KR820000155B1 - 7α-메톡시-7β-(1,3-디티에탄-2-카복스아미도) 세팔로스포란산 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

7α－메톡시－7β－(1,3－디티에탄－2－카복스아미도) 세팔로스포란산 유도체의 제조방법

본 발명은 그람음성균에 대해 특히 유효한 항균작용을 지닌 다음 일반식(Ⅰ)의 7α－메톡시－7β－1,3－디티에탄－2－카복스아미도)세팔로스포란산 유도체 및 그의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R¹은 카복실그룹 또는 그의 기능적 유도체 잔기이고, R²는 수소, 저급알킬그룹, 저급알콕시그룹, 저급알카노일그룹, R⁴S(O)_n그룹(여기서 R⁴는 저급알킬그룹이고, n은 0,1 또는 2), 아릴그룹, 아로일그룹, 카복실그룹, 카복실그룹의 기능적 유도체그룹, 저급알케닐그룹, 설파모일그룹 또는 헤테로사이클릭 잔기이고, R³는 저급알킬－치환된 테트라졸릴그룹 또는 저급알킬－치환된 티아디아졸릴 그룹이다.

본 발명은 7β－위치에 1,3－디티에탄 카복실산 잔기로 아실화된 아미도 그룹을 지닌 신규의 7α－메톡시세팔로스포린 유도체 및 자체가 항균작용을 지니고 경우에 따라 전술된 7α－메톡시 세팔로스포린 유도체로 전환될 수 있는 7β－이소티아졸릴티오아세트아미도－7α－메톡시세팔로스포린에 관한 것이다.

본 발명 화합물은 탁월한 항균작용을 나타내며 특히 그람 음성균에 대해 유효하다.

본 발명은 항균작용을 지니는 신규의 세팔로스포린 계열과 그의 제조시 유용되는 중간물질에 관한 것이다.

본 발명 화합물은 신규의 것이다.

과거 수십년 동안 여러 가지 항생물질이 사람을 포함한 동물의 여러 가지 감염질환의 치료에 조사 및 사용되어 왔으나 많은 경우에서 저항균이 출현하여 종래의 항생물질로는 치료되지 않는 감염질환이 생겼다.

특히 현재 사용되는 화학요법제에 내성을 지닌 병원균의 감염치료시 의사의 치료기술을 보조 및 확장시키기 위해 신규의 항생물질이 끊임없이 연구되어 왔다.

여러 가지의 세팔로스포린이 공지되어 있고 독일공개공보 제2,356,388호와 같은 여러 보문에서는 여러 세팔로스포린 또는 헤테로 사이클성 아실 그룹에 대해 광범위하게 보고되어 있으나 이들 중 본 발명 화합물을 기술한 것은 없다.

일반식에서 R¹또는 R²로 표시된 카복실 그룹의 기능적 유도체 잔기는 카복실산 저급알킬 에스테르 잔기, 카복실산 아르알킬 에스테르 잔기, 카바모일그룹, 카바조일그룹(NH₂NHCO－) 시아노그룹 등이다.

또한 상기 일반식중 저급알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄인 알킬그룹, 예를 들면 메틸그룹, 에틸그룹, 이소프로필그룹, n－부틸그룹, 3급－부틸그룹 등이다. 아릴그룹의 예로는 페닐그룹, 나프틸그룹 등이 있고, 아로일그룹의 예로는 벤조일그룹, 나프토일그룹 등이 있다.

일반식(Ⅰ)에서 R³는 상기의 기술된 바와 같이 저급알킬－치환된 테트라졸릴 그룹 또는 저급알킬－치환된 티아디아졸릴그룹을 나타내고 테트라졸릴 그룹은 예를 들면 1H－테트라졸－5－일그룹, 2H－테트라졸－5－일그룹 등이고 티아디아졸릴 그룹은 예를 들면 1,3,4－티아디아졸릴그룹, 1,2,5－티아디아졸릴그룹, 1,2,4－티아디아졸릴그룹 등이다.

또한 일반식(Ⅰ)에서 R¹, R², R³및 R⁴로 표시된 그룹과 잔기는 치환 가능하다. 치환된 그룹 또는 잔기의 예를 들면 R¹에서는 N－모노알킬－카바모일그룹, N－디알킬카바모일그룹 및 알콕시카보닐 아미노그룹이고, R²에서는 하이드록시알킬그룹, 카복시알킬그룹, 알콕시알킬그룹, 아르알킬그룹, 하이드록시페닐그룹 및 알콕시페닐그룹이며 R³에서는 알킬티오－치환된 티아디아졸릴그룹이다.

본 발명 화합물은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 7－메톡시－세팔로스포린 유도체에 속하여 본 발명 화합물의 가장 큰 특징은 7β위치의 아실그룹이 4－치환된 메틸렌 1,3－디티에탄－2－카복실산에서 유래된 것이다.

4원소환의 카복실산에 의한 아실화반응은 지금까지 세팔로스포린 화학의 분야에서 알려져 있지 않고 특히 본 발명 화합물 제조시 사용되는 1,3－디탄에탈 카복실산은 어떤 문헌에서도 공개되지 않은 신규의 화합물이다.

본 발명의 목적 화합물은 다음 방법에 의해 제조된다.

일반식(Ⅰ)의 본 발명 화합물은 일반식(Ⅱ)의 4－치환된 메틸렌 1,3－디티에탄－2－카복실산과 일반식(Ⅲ)의 7β－아미노－7α－메톡시－3－헤테로사이클성 티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 반응시켜 제조한다.

상기 식에서, R¹, R²및 R³는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.

일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ) 화합물의 반응에서는 화합물을 N, N'－디사이클로헥실카보디이미드 등과 같은 축합제 존재하에 직접 반응시킬 수 있으나 일반식(Ⅲ) 화합물은 R¹과 R²의 성질에 따라 R¹과 R²에 기지의 보호그룹을 도입시킨 후에 사용하고 또한 일반식(Ⅲ) 화합물은 4위치의 카복실그룹에 공지의 보호그룹을 도입시킨 후에 사용하는 것이 적합하다. 예를 들면 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 R¹및 / 또는 R²가 카복실그룹일 경우 일반식(Ⅱ)의 카복실그룹과 일반식(Ⅲ) 화합물의 4위치의 카복실그룹을 미리 트리페닐 메틸그룹, 3급－부틸 그룹, 벤즈히드릴 그룹 등에 의해 보호시키고 또한 일반식(Ⅱ)의 2위치의 카복실산 또는 일반식(Ⅲ)의 7β－위치의 아미노그룹을 반응 수행 전에 반응성 유도체로 전환시킨다.

카복실산의 반응성 유도체의 바람직한 예는 산 할라이드, 무수혼산, 활성 에스테르, 활성아미드, 무수산, 산아지드 등이다.

일반식(Ⅱ) 화합물은 신규이며 일반식(Ⅳ)의 2,2'－치환된 에틸렌－1,1－디티올을 일반식(Ⅴ)의 디할로게노 아세트산 또는 그의 저급알킬 에스테르와 반응시킨 후 일반식(Ⅴ) 화합물이 저급알킬 에스테르인 경우에는 알킬을 유리시키거나 반응성 유도체로 전환시켜 제조한다.

상기 식에서, R¹및 R²는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, X는 할로잔원자이고, R⁷은 수소 또는 저급알킬그룹이다.

일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와의 반응은 통상 불활성 용매내에서 가열 또는 냉각시키면서 수행하나 반응 중 7α 위치의 메톡시 그룹의 에피머화를 피하기 위해서는 반응을 저온 특히 －20℃ 이하에서 수행하는 것이 바람직하다.

이때 생성된 화합물은 보호그룹을 제거시킴으로 일반식(Ⅰ) 화합물로 전환시킬 수 있다.

본 발명에 의한 화합물은 하기에 표시된 바와 같이 특히 그람 음성균에 대해 탁월한 항균 작용을 나타낸다.

[표 (M.I.C) (δ/㎖)]

본 발명에 의해 제조된 일반식(Ⅰ) 화합물은 그의 약학적으로 허용되는 무독한 염으로 용이하게 전환시킬 수 있다.

이와 같은 염에는 알칼리금속염 즉 나트륨 또는 칼륨염(예를 들면 나트륨 또는 칼륨 2－에틸 헥사노 에이트 사용), 암모늄염 및 유기아민염(예를 들면 프로카인 또는 에탄올아민과의 염)이 포함되며 이들 염은 본 분야의 숙련자에 의해 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다.

또한 본 발명은 약학적인 담체와 일반식(Ⅰ) 화합물을 활성이며 무독한 량을 함유하며 항균작용을 지니는 약학적 조성물과 약학적 조성물을 감염 동물 또는 인체 감염증 치료에 충분한 무독한 량을 투여하여 세균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명 화합물은 경구, 직장내 또는 피하, 근육, 정맥주사로서 투여할 수 있다.

본 발명의 세팔로스포린 화합물을 유효하며 무독한 량을 함유하는 멸균용액 또는 현탁액을 주사하는 것이 바람직한 투여방법이다.

본 발명의 세팔로스포린 화합물의 용량은 성인 1일 250 내지 3000㎎이고 질병의 상태, 연령, 체중 및 개인의 상태에 따라 변화시킬 수 있다.

