JPH0625236A - セファロスポリン中間体生成物、その製造方法並びに用途 - Google Patents
セファロスポリン中間体生成物、その製造方法並びに用途Info
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- JPH0625236A JPH0625236A JP14470193A JP14470193A JPH0625236A JP H0625236 A JPH0625236 A JP H0625236A JP 14470193 A JP14470193 A JP 14470193A JP 14470193 A JP14470193 A JP 14470193A JP H0625236 A JPH0625236 A JP H0625236A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 セファロスポリン系抗生物質の製造用中間体
を提供する。 【構成】 式:Ｒ1−ＣＯＯＨ (IV) 〔式中、Ｒ1は式： 【化１】 ( 式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なって水素、また
は所望により置換されていてもよい低級アルキル基を表
わし、Ｒ6はエステル生成基、Ｒ7は酸素、窒素および／
または硫黄を環内に含む５員環式複素環であって、所望
によりアジドまたはアミノ基によって置換されていても
よい複素環である)で示される基であって、ここにオキ
シイミノ基はシン型配置を有する〕で示される化合物を
エステル化することから成る、式(IV) 【化２】 は２−ピリジルまたは２−ベンゾチアゾリルを表わす）
で示される化合物の製造方法。
を提供する。 【構成】 式:Ｒ1−ＣＯＯＨ (IV) 〔式中、Ｒ1は式： 【化１】 ( 式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なって水素、また
は所望により置換されていてもよい低級アルキル基を表
わし、Ｒ6はエステル生成基、Ｒ7は酸素、窒素および／
または硫黄を環内に含む５員環式複素環であって、所望
によりアジドまたはアミノ基によって置換されていても
よい複素環である)で示される基であって、ここにオキ
シイミノ基はシン型配置を有する〕で示される化合物を
エステル化することから成る、式(IV) 【化２】 は２−ピリジルまたは２−ベンゾチアゾリルを表わす）
で示される化合物の製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、式:
【化５】 〔式中、Ｒ1は式:
【化６】 ( 式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なって水素、また
は所望により置換された低級アルキル基を表わし、Ｒ6
はエステル生成基、Ｒ7は酸素、窒素および／または硫
黄を環内に含む５員環式複素環であって、所望によりア
ジドまたはアミノ基によって置換された複素環である)
で示される基であって、ここにオキシイミノ基はシン型
配置を有し、またはＲ1は式:
は所望により置換された低級アルキル基を表わし、Ｒ6
はエステル生成基、Ｒ7は酸素、窒素および／または硫
黄を環内に含む５員環式複素環であって、所望によりア
ジドまたはアミノ基によって置換された複素環である)
で示される基であって、ここにオキシイミノ基はシン型
配置を有し、またはＲ1は式:
【化７】 で示される基であり、Ｒ2は、水素、アセトキシ、カル
バモイルオキシ、またはＳ−Ｙ基(ここでＹは非置換の
または置換された複素環を表わす)、またはＲ2は式:
バモイルオキシ、またはＳ−Ｙ基(ここでＹは非置換の
または置換された複素環を表わす)、またはＲ2は式:
【化８】 ( 式中、Ｒ8およびＲ9は同一または異なって、それぞ
れ、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキ
シアミド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノを表わすか、または、
一緒になって所望により置換された５員または６員環式
炭素環を表わす)で示され、所望により置換されていて
もよいピリジニウムであり、そしてＲ3はカルボキシ
ル、カルボキシラートまたはカルボン酸エステル基であ
る〕で示されるセファロスポリン中間体生成物の製造方
法、およびその用途に関する。
れ、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキ
シアミド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノを表わすか、または、
一緒になって所望により置換された５員または６員環式
炭素環を表わす)で示され、所望により置換されていて
もよいピリジニウムであり、そしてＲ3はカルボキシ
ル、カルボキシラートまたはカルボン酸エステル基であ
る〕で示されるセファロスポリン中間体生成物の製造方
法、およびその用途に関する。
【０００２】また更に、この発明は式：
【化９】 （式中、Ｒ2〜Ｒ5およびＲ7は上記と同意義である)で示
される新規セファロスポリン中間体生成物、および式:
される新規セファロスポリン中間体生成物、および式:
【化１０】 ( 式中、Ｒ3、Ｒ8およびＲ9は上記と同意義である)で示
される新規セファロスポリン中間体生成物に関する。式
(Ｉ)のセファロスポリン中間体生成物から、有用なセフ
ァロスポリン抗生物質を製造することができる。
される新規セファロスポリン中間体生成物に関する。式
(Ｉ)のセファロスポリン中間体生成物から、有用なセフ
ァロスポリン抗生物質を製造することができる。
【０００３】Ｒ1が式(II)の基である化合物は、セファ
ロスポリン環に結合している７−アシルアミノ側鎖にオ
キシイミノ基が存在していることを特徴とする。このオ
キシイミノ基はシン型およびアンチ型配置をとることが
