JPS6084293A - セフアロスポリン系抗生物質製造用中間体 - Google Patents
セフアロスポリン系抗生物質製造用中間体Info
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- JPS6084293A JPS6084293A JP59191427A JP19142784A JPS6084293A JP S6084293 A JPS6084293 A JP S6084293A JP 59191427 A JP59191427 A JP 59191427A JP 19142784 A JP19142784 A JP 19142784A JP S6084293 A JPS6084293 A JP S6084293A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
この発明は式（Ｉ）
、／°“・
ＩＩ式中、Ｒ１ハ水素、アルキル、フェナルキル−カル
ボアルコキシアルキル、アシルまたはカルボキシアルキ
ル、Ｒ２は水素−ピバロイルオキシメチルまたはカルボ
キシ保護基−に３は５員の窒素−酸素または硫黄含有複
素環（この環はアミノまたはアジドによって置換されて
いてもよい）＝Ｒ４は水″素−アセトキシ、カルバモイ
ルオキシまたは−５−Ｙ（式中−Ｙは置換されていても
よい複素環である）〕を意味する〕 で示される化合物のシン異性体の新規な製造法に関する
ものである。
ボアルコキシアルキル、アシルまたはカルボキシアルキ
ル、Ｒ２は水素−ピバロイルオキシメチルまたはカルボ
キシ保護基−に３は５員の窒素−酸素または硫黄含有複
素環（この環はアミノまたはアジドによって置換されて
いてもよい）＝Ｒ４は水″素−アセトキシ、カルバモイ
ルオキシまたは−５−Ｙ（式中−Ｙは置換されていても
よい複素環である）〕を意味する〕 で示される化合物のシン異性体の新規な製造法に関する
ものである。
式（Ｉ）の化合物は−例えば西ドイツ特許公開第２２２
’３３７５号、同第２５５６７３６号、同第２７０２５
０１号、同第２７０７５６５号、同第２７１５３８５号
、同第２９９２０３６号および多くの他の特許並ひに他
の刊行物に開示されている既知の有用なセファロスポリ
ン抗生物質を表わす。この種の抗生物質は、セファロス
ポリン核に結合する７−アシルアミド側鎖にオキシイミ
ノ基が存在することを特徴とする。このオキシイミノ基
はシン形配置またはアンチ形配置を有することができる
が−シン異性体がより好ましいということがすでに知ら
れている。
’３３７５号、同第２５５６７３６号、同第２７０２５
０１号、同第２７０７５６５号、同第２７１５３８５号
、同第２９９２０３６号および多くの他の特許並ひに他
の刊行物に開示されている既知の有用なセファロスポリ
ン抗生物質を表わす。この種の抗生物質は、セファロス
ポリン核に結合する７−アシルアミド側鎖にオキシイミ
ノ基が存在することを特徴とする。このオキシイミノ基
はシン形配置またはアンチ形配置を有することができる
が−シン異性体がより好ましいということがすでに知ら
れている。
Ｒ３の複数環は−へテロ原子として１個またはそれ以−
にの酸素および／または硫黄原子を有するのが好ましい
。しかし、更に１個またはそれ以上の窒素のへテロ原子
を有していてよい。好適な複素環としては、フリル−チ
ェニル、チアゾリル−チアジアゾリル−オキサシリルお
よびオキサジアゾリルが例示される。この複素環は前記
のように非置換でもよくまたはアミノもしくはアジド、
好ましくはアミンによって置換されていてもよい。好ま
しくは、Ｒ３の複素環はチアゾリルであり−これはアミ
ノによって置換されていることが好ましい。
にの酸素および／または硫黄原子を有するのが好ましい
。しかし、更に１個またはそれ以上の窒素のへテロ原子
を有していてよい。好適な複素環としては、フリル−チ
ェニル、チアゾリル−チアジアゾリル−オキサシリルお
よびオキサジアゾリルが例示される。この複素環は前記
のように非置換でもよくまたはアミノもしくはアジド、
好ましくはアミンによって置換されていてもよい。好ま
しくは、Ｒ３の複素環はチアゾリルであり−これはアミ
ノによって置換されていることが好ましい。
」１記シン異性体の特に好ましい一群は、式（Ｉａ）０
ＲＩ 〔式中−に□、Ｉ（２およびＲ４は前記の意味〕で示さ
れるものである。
ＲＩ 〔式中−に□、Ｉ（２およびＲ４は前記の意味〕で示さ
れるものである。
これらの構造において、Ｒ４は水素であり得る。
またーカルバモイルオキシであってもよい。しかしなが
ら−アセドキシまたは−５−Ｙが好ましい。
ら−アセドキシまたは−５−Ｙが好ましい。
Ｙで表わされる複素環の好適なものは−例えば上述の多
くの刊行物からよく知られている。好ましい複素環とし
ては−チアジアゾリルージアゾリルートリアゾリルーテ
トラゾリル、チアゾリル、チアトリアゾリル、オキサシ
リル、オキサシアシリ２ル、トリアゾリルピリジル、プ
リニル、ピリジル−ピリミジニル、ピリダジニル、ピラ
ゾリルまたはトリアジニルが例示される。これらの複素
環は非置換でもよく−また例えば３個以下の基で置換さ
れていてよい。好適な置換基としては−Ｃ１−４アルキ
ル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリム０−Ｃ１−
４アルキル、ヒドロキシ−オキソ、メルカプ１゛−アミ
ノ−カルボキシ、カルバモイル−ジー（Ｃ１−４）アル
キルアミノ、カルボキシメチル−カルバモイルメチル、
スルホメチルおよびメトキシカルボニルアミノが例示さ
れる。特に好ましいものとして従来技術で指摘されてい
る複素環部分としては、テトラゾリル−特に１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル、およびトリアジニル
、特に１．２．５．６−チトラヒドロー２−メチル−５
，６−ジオキソ−３５−トリアジン−３−イル、２．５
＝ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ
−ａｓ −）リアジン−３−イルまたは１．４．５゜６
−テトラヒドロ−４−メチル−５，６−シオキソーａｓ
−）リアジン−３−イルが例示される。好− ましくはに４はアセトキシ、１−メチル−１テトラゾー
ル−５−イルまたは２．５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキシーａｓ−トリアジンー３−イ