본 발명을 다음의 실시예로 더욱 자세히 설명한다.

[실시예 1]

(가) 15㎖의 염화메틸렌내에 0.340ｇ의 4－[1－(3급－부톡시카보닐)에틸리델]－1,3－디티에틴－2－카복실산과 0.206의 피리딘을 용해시킨다. 용액을 빙욕에서 진탕시키고, 0.284ｇ의 포스포러스펜타 클로라이드를 용액에 가한다. 반응을 10℃ 이하에서 1시간 동안 수행시키고 －50℃로 반응혼합물을 냉각후 10㎖의 염화메틸렌내의 0.690ｇ의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸－레트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨-4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 용액에 적가하고 1.6㎖의 피리딘을 적가하고 혼합물을 －30℃ 내지 －40℃에서 1시간동안 반응시킨다.

반응을 끝낸후, 10㎖의 5N 염산을 0℃ 이하의 반응 혼합물에 적가하고 생성물을 염화메틸렌으로 추출한다.

추출물을 염화 나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 염화 칼슘으로 건조하고 염화메틸렌은 증류시켜 1.1g의 잔류물을 얻는다.

잔류물을 에틸아세레이트와 n－헥산의 1 : 1 혼합물을 추출액으로 실리카겔 칼럼 크로마토그라피에 통과 시켜서 0.490g(4수율 47%)의 카라멜형 7β－{4－[1－(3급－부톡시카보닐)에틸리덴]－1,3－디티에탄－2－일} 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸레트라졸－5－일) 티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기공명 스펙트라(D₆－DMSO)

(나) 25㎖의 아니솔내에 0.44ｇ의 (가)단계에서 얻은 생성물을 용해시키고 빙수로서 5℃ 이하로 용액을 냉각시키고 7.5㎖의 트리플루오로 아세트산을 용액에 적가한다. 반응을 1시간 동안 5 내지 0℃에서 수행하고 아니솔과 과잉의 트리플루오로아세트산을 감압하에서 증류시키고 잔류물에 에테르를 가해서 분말로 만든다. 분말을 여과 후 분말을 에테르로 세척하여 0.271ｇ(수율 86.7%)의 황색분말인 7β－[4－(1－카복시에틸리덴)－1,3－디티에난－2－일] 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

적외 스펙트럼(KBr) (㎝^－1) : 1870(락탐)

[참조 실시예 1]

10㎖의 3구 플라스크내에 40㎖의 디메톡시 에탄과 10㎖의 테트라하이드로푸란에 용해하고 증류시켜 탈탄소화한다. 혼합물을 －70℃ 이하 드라이아이스 아세톤 욕량 내에서 질소기류로서 냉각시키고 1㎖의 n－이소프로필 사이클로헥실아민과 3.43㎖의 15% n－부틸리튬 n－헥산용액을 가한다. 그리고, 0.65ｇ의 3급 부탄 프로피오네이트에 가한 후 반응을 －70℃ 이하에서 30분간 진탕하면서 수행시킨다. 반응 혼합물에 0.332㎖의 그 유화탄소를 75℃ 내지 73℃에서 30분 동안 적가한다. 반응은 10분간 -70℃ 이하에서 수행하고 3.4㎖의 15% n－부탄리튬 n－헥산용액을 －70℃ 이하에서 30분 동안 반응 혼합물에 적가한다.

－70℃ 이하에서 15분간 반응을 수행후 0.24ｇ의 50% 오일상 나트륨 하이드라이드와 10㎖의 디메톡시에탄내의 1.567ｇ의 디요도아세트산을 반응시켜 얻은 나트륨 디요도아세테이트를 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 실온에서 철야 진탕한다.

용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류하고 냉각 에테르를 잔류물에 가한 후에 잔류물을 1N 염산으로 산성화하고 생성물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 무수 나트륨상에서 건조하고 에테르를 증류시켜 1.42ｇ의 갈색 오일상 생성물을 얻는다. 생성물을 추출액으로 클로로포름, 메탄올, 포름산의 95 : 5 : 2의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 0.5ｇ의 오일상 4－[1－(3급－부톡시카보닐)－에틸리덴]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 수득한다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

적외 스펙트라(㎝^－1) : 2970(3급－부틸), 250－2650(－COOH), 1640－1740(－COO－3급－부틸, －COOH), 1360, 125, 및 840(3급－부틸)

[실시예 2]

(가) 5㎖의 테트라하이드로푸란내에 0.7ｇ의 7β－아미노－7α－메톡시－3-(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4카복실산 벤즈히드릴 에스테르와 0.35ｇ의 4－[(3급－부톡시카보닐)(메톡시)메틸렌]-1,3－디티에탄－2－카복실산을 용해시키고 0.3ｇ의 N,N－디사이클로－헥실카보디이미드를 빙냉시키면서 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 진탕한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피 처리해서 0.36ｇ의 7β－{4－[(3급－부톡시카보닐)(메톡시)－메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일}카복스 아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 수득하는데 추출액으로 벤젠 에틸아세테이트의 85 : 15의 혼합물을 사용한다.

헥자기 공명 스펙트라(DCl₃)

(나) 1.7㎖의 아니솔내에 0.23ｇ의 (가)단계에서 수득한 생성물을 용해하고 용액을 5℃ 내지 1－10℃까지 냉각하고 5.1㎖의 트리플루오로아세트산을 0 내지 8℃에서 30분간 서서히 가한다.

반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 에테르를 잔류물을 가하고 이때 생성된 갈색 분말성을 여과시켜 얻는다. 분말상을 에테르로 세척하고 감압하에서 건조하여 0.12ｇ의 7β－{4－[(카복시)(메톡시)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일} 카복스 아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸－테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 2]

4.5ｇ의 3급－부틸 메톡시아세테이트와 10㎖의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 1.82㎖의 15% n－부틸리튬헥산 용액을 －40℃ 내지 －70℃에서 3ｇ의 n－부틸리튬 헥산 용액을 3ｇ의 디이소프로필아민과 20㎖의 테트라하이드로푸란의 혼합물에 가해서 제조된 리튬 디이소프로필아민 용액에 가하고 －40℃ 이하에서 0.9㎖의 이유화탄소를 가하고 생성된 혼합물을 동일온도에서 20분간 진탕한다. 그리고, 전술한 용량의

의 리튬 디이소프로필아민 용액과 －40℃ 내지 －70℃에서 전술한 용량의 1/2유화탄소를 반응시켜 얻은 반응 혼합물에 가한 후에 리튬 디이소프로필아민 용액의 전술한 용량의

과 이유화탄소의 전술한 용량의

을 혼합물에 다시 가하고 9ｇ의 나트륨 디요도아세테이트를 반응혼합물에 가하고 온도를 0 내지 5℃로 서서히 올리면서 교반하고 다시 실온에서 1시간동안 계속한다. 수득한 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 20㎖의 10% 염산을 형성된 잔류물에 가하고 생성물을 100㎖의 벤젠과 함께 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 감압하에서 농축한다.

형성된 잔류물을 추출액으로 클로로포름과 에탄올의 10 : 2－5의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 5.6ｇ의 4－[(3급－부톡시카보닐)(메톡시)－메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

[실시예 3]

(가) 0.8ｇ의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르와 0.8ｇ의 4－[(벤조일－(3급－부톡시카보닐)－메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 함께 실시예 6－(가)에 따라 처리하여 0.35ｇ의 7β－{4－[(벤조일)(3급－부톡시카보닐)메틸렌]－1,3－디티에탄-2-일}카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸－테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 0.23ｇ의 (가)단계의 생성물을 실시예 6－(나)에 따라서 처리해서 0.13ｇ의 7β－{4－[(벤조일)(카복시)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일} 카복스 아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸－테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 3]

2.2ｇ의 3급－부틸 벤조일아세테이트와 20㎖의 3급－부탄올의 혼합물에 0.24ｇ의 나트륨 하이드라이드(50% 오일내)를 용해하고 0.6㎖의 이유화탄소를 15 내지 20℃에서 용액에 가하고 이어서 40분간 교반하고 0.24ｇ의 나트륨 하이드라이드(50% 오일내)를 혼합물에 가하고 이어서 1시간동안 진탕한다. 수득한 반응 혼합물을 1.52ｇ의 나트륨 디클로로아세테이트에 가하고 이어서 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 30㎖의 1N 염산을 형성된 잔류물에 가하고 생성물을 30㎖의 벤젠으로 추출한다.

추출물은 물로 세척하고 감압하에서 농축 건조시킨다.

벤젠 및 n－헥산의 3 : 1 혼합물을 형성된 잔류물에 가해서 0.9ｇ의 황색 결정의 4－[(벤조일)(3급－부톡시카보닐)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

[실시예 4]

(가) 10㎖의 테트라하이드로푸란의 무수물에 0.3ｇ의 4－[(3급－부톡시카보닐)(메틸티오)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산 0.2ｇ의 N,N'－디사이클로헥실 카보디이미드 및 0.5ｇ의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)-티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈 히드릴 에스테르를 용해시킨다.

그리고 용액을 실온에서 1시간 동안 진탕한다. 용매를 감압하에서 증류시킨다.

