16 “ “ ml bezvodého· acetonitrilu · se solubilizují · přidáním 2 · · ml bis-(trimethylsilylacetamidu. Za míchání se přidají 4 mmol směsi produktu, · získané jak bylo popsáno v příkladu 12 (směs p-nitrofenylmethylkarbamoylkárbamátu “ a p-nitrof enylkarbamoyl-N-methylkarbamátu ]. Reakční směs · se · v několika minutách vyčeří · a míchá · se asi · 2· hodiny. . : .
Reakční směs se · vlije do směsi vody “ a
19В281 ethylacetátu a pH se upraví na 6. Ethylacetátová vrstva se oddělí a zahodí. Vodná fáze se znovu rozvrství čerstvým ethylacetátem a pH vodné fáze . -se upraví na 2,5. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší a odpaří ve vakuu. Vyprodukovaný zbytek se rozmělní s diethyletherem, aby vzniklo 600 mg' produktu jako bledě žlutého prášku.
Pro C21H23N9O6S2 vypočteno:
44,91 % C, 4,13 ·% H, 22,45 % N, 11,42 % S; nalezeno ·
44,66 % . C, 4,34 θ/ο H, 22,29 °/o ty 11,28 % S.
UV (methanol): λ max 272 ε 11,091
NMR (DMSO de):
2,6 (d, J5Hz, '3H, NHCH3),
3,9 [S, 3H, -CH4 tetrazol),
3,55 (široký, 2H, CHz), 5,0' [d, J=5, IH, C(6)H],
5,4 až 5,9 [m, 2H, C(7)H a postranní řetězec CH],
7.3 (S, 5H, Q),
8.4 (d, J=7, IH, NH),
8,8 (S, IH, NH) a
9.4 (d, J=9, IH, NH) delta.
Příklad 14
Příprava 7-[ a- (3-methylkarbamoyl-l-ureido) -a- (4-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- [ 5- -methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cefeín-4-kárboxylové kyseliny
K . suspenzi 988 mg (2 mmol) 7-[a-amino-a- (4-hydroxyf enyl) ácétamidó ] -3- (5-meth.yl-l,3,4-thiadtazol-2-ylthiomethýl)-3-cefem-4-karbo.xylové kyseliny v 16' ml 'bezvodého acetonitrilu se pod .argonem - přidají 2 ml bis-(trimethylsilyl) acetamidu. Získá se homogenní roztok a přidá se 1,43 g (6 mmol) směsi produktu obsahující 50 θ/ο p-nitrofenylmethylkarbamoylkarbamátu (příklad 12). Po ' jednohodinovém ' míchání se z reakční směsi získá produkt postupem podle pracovních procedur' popsaných v příkladu 13. 524 mg produktu se získá ve formě světležlutého prášku.
UV (methanol):
λ max 232 ε 16,072 λ max 275 ε 14 309
IR (mul): /Mlkkamkarbonylová absorpce při asi 2900 cm“1.
Příklad 15
Příprava 7- [a- (3-methylkarbamoyl-l-ureldo) -a- (2-tJhíenyl) acetamido ]-3- (l-methyl-lH-tetr azo--5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
K ' suspenzi ' 435 mg (0,93 mmol) 7-[D-a-amino-cr- (2-thieny 1) acetamido )-3-( 1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthlomethyl) -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 8 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 1 ' ml bis- (triměthylsilyl) acetamidu. Po získání homogenního roztoku ' se přidá 1,4 g p-nitrofenylmethylkarbamoylkarbamátu.
Reakční směs se míchá 90· minut' při .teplotě místnosti. Produkt se získá z reakční směsi postupem podle pracovních procedur popsaných v příkladu 11. 341 'mg produktu se získá ve formě bílého ' prášku.
Pro C29H21N9O6S3 :·. .
vypočteno:
40,20 % C, 3,73 θ/ο'.Η, 22,21 θ/ο N, ' 16,95 % ' S; nalezeno:
.39,86 % C, 4,02 θ/ο ' H, ' '22,88 θ/ο N, 14,66 θ/ο S.
IR (mul) (f-lakkaimkarbonylová absorpce při asi 2920 cm“1.