でき、ここにおいては、シン型配置を有する化合物の方
が好ましい。詳述した如く、Ｒ7に入る複素環は、１個
またはそれ以上の酸素、硫黄および／または窒素原子を
ヘテロ原子として含み得る。但し、この複素環は更に１
個またはそれ以上の窒素原子を含むことができる。好適
な複素環は、例えばピラゾリル、フリル、チエニル、チ
アゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびオキサ
ジアゾリルである。この複素環は非置換であってもよ
く、またはアミノによって置換されていてもよい。Ｒ7
の複素環はチアゾリルが好ましく、特にアミノによって
置換されたチアゾリルが好ましい。シン型異性体の中の
好ましい１群は、式:
ロスポリン環に結合している７−アシルアミノ側鎖にオ
キシイミノ基が存在していることを特徴とする。このオ
キシイミノ基はシン型およびアンチ型配置をとることが
でき、ここにおいては、シン型配置を有する化合物の方
が好ましい。詳述した如く、Ｒ7に入る複素環は、１個
またはそれ以上の酸素、硫黄および／または窒素原子を
ヘテロ原子として含み得る。但し、この複素環は更に１
個またはそれ以上の窒素原子を含むことができる。好適
な複素環は、例えばピラゾリル、フリル、チエニル、チ
アゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびオキサ
ジアゾリルである。この複素環は非置換であってもよ
く、またはアミノによって置換されていてもよい。Ｒ7
の複素環はチアゾリルが好ましく、特にアミノによって
置換されたチアゾリルが好ましい。シン型異性体の中の
好ましい１群は、式:
【化１１】 (式中、Ｒ2〜Ｒ6は上記と同意義である)で示される化合
物である。これらの化合物において、Ｒ2は水素であ
り、また、カルバモイルオキシであることもできる。但
し、好ましくは、Ｒ2はアセトキシ、−Ｓ−Ｙまたは所
望により置換されたピリジニウムを表わす。Ｙとして好
適な複素環類は既知である。好ましい複素環は、例えば
チアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、チアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、
オキサジアゾリル、トリアゾリルピリジル、プリニル、
ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルお
よびトリアジニルである。これらの複素環類は置換され
なくてもよく、または例えば３個まで置換されているこ
ともできる。好適な置換基は、(Ｃ1−4)アルキル、(Ｃ1
−4)アルコキシ、ハロゲン、トリハロ−(Ｃ1−4)アルキ
ル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アミノ、カルボ
キシル、カルバモイル、ジ−(Ｃ1−4)アルキルアミノ、
カルボキシメチル、カルバモイルメチル、スルホメチル
およびメトキシカルボニルアミノである。従来、文献上
開示されている好ましい複素環には、テトラゾリル、特
に１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、および
トリアジニル、特に１,２,５,６−テトラヒドロ−２−
メチル−５,６−ジオキソ−as−トリアジン−３−イ
ル、２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
５−オキソ−as−トリアジン−３−イル、または１,４,
５,６−テトラヒドロ−４−メチル−５,６−ジオキソ−
as−トリアジン−３−イルが含まれる。Ｒ2 は、好まし
くはアセトキシ、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イルチオ、２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イルチオ、
またはピリジニウムである。
物である。これらの化合物において、Ｒ2は水素であ
り、また、カルバモイルオキシであることもできる。但
し、好ましくは、Ｒ2はアセトキシ、−Ｓ−Ｙまたは所
望により置換されたピリジニウムを表わす。Ｙとして好
適な複素環類は既知である。好ましい複素環は、例えば
チアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、チアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、
オキサジアゾリル、トリアゾリルピリジル、プリニル、
ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルお
よびトリアジニルである。これらの複素環類は置換され
なくてもよく、または例えば３個まで置換されているこ
ともできる。好適な置換基は、(Ｃ1−4)アルキル、(Ｃ1
−4)アルコキシ、ハロゲン、トリハロ−(Ｃ1−4)アルキ
ル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アミノ、カルボ
キシル、カルバモイル、ジ−(Ｃ1−4)アルキルアミノ、
カルボキシメチル、カルバモイルメチル、スルホメチル
およびメトキシカルボニルアミノである。従来、文献上
開示されている好ましい複素環には、テトラゾリル、特
に１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、および
トリアジニル、特に１,２,５,６−テトラヒドロ−２−
メチル−５,６−ジオキソ−as−トリアジン−３−イ
ル、２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
５−オキソ−as−トリアジン−３−イル、または１,４,
５,６−テトラヒドロ−４−メチル−５,６−ジオキソ−
as−トリアジン−３−イルが含まれる。Ｒ2 は、好まし