형성된 잔류물은 추출액으로 벤젠과 에틸아세테이트의 9 : 1의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피 0.3g의 7β－{4－[(3급－부톡시카보닐)－(메틸티오)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일} 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸-5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈 히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 1.5㎖의 아니솔내에 0.3ｇ의 (가)단계에서 얻은 생성물을 －5℃에서 진탕하면서 용해시키고 5㎖의 트리플루오로아세트산을 －5℃ 내지 －3℃에서 용액에 적가하고 이어서 0 내지 3℃에서 1시간 동안 진탕한다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발 건조시키고 형성된 잔류물에 가한다. 침전을 여과해서 수득하고 에테르로 세척하고 감압하 포스포러스 펜톡사이드상에서 건조해서 0.17ｇ의 7β－{4－[(카복시)(메틸티오)－메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일}－카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 4]

14㎖의 테트라하이드로푸란 무수물내에 0.96ｇ의 나트륨 하이드라이드(50% 오일내)를 현탁시킨다.

20㎖의 3급－부탄올과 15㎖의 테트라하이드로푸란 무수물의 혼합물을 현탁액에 적가 후 혼합물을 실온에서 10분간 진탕한다. 그리고 1.62ｇ의 3급－부틸 메틸티오 아세테이트와 5㎖의 테트라하이드로푸란의 무수물의 혼합물을 3 내지 5℃에서 30분간 혼합물에 가하고 0.6㎖의 이유화탄소를 동일 온도에서 혼합물에 가하고 이어서 50분간 진탕한다. 그리고 3.34ｇ의 나트륨 디요도아세테이트를 7℃ 이하에서 혼합물에 가하고 빙냉하에서 50분간 반응시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고 형성된 잔류물을 50㎖의 빙수내에 용액을 에테르로 2번 세척한다.

형성된 수용층을 수득해서 10%의 염산으로 pH 2로 조절하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고 에테르를 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 추출액으로 클로로포름, 메탄올 및 포름산의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 1.3ｇ의 오일상의 4－[(3급－부톡시카보닐)(메틸티오)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

[실시예 5]

(가) 0.15ｇ의 4－[(3급－부톡시카보닐)－(에틸티오)메틸렌]－1,3－디티에탄-2－카복실산 0.1ｇ의 N,N'－디사이클로카보디이미드 및 0.26ｇ의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈 히드릴 에스테르를 실시예 8－(가)에 따라 처리하여 0.14ｇ의 7β－{4－[(3급－부톡시카보닐)－(에틸티오)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일} 카복스아미도－8－메톡시－3－(1－메틸테트라졸-5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 0.14ｇ (가)단계에서 수득한 생성물, 1.5㎖의 아니솔, 및 5㎖의 트리플루오로아세트산의 혼합물을 실시예 8－(가)에 따라서 처리하여 0.07ｇ의 7β－{4－[(카복시)-(에틸티오)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일}－카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 5]

3.4ｇ의 3급－부틸 에틸티오아세테이트를 참조 실시예 4에 따라서 처리하여 4.05ｇ의 오일상의 4－[(3급－부톡시카보닐)－(에틸티오)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

[실시예 6]

5㎖의 염화메틸렌내에 400㎎의 4－[비스－(메톡시카보닐)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 용해한다.

180㎎의 피리딘과 290㎎의 포스포러스 펜타클로라이드를 빙냉하에서 가한 후 혼합물을 30분간 진탕한다.

용액을 500㎎의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)-티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 10㎖의 염화메틸렌내에 용해시켜서 얻은 용액에 가하고 －20℃ 내지 －30℃로 냉각시키고 혼합물을 1시간 동안 진탕한다.

반응 혼합물을 10㎖의 물, 5㎖의 희염산 및 5㎖의 물로서 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 추출액으로 클로로포름과 에틸 아세테이트의 6 : 1 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 450㎖의 7β－[4－{비스－(메톡시카보닐)메틸렌}－1,3－디티에탄－2－일]－카복스아미도-7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)-티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

4㎖의 트리플루오로아세트산과 1㎖의 아니솔의 혼합물내에 400㎎의 7β－[4－{비스(메톡시－카보닐)메틸렌}－1,3－디티에탄－2－일]카복스 아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일) 티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 용해시킨다. 용액을 1시간 동안 빙냉하에서 진탕한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 에테르와 혼합한다. 생성물을 여과시켜 얻고 에테르로 세척하고 감압하에서 포스포러스 펜톡사이드상에서 철야 건조시켜서 200㎎의 7β－[4－{비스(메톡시카보닐)메틸렌}－1,3－디티에탄－2－일]－카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 6]

10㎖의 테트라하이드로푸란 무수물내에 2.1ｇ의 디소디움 2,2－비스(메톡시카보닐)에틸렌－1,1－디티올레이트를 현탁시킨다.

2.2ｇ의 나트륨 디브로모아세테이트를 현탁액에 가한 후 혼합물을 실온에서 2시간 동안 진탕한다. 용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류하고 잔류물을 5㎖의 물내에서 용해시킨다. 용액을 희염산으로 pH 3.5－4.0으로 조절하고 에틸 아세테이트를 추출한다. 추출물을 무수황산 마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증류시킨다.

잔류물을 에테르와 함께 혼합하고 여과하여 1.5ｇ의 4－[비스(메톡시카보닐)메틸렌]－1,3디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[실시예 7]

(가) 5㎖의 염화메틸렌내에 500㎎의 [4－비스－(3급－부톡시카보닐)메틸렌-1,3－디티에탄－2－일] 카복실산을 용해한다. 그리고 226㎎의 피리딘과 360㎎의 포스포러스 펜타클로라이드를 빙냉하에서 용액에 가한 후 혼합물을 30분간 진탕시킨다. 혼합물을500㎎의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)－티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 10㎖의 염화메틸레내에 용해시켜서 제조한 용액에 가하고 혼합물을 동일온도에서 1시간 동안 진탕한다.

반응 혼합물을 10㎖의 물, 5㎖의 희염산과 5㎖의 물로서 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증류한다. 잔류물을 추출액으로 클로로포름과 에틸아세테이트의 6 : 1 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 300㎎의 7β－{4－[비스(3급－부톡시카보닐)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일} 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 4㎖의 트리플루오로아세트산과 0.5㎖의 아니솔의 혼합물내에 200㎎의 7β－[4－{비스(3급－부톡시카보닐)메틸렌}－1,3－디티에탄－2－일] 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 용해시킨다. 용액을 빙냉하에서 1시간 동안 진탕한다.

그리고, 용매를 감압하에서 증류시키고 에테르를 잔류물에 가해 침전시키고 여과시켜 수득한다. 침전을 에테르로 세척하고 100㎎의 7β－{4－(디카복시메틸렌)-1,3－디티에탄－2－일}－카복스아미도－7α－메톡시-3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 7]

디소디움 2,2－비스－(3급－부톡시카보닐)에틸렌－1,1－디티울레이트를 사용하여 참조 실시예 6에 따라서 4－[비스(3급－부록시카보닐)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[실시예 8]

(가) 12㎖의 테트라하이드로푸란내에 370㎎의 7β－아미노－7α－메톡시－3-(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르, 150㎎의 N,N'－디사이클로헥실 카보디이미드 및 150㎎의 4－[(카바모일)(시아노)－메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 통과시키고 이어서 실온에서 2시간 동안 교반한다. 형성된 침전을 여과하고 용매를 감압하에서 여액으로부터 증류시킨다.

잔류물을 추출액으로 클로로포름과 이소－프로판올의 9 : 1의 혼합물을 사용하여 실리카겔칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 190㎎의 7β－[4－(카바모일)(시아노)-메틸렌－1,3－디티에탄－2－일－카복스아미드]－7α－메톡시－3－(1메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 10㎖의 염화메틸렌내에 160㎎의 (가)단계에서 수득한 화합물을 용해시킨다. 0.5㎖의 아니솔에 가하고 혼합물을 －20℃로 냉각한다. 그리고 25㎖의 트리플루오르 아세트산을 －20℃ 내지 －10℃에서 혼합물에 가하고 혼합물을 －10℃ 내지 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증류시키고 15㎖의 에테르를 형성된 잔류물에 가한 후 혼합물을 20분간 진탕시킨다.

그리고 혼합물을 감압하에서 여과하고 생성된 침전을 강압하에서 에테르로 세척 건조하여 80㎎의 7β－[4－{(카바모일)(시아노)메틸렌}－1,3－디티에탄－2－일 카복스아미도}－7α－메톡시－3－(1－메틸－테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 8]

50㎖의 디메틸 설폭사이드내에 4.8ｇ의 디소디움 2－카바모일－2－시아노－에틸렌－1,1－디티올레이트를 용해시킨다. 6.28ｇ의 3급－부틸 디브로모 아세테이트를 용액에 가한 후 혼합물을 실온에서 48시간 동안 진탕한다.