UV (methanol):
λ max 235 ε 14,450 λ max 272 ε 9,360 : .
NMR (DMSO do): ,1
2.6 (d, J=4,5, 3H, ' NHCH3),
3.6 [široké, 2H, C(-2.)H2),
3.9 (5, 3H, tetrazol CHs),
4,25 [široké, 2H, C(3‘)H2],
5,1 [d, J=5, IH, C(6)H],
5.6 až 5,9 [m, 2H,,C(7)H a postranní řetězec CH], '
6.9 až 7,6 (m, 4H, thiofen 1NH),
8.4 (d, J=8, IH, NH),
8.9 (S, IH, NH) a P
9.5 (d, J=8,5, IH, ' NH) delta.
Příklad 16 ' ,
Příprava p-nitrofenýlfenylkarbamoylkarbamátu :, ,
K promíchávanému '' roztoku 6,8 g fenylmočoviny v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu přechovávanému na 0 °C pod dusíkem se přidá 5,05 ' ' g p-nitrofenylchlorformiátu. Reakční směs se ' ponechá ohřát na' teplotu místnosti a míchá se asi 18 hodin. Směs se do sucha ' odpaří a .' zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok še dvakrát promyje vodou, dvakrát roztokem' chloridu sodného' a filtruje se ' přes strah sodný. Filtrát se dosucha odpaří, aby se získalo ' 4,9 g produktu jako bílého prášku..
Příklad 17 /л
Příprava 7- [ a- (3-^i^^;^^l^arbamoyl-l-ureido) -α-f ehylacetamldo. ] r3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Suspenze 950 ' mg :(2 ' mmol)' 7-(D-a-ami196261
Příklad 20
Příprava p-nitrofenylkarbamoylkarbamátu
P ř í k 1 a · d 1 8
Příklad 21
Příklad 19
Pro C20H21N9OGS2
Sledováním postupů popsaných v příkladu 17, 2 mmol 7-(a-amino-a-fenylacetamido) -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se uvede při 0°C v bezvodém acetonitrilu do
Příprava 7- [«a- (3-karbamoylll-ureido)-a-f enylacetamido ] -3- (1-methy 1-lH-tetrazol-5-^-^ll^l^ioi^í^t:lh^].)-3-cef em-4-karboxylové kyseliny
Příprava 7- [w- (3-benzylkarbamoy 1-1-ureldo) -a-f enylacetamido ] -3- (1-methyl-lHltetrazoll5-ylthiomethyljl3-cef em-4-karboxylové kyseliny
Příprava 7-[a-(3-furfurylkarbamoyl-l-ureido) -α-f enylacetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-S-ylthlomethyl) -3-cef em-4-karboxylové kyseliny vypočteno:
43,87 % C, 3,87 % H, 23,02 % N, 11.71 % S, nalezeno:
43,77 0/0 c, 4,00 % H, 22,86 % N, 11,41 % S.
reakce s bis-(trimethylsilyl)acetamidem a 1,22 g plnitrofenyllNlfurfurylkarbamoylkarl bamátu, aby vznikla výsledná sloučenina.
no-a-f enylacetamldo )-3.-( l-methyl-lH-tetrazol^-ylthiornethyl^-cefem^-karbo- xylové kyseliny v 16 ml bezvodého. acetonitrilu při 0°C se solubilizuje pod dusíkem přidáním 2 ml bis-(trimethylsilyl)acetámidu. Za míchání se přidá 1,2 g p-nitrofenyl-N-fenylkarbamoylkarbamátu -připraveného podle způsobu popsaném - v příkladu 16. Reakční - smés se míchá 1 hodinu a produkt se získá postupem podle pracovních procedur popsaných v příkladu 11. Získá se - 839 mg produktu jako světležlutého prášku.
NMR (DMSO de):
3,6 [široké, 2H C(2)-H2],
3,95 (S, 3H, tetrazo--CH5),
4.3 [široké, 2H, -C(3‘)-H2], -
5,0 [d, - J=5, 1G, C(6)-H],
5.5 až 5,9 [m, - 2H, C(7)-H, postranní řetězec CH],
7,0 až 7,6 (široké, 10H, aromatické),
8.4 (d, J=7,5, 1H, NH),
9.1 (s, 1H, NH),
9.6 (d, J=9, 1H, NH), /9,8 (S, 1H, - NH).