くはアセトキシ、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イルチオ、２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イルチオ、
またはピリジニウムである。
【０００４】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】セフ
ァロスポリンの分野でよく知られているように、これら
の化合物は遊離の酸の形(Ｒ3＝ＣＯＯＨ)またはその
塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、
好ましくはナトリウム塩のようなアルカリ金属塩の形で
存在することができる。また、これらの化合物はエステ
ルの形、例えばピバロイルオキシメチルエステルの形で
存在し、またそれだけでなく、例えばアセトキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチル、５−インダノイル、または好ましくはヘキ
サノイルメチル、フタリジル、カルベトキシメトキシメ
チルまたは３−カルベトキシ−１−アセトニルエステル
の他のエステルの形で存在することもできる。もしＲ2
が、所望により置換基を有するピリジニウム基である場
合は、式(Ｉ)の化合物は分子内塩の形で存在することも
できる。またＲ2が塩基性残基を含んでいる基であれ
ば、この基は同様に塩の形で存在することができる。
ァロスポリンの分野でよく知られているように、これら
の化合物は遊離の酸の形(Ｒ3＝ＣＯＯＨ)またはその
塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、
好ましくはナトリウム塩のようなアルカリ金属塩の形で
存在することができる。また、これらの化合物はエステ
ルの形、例えばピバロイルオキシメチルエステルの形で
存在し、またそれだけでなく、例えばアセトキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチル、５−インダノイル、または好ましくはヘキ
サノイルメチル、フタリジル、カルベトキシメトキシメ
チルまたは３−カルベトキシ−１−アセトニルエステル
の他のエステルの形で存在することもできる。もしＲ2
が、所望により置換基を有するピリジニウム基である場
合は、式(Ｉ)の化合物は分子内塩の形で存在することも
できる。またＲ2が塩基性残基を含んでいる基であれ
ば、この基は同様に塩の形で存在することができる。
【０００５】特に好ましいものは、式:
【化１２】 (式中、Ｒ3およびＲ6は上記と同意義であり、またＲ2は
アセトキシまたはピリジニウムを表わす)で示されるシ
ン型異性体およびその塩である。特に好ましいものは、
式:
アセトキシまたはピリジニウムを表わす)で示されるシ
ン型異性体およびその塩である。特に好ましいものは、
式:
【化１３】 (式中、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義である)で示される
化合物およびその塩である。また、好ましいものは、
式:
化合物およびその塩である。また、好ましいものは、
式:
【化１４】 (式中、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義である)で示される
化合物である。
化合物である。
【０００６】既に述べたように、式(Ｉ)の化合物から製
造できるセファロスポリン抗生物質は既知であり、それ
らの製造に関しては、既にさまざまな方法が提供されて
いる。これらの方法のうちの１つは、所望により保護さ
れていてもよい対応する７−アミノセファロスポラン酸
誘導体を、式: Ｒ1−ＣＯＯＨ (Ａ) (式中、Ｒ1は前記と同意義である)でアシル化すること
から成る。
造できるセファロスポリン抗生物質は既知であり、それ
らの製造に関しては、既にさまざまな方法が提供されて
いる。これらの方法のうちの１つは、所望により保護さ
れていてもよい対応する７−アミノセファロスポラン酸
誘導体を、式: Ｒ1−ＣＯＯＨ (Ａ) (式中、Ｒ1は前記と同意義である)でアシル化すること
から成る。
【０００７】また提供された多くの活性物質には、活性
エステル類も含まれている。Ｒ1が式(II)の基を表わす
式(Ｉ)の化合物のシン型異性体を製造するためには、式
(Ａ)の酸の活性誘導体も同様に、シン型異性体として最
も純粋な形で存在すべきであり、またもしそれが可能な
らば、更に進める反応段階、特にアシル化段階によって
シン型配置が影響をうけないようにすべきである。従来
報告されてきた多くの活性誘導体、特に活性エステル類
は、製造および使用期間中、シン型配置が不安定である
という不都合があり、そのためにアンチ型異性体の生成
がますます増加し、この結果、所望のシン型異性体の収
量が低下する。式(Ｉc)および式(Ｉf)で示される好まし
い化合物の製造の際に生じるもう１つの問題点は、実施
に当たって、酸官能基の活性化の前に側鎖のチアゾリル
環にあるアミノ基を保護しておかなければならないこと
である。もし保護しておかないと競合的な反応を生じ、
それによって目的生成物の収量の著しい低下を招くこと
となるからである。然し、アシル化段階の前に保護基を
導入し、次いでこれを分離することは、通常、目的生成
物の収量および純度を低下することとなり、従って、反
応時間、反応エネルギー、消耗量およびコストのかなり
の増大を招くこととなる。
エステル類も含まれている。Ｒ1が式(II)の基を表わす
式(Ｉ)の化合物のシン型異性体を製造するためには、式
(Ａ)の酸の活性誘導体も同様に、シン型異性体として最
も純粋な形で存在すべきであり、またもしそれが可能な
らば、更に進める反応段階、特にアシル化段階によって
シン型配置が影響をうけないようにすべきである。従来
報告されてきた多くの活性誘導体、特に活性エステル類