ルである。
くの刊行物からよく知られている。好ましい複素環とし
ては−チアジアゾリルージアゾリルートリアゾリルーテ
トラゾリル、チアゾリル、チアトリアゾリル、オキサシ
リル、オキサシアシリ２ル、トリアゾリルピリジル、プ
リニル、ピリジル−ピリミジニル、ピリダジニル、ピラ
ゾリルまたはトリアジニルが例示される。これらの複素
環は非置換でもよく−また例えば３個以下の基で置換さ
れていてよい。好適な置換基としては−Ｃ１−４アルキ
ル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリム０−Ｃ１−
４アルキル、ヒドロキシ−オキソ、メルカプ１゛−アミ
ノ−カルボキシ、カルバモイル−ジー（Ｃ１−４）アル
キルアミノ、カルボキシメチル−カルバモイルメチル、
スルホメチルおよびメトキシカルボニルアミノが例示さ
れる。特に好ましいものとして従来技術で指摘されてい
る複素環部分としては、テトラゾリル−特に１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル、およびトリアジニル
、特に１．２．５．６−チトラヒドロー２−メチル−５
，６−ジオキソ−３５−トリアジン−３−イル、２．５
＝ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ
−ａｓ −）リアジン−３−イルまたは１．４．５゜６
−テトラヒドロ−４−メチル−５，６−シオキソーａｓ
−）リアジン−３−イルが例示される。好− ましくはに４はアセトキシ、１−メチル−１テトラゾー
ル−５−イルまたは２．５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキシーａｓ−トリアジンー３−イ
ルである。
これらの構造において、ｋ□は水素であってよい。
またＣ１−４アルキル、好ましくはＣ１−２アルキル−
特にメチルであってよい。好適なフェナルキル基として
は−フエンーＣ１−４アルキル、特にベンジルが例示さ
れる。ｋｌはまたカルボアルコキシアルキル−例えばカ
ルボ（Ｃ１−２）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、特
にカルボ（Ｃ１−４）アルコキシメチル（例−カルボエ
トキシメチル）であってよい。好適なアシル基としては
−Ｃ２−５アルカノイルまたはＣ１−４アルコキシカル
ボニルが例示される。Ｒ１はまたカルボキシアルキル−
特にカルボキシ−ＣＩ−４アルキル（例、カルボキシメ
チル）であってよい。
特にメチルであってよい。好適なフェナルキル基として
は−フエンーＣ１−４アルキル、特にベンジルが例示さ
れる。ｋｌはまたカルボアルコキシアルキル−例えばカ
ルボ（Ｃ１−２）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、特
にカルボ（Ｃ１−４）アルコキシメチル（例−カルボエ
トキシメチル）であってよい。好適なアシル基としては
−Ｃ２−５アルカノイルまたはＣ１−４アルコキシカル
ボニルが例示される。Ｒ１はまたカルボキシアルキル−
特にカルボキシ−ＣＩ−４アルキル（例、カルボキシメ
チル）であってよい。
セファロスポリン分野でよく知られているように、」１
記化合物は遊離酸（Ｒ２−Ｈ）またはその塩類、例えば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、好ましくは
ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩の形態であってよ
い。他方−」１記化合物はエステル類、例えばピバロイ
ルオキシメチルエステル（Ｒ２−ピバロイルオキシメチ
ル）の形態であってよい。Ｒ２で表わされる他のカルボ
キシ保護基はよく知られており、アセトキシメチル、１
−アセトキシエチル、■−エトキシカルボニルオキシエ
チル、５−インダノイルまたは、好ましくはヘキサノイ
ルメチル、フタリジル、カル７Ｉ仕トキシメトキシメチ
ルまたは３−カルボエトキシ−１−アセトニルが例示さ
れる。
記化合物は遊離酸（Ｒ２−Ｈ）またはその塩類、例えば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、好ましくは
ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩の形態であってよ
い。他方−」１記化合物はエステル類、例えばピバロイ
ルオキシメチルエステル（Ｒ２−ピバロイルオキシメチ
ル）の形態であってよい。Ｒ２で表わされる他のカルボ
キシ保護基はよく知られており、アセトキシメチル、１
−アセトキシエチル、■−エトキシカルボニルオキシエ
チル、５−インダノイルまたは、好ましくはヘキサノイ
ルメチル、フタリジル、カル７Ｉ仕トキシメトキシメチ
ルまたは３−カルボエトキシ−１−アセトニルが例示さ
れる。
特に好ましい化合物は、式（！ｂ）
／″ＩＴ３
〔式中−Ｉへはアセトキシ−１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イルまたｈ’４２． ｓ−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジ
ン−３−イルを意味する〕 を有するシン異性体およびそれらの塩類である。
ゾール−５−イルまたｈ’４２． ｓ−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジ
ン−３−イルを意味する〕 を有するシン異性体およびそれらの塩類である。
式（Ｉｌ）、）（Ｄ化合物は−セホタキシｌｈ （Ｃｅ
ｆｏｔａｘｉｍ。
ｆｏｔａｘｉｍ。
鳴−アセトキシ）、５ＣＦ−１３６５（Ｒ，ｌ＝ １−
メチル−１１１−テトラゾール−５−イル）およびセフ
トリアキ７７ （Ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ −Ｒｏ １
３−９９０４ ）（１ら＝２，５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキシーａｓ−１−リアジン
ー３−イル）として、ナトリウム塩（Ｃｅｆｏｉａｘｉ
ｍと５ＣＥ−１３６５）またはジナトリウム塩（Ｃｅｆ
ｔｒｉａｘｏｎｅ ）の形態で知られている化合物であ
る。