Sledováním postupů popsaných v příkladu 17 2 mmol 7-(a-amino-a-fenylacetamido) -3- (l-methyl-1 H-tetr azol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozpustí v acetonitrilu s bis-(trimethylsilyl)acetamidu a uvedou do reakce s 1,26 g p-nitrofenyliN-benzylkarbamoylkarbamátu, aby vznikla výsledná sloučenina.
NMR (DMSO de):
3.6 [široké, 2H, C(3)H2],
3,9 (S, 3H, tetrazol CH3),
4.3 [široké, 4H, C(3‘)-Hž a benzyl CHž],
5,0 [d, J—5, 1H, C(6)H],
5.4 až 5,9 [m, 2H, C(7)H postranní řetězec CH],
7.2 až 7,6 (m, 10H, aromatický),
7,8 (t, J=5,5,1H), .
8.4 (d, J=7, 1H, NH),
8.95 (S, 1H, NH),
9.5 (d, J=8, 1H, NH).
NMR (DMSO de): ......
3,55 [široké, 2H, C(2)-Hž],
3.9 (S, 3Η, tetrazol CHj),
4.3 [široké, 4H, - C(3‘)-Hž a thiofen CH2], . 5,0 (d, J = 5, 1Η, C(6)H],
5.4 až 5,9 [m, 2H, C(7)-H a postranní řetězec CH],
6.3 [m, 2Η, thiofen aromatický),
7,2 až 7,9 (m, 7H, - aromatický NH),
8.4 (d, J = 7, 1H, NH),
8.9 (s, 1H, -NH),
9.4 (d, J = 8, 1H, NH).
Ke - směsi - 1,20 g (20 mmol) močoviny a 2,02 g (10 mmol) - p-nitrofenylchlorformiátu v suché baňce pod dusíkem se přidá 10 ml bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se okamžitě vyčeří a pak se vytváří precipitát. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a precipitát se filtruje, promyje sé - vodou a suší ve vakuu. Sušený produkt se rozmísí s etherem 0 znovu usuší, aby se získalo 1,0 g krystalického produktu.
K suspenzi 2 mmol 7-(a-amino-a-fenylacetamido )-3-( 1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 20 ml bezvodého acetonitrilu pod argonem se přidá A ml bis-(trimethylsilyl)acetamidu. Po vytvoření homogenního roztoku se vzniklý - roztok do sucha odpaří. Zbylý vysušený bílý prášek - se rozpustí - v dimethylformamidu a roztok se pod argonem přidá za stálého míchání k 20 mmol p-nitrofenylkarbamoylkarbamátu - (příklad 20) - v 10 ml dimethylformamidu obsahujícího 20 mg monohydrátu - - 1-hydroxybenzotriazolu. Reakční směs se 72 hodin při teplotě - místnosti míchá a pak -se zředí vodou a produkt se extrahuje ethylacetátem za pH asi 2,5. Extrakt se promyje, usuší a odpaří, aby vznikl produkt jako amorfní prášek.
UV (methanol):
Amax 250 ε 8,957.
NMR (DMSO de):
3,55 [člroké, 2H, C(2)Hz],
3,95 (S, 3H, tetrazol-CH3),
4,45 [široké, 2H, C(3‘)H2],
5,0 [d, J = 5, 1H, C(6)H],
5.4 až 5,9 [m, 2H, C(7)H a postranní řetězec CH],
6,75 (široké S, 2H, —NHz),
7,4, (S, 5H, fenyl),
8,51 (d, J = 7, 1H, NH),
8,8 (S, 1H, NH) a
9.5 (d, J = 10, 1H, NH) delta.
Příklad 23
Příklad 22
Pro C4H8N2O3S e 9 328 e 15 995.