は、製造および使用期間中、シン型配置が不安定である
という不都合があり、そのためにアンチ型異性体の生成
がますます増加し、この結果、所望のシン型異性体の収
量が低下する。式(Ｉc)および式(Ｉf)で示される好まし
い化合物の製造の際に生じるもう１つの問題点は、実施
に当たって、酸官能基の活性化の前に側鎖のチアゾリル
環にあるアミノ基を保護しておかなければならないこと
である。もし保護しておかないと競合的な反応を生じ、
それによって目的生成物の収量の著しい低下を招くこと
となるからである。然し、アシル化段階の前に保護基を
導入し、次いでこれを分離することは、通常、目的生成
物の収量および純度を低下することとなり、従って、反
応時間、反応エネルギー、消耗量およびコストのかなり
の増大を招くこととなる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この発明は、式(Ｉ)で示
される所望の化合物類を高収量、高純度で製造する方法
を包含する。特に、式(Ｉc)の化合物および式(Ｉf)の化
合物のシン型異性体において、その側鎖のチアゾリル環
にあるアミノ置換基を保護することなく、高収量、高純
度でこれらを得ることができる。特にこの発明は、式:
される所望の化合物類を高収量、高純度で製造する方法
を包含する。特に、式(Ｉc)の化合物および式(Ｉf)の化
合物のシン型異性体において、その側鎖のチアゾリル環
にあるアミノ置換基を保護することなく、高収量、高純
度でこれらを得ることができる。特にこの発明は、式:
【化１５】 および／または、式：
【化１６】 〔式中、Ｒ１は上記と同意義であり、
【化１７】 および
【化１８】 は５員または６員環式複素環を表わし、該複素環は、Ｎ
原子を含むと共に、更に１または２個の異節原子(例え
ばＯ、ＮおよびＳ)を含むことができ、そして所望によ
り置換基を有するベンゼン環と縮合し、または置換され
ていることができる〕で示される化合物を、式:
原子を含むと共に、更に１または２個の異節原子(例え
ばＯ、ＮおよびＳ)を含むことができ、そして所望によ
り置換基を有するベンゼン環と縮合し、または置換され
ていることができる〕で示される化合物を、式:
【化１９】 ( 式中、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義であり、Ｒ10は水
素またはアミノ保護基を表わす）で示される化合物と反
応させ、所望により得られた目的生成物を脱保護化し、
そしてＲ３がＣＯＯＨである目的生成物を所望により塩
に変換し、またはその逆に変換することを特徴とする、
式(Ｉ)の化合物およびその塩の製造方法を提供する。
素またはアミノ保護基を表わす）で示される化合物と反
応させ、所望により得られた目的生成物を脱保護化し、
そしてＲ３がＣＯＯＨである目的生成物を所望により塩
に変換し、またはその逆に変換することを特徴とする、
式(Ｉ)の化合物およびその塩の製造方法を提供する。
【０００９】また式(IV)の化合物は、式(IVa)の形で存
在することができ、この場合、これら２つの形態の関係
は、相互に反応成分および反応条件により左右される。
もし、式(IV)の構造を有する化合物が与えられた場合
は、これらはまた、常に同時に式(IVa)の構造の化合物
を含むものである。この発明の方法は、不活性溶媒、例
えば、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素または酢
酸エチルのような酸エステル、またはアセトン、ジメチ
ルホルミルアミドまたはジメチルスルホキシド等の溶媒
中、またはそのような溶媒と水との混合液中で、−４０
〜＋６０℃、特に−１５〜＋２５℃、都合よくは０〜２
０℃の温度で好ましく実施される。反応時間は、およそ
１／２〜４８時間である。式(IV)および式(Ｖ)の反応は
化学量論的な量を用いるか、または式(IV)の化合物を２
５％過剰量まで使用する。
在することができ、この場合、これら２つの形態の関係
は、相互に反応成分および反応条件により左右される。
もし、式(IV)の構造を有する化合物が与えられた場合
は、これらはまた、常に同時に式(IVa)の構造の化合物
を含むものである。この発明の方法は、不活性溶媒、例
えば、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素または酢
酸エチルのような酸エステル、またはアセトン、ジメチ
ルホルミルアミドまたはジメチルスルホキシド等の溶媒
中、またはそのような溶媒と水との混合液中で、−４０
〜＋６０℃、特に−１５〜＋２５℃、都合よくは０〜２
０℃の温度で好ましく実施される。反応時間は、およそ
１／２〜４８時間である。式(IV)および式(Ｖ)の反応は
化学量論的な量を用いるか、または式(IV)の化合物を２
５％過剰量まで使用する。
【００１０】Ｒ3がＣＯＯＨである式(Ｉ)の化合物およ
びそれらの塩類を製造するには、式(Ｖ)で示される出発
物質のカルボキシル基を保護することができる。好適な
保護基が知られており、それらは上記に示したものだけ
に留まらず、シリルエステル保護基、特に、例えば遊離
酸とＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル) アセトアミドとの
反応によって誘導することができるトリメチルシリル保
護基を包含する。同様に、式(Ｖ)の出発物質の７−アミ
ノ基も保護することができる。好適な保護基が知られて
おり、例えばカルボキシル基の保護と同様の方法によっ
て誘導できるトリメチルシリル基等が、これに包含され
る。Ｒ1が、その複素環にアミノ置換基を有する場合、
このアミノ置換基は、出発物質で遊離形でも、あるいは
保護された形ででも存在することができる。既述した通
り、保護は必ずしも全般的に必要とは限らない。然し、
それにもかかわらず、当然保護を所望すべき場合は、既
知の保護基を用い、既知の方法によって行うことができ
る。
びそれらの塩類を製造するには、式(Ｖ)で示される出発