용매를 감압하에서 증류하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물과 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 추출액으로 클로로포름과 에틸아세테이트의 7 : 1의 혼합물을 사용하여 0.8ｇ의 3급－부틸 4－[(카바모일)(시아노)메틸렌]－1,3－디티에탄-2－카복실레이트를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 9]

0.4ｇ의 참조 실시예 7에서 수득한 3급－부틸 4－[(카바모일)(시아노)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실레이트에 2㎖의 아니솔과 8㎖의 트리플루오로아세트산을 가한다. 그리고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕한다. 용매를 감압하에서 증류하고 잔유물을 10㎖의 에테르와 혼합하고 1시간 동안 진탕한다. 이렇게 형성된 침전을 여과시켜 수득하고 에테르로 세척하고 감압하에서 건조시켜 0.15ｇ의 4－[(카바모일)(시아노)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

[실시예 9]

(가) 12㎖의 염화메틸렌내에 0.43ｇ의 7β－아미노 7α－메톡시－3(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 용해시킨다. 용액을 －40℃로 냉각 후 0.65ｇ의 피리딘을 가한다. 그리고, 0.2ｇ의 4－(디시아노－메틸렌)－1,3－디티에탄－2－카복실산을 8㎖의 염화메틸렌에 용해시키고 0.21ｇ의 표스표러스 펜타클로라이드를 가하고 25분간 실온에서 진탕하고 －40℃ 내지 －25℃에서 상기 제조된 혼합물에 적가하고 혼합물을 －30℃ 내지 －20℃에서 1시간 동안 진탕한다. 반응이 끝난 후 60㎖의 클로로포름을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 1% 염산, 물로서 세척하고 염화나트륨의 표화 수용액으로 세척한다. 형성된 유기층을 회수하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매를 감압하에서 증류하고 잔류물을 추출액으로 클로로포름과 이소－프로판올의 40 : 1의 혼합물을 사용하여 0.37g의 7β－[4－(디시아노 메틸렌)－1,3－디티에탄－2－일]－카복스아미도－7α－메톡시-3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 10㎖의 염화메틸렌 내에 0.37g의 (가)단계에서 수득한 생성물을 용해한다. 0.5㎖의 아니솔을 용액에 가한 후 혼합물 －20℃로 냉각시킨다. 그리고 2㎖의 트리플루오로 아세트산을 －20℃ 내지 －10℃에서 혼합물에 적가하고 생성 혼합물을 －10℃ 내지 －5℃에서 30분간 진탕한다. 용매를 감압하에서 증류하고 20㎖의 에테르를 잔류물에 가하고 30분간 진탕한다. 이 혼합물을 감압하에서 여과하여 얻어진 침전을 에테르로 세척 건조하면 0.21g의 7β－[4－(디시아노메틸렌)－1,3－디티에탄－2－일] 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

참조 실시예 10:

15㎖의 염화메틸렌에 참조 실시예 7에서 얻어진 0.28g의 3급－부틸－4－[(카바모일)(시아노)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실레이트를 가한다. 0.33g의 피리딘과 0.43g의 표스표러스 펜타클로라이드를 가한 후에 혼합물을 실온에서 30분간 진탕한다. 그리고 30㎖의 클로로포름을 가하고 반응 혼합물을 1N 황산, 5% 탄산나트륨 수용액 염화나트륨의 표화수용액으로 세척한다. 혼합물을 무수황산 마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증류시킨다. 형성된 잔유물을 추출액으로 클로로포름을 사용하여 실리카겔 칼럼크로마토그라피를 통과시켜 0.23g의 3급－부틸－4－디시아노메틸렌－1,3－디티에탄－2－카복실레이트를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

[참조 실시예 1:]

0.23g의 참조 실시예 9에서 얻은 3급－부틸4－디시아노메틸렌－1,3－디티에탄－2－카복실레이트에 2㎖의 아니솔과 6㎖의 트리플루오로아세트산을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 진탕한다. 용매를 감압하에서 증류시키고 10㎖의 헥산을 잔류물과 혼합하여 10분간 진탕한다. 용매를 경사시켜 제거한다. 그리고 동일한 공정을 형성된 잔류물에 2번 적용한다. 잔류물을 감압하에서 건조시켜 0.18g의 4－디시아노메틸렌－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

[실시예 10]

(가) 20㎖의 염화메틸렌 내에 0.714g의 4－(3급－부톡시카보닐메틸렌)－1,3-디티에탄－2－카복실산을 용해시킨다. 0.454g의 피리딘을 5℃ 이하까지 냉각시키면서 용액에 가한다. 그리고 0.630g의 표스표러스 펜타클로라이드를 가하고 10℃ 이하에서 1시간 동안 반응시킨다.

수득된 반응 혼합물을 －50℃로 냉각하고 1.5g의 7β－아미노－7α－메톡시-3－(1－메틸테트라졸－5－일)-티오메틸－Δ³－세펨－4-카복실산-벤즈히드릴 에스테르를 15㎖의 염화메틸렌 내에 용해시켜 제조한 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 그리고 3㎖의 피리딘을 가하고 －30℃ 내지 －35℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후 20㎖의 6N 염산을 0℃ 이하에서 반응 혼합물에 가한다. 형성된 염화메틸렌층을 수득하고 수용층을 20㎖의 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 염화메틸렌층과 혼합하고 혼합물을 매번 20㎖의 염화나트륨의 표화수용액으로 2번 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증류시켜 1.89g의 갈색 카라멜 잔류물을 얻는다. 잔류물을 추출액으로 에틸 아세테이트와 n－헥실 2 : 1의 혼합물을 사용하여 실리카겔칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 0.308g의 7β－[(4－3급－부톡시카보닐메틸렌)－1,3－디티에탄－2－일]카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

(나) 1.7㎖의 아니솔 내에 0.3g의 (가)단계에서 얻은 생성물을 용해시킨다. 용액을 －5℃ 이하로 냉각 후 5.1㎖의 트리플루오로아세트산을 0℃ 이하에서 용액에 적가한다. 그리고, 반응을 －0 내지 5℃에서 30분간 5 내지 10℃에서 30분간 수행시킨다. 반응을 끝낸 후 아니솔과 트리플루오로아세트산을 감압하에서 증류시키고 잔류물을 에테르를 가해서 분말상으로 한다. 분말을 에테르로 세척하고 건조하여 0.1583g의 미황색 분말 7β－[4－(카복시메틸렌)－1,3－디티에탄－2－일] 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일) 티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 12]

80㎖의 디메톡시에탄과 20㎖의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 증류시켜 탈산소반응시키고 질소 기류하에서 －70℃이하로 냉각시킨다. 2㎖의 N－이소프로필사이클로헥실아민과 6.86㎖의 15% n－부틸리튬, n－헥산 용액을 가한 후 1.16g의 3급－부틸 아세테이트를 혼합물에 적가한다. 그리고 반응을 －70℃ 이하에서 30분간 수행하고 0.664㎖의 이유화탄소를 －72℃ 이하에서 30분 동안 가한다. 반응 혼합물은 미황색이다.

반응을 －70℃ 이하에서 20분간 수행하고 6.8㎖의 15% n－부틸리튬, n－헥산 용액을 －72℃ 이하에서 15분간 반응 혼합물에 적가한다. 그 후에, 반응을 －0.7℃ 이하에서 20분간 수행하고 0.48g의 50% 나트륨 하이드라이드와 15㎖의 메톡시에탄 내의 3.12g의 디요도아세트산에서 제조된 나트륨 디요도아세테이트의 결정을 함유하는 용액을 반응 혼합물에 가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온까지 올리고 반응 혼합물을 철야 반응시킨다. 용매를 증류시키고 암갈색의 오일상의 물질을 50㎖ 냉각시킨 에테르와 20㎖의 1N 염산으로 추출한다.

수용층을 30㎖의 냉각시킨 에테르를 가해서 추출하고 추출물을 모은다. 혼합물을 매번 30㎖의 표화염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 에테르를 증류하여 3g의 갈색 오일상의 생성물을 얻는다. 생성물을 추출액을 클로로포름, 메탄올, 포름산의 95 : 5 : 2의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 －0.564g의 4－(3급－부톡시카보닐메틸렌)－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DHSO)

[실시예 11]

(가) 8㎖의 염화메틸렌 내에 0.32g의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 용해시킨다. 용액을 －30℃로 냉각 후 0.48g의 피리딘을 가한다. 0.37g의 4－[(3급－부톡시카보닐)(메틸설표닐)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 8㎖의 염화메틸렌에 8㎖의 염화메틸렌에 용해시켜 제조한 용액을 －40℃ 내지 －30℃에서 용액에 적가한다. 혼합물을 －30℃ 내지 －20℃에서 1시간 동안 진탕 후 50㎖의 클로로포름을 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 1% 염산, 물, 염화나트륨의 표화수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조한다. 용매를 감압하에서 증류시키고 잔류물을 추출액으로 클로로포름과 이소프로판올의 40 : 1의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 0.25g의 7β－{4－[(3급－부톡시카보닐)－(메틸설표닐)메틸렌－1,3－디티에탄-2－일}카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(다) 2.5㎖의 아니솔에 0.2g의 (가)단계에서 수득한 생성물을 가한다. 용액을 -20℃로 냉각하고 10㎖의 트리플루오로아세트산을 －20℃ 내지 －10℃에서 적가한다. 그리고 혼합물을 동일 온도에서 20분간 교반한 후 혼합물을 10℃에서 40분간 교반한다. 용매를 감압하에서 증류하고 생성된 잔류물을 30㎖의 에테르와 혼합하고 혼합물을 20분간 진탕한다. 반응 혼합물을 감압하에서 여과하고 얻어진 침전을 에테르로 세척하고 감압하에서 건조하여 0.08g의 7β－{4－[(카복시)(메틸설포닐)－메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일}카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5-일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 13]

65㎖의 3급－부탄올 내에 2.05g의 3급－부틸메틸설포닐아세테이트를 용해시킨다. 여기에 1.32g의 칼륨 3급－부틸레이트를 가한 후 혼합물을 5분간 진탕한다. 0.91g의 이유화탄소를 혼합물에 적가하면서 5분간 진탕한 후, 1.32g의 칼륨 3급－부틸레이트를 혼합물에 적가하고 이어서 1시간 동안 진탕한다. 그리고 3.8g의 디요도 아세트산과 1.32g의 칼륨 3급－부틸레이트를 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 철야 진탕시킨다. 용매를 감압하에서 증류시킨다. 형성된 잔류물을 물과 혼합하여 10% 염산으로 pH 2로 조절하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 황산 마그네슘의 무수물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 감압하여서 용매를 증류시킨다. 잔류물을 추출액으로 클로로포름과 메탄올의 50 : 1의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 1.7g의 4－[(3급－부톡시카보닐)(메틸설포닐)메틸렌]－1,3－디티에탄-2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

δ(p.p.m) : 1.52(9H, (CH₃)₃COOC－), 3.20(2H, CH₃SO₂－).