UV methanol: Amax 270 Amax 233
Příprava 3- (methylsulfonyl) imidazolídin-2-On---ylkarbonylchlóridu
Příprava 7- [ a- (3-methylsulfonylimidazo lidin-2-on-l-ylkarbonylamino)-ce- (2-thienyl) acetamido )-3-( 1-methyl-lH-tetr azol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylové kyseliny τίαΊρτρτίλ*
29,47 % C, 4,96 % H, 17,17 % N, 19,50 % S. ' vypočteno:
29,26 % C, 4,91 % H, 17,06 % N,
19,53 % S,
K suspenzi 10,7 g imidazolid-2-onu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách za stálého míchání při teplotě místnosti přidá 15,7 g methansulfonylchloridu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při asi 40° Celsia a pak se zahřeje na teplotu varu s použitím zpětného chladiče na jednu hodinu.
Reakční směs se ve vakuu odpaří, residuum konzistence hustého sirupu se suší ve vakuu asi 18 hodin. Sušené residuum se krystalizuje z horkého acetonu, aby vzniklo 7,1 g N-methylsulfonylimidazolid-2-onu. Procentuální elementární složení produktu bylo určeno mikroanalýžou.
Na roztok 4,1 g shora popsaného produktu v dioxanu se působí 7 g trimethylchlorsilanu a 5 g triethylaminu.
Roztok se zahřeje na teplotu varu s použitím zpětného chladiče asi na 2,5 dne a pak se zchladí na teplotu místnosti. Precipitát hydrochloridu triethylaminu se filtruje a na filtrát se působí 3 ml fosgenu. Filtrát se nechá stát 2 dny při teplotě místnosti a odpaří se ve vakuu do sucha. Zbytek se krystalizuje· z horkého acetonu a produkt se dále suší ve vakuu, aby vzniklo 2,8 g výsledné· sloučeniny tající při asi 178 °C.
K roztoku 200 mg 7-[a-amino-a-(2-thienyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol^-yRhiomethyl^-cefemH-karboxylové . kyseliny ve 25 ml dlchlormethanu se přidají 2 molární ekvivalenty triethylaminu a špetka síranu sodného. Směs se filtruje a k filtrátu se přidá 100 mg 3-methylsulfonylimidazolidin-2-on-l-ylkarbonylchloridu. Reakční směs se 3 hodiny míchá na vodní lázni a potom se dichlormethan odpaří. Zbytek se za pH 2 extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a voda se odstraní. Bezvodý extrakt se odpaří ve vakuu a zbytek se dvakrát rekrystalizuje ze směsi acetonu diethylether : petrolether, aby vzniklo 109 mg produktu.
NMR (DMSO de):
3,45 (S, 3H, CH3SO2—),
3,65 [AB, 2H, C(2)-Hž],
3,8 (široké, 4H, CH2CH2),
3,95 (S, 3H, tetrazol CH3),
4,6 [AB, 2H, C(3‘)-H2],
5,05 [d, J = 5, 1H, C(6)-H],
5,75 [dd, J = 8, J2 = 5, 1H, C(7)-H],
5,88 (d, J = 7,5, 1H, postranní řetězec CH),
6,94 až 7,15 (m, 2H, thiofen aromatický), 7,4 až 7,5 (dd, 1H, thiofen aromatický),
8,72 (d, J = 7, 1H, NH) a
9,51 (d, J = 8,5, 1H, NH) delta.
Podle způsobů popsaných ve shora uvedených příkladech se připraví 7-[a-(3-methylkarbamoyl-3-methylll-ureido) -a- (4-hydroxyf enyl) acetamido ]-3- (l-me thy--1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina a 7-[D-«-(imidazolidrn-2-on-1-ylkarbonylamino) -α-f eny lacetamido ] -3- (l-methyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl) -3-cefem-4-lkarboxylová kyselina.