物質のカルボキシル基を保護することができる。好適な
保護基が知られており、それらは上記に示したものだけ
に留まらず、シリルエステル保護基、特に、例えば遊離
酸とＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル) アセトアミドとの
反応によって誘導することができるトリメチルシリル保
護基を包含する。同様に、式(Ｖ)の出発物質の７−アミ
ノ基も保護することができる。好適な保護基が知られて
おり、例えばカルボキシル基の保護と同様の方法によっ
て誘導できるトリメチルシリル基等が、これに包含され
る。Ｒ1が、その複素環にアミノ置換基を有する場合、
このアミノ置換基は、出発物質で遊離形でも、あるいは
保護された形ででも存在することができる。既述した通
り、保護は必ずしも全般的に必要とは限らない。然し、
それにもかかわらず、当然保護を所望すべき場合は、既
知の保護基を用い、既知の方法によって行うことができ
る。
【００１１】式(IV)と式(Ｖ)の反応に引き続き、既知方
法を用いて脱保護反応を実施できる。同様に既知方法に
より、遊離酸の形(Ｒ＝ＣＯＯＨ)を塩に変換することが
できる。目的生成物は既知の方法により、単離し、精製
することができる。この発明の方法において、複素環チ
オエステルを式(Ａ)の酸の反応性誘導体として使用でき
る。意外にも、これらのエステル類は−Ｃ＝Ｎ−シン型
配置を実質上完全に維持しながら、製造し使用すること
ができるということが判明した。更に意外にも、これら
のエステルの複素環に存在するアミノ基は自己反応を起
こさないことが判明した。これらの結果から、以後のア
シル化反応において、このアミノ基の保護は必ずしも必
要ではない。他方、このアミノ基は他の理由で保護が望
ましい場合には、当然、保護を行うことができる。式(I
V)の化合物において、環
法を用いて脱保護反応を実施できる。同様に既知方法に
より、遊離酸の形(Ｒ＝ＣＯＯＨ)を塩に変換することが
できる。目的生成物は既知の方法により、単離し、精製
することができる。この発明の方法において、複素環チ
オエステルを式(Ａ)の酸の反応性誘導体として使用でき
る。意外にも、これらのエステル類は−Ｃ＝Ｎ−シン型
配置を実質上完全に維持しながら、製造し使用すること
ができるということが判明した。更に意外にも、これら
のエステルの複素環に存在するアミノ基は自己反応を起
こさないことが判明した。これらの結果から、以後のア
シル化反応において、このアミノ基の保護は必ずしも必
要ではない。他方、このアミノ基は他の理由で保護が望
ましい場合には、当然、保護を行うことができる。式(I
V)の化合物において、環
【化２０】 または
【化２１】 の型は決定的なものではない。製造のし易さおよび出発
物質の入手し易さ等の因子により、好ましい化合物を決
定する。好ましい環は２−ピリジルまたは、特に２−ベ
ンゾチアゾリルである。またピリミジニル、トリアゾリ
ルまたはチアゾリルでもよい。式(IV)の好ましい化合物
は、下記の好ましい目的生成物：
物質の入手し易さ等の因子により、好ましい化合物を決
定する。好ましい環は２−ピリジルまたは、特に２−ベ
ンゾチアゾリルである。またピリミジニル、トリアゾリ
ルまたはチアゾリルでもよい。式(IV)の好ましい化合物
は、下記の好ましい目的生成物：
【化２２】
【化２３】 および
【化２４】 および、式：
【化２５】 (式中、Ｒ4〜Ｒ6および
【化２６】 は上記と同意義である)で示されるシン型異性体に相当
する。
する。
【００１２】式(IV)の化合物は、式: Ｒ1−ＣＯＯＨ (VI) (式中、Ｒ1は上記と同意義である)で示される化合物の
エステル化によって得ることができる。エステル化は、
例えば式:
エステル化によって得ることができる。エステル化は、
例えば式:
【化２７】 (式中、
【化２８】 は共に同一の基を表わし、上記と同意義である)で示さ
れる化合物との反応によって実施できる。このエステル
化反応は、トリ(低級アルキル)−またはトリ(アリール)
−ホスフィンまたは−ホスフィットの存在、特にトリフ
ェニルホスフィンの存在下に、好ましくは−３０〜＋５
０℃、特に−２０〜＋２５℃、都合よくは−５〜＋５℃
の温度で好ましく実施される。使用する溶媒は水酸基を
含んでいない不活性有機溶媒、例えばジクロロメタンの
ような塩素化炭化水素等である。式(IV)の化合物におい
て、Ｒ1の複素環に、保護基を有するアミノ基を所望す
るならば、アミノ保護基はエステル化の反応前または反
応後に導入することができる。目的生成物を低級アルコ
ールで処理することにより、結晶化し、精製することが
できるが、この際、温度が２０℃を越えないよう、好ま
しくは０℃を越えないように注意しなければならない。
れる化合物との反応によって実施できる。このエステル
化反応は、トリ(低級アルキル)−またはトリ(アリール)
−ホスフィンまたは−ホスフィットの存在、特にトリフ
ェニルホスフィンの存在下に、好ましくは−３０〜＋５
０℃、特に−２０〜＋２５℃、都合よくは−５〜＋５℃
の温度で好ましく実施される。使用する溶媒は水酸基を
含んでいない不活性有機溶媒、例えばジクロロメタンの
ような塩素化炭化水素等である。式(IV)の化合物におい
て、Ｒ1の複素環に、保護基を有するアミノ基を所望す
るならば、アミノ保護基はエステル化の反応前または反
応後に導入することができる。目的生成物を低級アルコ
ールで処理することにより、結晶化し、精製することが
できるが、この際、温度が２０℃を越えないよう、好ま
しくは０℃を越えないように注意しなければならない。
【００１３】既に述べた通り、式(Ｉ)の化合物は、既知
抗生物質の製造の際の中間体生成物である。これらは、
例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプト
コッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・フェカー