[실시예 12]

(가) 1.5㎖의 염화메틸렌 내에 0.6g의 4－(4－3급－부톡시－8－3급－부톡시카보닐벤지리덴) 1,3－디티에탄－2－카복실산을 용해시킨다. 0.2㎖의 피리딘과 0.285g의 포스포러스 펜타클로라이드를 빙냉하에서 가한 후 혼합물을 7분간 진탕시킨다. 용액을 －30℃ 내지 －40℃에서 0.5g의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일) 티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 15㎖의 염화메틸렌에 용해시켜서 제조한 용액에 가하고 0.45㎖의 피리딘을 가하고 혼합물을 동일 온도에서 20분간 진탕한다.

반응 혼합물을 60㎖의 클로로포름과 혼합하고 약 30㎖의 물 30㎖의 1－2% 염산과 30㎖의 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 추출액으로 벤젠과 에틸아세테이트 11 : 2의 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 0.4g의 7β－[4－(4－3급－부톡시－α－3급－부톡시카보닐벤지리덴)－1,3－디티에탄－2] 일카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)－티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 10㎖의 트리플루오로아세트산과 2㎖의 아니솔의 혼합물 내에 0.4g의 (가)단계에서 얻은 생성물을 빙냉하에서 용해시킨다. 혼합물을 10℃에서 30분간 진탕한다. 용매를 감압하에서 증류하고 40㎖의 에테르를 잔류물에 가하여 침전을 형성하고 여과시켜 수득하여 에테르로 세척하여 0.2g의 7β－[4－(α－카복시－4－하이드록시벤지리침)－1,3－디티에탄－2－일] 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸-5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4-카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 14]

8.6㎖의 15% 포타슘 3급－부틸레이트 3급－부탄올 용액에 2.5g의 3급－분틸 4－3급－부톡시페닐－아세테이트와 25㎖의 무수 테트라하이드로푸란을 상온에서 진탕하면서 가한다. 혼합물을 2 내지 3분간 진탕 후 0.6㎖의 이유화탄소를 혼합물에 적가하고 이어서 10분간 진탕한다. 그리고, 8.6㎖의 15% 포타슘 3급－부틸레이트 3급－부탄올 용액을 혼합물에 가하고 5분간 진탕하고 다시 8.6㎖의 15% 포타슘 3급－부틸레이트 3급－부탄올 용액을 혼합물에 가하고 1.22g의 디클로로아세트산을 30℃에서 혼합물에 적가하고 이어서 실온에서 40분간 진탕한다.

그리고, 디클로로아세트산을 약 알카리성이 될 때까지 반응 혼합물에 가한 후 용매를 감압하에서 증류시키고 잔류물을 빙수로 혼합하고 에테르로 세척한다. 그리고 0.5㎖의 3N 염산을 혼합물에 가하고 생성물을 에테르로 추출한다.

추출물에 0.5㎖의 3N 염산을 가한다. 생성물을 에테르로 추출하고 공정을 반복한다. 수득한 추출획분을 실리카 겔 박층크로마토그라피로 측정하여 생성물을 함유하는 획분을 모아서 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그리고 용매를 감압하에서 증류시켜 1.3g의 4－(4－3급－부톡시－α－3급－부톡시카보닐벤지리덴)－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트(D₆－DMSO)

[실시예 13]

(가) 15㎖의 염화메틸렌 내에 0.5g의 4－(α－3급－부톡시카보닐벤지리덴)-1,3－디티에탄－2－카복실산을 용해시킨다. 0.2㎖의 피리딘과 다시 빙냉하에서 0.285g의 포스포러스 펜타클로라이드를 가한 후 혼합물을 20분간 진탕한다. 그리고 반응 혼합물을 실시예 16－(가)에 따라서 처리하는데 벤젠과 에틸렌 아세테이트의 9 : 2의 혼합물을 추출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 통과시켜 0.4g의 7－β－[4－(α－3급－부톡시카보닐-벤지리덴)－1,3－디티에탄-2－일] 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 0.4g의 (가) 단계에서 수득한 생성물의 실시예 16－(나)에 따라서 처리하여 0.2g의 7β－[4－(α－카복시 벤지리덴)－1,3－디티에탄－2－일] 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－CMSO)

[참조 실시예 15]

15.6g의 15% 포타슘 3급－부틸레이트 3급－부탄올 용액에 실온에서 진탕하면서 4g의 3급－부틸 페닐아세테르트, 1.6g의 이유화탄소를 가한다. 혼합물을 15분간 진탕 후 20㎖의 무수 테트라하이드로푸란과 31g의 15% 포타슘 3급－부틸레이트 3급－부탄올 용액을 혼합물에 가하고 다시 2.7g의 디클로로아세트산을 30 내지 40℃에서 혼합물에 적가하고 이어서 실온에서 30분간 진탕하여 반응을 끝낸다.

그리고, 디클로로아세트산을 혼합물이 약 알칼리성이 될 때까지 반응 혼합물에 가하고 용매를 감압하에서 증류시키고 잔류물을 빙수와 혼합하고 에테르로 세척한다. 그리고 0.5㎖의 3N 염산을 혼합물에 가하고 생성물을 에테르로 추출한다. 추출물에 0.5㎖의 3N 염산을 가한다. 생성물을 에테르로 추출하고 공정을 되풀이 한다. 수득한 추출물 획분을 실리카겔 박층 크로마토그라피로 측정하여 목적물질을 함유하는 획분을 모아서 무수 황산마그네슘상에서 건조한다. 그리고 용매를 감압하에서 증류하여 약 1g의 4－(α－3급－부톡시카보닐벤지리덴)－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[실시예 14]

(가) 15㎖의 염화메틸렌 내에 500㎎의 4－(3급－부복시카보닐－N,N－디메틸카바모일메틸렌)－1,3－디티에탄－2－카복실산을 용해시킨다. 거기에 0.19㎖의 피리딘과 163㎎의 포스포러스펜타 클로라이드를 빙냉하에서 가하고 혼합물을 5분간 진탕한다. 이 용액을 500㎎의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸－테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 15㎖의 염화메틸렌에 용해시켜서 제조한 용액에 가하고 0.3㎖의 피리딘을 －30℃로 냉각시키면서 용액에 가하고 이 혼합물을 동일 온도에서 30분간 진탕한다.

반응 혼합물에 60㎖의 클로로포름을 가한다. 혼합물을 30㎖의 물, 30㎖의 1 내지 2%의 염산으로 세척하고 매번 30㎖의 물로 3번 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고 형성된 잔류물을 추출액으로 벤젠과 에틸아세테이트의 3 : 2 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 200㎎의 7β－[(4－3급－부톡시－카보닐－N,N－디메틸카바모일메틸렌)－1,3－디티에탄－2-일카복스아미도]－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈하이드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 10㎖의 트리플루오로아세트산과 2㎖의 아니솔 내에 (가)단계에서 수득한 생성물을 빙냉하에서 용해시킨다. 혼합물을 15℃에서 30분간 진탕한다.