Claims (2)
1. Způsob výroby 1-ureidosubstituovaných
3-thlomethylcefalosporinových sloučenin obecného vzorce I kde
R má shora uvedený význam, a
A znamená atom chloru nebo skupinu kde
Ř je 3-substltuovaná ureidoskupina vzorce a
H o < I II
R — N—C—N— , kde
Ru je atom vodíku, methyl, fenyl, benzyl nebo furfuryl,
R‘ je atom vodíku nebo methyl,
Ri je fenyl, hydroxyfenyl nebo thienyl,
R2 znamená acetoxyskupinu, skupiny vzorců a popřípadě se převede takto získaná kyselina na netoxíckou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu 1-ureidosubstituovaných 3-thiomethylcefalošporinových sloučenin obecného vzorce I kde
R je 3-substituovaná ureidoskupina vzorce
H O
N—C—N— ,
N--N
-S-O °°b-s z
kde
Z znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, dále také farmaceuticky přijatelných netoxických solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II kde
R“ je methyl,
R( je atom vodíku nebo methyl,
Ri je fenyl, hydroxyfenyl nebo thienyl,
R2 znamená acetoxyskupinu, skupiny > N —N м—aj z
COOH kde Z znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, dále také farmaceuticky přijatelných netoxických solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II (II) kde
Ri a Rž mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
O
II
R—C—A ,
19В261 kde
Ri a R2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
O
II R—C—Cl , kde
R má shora uvedený význam, a popřípadě se převede takto získaná kyselina na netoxickou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45651674A | 1974-04-01 | 1974-04-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196261B2 true CS196261B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=23813076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS752206A CS196261B2 (en) | 1974-04-01 | 1975-04-01 | Method of producing new compounds of 1-ureidosubstituted 3-thiomethylcephalosporine |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS614837B2 (cs) |
| AR (1) | AR210258A1 (cs) |
| AT (1) | AT337896B (cs) |
| BE (1) | BE827408A (cs) |
| BG (1) | BG27376A3 (cs) |
| CA (1) | CA1096373A (cs) |
| CH (1) | CH627471A5 (cs) |
| CS (1) | CS196261B2 (cs) |
| DD (1) | DD118648A5 (cs) |
| DE (1) | DE2514019A1 (cs) |
| DK (1) | DK130375A (cs) |
| ES (1) | ES436198A1 (cs) |
| FR (1) | FR2265394B1 (cs) |
| GB (1) | GB1504589A (cs) |
| HU (1) | HU170816B (cs) |
| IE (1) | IE42705B1 (cs) |
| IL (1) | IL46956A (cs) |
| NL (1) | NL7503883A (cs) |
| PH (1) | PH13642A (cs) |
| PL (1) | PL101400B1 (cs) |
| RO (1) | RO67392A (cs) |
| SE (1) | SE423392B (cs) |
| ZA (1) | ZA752004B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4198406A (en) | 1975-11-27 | 1980-04-15 | Beecham Group Limited | Carbamoyl heterocyclicthio cephalosporins and pharmaceutical compositions formulated therewith |
| US4063019A (en) | 1976-03-30 | 1977-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)amino]carbonyl]amino]-acetylcephalosporin derivatives |
| CN1069639C (zh) * | 1998-06-19 | 2001-08-15 | 山东沂蒙新华制药厂 | 1－氯甲酰基－3－甲磺酰基咪唑烷酮的制备方法 |
-
1975
- 1975-03-26 DK DK130375A patent/DK130375A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-03-28 HU HU75EI00000607A patent/HU170816B/hu unknown
- 1975-03-28 IL IL46956A patent/IL46956A/xx unknown
- 1975-03-29 BG BG029484A patent/BG27376A3/xx unknown
- 1975-03-29 PL PL1975179227A patent/PL101400B1/pl unknown
- 1975-03-29 DE DE19752514019 patent/DE2514019A1/de not_active Ceased
- 1975-03-31 RO RO7581853A patent/RO67392A/ro unknown
- 1975-03-31 PH PH16988A patent/PH13642A/en unknown
- 1975-04-01 CH CH411575A patent/CH627471A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 SE SE7503707-7A patent/SE423392B/xx unknown
- 1975-04-01 ES ES436198A patent/ES436198A1/es not_active Expired
- 1975-04-01 CA CA223,530A patent/CA1096373A/en not_active Expired