リス、エシエリキア・コリ、プロテウス・ブルガリス、
プロテウス・ミラビリス、プロテウス・モルガニイ、シ
ゲラ・デイゼンテリエ、シゲラ・リンネイ、シゲラ・フ
レクスネリ、アルカリゲネス・フェカーリス、クレブシ
エラ・エロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、セレ
イシア・マルセッセンス、サルモネラ・ハイデルベル
グ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・エンテ
リチジスおよびナイセリア・ゴノロエエ等の種々の菌株
を使用し、連続希釈法を用いるイン・ビトロ(試験管内)
測定、およびマウスを用いるイン・ビボ(生体内)試験に
よって示される如く、細菌阻止作用を現わす。この阻止
作用は、約０.０１〜５０μg／mlの濃度、または体重当
たり、それぞれ約０.１〜１００mg／kgの投与量で認め
られた。
抗生物質の製造の際の中間体生成物である。これらは、
例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプト
コッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・フェカー
リス、エシエリキア・コリ、プロテウス・ブルガリス、
プロテウス・ミラビリス、プロテウス・モルガニイ、シ
ゲラ・デイゼンテリエ、シゲラ・リンネイ、シゲラ・フ
レクスネリ、アルカリゲネス・フェカーリス、クレブシ
エラ・エロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、セレ
イシア・マルセッセンス、サルモネラ・ハイデルベル
グ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・エンテ
リチジスおよびナイセリア・ゴノロエエ等の種々の菌株
を使用し、連続希釈法を用いるイン・ビトロ(試験管内)
測定、およびマウスを用いるイン・ビボ(生体内)試験に
よって示される如く、細菌阻止作用を現わす。この阻止
作用は、約０.０１〜５０μg／mlの濃度、または体重当
たり、それぞれ約０.１〜１００mg／kgの投与量で認め
られた。
【００１４】従って、これらのセファロスポリン抗生物
質は抗細菌作用性抗生物質として使用することができ
る。この適用に投与すべき用量は、使用する化合物、投
与形態および処置の形式により左右される。１日用量、
約１〜６gを投与することによって、満足すべき効果が
得られる。必要であれば、０．２５〜３gに対応する量
を、少量づつに分割して、１日２〜４回に投与すること
ができ、あるいは徐放性剤形として投与することができ
る。Ｒ3がカルボキシルである化合物は、遊離酸の形ま
たは生理学的に許容し得る塩の形で使用できる。この場
合、これらの塩は遊離酸の活性と同じオーダーの活性を
示す。好適な塩の形態はアルカリ金属塩またはアルカリ
土類金属塩であり、好ましくはアルカリ金属塩であり、
特にナトリウム塩である。これらの化合物は、有機性ま
たは無機性の薬理学的に不活性な希釈剤または担体また
は補助剤(アジュバント)と共に投与することができる。
これらは、例えばカプセル、注射または点滴用製剤とし
て使用することができる。
質は抗細菌作用性抗生物質として使用することができ
る。この適用に投与すべき用量は、使用する化合物、投
与形態および処置の形式により左右される。１日用量、
約１〜６gを投与することによって、満足すべき効果が
得られる。必要であれば、０．２５〜３gに対応する量
を、少量づつに分割して、１日２〜４回に投与すること
ができ、あるいは徐放性剤形として投与することができ
る。Ｒ3がカルボキシルである化合物は、遊離酸の形ま
たは生理学的に許容し得る塩の形で使用できる。この場
合、これらの塩は遊離酸の活性と同じオーダーの活性を
示す。好適な塩の形態はアルカリ金属塩またはアルカリ
土類金属塩であり、好ましくはアルカリ金属塩であり、
特にナトリウム塩である。これらの化合物は、有機性ま
たは無機性の薬理学的に不活性な希釈剤または担体また
は補助剤(アジュバント)と共に投与することができる。
これらは、例えばカプセル、注射または点滴用製剤とし
て使用することができる。
【００１５】この発明を更によく説明するため、以下の
実施例を提示する。但し、この発明の範囲はこれらの実
施例に限定されるものではない。なお、温度はすべて摂
氏で示す。 実施例１ (６Ｒ,７Ｒ)−〔〔２−(２−アミノ−４−チアゾリル)
−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１
−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−(１−
ピリジニウムメチル)セファ−３−エム−４−カルボン
酸クロリド ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イ
ルエステル７g および(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−
(１−ピリジニウムメチル)−セファ−３−エム−４−カ
ルボン酸クロリド３.３gをジクロロメタン５０mlおよび
メタノール５０ml中で、３時間室温で撹拌する。反応混
合物を蒸発によって濃縮し、油状の残渣をアセトン５０
mlでこする。沈積物を濾取し、アセトンで洗滌し、乾燥
する。微黄色の生成物として、標記化合物５.５gを得
る。 Ｍ.Ｐ.:１７０°より(分解)。
実施例を提示する。但し、この発明の範囲はこれらの実
施例に限定されるものではない。なお、温度はすべて摂
氏で示す。 実施例１ (６Ｒ,７Ｒ)−〔〔２−(２−アミノ−４−チアゾリル)
−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１
−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−(１−