メチル−１１１−テトラゾール−５−イル）およびセフ
トリアキ７７ （Ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ −Ｒｏ １
３−９９０４ ）（１ら＝２，５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキシーａｓ−１−リアジン
ー３−イル）として、ナトリウム塩（Ｃｅｆｏｉａｘｉ
ｍと５ＣＥ−１３６５）またはジナトリウム塩（Ｃｅｆ
ｔｒｉａｘｏｎｅ ）の形態で知られている化合物であ
る。
前述のように一式（Ｉ）の化合物は一般に公知であり、
種々の製造法が提案されている。その−っの方法として
一対応する７−アミノセフアロスボラン酸誘導体（これ
は保護されていてよい）を式〔式中、ｋｌおよびＲ３は
前記の意味〕で示される酸の反応性誘導体でアシル化す
る方法が挙げられる。
種々の製造法が提案されている。その−っの方法として
一対応する７−アミノセフアロスボラン酸誘導体（これ
は保護されていてよい）を式〔式中、ｋｌおよびＲ３は
前記の意味〕で示される酸の反応性誘導体でアシル化す
る方法が挙げられる。
提案されている各種の反応性誘導体の中には一活性エス
テル類が含まれる。式（Ｉ）のシン異性体の製造には一
式（Ａ）の酸の反応性誘導体も可能な限り高純度のシン
異性体の形態をしていなければならず、そのシン配置は
後続工程、特にアシル化工程において可能な限り影響を
受けないことが必要である。従来提案されている各種反
応性誘導体、特に活性エステル類では−シン配置が製造
または使用時に若干不安定であるので一アンチ異性体の
生成が増大し−その結果所望のシン異性体の収率の減少
をもたらすという不利益があった。
テル類が含まれる。式（Ｉ）のシン異性体の製造には一
式（Ａ）の酸の反応性誘導体も可能な限り高純度のシン
異性体の形態をしていなければならず、そのシン配置は
後続工程、特にアシル化工程において可能な限り影響を
受けないことが必要である。従来提案されている各種反
応性誘導体、特に活性エステル類では−シン配置が製造
または使用時に若干不安定であるので一アンチ異性体の
生成が増大し−その結果所望のシン異性体の収率の減少
をもたらすという不利益があった。
式（Ｉａ）の好ましい化合物の製造において起る他の欠
点は、実際上−アシル化工程前に側鎖のチアゾリル環の
アミノ置換基を保護することが必要であるということで
ある。さもなければ、競争反応が起こり、最終生成物の
収率の著しい減少をもたらす。しかし−アシル化工程前
に適当な保護基を導入しそして後にこれを除去すること
には一一般に、所望の最終生成物の収率および純度の低
下、並びに余分な反応時間−エネルギー−労力およびコ
ストが伴なう。
点は、実際上−アシル化工程前に側鎖のチアゾリル環の
アミノ置換基を保護することが必要であるということで
ある。さもなければ、競争反応が起こり、最終生成物の
収率の著しい減少をもたらす。しかし−アシル化工程前
に適当な保護基を導入しそして後にこれを除去すること
には一一般に、所望の最終生成物の収率および純度の低
下、並びに余分な反応時間−エネルギー−労力およびコ
ストが伴なう。
この発明は、所望のシン異性体を高い純度と収率で得る
ことができ−特に式（Ｉａ）のシン異性体を側鎖のチア
ゾリル環のアミノ置換基を保護する必要なくして高い純
度と収率で得ることができる方法を提供するものである
。
ことができ−特に式（Ｉａ）のシン異性体を側鎖のチア
ゾリル環のアミノ置換基を保護する必要なくして高い純
度と収率で得ることができる方法を提供するものである
。
詳しく述べると、この発明は式（Ｉ）のシン異性体およ
びその塩類の製造法を提供するものであり一上記方法は
式（ＴＩ） ０ＲＩ 〔式中、ｋｏは前記の意味、Ｒ′３は５員の窒素−酸素
または硫黄含有複素環（この環はアミン、保護アミンま
たはアジドによって置換されていてもよこの環は窒素原
子に加えて酸素−窒素および硫黄から選ばれる１または
２個の他のへテロ原子を有していてもよく、また置換さ
れていてもよくまたはそれ自体置換されていてもよいベ
ンゼン環に縮合されていてもよい）を意味する〕 で示される化合物のシン異性体を一式（■）〔式中、Ｒ
２およびＲ４は前記の意味−に５は水素またはアミノ保
護基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、必要に応じて得られる生
成物を脱保護し、また必要に応じて得られるに２が水素
の化合物をその塩に変換するかまたはその逆を行なうこ
とからなる方法である。
びその塩類の製造法を提供するものであり一上記方法は
式（ＴＩ） ０ＲＩ 〔式中、ｋｏは前記の意味、Ｒ′３は５員の窒素−酸素
または硫黄含有複素環（この環はアミン、保護アミンま
たはアジドによって置換されていてもよこの環は窒素原
子に加えて酸素−窒素および硫黄から選ばれる１または
２個の他のへテロ原子を有していてもよく、また置換さ
れていてもよくまたはそれ自体置換されていてもよいベ
ンゼン環に縮合されていてもよい）を意味する〕 で示される化合物のシン異性体を一式（■）〔式中、Ｒ
２およびＲ４は前記の意味−に５は水素またはアミノ保
護基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、必要に応じて得られる生
成物を脱保護し、また必要に応じて得られるに２が水素
の化合物をその塩に変換するかまたはその逆を行なうこ
とからなる方法である。
上記方法は、塩素化炭化水素類（例−メチレンジクロラ
イド）またはエーテル類（例、エチルアセテート）のよ
うな不活性有機溶媒、またはこのような溶媒と水の混合
物の中で実施するのが適当である。反応温度は一４０〜
＋６０°Ｃ１特に−１５℃ 〜＋２５℃〜殊に０〜２０が適当であり、反応時△ 間は代表的には０．５〜４８時間の間で変えることがで
きる。式（ＴＩ）または式（ＴＩＴ）の反応物は化学当
量で使用するのが適当である。また、式（ＴＩ）の化合
物の２５％までの過剰量を使用するのも好適である。
イド）またはエーテル類（例、エチルアセテート）のよ
うな不活性有機溶媒、またはこのような溶媒と水の混合
物の中で実施するのが適当である。反応温度は一４０〜
＋６０°Ｃ１特に−１５℃ 〜＋２５℃〜殊に０〜２０が適当であり、反応時△ 間は代表的には０．５〜４８時間の間で変えることがで
きる。式（ＴＩ）または式（ＴＩＴ）の反応物は化学当