용매를 감압하에서 증류시키고 30㎖의 에테르를 잔류물에 가하고 생성되는 침전을 여과시켜 얻고 에테르로 세척하여 100㎎의 7β－[4－(4－카복시－N,N－디메틸카바모일메틸렌)－1,3－디티에탄－2－일－카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸-테트라졸－5－일)-티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 16]

3급－부틸 디메틸카바모일 아세테이트를 참조 실시예 15에 따라서 처리하여 4-[(3급－부톡시카보닐)(디메틸카바모일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

[실시예 15]

(가) 15㎖의 염화메틸렌 내에 0.87g의 4－[(아세틸(3급－부톡시카보닐)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 용해시킨다. 여기에 0.474g의 피리딘과 0.624g의 포스포러스 펜타클로라이드를 빙냉하에서 가하고 혼합물을 30분간 진탕한다. 용액을 0.6g의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³-세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 20㎖의 염화메틸렌 내에 용해시켜서 제조한 용액에 가하고 용액을 －30℃로 냉각시키고 여기에 1㎖의 피리딘을 가하고 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 진탕한다. 반응 혼합물에 10㎖의 물, 1㎖의 1N 염산과 30㎖의 클로로포름을 가한다. 형성된 클로로포름층을 수득하고 1%의 염산으로 세척하여 피리딘을 완전히 제거하고 물로서 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증류시킨다. 형성된 잔류물을 추출액으로 벤젠과 에틸 아세테이트의 10 : 2의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 0.55g의 7β－{4－[(아세틸)(3급－부톡시카보닐)－메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일}카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸 테트라졸－5－일) 티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 12㎖의 트리플루오로 아세트산과 3㎖의 아니솔의 혼합물 내에 0.5g의 (가)단계에서 수득한 생성물을 －5℃에서 용해시킨다. 혼합물을 15℃에서 20분간 진탕한다. 용매를 감압하에서 증류시키고 20㎖의 에테르를 잔류물에 가하고 생성된 침전을 여과시켜서 수득하여 에테르로 세척하여 0.33g의 7β－{4－[(아세틸)(카복시)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일}카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸 테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 17]

150㎖의 3급－부탄올에 4.8g의 소디움 하이드라이드를 (50% 오닐내)가한다. 그리고 15.8g의 3급－부틸아세테아세테이트를 혼합물에 서서히 가한다. 그리고 7.6g의 이유화탄소를 빙냉하에서 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 진탕한다. 그리고 4.8g의 나트륨 하이드라이드(50% 오일내)를 빙냉하에서 서서히 가하고 실온에서 2시간 동안 진탕 후 16.7g의 포타슘 디클로로 아세테이트를 혼합물에 가하고 이어서 2시간 동안 진탕한다. 반응 혼합물을 모아서 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 300㎖의 에틸 아세테이트와 200㎖의 빙수와 혼합하고 혼합물을 1N의 염산으로 pH 3 내지 4로 조절한다. 형성된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 탄화수소나트륨의 포화수용액으로 추출한다.

탄산수소나트륨 추출물을 50㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고 1N 염산으로 pH 3 내지 4로 조절하고 200㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 50㎖의 석유 에테르와 에테르의 10 : 1의 혼합물로 세척하고 5㎖의 에테르 내에 용해한다. 그리고 50㎖의 석유 에테르를 서서히 용액에 가하고 침전된 결정을 여과하여 10g의 4－[(아세틸)(3급－부톡시카보닐)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

[실시예 16]

(가) 20㎖의 염화메틸렌 내에 1.1g의 4－[(3급－부톡시카보닐)(5－메틸티오-1,3,4－티아디아졸－2－일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 용해시킨다. 여기에 0.462g의 피리딘을 가하고 다시 0.606g의 포스포러스 펜타클로라이드를 빙냉하에서 가하고 혼합물을 30분간 진탕한다. 용액을 0.9g의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 30㎖의 염화 메틸렌에 용해시켜서 제조된 용액에 가하고 －30℃로 냉각시키고 0.75㎖의 피리딘을 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 10㎖의 물과 40㎖의 클로로포름과 혼합한다.

그리고 클로로포름층을 1% 염산과 세척하여 피리딘을 완전히 제거하고 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 추출액으로 벤젠과 에틸 아세테이트의 10 : 2의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 0.2g의 7β－{4－[(3급－부톡시카보닐)(5－메틸티오－1,3,4-티아디아졸－2－일)메틸리덴]－1,3－디티에탄－2－일}카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸 테트라졸－5－일) 티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 8㎖의 트리플루오로아세트산과 2㎖의 아니솔 내에 0.2g의 (가)단계에서 얻은 생성물을 －5℃에서 용해시키고 이어서 17 내지 18℃에서 1시간 동안 진탕한다. 용매를 감압하에서 증류하고 20㎖의 에테르를 잔류물이 가하고 형성된 침전을 여과시켜 수득하고 에테르로 세척하여 0.05g의 7β－{4－[(카복시)－메틸－티오－1,3,4－티아디아졸－2－일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일}－카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일) 티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

[참조 실시예 18]

100㎖의 3급－부탄올 내에 1.58g의 금속성 칼륨을 용해시킨다. 여기에 10g의 3급－부틸 5－메틸티오－1,3,4－티아디아졸－2－아세테이트를 가하고 혼합물을 20분간 진탕한다. 그리고 3.25g의 이유화탄소를 10분에 걸쳐 혼합물에 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 4.55g의 칼륨 3급 부틸레이트를 혼합물에 서서히 가하고 이어서 20분간 진탕하고 6.83g의 포타슘 디클로로 아세테이트를 18시간 동안 진탕하면서 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 300㎖의 에틸 아세테이트와 200㎖의 빙수와 혼합한다. 반응물을 1N 염산으로 pH 3 내지 4로 조절하고 형성된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 1000㎖의 탄화수소나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 탄화수소나트륨의 추출물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고 5N 염산으로 pH 3 내지 4로 조절하고 200㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고 농축한다. 추출액으로 클로로포름 또는 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 50 : 1의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 1g의 4－[(3급－부톡시－카보닐)(5－메틸티오－1,3,4－티아디아졸－2－일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

[실시예 17]

(가) 12㎖의 무수 테트라하이드로푸란 내에 0.2g의 4－[(벤즈히드릴옥시카보닐)(설파모일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산 0.25g의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르와 0.1g의 N, N'－디사이클로헥실카보디이미드를 용해시킨다.

그리고 용액을 실온에서 철야 진탕한다. 불용성 물질을 여과하여 용매를 감압하에서 여액으로부터 증류시킨다. 잔류물을 추출액으로 클로로포름과 이소프로판올의 9 : 1의 혼합액을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 0.095g의 7β-{4－[(벤즈히드릴옥시－카보닐)(설파모일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일} 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

(나) 10㎖의 염화메틸렌 내에 0.095g의 (가)단계에서 얻은 생성물을 용해한다. 0.5㎖의 아니솔을 가하고 혼합물을 －20℃로 냉각시킨다. 그리고 2㎖의 트리플루오로아세트산을 －20℃ 내지 －150℃에서 혼합물에 적가하고 혼합물을 동일 온도에서 30분간 진탕 후 생성 혼합물을 다시 0 내지 3℃에서 1시간 동안 진탕한다. 용매를 감압하에서 증류시키고 15㎖의 에테르를 잔류물에 가하고 30분간 진탕한다. 그리고 반응 혼합물을 감압하에서 여과하고 형성된 침전을 세척하고 감압하에서 건조시켜 0.034g의 7β－{4－[(카복시)(설파모일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일}카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(C₆－DMSO)

[참조 실시예 19]

1.12g의 벤즈히드릴 설파모일 아세테이트에 30㎖의 무수 테트라하이드로푸란과 20㎖의 3급 부탄올을 가한다.

혼합물을 －20℃로 냉각 후 0.177g의 나트륨 하이드라이드(50% 오일내)를 혼합물에 가하고 15분간 진탕한다. 혼합물에 0.3g의 이유화탄소를 가한다. 혼합물을 －10℃ 내지 －5℃에서 30분간 진탕한다. 이 혼합물에 0.354g의 나트륨 하이드라이드(50% 오일내)와 1.05g의 디요도아세트산을 가한다. 혼합물을 20분간 －10℃ 내지 0℃에서 교반 후 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고 빙수와 5% 염산을 가해 pH 2로 조절하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 2번 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 추출액으로 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔사물을 추출액으로 클로로포름과 메탄올의 10 : 1의 혼합물을 사용하여 칼럼크로마토그라피를 통과시켜 0.2g의 4－[(벤즈히드릴옥시카보닐)(설파모일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

[실시예 18]

(가) 40㎖의 염화메틸렌 내에 800㎎의 4－[(3급－부톡시카보닐)(3－피리딜)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 용해한다. 여기에 0.3㎖의 피리딘과 빙냉하에서 440㎎의 포스포러스 펜타클로라이드를 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일) 티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 25㎖의 염화메틸렌에 용해시켜 제조한 용액에 가하고 여기에 －30℃에서 0.7㎖의 피리딘을 가하고 생성되는 혼합물을 동일 온도에서 20분간 진탕한다. 그리고, 200㎖의 클로로포름을 반응혼합물에 가하고 혼합물을 매번 150의 1.3% 초산용액으로 두 번 그리고 매번 100㎖의 물로 두 번 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 감압하에서 증류시키고 형성되는 잔류물을 추출액으로 벤젠과 에틸아세테이트의 2 : 1의 혼합물을 사용하여 실리카겔칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 400㎎의 7β－{4－[(3급－부톡시－카보닐)(3－피리딜)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일} 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일) 티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 15㎖의 트리플루오로 아세트산과 3㎖의 아니솔의 혼합물 내에 400㎎의 (가)단계에서 얻은 화합물을 빙냉하에서 용해시키고 이어서 10 내지 15℃에서 40분간 진탕한다. 용매를 감압하에서 증류하고 50㎖의 에테르를 잔류물에 가해서 침전을 형성하고 이것을 여과시켜 회수하고 에테르로 세척한다. 침전을 추출액으로 클로로포름, 메탄올 및 포름산의 50 : 7 : 1의 혼합물을 사용하여 실리카겔칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 100㎎의 7β－{[4－(카복시)(3－피리딜)－메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일}카복스 아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일) 티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 20]