ピリジニウムメチル)セファ−３−エム−４−カルボン
酸クロリド ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イ
ルエステル７g および(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−
(１−ピリジニウムメチル)−セファ−３−エム−４−カ
ルボン酸クロリド３.３gをジクロロメタン５０mlおよび
メタノール５０ml中で、３時間室温で撹拌する。反応混
合物を蒸発によって濃縮し、油状の残渣をアセトン５０
mlでこする。沈積物を濾取し、アセトンで洗滌し、乾燥
する。微黄色の生成物として、標記化合物５.５gを得
る。 Ｍ.Ｐ.:１７０°より(分解)。
【００１６】実施例２ (６Ｒ,７Ｒ)−〔〔２−(２−アミノ−４−チアゾリル)
−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１
−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−(１−
ピリジニウムメチル)セファ−３−エム−４−カルボン
酸クロリド・塩酸塩 トリエチルアミン７mlのクロロメタン２０ml溶液を、２
−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１−
ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)
イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエ
ステル７gおよび(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１−
ピリジニウムエチル)−セファ−３−エム−４−カルボ
ン酸クロリド３.３g のジクロロメタン４０ml混合物
へ、氷冷下、８時間かかって均等に加え、更に１２時間
０°で撹拌を行う。濃塩酸４.５mlをイソプロパノール
５００mlに加えた５０°の溶液へ反応混合物を加える
と、標記化合物が沈澱する。これ冷却し、１時間０°で
撹拌する。沈積物を濾取し、イソプロパノールで洗滌し
乾燥する。微黄色の生成物として標記化合物６gを得
る。 Ｍ.Ｐ.:１６０°より(分解)。
−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１
−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−(１−
ピリジニウムメチル)セファ−３−エム−４−カルボン
酸クロリド・塩酸塩 トリエチルアミン７mlのクロロメタン２０ml溶液を、２
−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１−
ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)
イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエ
ステル７gおよび(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１−
ピリジニウムエチル)−セファ−３−エム−４−カルボ
ン酸クロリド３.３g のジクロロメタン４０ml混合物
へ、氷冷下、８時間かかって均等に加え、更に１２時間
０°で撹拌を行う。濃塩酸４.５mlをイソプロパノール
５００mlに加えた５０°の溶液へ反応混合物を加える
と、標記化合物が沈澱する。これ冷却し、１時間０°で
撹拌する。沈積物を濾取し、イソプロパノールで洗滌し
乾燥する。微黄色の生成物として標記化合物６gを得
る。 Ｍ.Ｐ.:１６０°より(分解)。
【００１７】実施例３ (６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−(１
−ピリジニウムメチル)セファ−３−エム−４−カルボ
ン酸クロリド・塩酸塩 ビス−(ベンゾチアゾール−２−イル)ジスルフィド４.
７gを、２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２
−〔(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチル
エトキシ)イミノ酢酸５gおよびトリフェニルホスフィン
３.７gのジクロロメタン４０ml溶液に加え、１／２時間
０°で撹拌する。(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１−
ピリジニウムメチル)−セファ−３−エム−４−カルボ
ン酸クロリド３.３gを添加後、０°で撹拌を続けなが
ら、これにトリエチルアミン７mlのジクロロメタン２０
ml溶液を８時間かかって滴下して加え、以下、実施例２
の記載と同様に処理する。ほとんど白色の生成物とし
て、標記化合物６gを得る。 Ｍ.Ｐ.:１６０°より(分解)。1 Ｈ−ＮＭＲ (９０ＭＨz;ＤＭＳＯ−d6):９.８４(１Ｈ,
d,−Ｈ−Ｈ−,Ｊ＝８Ｈz);９.２０,８.6７および８.２
３(５Ｈ,ピリジニウム−Ｈ);７.２８(１０Ｈ,フェニル
−Ｈ);６.９８(１Ｈ,s,チアゾリル−Ｈ);６.７９(１Ｈ,
s,ＣＨ−Ｐh2);５.９５(１Ｈ,dd,Ｈ7,Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５
Ｈz);５.７２(２Ｈ,＝Ｃ−ＣＨ 2−ピリジン);５.２７
(１Ｈ,d,Ｈ6,Ｊ＝５Ｈz);３.５７(２Ｈ,Ｈ2および
Ｈ2');１.６３(６Ｈ,Ｃ(ＣＨ 3)2)。
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−(１
−ピリジニウムメチル)セファ−３−エム−４−カルボ
ン酸クロリド・塩酸塩 ビス−(ベンゾチアゾール−２−イル)ジスルフィド４.