量で使用するのが適当である。また、式（ＴＩ）の化合
物の２５％までの過剰量を使用するのも好適である。
前記のように−に２が水素である化合物（およびその塩
類）の製造には、式（ＩＴ）の出発物質のカルボン酸基
は保護されているのが好適である。適当な保護基はよく
知られており、Ｒ２の可能な定義として上述したものの
みならず、またシリルエステル保護基、特にトリメチル
シリル保護基も包含され、この保護基は例えばＮ、Ｏ−
ビス−トリメチルシリルアセトアミドと遊離酸の反応に
よって導入されてよい。
類）の製造には、式（ＩＴ）の出発物質のカルボン酸基
は保護されているのが好適である。適当な保護基はよく
知られており、Ｒ２の可能な定義として上述したものの
みならず、またシリルエステル保護基、特にトリメチル
シリル保護基も包含され、この保護基は例えばＮ、Ｏ−
ビス−トリメチルシリルアセトアミドと遊離酸の反応に
よって導入されてよい。
式（Ｉｌ［）の出発物質の７−アミン基も前述のように
保護されていてよい。好適な保護基はよく知られており
一例えばトリメチルシリル基のようなシリル保護基が挙
げられ−この基は例えばカルボン酸基を保護する時に同
時に導入されてよい。
保護されていてよい。好適な保護基はよく知られており
一例えばトリメチルシリル基のようなシリル保護基が挙
げられ−この基は例えばカルボン酸基を保護する時に同
時に導入されてよい。
所望の生成物のＲ３が複素環にアミノ置換基を有する場
合、対応する式（ＴＩ）の出発物質は遊離または保護さ
れた形の何れでこのアミン置換基を有していてもよい。
合、対応する式（ＴＩ）の出発物質は遊離または保護さ
れた形の何れでこのアミン置換基を有していてもよい。
前述のように、一般には保護は必要でない。それにもか
かわらず保護を望む場合には、それは通常の方法で達成
されてよく一好適な保護基はよく知られている。
かわらず保護を望む場合には、それは通常の方法で達成
されてよく一好適な保護基はよく知られている。
式（ＴＩ）と式（Ｉ）の化合物の反応後、次の脱保護工
程は通常の方法で行なうことができる。同様に遊離酸（
Ｒ２＝１−１ ）とその塩類の相互変換も周知の方法で
達成されてよい。
程は通常の方法で行なうことができる。同様に遊離酸（
Ｒ２＝１−１ ）とその塩類の相互変換も周知の方法で
達成されてよい。
得られる生成物は常法により単離および精製することが
できる。
できる。
従って、本発明方法は一式（Ａ）の酸の反応性誘導体と
して複素環アミド類（チオエステル類）を使用する。驚
くべきことに、これらのアミド類は、−Ｃ＝Ｎ−シン配
置幾何学的配置を事実上完全に保持した状態で製造−使
用し得ることが判明した。
して複素環アミド類（チオエステル類）を使用する。驚
くべきことに、これらのアミド類は、−Ｃ＝Ｎ−シン配
置幾何学的配置を事実上完全に保持した状態で製造−使
用し得ることが判明した。
さらに−これらのアミド類の複素環にアミン基が存在す
る場合−該アミド類（エステル類）は自己反応しないこ
とが判明した。従って、次のアシル化においてこのアミ
ン基の保護は必要ではない（しかし、勿論何らかの理由
で保護が望ましい場合にはそのことは除外されない）。
る場合−該アミド類（エステル類）は自己反応しないこ
とが判明した。従って、次のアシル化においてこのアミ
ン基の保護は必要ではない（しかし、勿論何らかの理由
で保護が望ましい場合にはそのことは除外されない）。
式（ＩＩ）のシン異性体は新規であり−この発明の性お
よび入手可能性のような要因によって好ましい化合物が
決定される。しかしながら、」二記環は２−チオキソピ
リジン−１−イル−２−チオキシベンゾチアゾリン−３
−イルを意味するのか好ましい。式（ＩＴ）の好ましい
化合物は、好ましい最終生成物に対応するもの、すなわ
ち式（ＩＩａ ）および式（］Ｔｂ ） 、ＯＲＩ で示されるシン異性体である。
よび入手可能性のような要因によって好ましい化合物が
決定される。しかしながら、」二記環は２−チオキソピ
リジン−１−イル−２−チオキシベンゾチアゾリン−３
−イルを意味するのか好ましい。式（ＩＴ）の好ましい
化合物は、好ましい最終生成物に対応するもの、すなわ
ち式（ＩＩａ ）および式（］Ｔｂ ） 、ＯＲＩ で示されるシン異性体である。
本発明によれば、式（ＩＴ）のシン異性体は、式（ＴＶ
）〔式中−に１およびＲ′３は前記の意味〕で示される
シン異性体を適当にアミド化することによって製造する
ことができる。
）〔式中−に１およびＲ′３は前記の意味〕で示される
シン異性体を適当にアミド化することによって製造する
ことができる。
アミド化は、例えば式（Ｖ）
５員または６員の複素環（これは窒素原子に加えて酸素
、窒素および硫黄から選ばれる１または２個の他のへテ
ロ原子を有していてもよく、また置換されていてもよく
またはそれ自体置換されていてもよいベンゼン環に縮合
していてもよい）を意味する〕 て示される化合物との反応によって達成することかでき
る。
、窒素および硫黄から選ばれる１または２個の他のへテ
ロ原子を有していてもよく、また置換されていてもよく
またはそれ自体置換されていてもよいベンゼン環に縮合
していてもよい）を意味する〕 て示される化合物との反応によって達成することかでき
る。
反応はトリ（低級アルキル）−またはトリ（アリール）
−ホスフィンまたはホスファイト−特にトリフェニルホ
スフィンの存在下で行うのが好適である。反応温度は例
えば−３０〜＋５０°Ｃ−特に−２０〜＋２５°Ｃ１好
ましくは一５〜＋５℃であってよい。反応は不活性の非
ヒドロキシ含有有機溶媒（例５メチレンクロライドの如
き塩素化炭化水素）中で行うのが好適である。Ｒ３が保
護されたアミノ置換の複素環である式（ＩＩ）の化合物
が望まれる場合には、そのアミン保護基は勿論反応の前
後において導入することができる。
−ホスフィンまたはホスファイト−特にトリフェニルホ
スフィンの存在下で行うのが好適である。反応温度は例
えば−３０〜＋５０°Ｃ−特に−２０〜＋２５°Ｃ１好
ましくは一５〜＋５℃であってよい。反応は不活性の非
ヒドロキシ含有有機溶媒（例５メチレンクロライドの如
き塩素化炭化水素）中で行うのが好適である。Ｒ３が保
護されたアミノ置換の複素環である式（ＩＩ）の化合物
が望まれる場合には、そのアミン保護基は勿論反応の前
後において導入することができる。
式（１）のシン異性体は前述したように一般に公知の抗
生物質である。特に−該化合物は、例えば０．０１〜５