3급－부틸 3－피리딜아세테이트를 참조 실시예 15에 따라서 처리하여 4－[(3급－부톡시카보닐)(3－피리딜)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[실시예 19]

(가) 55㎖의 무수 테트라하이드로푸란 내에 0.22g의 4－[(아세틸)(카바모일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산 0.496g의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1-메틸 테트라졸－5－일) 티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르 및 0.194g의 N,N'－디사이클로헥실 카보디이므드를 용해시킨다. 용액의 실온에서 2시간 동안 진탕시킨다. 불용성 물질을 여과시키고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 형성된 잔류물을 추출액으로 클로로포름과 에틸아세테이트의 1 : 3 의 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 0.35g의 7β－{4－[(아세틸)(카바모일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일} 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오－메틸-Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

(나) 8㎖의 트리플루오로 아세트산과 2㎖의 아니솔의 혼합물 내에 0.35g의 (가)단계에서 얻은 생성물을 －20℃에서 용해하고 이어서 0℃에서 30분간 진탕한다. 얻은 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에테르와 혼합하여 30분간 진탕한다. 그리고, 형성된 침전을 여과시켜 수득하고 에테르로 세척하여 0.09g의 7β－{[4－(아세틸)(카바모일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일}카복스 아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일) 티오메틸-Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 21]

(가) 50㎖의 3급－부탄올 내에 5.76g의 포타슘 3급－부틸레이트를 용해시키고 50㎖의 무수 테트라하이드로푸란을 용액에 가한다. 그리고, 2.6g의 아세토아세트아미드를 용해시킨 후 1.96g의 이유화탄소를 5㎖의 무수 테트라하이드로푸란 내에 용해시켜서 제조한 용액을 빙냉하에서 용액에 적가한다. 얻은 반응 혼합물에 100㎖의 무수 테트라하이드로푸란을 가하고 이어서 실온에서 1.5시간 동안 진탕한다. 8g의 디요도 아세트산과 1.23g의 나트륨 하이드라이드(50% 오일내)를 빙냉하에서 100㎖의 무수 테트라하이드로푸란 내에서 반응시켜 제조한 현탁액을 혼합물에 가하고 실온에서 2.5시간 동안 진탕한다.

얻은 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 50㎖의 1N 염산과 혼합하고 100㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 50㎖의 염화나트륨 수용액으로 세척하고 형성된 유기층을 100㎖의 나트륨 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 추출한다. 추출물을 농염산으로 pH 2 내지 3으로 조절하고 100㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 50㎖의 염화나트륨의 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하여 농축한다.

형성된 잔류물을 30㎖의 염화메틸렌 내에 용해하고 5g의 디페닐디아조 메탄올 빙냉하에서 가한 후에 혼합물을 실온에서 2시간 동안 진탕한다. 반응 혼합물을 농축하고 형성된 잔류물을 추출액으로 클로로포름 다음에 클로로포름과 메탄올의 10 : 2의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 0.6g의 4－[(아세틸)(카바모일)-메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 8㎖의 트리플루오르 아세트산과 2㎖의 아니솔의 혼합물 내에 0.6g의 (가)단계에서 얻은 생성물을 －20℃에서 용해시키고 반응 혼합물의 온도를 20분에 걸쳐 10℃로 올린다. 그리고, 반응 혼합물을 농축하고 10㎖의 에테르와 석유 에테르의 1 : 1의 혼합물을 잔류물에 가해서 침전을 형성하는데 여과시켜 0.2g의 4－[(아세틸)(카바모일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[실시예 20]

(가) 15㎖의 테트라하이드로푸란 내에 610㎎의 4－(1－3급－부톡시－카보닐프로피리덴)－1,3－디티에탄－2－카복실산을 용해하고 여기에 1.05g의 7β－아미노-7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르와 0.5g의 N,N'－디사이클로헥실－카보디이미드를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 진탕하여 반응시킨다. 반응이 끝난 후에 N,N'－디사이클로헥실우레아를 여과시키고 용매를 감압하에서 증류시켜서 카라멜형의 잔류물을 얻는다. 형성된 잔류물을 50㎖의 에틸 아세테이트 내에 용해시키고 용액을 30㎖의 1N 염산, 물과 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 감압하에서 증류하여 450㎎의 갈색 카라멜형의 잔류물을 얻는다. 잔류물을 추출액으로 처음에 벤젠 다음에 벤젠과 에틸 아세테이트의 95 : 5의 혼합물 다음에 벤젠과 에틸 아세테이트의 90 : 10의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 10㎎의 7β－[4－(1－3급－부톡시카복시프로필리덴)－1,3－디티에탄－2－일] 카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일) 티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈하이드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 1.1㎖의 아니솔 내에 200㎎의 상기 단계에서 수득한 카라멜형 생성물을 용해하고 용액을 빙욕에서 5℃로 냉각시킨다. 이 용액에 3.3㎖의 트리플루오로 아세트산을 10℃ 이하에서 적가하고 그 혼합물을 5 내지 10℃에서 1시간 동안 진탕하여 반응시킨다. 그리고 아니솔과 과잉의 트리플루오로 아세트산을 감압하 실온 이하에서 증류시키고 잔류물을 10㎖의 물과 혼합하고 n－부탄올과 에틸 아세테이트의 1 : 1의 혼합물로 추출한다. 유기층을 모아서, 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 10㎖의 에테르로 처리하여 54㎎의 7β－[4(1－카복시프로피리덴)－1,3－디티에탄－2－일] 카복스 아미도-7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일) 티오메틸－Δ³－세펨－4-카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 22]

120㎖의 디메톡시에탄과 30㎖의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 무수 빙－아세톤 욕에서 －74℃로 냉각하고 4.0㎖의 N－이소프로필사이클로헥실아민과 13.72㎖의 15% n－부틸리튬 n－헥산 용액을 혼합물에 가하고 이때 온도를 －73℃ 내지 －62℃로 올린다. 3.17g의 3급－부틸 부틸레이트를 가하고 30분간 －74℃ 내지 －75℃로 반응시킨 후 0.664㎖의 이유화탄소에 10분에 걸쳐 혼합물에 적가하고 이어서 20분간 반응시킨다. 그리고 6.86㎖의 15% n－부틸 리튬 n－헥산 용액을 －72℃ 이하에서 반응혼합물을 10분간에 걸쳐 적가하고 30분간 반응시킨다. 그리고, 0.332㎖의 이유화탄소를 반응 혼합물에 10분간 가하고, 20분동안에 반응시킨다. 더욱이, 3.43㎖의 15% n－부틸리튬 n－헥산 용액을 －72℃ 이하에서 13분간 반응 혼합물에 적가하고 －74℃ 내지 －73℃에서 20분간 수행시킨다. 더욱이, 0.166㎖의 이유화탄소를 －74℃에서 6분동안 반응 혼합물에 가하고 25분간 반응을 수행시킨다. 그리고 0.84g의 50% 나트륨 하이드라이드를 25㎖의 디메톡시에탄내에서 5.46g의 디요도 아세트산과 반응시켜서 제조한 나트륨 디요도 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고 이어서 0 내지 5℃에서 30분간 반응시키고 다시 실온에서 철야 진행시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고 잔류물을 50㎖의 냉 에테르와 40㎖의 1N 염산을 가해서 추출한다. 얻어진 에테르층을 매번 20㎖의 탄산수소 나트륨의 포화 수용액으로 두 번 추출한다. 수용성 추출물을 모아서 1N 염산으로 pH 1로 조절하고 30㎖ 및 20㎖의 에테르로 두 번 추출한다. 추출물을 모아서 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 에테르를 증류시켜 1.08g의 오일상 생성물을 얻는다. 오일상 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 클로로포름과 메탄올 10 : 1의 혼합물을 사용하여 통과시키는데 이 생성물을 함유하는 획분을 모으는데 630㎎의 갈색 오일상의 4－(1－카복시프로피리덴)－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

[실시예 21]

(가) 10㎖의 테트라하이드로푸란내에 350㎎의 4－[1,2－비스(3－급 부톡시카보닐)에딜리덴]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 용해시킨다. 여기에 0.5g의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르와 219㎎의 N,N'－디사이클로헥실카보디이미드를 가한 후에 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. N,N'－디사이클로－헥실우레아를 여과 후 용매를 증류시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜서 추출액으로 벤젠, 다음에 벤젠과 에틸아세테이트 9 : 1의 혼합물을 사용하여 생성물을 함유하는 획분을 모아서 120㎖의 7β－{4－[1,2－비스(3－급 부톡시카보닐)－에틸리덴]－1,3－디티에탄-2－일}카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 1㎖의 아니솔내에 115㎎의 (가)단계에서 얻은 생성물을 용해한다. 용액을 10℃ 이하로 빙욕에서 냉각시킨 후 3㎖의 트리플루오로아세트산을 10℃ 이하에서 용액에 적가한다. 혼합물을 5 내지 10℃에서 1시간 동안 진탕 후 과잉의 트리플루오로아세트산과 아니솔을 감압, 실온에서 증류시키고, 잔류물을 5㎖의 에테르로 처리하여 73.7㎎의 7β－[4－(1,2－디카복시에틸리덴)－1,3－디티에탄－2－일]카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 23]