- 1975-04-01 FR FR7510143A patent/FR2265394B1/fr not_active Expired
- 1975-04-01 CS CS752206A patent/CS196261B2/cs unknown
- 1975-04-01 DD DD185120A patent/DD118648A5/xx unknown
- 1975-04-01 GB GB13383/75A patent/GB1504589A/en not_active Expired
- 1975-04-01 NL NL7503883A patent/NL7503883A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-04-01 AT AT247675A patent/AT337896B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 BE BE1006559A patent/BE827408A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 ZA ZA752004A patent/ZA752004B/xx unknown
- 1975-04-01 JP JP50040203A patent/JPS614837B2/ja not_active Expired
- 1975-04-02 IE IE705/75A patent/IE42705B1/en unknown
- 1975-04-10 AR AR258200A patent/AR210258A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL46956A (en) | 1979-10-31 |
| PL101400B1 (pl) | 1978-12-30 |
| AR210258A1 (es) | 1977-07-15 |
| JPS614837B2 (cs) | 1986-02-13 |
| AT337896B (de) | 1977-07-25 |
| IE42705B1 (en) | 1980-10-08 |
| IL46956A0 (en) | 1975-05-22 |
| BG27376A3 (en) | 1979-10-12 |
| FR2265394A1 (cs) | 1975-10-24 |
| SE423392B (sv) | 1985-05-03 |
| PH13642A (en) | 1980-08-18 |
| ES436198A1 (es) | 1977-01-01 |
| RO67392A (ro) | 1981-04-30 |
| ZA752004B (en) | 1976-11-24 |
| FR2265394B1 (cs) | 1978-07-28 |
| BE827408A (fr) | 1975-10-01 |
| DK130375A (cs) | 1975-10-02 |
| AU7963775A (en) | 1976-09-30 |
| SE7503707L (cs) | 1975-10-02 |
| IE42705L (en) | 1975-10-01 |
| DE2514019A1 (de) | 1975-10-02 |
| CA1096373A (en) | 1981-02-24 |
| NL7503883A (nl) | 1975-10-03 |
| DD118648A5 (cs) | 1976-03-12 |
| ATA247675A (de) | 1976-11-15 |
| HU170816B (hu) | 1977-09-28 |
| JPS50137995A (cs) | 1975-11-01 |
| GB1504589A (en) | 1978-03-22 |
| CH627471A5 (en) | 1982-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0567632B2 (cs) | ||
| CS204988B2 (en) | Process for preparing cephalosporine antibiotics | |
| US4138555A (en) | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides | |
| IE45452B1 (en) | 7-oxyiminoacylaminocephalosporins | |
| CS204957B2 (en) | Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives | |
| US3956292A (en) | 7-(α-FUROYLUREIDOARYL AND CYCLOHEXADIENYLACETAMIDO) CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS | |
| IE41590B1 (en) | Novel cephalosporin compounds | |
| US4245107A (en) | Cephalosporin derivatives and process for preparing the same | |
| US4061861A (en) | 7-[α-(2,3-DIHYDRO-2-OXO-1H-benzimidazol-1-ylcarbonyl-amino)arylacetamido]cephalosporins | |
| CS196261B2 (en) | Method of producing new compounds of 1-ureidosubstituted 3-thiomethylcephalosporine | |
| US4060686A (en) | Cephalosporins having a 7-(carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4162360A (en) | 3-Carbamoyloxymethyl-7-substituted oximino acetamido cephalosporanic acid derivatives | |
| US4224442A (en) | 7-Ureido acetamido substituted cephalosporin antibiotics | |
| US4101656A (en) | 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| IE44607B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| US3743644A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(isothiazol-3-,4-and 5-yl)carbonyl(thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4124762A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives | |
| US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
| US4150224A (en) | 7[[(1-Pyrrollyl)7 acetyl]amino]cephalosporin derivatives | |
| SU584788A3 (ru) | Способ получени уреидозамещенных цефалоспорановых соединений или их солей, или их эфиров | |
| KR790000945B1 (ko) | 우레이도 치환 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US4261991A (en) | Method of treating infections caused by Streptococcus faecalis | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4124761A (en) | 7-[(substituted-thiomethyl)phenyl] acetamidocephalosporin derivatives |