０μグ／ｍｅの温度での連続希釈試験としてのインビト
ロ試験、および例えば０．１〜１００巧／に２（動物体
重）の用量でのマウスにおけるインビボ試験で示される
ように、広範な菌株１例えばスタフィロコッカス・アウ
レウス（５ｔａｐｂｙｌｏ−ｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｃｕ
ｓ ）、ストレプトコッカス・ビロゲネス（５ｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ ）、ストレプ
トコッカス７、ｌＴ−カリス（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エシェリヒア・コリ（Ｅ、
ｃｏｌｉ ）、プロテウス・ブＪｌ／ガ′リス（Ｐｒｏ
ｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ ）＋プロテウス・ミラヒ
リス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ ）、プロ
テウス・モルガ＝ （Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｏｒｇａｎｉ
ｉ ）、シゲラ・ジセンテリ７ （Ｓｈｉｇｅｌｌａ
ｄｙｓｃｎｔｅｒｉａ ）、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇ
ｅｌｌａ ５ｏｎｎｅｉ ）−シゲラ・フレクスネリ（
Ｓｈｉｇｃｌｌａ ｆｌｃｘｎｅｒｉ ）−アルカリゲ
ネス−７エカリス（Ａｌｃａｌｉｇｃｎｅｓ ｆａｅｃ
ａｌｉｓ）、クレブシラ・よりゲネス（Ｋｌｅｂｓｉｃ
ｌｌａ ａｅｒｏｇｅｎｃｓ ）、 クレブシラ−＝
ニー モ＝ ｘ （Ｋｌ ｅｂｓ １ｃｌｌ ａ ｐｎ
ｅｕｍｏｎｉａｅ）−セラター？ルセセンス（５ｅｒｒ
２ｔａ ｍａｒｃｅｓｃｃｎｓ）、サルモネラ・ハイデ
ルベルク（Ｓａｌｍｏｎｃｌ Ｉａｌｌｅｉｄｅｌｌ）
ｅｒｇ ）−サルモネラ・チフイムリウム（Ｓａｌｍｏ
ｎｅｌ ｌａ ｔｙｐｈｉｎｕｒｉｕｍ ）、サルモネ
ラ・エンテリチジス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｃ
ｒｉｔｉｄｉｓ ）およびニューセリア ゴノロエ（Ｎ
ｃｕｓｃｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏａｃ ）に対する抗
菌剤としての用途を有する。
生物質である。特に−該化合物は、例えば０．０１〜５
０μグ／ｍｅの温度での連続希釈試験としてのインビト
ロ試験、および例えば０．１〜１００巧／に２（動物体
重）の用量でのマウスにおけるインビボ試験で示される
ように、広範な菌株１例えばスタフィロコッカス・アウ
レウス（５ｔａｐｂｙｌｏ−ｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｃｕ
ｓ ）、ストレプトコッカス・ビロゲネス（５ｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ ）、ストレプ
トコッカス７、ｌＴ−カリス（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エシェリヒア・コリ（Ｅ、
ｃｏｌｉ ）、プロテウス・ブＪｌ／ガ′リス（Ｐｒｏ
ｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ ）＋プロテウス・ミラヒ
リス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ ）、プロ
テウス・モルガ＝ （Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｏｒｇａｎｉ
ｉ ）、シゲラ・ジセンテリ７ （Ｓｈｉｇｅｌｌａ
ｄｙｓｃｎｔｅｒｉａ ）、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇ
ｅｌｌａ ５ｏｎｎｅｉ ）−シゲラ・フレクスネリ（
Ｓｈｉｇｃｌｌａ ｆｌｃｘｎｅｒｉ ）−アルカリゲ
ネス−７エカリス（Ａｌｃａｌｉｇｃｎｅｓ ｆａｅｃ
ａｌｉｓ）、クレブシラ・よりゲネス（Ｋｌｅｂｓｉｃ
ｌｌａ ａｅｒｏｇｅｎｃｓ ）、 クレブシラ−＝
ニー モ＝ ｘ （Ｋｌ ｅｂｓ １ｃｌｌ ａ ｐｎ
ｅｕｍｏｎｉａｅ）−セラター？ルセセンス（５ｅｒｒ
２ｔａ ｍａｒｃｅｓｃｃｎｓ）、サルモネラ・ハイデ
ルベルク（Ｓａｌｍｏｎｃｌ Ｉａｌｌｅｉｄｅｌｌ）
ｅｒｇ ）−サルモネラ・チフイムリウム（Ｓａｌｍｏ
ｎｅｌ ｌａ ｔｙｐｈｉｎｕｒｉｕｍ ）、サルモネ
ラ・エンテリチジス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｃ
ｒｉｔｉｄｉｓ ）およびニューセリア ゴノロエ（Ｎ
ｃｕｓｃｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏａｃ ）に対する抗
菌剤としての用途を有する。
したがって、−に配化合物は細菌に対して活性を有する
抗生物質として有用である。この用途では、用量は使用
化合物、投与態様および所望の処置によって勿論変化す
る。しかし一般には、１〜６ｇの一日量で、好適には約
０．２５〜約３２の分割用量として１日２〜４回投与す
るとき、または持効性製剤として投与するときに、満足
な結果が得られる。
抗生物質として有用である。この用途では、用量は使用
化合物、投与態様および所望の処置によって勿論変化す
る。しかし一般には、１〜６ｇの一日量で、好適には約
０．２５〜約３２の分割用量として１日２〜４回投与す
るとき、または持効性製剤として投与するときに、満足
な結果が得られる。
１（２が水素である化合物は、遊離酸またはその生理学
的に許容される塩の形態で使用してよく、塩は遊離酸と
同程度の活性を有している。好適な塩としては、アルカ
リ金属塩とアルカリ土類金属塩−特にす１−リウム塩の
ようなアルカリ金属塩が例示される。」−配化合物は通
常の製薬上許容される希釈剤や担体および必要に応じて
他の賦形剤と混合することができ、またカプセル剤また
は注射用製剤のような形態で投与することができる。
的に許容される塩の形態で使用してよく、塩は遊離酸と
同程度の活性を有している。好適な塩としては、アルカ