80㎖의 디에틸렌 그리콜 디메틸 에테르와 20㎖의 테트라하이드로푸란의 혼합물에 1.54㎖의 디이소프로필 아민을 가한다. 그리고 혼합물을 무수 빙 아세톤 욕으로 -74℃로 냉각시킨다. 그리고 6.86㎖의 15% n－부틸리튬 n－ 헥산 용액을 혼합물에 가하고 －72℃ 내지 －74℃에서 10분간 반응시킨다. 더욱이 2.3g의 3급－부틸 석시네이트를 반응 혼합물에 가하고 －74℃에서 30분간 수행시킨다. 그리고 0.332㎖의 이유화탄소를 15분간 반응 혼합물에 적가하고 －74℃에서 15분간 계속시킨다. 또한 3.43㎖의 15% n－부틸리튬 n－헥산용액을 －71℃이하에서 20분간 반응 혼합물에 적가하고 반응을 20분간 수행한다. 그리고 0.166㎖의 이유화탄소를 －72℃이하에서 13분간 반응 혼합물에 적가하고 17분간 반응을 수행시킨다. 더욱이, 1.1715㎖의 15% n－부틸리튬 n－헥산용액을 －71℃이하에서 10분간 반응 혼합물에 적가한다. 끝으로, 0.083㎖의 이유화탄소를 10분간 반응 혼합물에 적가하고 반응을 －72℃ 내지 －74℃에서 20분간 수행시킨다.

432㎎의 50% 나트륨 하이드라이드와 2.8g의 디요도 아세트산 20㎖의 디에틸렌 그리콜 디메틸 에테르로부터 제조된 디요도 아세테이트 나트륨의 현탁액을 전술한 반응에서 수득된 반응 혼합물에, 적가하고 이때 온도를 －74℃에서 －64℃까지 올린다. 그리고 반응을 1시간 동안 0 내지 5℃에서 수행하고 온도를 올리고, 혼합물을 철야 실온에서 진탕하여 반응시킨다. 그후에, 용매를 감압하 실온에서 증류시켜 갈색 잔류물을 얻는다.

잔류물을 50㎖의 에테르와 20㎖의 냉한 10% 황산과 혼합하여 에테르로 추출한다. 형성된 에테르층을 매번 50㎖의 탄산수소 나트륨 용액으로 두 번 추출한다. 얻어진 수용층을 50㎖의 10% 황산과 혼합하고 50㎖ 및 30㎖의 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 모아서 30㎖의 염화나트륨의 포화 수용액으로 두 번 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고 에테르를 증류하여 1.83의 오일상의 생성물을 얻는다. 오일상의 생성물을 추출액으로 처음에 클로로포름 다음에 클로로포름과 메탄올 50 : 1의 혼합물로서 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통과시켜 생성물을 함유하는 획분을 모아서 700㎎의 4－[1,2－비스(3급－부톡시카보닐)]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

[실시예 22]

(가) 500㎎의 7β－아미노－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 35㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켜 제조한 용액에 500㎎의 4－[(3급－부톡시카보닐)=(N－메틸카바모일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산과 400㎎의 N,N'－디사이클로헥실카보디이미드를 가하고 혼합물을 실온에서 3. 5시간 동안 진탕한다. 용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류하고 형성된 잔류물을 추출액으로 클로로포름과 에틸 아세테이트의 4 : 1의 혼합물을 사용하여 300㎎의 7β－{4－[(카복시)(N－메틸카바모일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일}카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산 벤즈히드릴 에스테르를 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

(나) 10㎖의 트리플루오로아세트산과 2㎖의 아니솔과의 혼합물 내에 300㎎의 (가)단계에서 얻은 생성물을 빙냉하에서 용해시킨다. 용액을 150℃에서 1시간 동안 진탕한다. 용매를 반응 혼합물로부터 감압하에서 증류시키고 잔류물을 에테르와 함께 혼합하여 진탕한다. 형성된 침전을 여과시켜 회수하고 에테르로 세척하며 170㎎의 7β－{4－[(카복시)(N－메틸카바모일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일}카복시아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

[참조 실시예 24]

3㎖의 15% 포타슘 3급－부틸레이트 3급－부탄올 용액에 540㎎의 3급－부틸 N－메틸말로나메이트와 12㎖의 무수 테트라하이드로푸란을 실온에서 진탕하면서 가한다. 혼합물을 5분간 진탕 후 0.0935㎖의 이유화탄소를 혼합물에 적가하고 이어서 10분간 진탕한다. 다음에 1.5㎖의 15% 포타슘 3급 부틸레이트 3급 부탄올 용액을 혼합물에 가하고 이어서 10분간 진탕하고 0.046㎖의 이유화탄소를 혼합물에 적가하고 이어서 10분간 진탕하고 0.8㎖ 15% 포타슘 3급－부틸레이트 3급－부탄올 용액과 0.023㎖의 이유화탄소를 사용해서 동일 공정을 되풀이 한다. 이때 7㎖의 무수 테트라하이드로푸란내에 0.98g의 디요도 아세트산을 용해시켜서 제조하고 115㎎의 50% 나트륨 하이드라이드를 냉각하에서 진탕하면서 가해서 제조한 나트륨 디요도 아세테이트의 현탁액을 상기 반응 혼합물에 가하고 실온에서 1시간 동안 진탕하여 반응을 완성시킨다.

용매를 감압하에서 증류시킨 후 150㎖의 에테르와 0℃로 냉각시킨 50㎖의 0.3N의 염산을 가하고 생성물을 에테르로 추출하고 매번 50㎖의 물로 두 번 세척한다. 그리고, 에테르층을 50㎖의 2% 탄화수소나트륨으로 추출하고 수용층을 1N 염산으로 pH7.5로 중화시키고 100㎖의 에테르로 추출한다. 수용층에 0.5㎖의 1N 염산을 가하고 100㎖의 에테르로 추출한다. 이 공정을 되풀이 한다. 매번 에테르 추출물을 추출액으로 아세토니트릴, 에틸아세테이트 및 물 3 : 1 : 1의 혼합물을 사용하여 실리카겔 박층 크로마토그라피하여 생성물을 함유하는 획분을 모아서 용매를 감압하에서 증류시켜 600㎎의 오일상의 4－[(3－급부톡시카보닐)(메틸카바모일)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－카복실산을 얻는다.

헥자기 공명 스펙트라(CDCl₃)

[실시예 23]

8㎖의 5% 탄화수소나트륨 수용액내에 200㎎의 7β－(4－카복시－3－하이드록시이소티아졸－5－일)－티오아세트아미도－7α－메톡시－세팔로스포란산을 용해시킨다. 용액을 실온에서 2시간 동안 진탕한다. 반응이 끝난 후 얻은 반응 혼합물을 2N 염산으로 pH 1로 조절하고 n－부탄올과 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합물로부터 두 번 추출한다. 유기층을 염화 나트륨의 포화수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증류시켜 180㎎(90% 수율)의 백색 분말형의 7β－{4－[(카바모일)－(카복시)메틸렌]－1,3－디티에탄－2－일} 카복스아미도－7α－메톡시－Δ³－세팔로스포란산을 수득한다.

헥자기 공명 스펙트라(D₆－DMSO)

(나) 6㎖의 물내에 300㎎의 7β－[4－(카바모일)(카복시)메틸렌－1,3－디티에탄－2－일]카복스아미도－7α－메톡시－세팔로스포란산 67.2㎎의 5－멀캡토－1－메틸테트라졸과 146㎎의 탄산수소 나트륨을 가하고 이어서 60 내지 62℃에서 16시간 동안 진탕한다. 반응 혼합물을 2N 염산으로 빙냉하에서 pH 1로 조절하고 형성된 침전을 여과하여 수득하고 감압하 포스포러스 펜톡사이드 상에서 건조시켜 75㎎의 연황의 분말상 7β－[4－(카바모일)(카복시)메틸렌－1,3－디티에탄－2－일]카복스아미도－7α－메톡시－3－(1－메틸테트라졸－5－일)티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 얻는다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ)의 4－치환된 메틸렌－1,3－디티에탄－2－카복실산을 다음 일반식(Ⅲ)의 7β－아미노－7α－메톡시－3－헤테로사이클릭 티오메틸－Δ³－세펨－4-카복실산과 반응시킴을 특징으로하여 일반식(Ⅰ)의 7α－메톡시－7β－(4－치환된 메틸렌－1,3－디티에탄－2－일)카복스아미도－3－헤테로사이클릭티오메틸－Δ³－세펨－4－카복실산을 제조하는 방법.

   

   상기 식에서, R¹은 카복실그룹 또는 그의 기능적 유도체 잔기이고, R²는 수소, 저급알킬그룹, 저급알콕시그룹, 저급알카노일그룹, R⁴S(O)n그룹(여기서 R⁴는 저급알킬그룹이고 n은 0,1 또는 2), 아릴그룹, 아로일그룹, 카복실그룹, 카복실 그룹의 기능적 유도체그룹, 저급알케닐그룹, 설파모일그룹 또는 헤테로사이클릭 잔기이고, R³는 저급알킬－치환된 테트라졸릴그룹 또는 저급알킬－치환된 티아디아졸릴 그룹이다.