リ金属塩とアルカリ土類金属塩−特にす１−リウム塩の
ようなアルカリ金属塩が例示される。」−配化合物は通
常の製薬上許容される希釈剤や担体および必要に応じて
他の賦形剤と混合することができ、またカプセル剤また
は注射用製剤のような形態で投与することができる。
この発明の方法および中間体（■）は、ヨーロッパ特許
公開第３７３８０号の方法および中間体に類似している
。しかし、第１に−この発明の中間体（ＴＩ）が」−記
ヨーロッパ出願記載の方法と実質的に同じ方法により製
造され、実質的に純粋なものとして単離されること、お
よび第２に、アミドであるこれら中間体が一式（ＴＶ）
の酸の反応性誘導体として、式（Ｉ）の目的生成物を得
るために効果的に作用することは、驚くべきことである
。
公開第３７３８０号の方法および中間体に類似している
。しかし、第１に−この発明の中間体（ＴＩ）が」−記
ヨーロッパ出願記載の方法と実質的に同じ方法により製
造され、実質的に純粋なものとして単離されること、お
よび第２に、アミドであるこれら中間体が一式（ＴＶ）
の酸の反応性誘導体として、式（Ｉ）の目的生成物を得
るために効果的に作用することは、驚くべきことである
。
この発明は−特に、化合物（Ｉ）の製造法において、実
質的に純粋な式（ＩＩ）の化合物または少なくともその
混合物（例えば上記ヨーロツノ々出願の式■の化合物と
の混合物）であって−この発明の式（ＩＴ）の化合物が
少なくとも６０％−好ましくは７０％−さらに好ましく
は８０％、最も好ましくは９０％の優位を占める混合物
を一使用する方法を提供するものである。
質的に純粋な式（ＩＩ）の化合物または少なくともその
混合物（例えば上記ヨーロツノ々出願の式■の化合物と
の混合物）であって−この発明の式（ＩＴ）の化合物が
少なくとも６０％−好ましくは７０％−さらに好ましく
は８０％、最も好ましくは９０％の優位を占める混合物
を一使用する方法を提供するものである。
次に実施例を挙けて本発明を説明する。なお一温度はセ
氏の度で示す。
氏の度で示す。
実施例１ ニア−（［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シンーメトキ シイミノ〕アセトアミド）セファロ スポラン酸〔セホタキシム〕。
−イル）−２−シンーメトキ シイミノ〕アセトアミド）セファロ スポラン酸〔セホタキシム〕。
７−アミノセファロスポラン酸２．７２ｆｉ’をメチレ
ンジクロライド５ Ｑ ｍｅ中に懸濁する。Ｎ、〇−ビ
スー（トリメチルシリル）アセトアミド３．５ ｍｅを
加え、混合物を透明な溶液が得られるまで室温で攪拌す
る。３Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−シンーメトキシイミノアセチル〕ベンゾチアゾリン−
２−チオン３．５りを加え、混合物を３５〜４０°で１
５時間攪拌する。次いで溶液をに■−ＩＣＯ３２りと水
４０ ｍｅで抽出し、濾過により相分離する。水相を酢
酸エチル／ｎ−ブタノール（８／２ ）の混合物により
ｐｒｌ ２て抽出し、相分離前に水相を（ＮＨ４）２Ｓ
０４で飽和する。有機相をＮａ（４＋溶液１００ ｍｅ
で２回洗浄し、蒸発乾固する。結晶性残渣をジエチルエ
ーテルｌ Ｑ Ｑ ｍｅで振とうし、濾過し、エーテル
で洗浄して、標記生成物を得る。ｍｐ２０５°Ｃ（分解
）、収量４，２り（純粋なシン異性体に対して理論値の
９２％）。
ンジクロライド５ Ｑ ｍｅ中に懸濁する。Ｎ、〇−ビ
スー（トリメチルシリル）アセトアミド３．５ ｍｅを
加え、混合物を透明な溶液が得られるまで室温で攪拌す
る。３Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−シンーメトキシイミノアセチル〕ベンゾチアゾリン−
２−チオン３．５りを加え、混合物を３５〜４０°で１
５時間攪拌する。次いで溶液をに■−ＩＣＯ３２りと水
４０ ｍｅで抽出し、濾過により相分離する。水相を酢
酸エチル／ｎ−ブタノール（８／２ ）の混合物により
ｐｒｌ ２て抽出し、相分離前に水相を（ＮＨ４）２Ｓ
０４で飽和する。有機相をＮａ（４＋溶液１００ ｍｅ
で２回洗浄し、蒸発乾固する。結晶性残渣をジエチルエ
ーテルｌ Ｑ Ｑ ｍｅで振とうし、濾過し、エーテル
で洗浄して、標記生成物を得る。ｍｐ２０５°Ｃ（分解
）、収量４，２り（純粋なシン異性体に対して理論値の
９２％）。
実施例２ニアＩＣ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シンーメトキ シイミノ〕アセトアミド）−３−（ 〔２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ −２−メチル−５−オキソ−ａｓ − トリアジン−３−イルコチオメチル ）−３−セフェム−４−カルボン酸〔 セフトリアキソン〕。
ル）−２−シンーメトキ シイミノ〕アセトアミド）−３−（ 〔２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ −２−メチル−５−オキソ−ａｓ − トリアジン−３−イルコチオメチル ）−３−セフェム−４−カルボン酸〔 セフトリアキソン〕。
実施例１と同杵の方法において、はぼ当ｍ゛の適当な出
発原料を用い、純粋な状態で標記化合物を得る。ｍｐ１
２０°Ｃ（分解）。
発原料を用い、純粋な状態で標記化合物を得る。ｍｐ１
２０°Ｃ（分解）。
実施例３ニア−（Ｃ（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−シンーメトキシイ ミノ〕アセトアミド）−３−（１− メチル−１■−テトラゾール−５− イル）チオメチル−３−セフェム− ４−カルボン酸（５ＣＥ１３６５）。
）−２−シンーメトキシイ ミノ〕アセトアミド）−３−（１− メチル−１■−テトラゾール−５− イル）チオメチル−３−セフェム− ４−カルボン酸（５ＣＥ１３６５）。
実施例１と同様の方法において、はぼ当量の適当な出発
原料を用い一標記化合物を得る。
原料を用い一標記化合物を得る。
実施例４：３−４２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シンーメトキシ イミノアセチル〕ベンゾチアゾリン −２−チオン〔化合物（■）〕。
ル）−２−シンーメトキシ イミノアセチル〕ベンゾチアゾリン −２−チオン〔化合物（■）〕。
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−
メトキシイミノ酢酸１．０．１ ｖ、ビス（ベンゾチア
ゾール−２−イル）ジスルフィド２０．３ノおよびベン
ジルトリブチルアンモニウムプロミド０，１６りを、完
全乾燥した窒素雰囲気下、室温で、無水アセトン１００
−にけんだくする。次いで、けんだく液をトリフェニル
ホスフィン１６グと、−５°で小量づつ混合する。トリ
エチルアミン５．１グを３０分間に滴下し、その後温度
を室温に昇温する。混合物を３時間室温で攪拌し、−５
°に冷却し、沖過し、水冷したアセトンで洗浄する。
メトキシイミノ酢酸１．０．１ ｖ、ビス（ベンゾチア
ゾール−２−イル）ジスルフィド２０．３ノおよびベン
ジルトリブチルアンモニウムプロミド０，１６りを、完
全乾燥した窒素雰囲気下、室温で、無水アセトン１００
−にけんだくする。次いで、けんだく液をトリフェニル
ホスフィン１６グと、−５°で小量づつ混合する。トリ
エチルアミン５．１グを３０分間に滴下し、その後温度
を室温に昇温する。混合物を３時間室温で攪拌し、−５
°に冷却し、沖過し、水冷したアセトンで洗浄する。
粗製物をテトラヒドロフランから再結晶し、乾燥して黄
金色の生成物を得る。分解点２７４°。
金色の生成物を得る。分解点２７４°。
ＩＲ７，ベクトル： ３４００（ＳＬ）、３２４０（ｍ
、Ｓ）。
、Ｓ）。
３１０．０（ｍ）、２９４０（Ｗ）、１７２２（Ｓｔ）
、１６００（ｖｓｔ）、１５３３（ＶＳｔ）、１４６０
（ＶＳｔ）、１３７０（Ｓｔ）、１３１５，１．３０５
（ｖｓｔ、ｓｈ）、１２８０（Ｓｔ）。
、１６００（ｖｓｔ）、１５３３（ＶＳｔ）、１４６０
（ＶＳｔ）、１３７０（Ｓｔ）、１３１５，１．３０５
（ｖｓｔ、ｓｈ）、１２８０（Ｓｔ）。
１２３０（ｖｓｔ）、１１８５（ｗ）、１１５０（ｓｔ
、ｓｈ）。
、ｓｈ）。
１１２０（’Ｗ）、１０８０（ｎｌ）、１０４５（ｒｎ
）、１０２０（Ｗ）。
）、１０２０（Ｗ）。
９８５（ｓｔ）、９４０（ｍ）、８８０（Ｗ）、８６５
（ｖｗ）。
（ｖｗ）。
８５０（Ｗ）、８４０（Ｗ）、７９０（Ｗ）、７５０，
７４０ （ｓｔ、ｓｈ）。
７４０ （ｓｔ、ｓｈ）。
４、ν許出願人 ビオヘミ−・ゲゼルシャフト・ミツト
・ベシュレンクテル・ハフラング
・ベシュレンクテル・ハフラング
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ） ０ＲＩ 〔式中、Ｒ１は水素、アルキル、フェナルキル、カルボ
アルコキシアルキル、アシルまたはカルボキシアルキル
−Ｒ２は水素、ピＩくロイルオキシメチルまたはカルボ
キシ保護基−Ｒ３は５員の窒素−酸素または硫黄含有複
素環（この環はアミノまたはアジドによって置換されて
いてもよい）、Ｒ４ハ水素−アセトキシ−カルバモイル
オキシまたは−３−Ｙ（式中、Ｙは置換されていてもよ
い複素環である）を意味する〕 で示される化合物のシン異性体およびその製薬上許容さ
れる塩類を製造する方法において、式（Ｉｆ）〔式中−
に０は前記の意味−Ｒａは５員の窒素。 酸素または硫黄含有複素環（この檄はアミノまたはアジ
ドによって置換されていてもよい）、は窒素原子に加え
て酸素、窒素および硫黄から選ばれる１または２個の他
のへテロ原子を有していでもよく、また置換されていて
もよくまたはそれ自体置換されていてもよいベンゼン環
に縮合していてもよい）を意味する〕 で示される化合物のシン異性体を、式（Ｉｆｆ）ＯＯＲ 〔式中−Ｒ２およびに４は前記の意味−Ｒ５は水素また
はアミン保護基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、必要に応じて得られる生
成物を脱保護し、また必要に応じて得られるに２が水素
の化合物を塩に変換するかまたはその逆を行なうことを
特徴とする方法。 （２）式（Ｉａ） ００Ｒ２ 〔式中、ｋ□、 Ｒ２およびＲ４は前記の意味〕で示さ
れる化合物のシン異性体およびその製薬」ユ許容される
塩類を製造するためのものである一特許請求の範囲第１
項記載の方法。 １０Ｃ■−１３ ＯＯＨ 〔式中、Ｒ４はアセトキシ−１−メチル−１１−Ｔ−テ
トラゾール−５−イノｋまたは２，５−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジ
ン−３−イルを意味する〕 で示される化合物のシン労異性体およびその医薬的に許
容される塩類を製造するためのものである、特許請求の
範囲第１項記載の方法。 が３−チオキソベンゾチアゾリン−２−イルである、特
許請求の範囲第１〜３項のいずれか１項記載の方法。 （５）式（ＩＶ） 〔式中、Ｒ，およびＲ′３は上記第１項記載の意味〕テ
示すレル化合物のシン異性体を適当にアミド化すること
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（ＴＩ）の
シン異性体の製造法。 （６） アミド化を、式（Ｖ） ５員または６員の複素環（これは窒素原子に加えて酸素
、窒素および硫黄から選ばれる１または２個の他の・＼
テロ原子を有していてもよく−また置換されていてもよ
くまたはそれ自体置換されていてもよいベンゼン環に縮
合していてもよい）を意味する〕 で示される化合物との反応によって実施する一特許請求
の範囲第５項記載の方法。 （７）特許請求の範囲第１項に記載の式（ＴＩ）のシン
異性体。 （８）式（ＩＴａ） 、／°“′ 記載の意味〕 ５ で示される化合物である、特許請求の範囲第７項記載の
シン異性体。 （９）式（Ｈ１）） １００１−１３ て示される化合物である、特許請求の範囲第７項記載の
シン異性体。 （１０）３−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−シンーメトキシイミノアセチル〕ベンゾチアゾ
リン−２−チオンである、特許請求の範囲第７項記載の
化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT3243/83 | 1983-09-12 | ||
| AT324383 | 1983-09-12 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5118225A Division JPH0776226B2 (ja) | 1983-09-12 | 1993-05-20 | セファロスポリン系抗生物質の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6084293A true JPS6084293A (ja) | 1985-05-13 |
| JPH0662592B2 JPH0662592B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=3547572
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59191427A Expired - Lifetime JPH0662592B2 (ja) | 1983-09-12 | 1984-09-11 | セフアロスポリン系抗生物質製造用中間体 |
| JP5118225A Expired - Lifetime JPH0776226B2 (ja) | 1983-09-12 | 1993-05-20 | セファロスポリン系抗生物質の新規製造法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5118225A Expired - Lifetime JPH0776226B2 (ja) | 1983-09-12 | 1993-05-20 | セファロスポリン系抗生物質の新規製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0662592B2 (ja) |
| BE (1) | BE900556A (ja) |
| CH (1) | CH666037A5 (ja) |
| DE (1) | DE3433147A1 (ja) |
| FR (1) | FR2551757B1 (ja) |
| GB (1) | GB2146332B (ja) |
| IT (2) | IT8448798A0 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| AT382149B (de) * | 1984-04-10 | 1987-01-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von syn-isomeren von thioessigsaeureestern |
| WO1985004659A1 (en) * | 1984-04-10 | 1985-10-24 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Intermediary products of cephalosporine, preparation process thereof and utilization thereof |
| US5359057A (en) * | 1986-02-07 | 1994-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acylation of amines |
| AT387022B (de) * | 1986-06-04 | 1988-11-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung einer neuen kristallinen form eines cefalosporinderivats |
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| JP2004149412A (ja) * | 2000-06-21 | 2004-05-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物の製造法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| FR2461712A1 (fr) * | 1979-07-23 | 1981-02-06 | Hoechst Ag | Procede de preparation de derives de cepheme |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| CY1365A (en) * | 1980-03-28 | 1987-08-07 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
-
1984
- 1984-09-05 IT IT8448798A patent/IT8448798A0/it unknown
- 1984-09-10 GB GB08422785A patent/GB2146332B/en not_active Expired
- 1984-09-10 DE DE19843433147 patent/DE3433147A1/de not_active Withdrawn
- 1984-09-10 CH CH4312/84A patent/CH666037A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-10 FR FR8413875A patent/FR2551757B1/fr not_active Expired
- 1984-09-11 JP JP59191427A patent/JPH0662592B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-11 IT IT48827/84A patent/IT1199187B/it active
- 1984-09-11 BE BE0/213636A patent/BE900556A/fr not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-20 JP JP5118225A patent/JPH0776226B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPH0733776A (ja) | 1995-02-03 |
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| IT8448827A1 (it) | 1986-03-11 |
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