７gを、２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２
−〔(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチル
エトキシ)イミノ酢酸５gおよびトリフェニルホスフィン
３.７gのジクロロメタン４０ml溶液に加え、１／２時間
０°で撹拌する。(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１−
ピリジニウムメチル)−セファ−３−エム−４−カルボ
ン酸クロリド３.３gを添加後、０°で撹拌を続けなが
ら、これにトリエチルアミン７mlのジクロロメタン２０
ml溶液を８時間かかって滴下して加え、以下、実施例２
の記載と同様に処理する。ほとんど白色の生成物とし
て、標記化合物６gを得る。 Ｍ.Ｐ.:１６０°より(分解)。1 Ｈ−ＮＭＲ (９０ＭＨz;ＤＭＳＯ−d6):９.８４(１Ｈ,
d,−Ｈ−Ｈ−,Ｊ＝８Ｈz);９.２０,８.6７および８.２
３(５Ｈ,ピリジニウム−Ｈ);７.２８(１０Ｈ,フェニル
−Ｈ);６.９８(１Ｈ,s,チアゾリル−Ｈ);６.７９(１Ｈ,
s,ＣＨ−Ｐh2);５.９５(１Ｈ,dd,Ｈ7,Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５
Ｈz);５.７２(２Ｈ,＝Ｃ−ＣＨ 2−ピリジン);５.２７
(１Ｈ,d,Ｈ6,Ｊ＝５Ｈz);３.５７(２Ｈ,Ｈ2および
Ｈ2');１.６３(６Ｈ,Ｃ(ＣＨ 3)2)。
【００１８】 実施例４(６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔２−(２−アミノ−４−
チアゾリル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカル
ボニル−１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕
−３−(１−ピリジニウムメチル)セファ−３−エム−４
−カルボキシラート (６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチ
ル)−セファ−３−エム−４−カルボン酸クロリド５.１
g、２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−
〔(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエ
トキシ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２
−イルエステル９.９gおよびトリブチルアミン４.５ml
を、ジメチルスルホキシド１０mlおよびジメチルホルム
アミド７.５mlから成る溶媒混合物へ−１０°で３０分
間で加える。得られた反応溶液をジメチルホルムアミド
１０mlで希釈し、更に引き続き−１０〜−５°で５時間
撹拌すると、生成物が析出する。反応混合物をアセトン
５０mlで希釈し、生成物を分離し、アセトンで洗滌し、
真空乾燥する。標記化合物１０.６gを白色の溶媒和物と
して得る(ＤＭＦおよびＤＭＳＯの溶媒１:１:１)。Ｍ.
Ｐ.:１６０°(分解)。1 Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz;ＣＤ3ＯＤ):９.２１,８.１１お
よび７.９８(５Ｈ,ピリジニウム−Ｈ);７.２６(１０Ｈ,
Ｐh−Ｈ);６.８１,６.７５(２Ｈ,２s,ＣＨ−Ｐh2,チア
ゾリル−Ｈ);５.８８(１Ｈ,d,Ｈ7,Ｊ＝５Ｈz);５.６９
および５.３３(２Ｈ,＝Ｃ−ＣＨ 2−ピリジン);５.１０
(１Ｈ,d,Ｈ6,Ｊ＝５Ｈz);３.６０および３.０７(２Ｈ,
２d,Ｈ2およびＨ2',Ｊ＝１８Ｈz);１.５９(６Ｈ,s,Ｃ
(ＣＨ 3)2)。
チアゾリル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカル
ボニル−１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕
−３−(１−ピリジニウムメチル)セファ−３−エム−４
−カルボキシラート (６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチ
ル)−セファ−３−エム−４−カルボン酸クロリド５.１
g、２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−
〔(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエ
トキシ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２
−イルエステル９.９gおよびトリブチルアミン４.５ml
を、ジメチルスルホキシド１０mlおよびジメチルホルム
アミド７.５mlから成る溶媒混合物へ−１０°で３０分
間で加える。得られた反応溶液をジメチルホルムアミド
１０mlで希釈し、更に引き続き−１０〜−５°で５時間
撹拌すると、生成物が析出する。反応混合物をアセトン
５０mlで希釈し、生成物を分離し、アセトンで洗滌し、
真空乾燥する。標記化合物１０.６gを白色の溶媒和物と
して得る(ＤＭＦおよびＤＭＳＯの溶媒１:１:１)。Ｍ.
Ｐ.:１６０°(分解)。1 Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz;ＣＤ3ＯＤ):９.２１,８.１１お
よび７.９８(５Ｈ,ピリジニウム−Ｈ);７.２６(１０Ｈ,
Ｐh−Ｈ);６.８１,６.７５(２Ｈ,２s,ＣＨ−Ｐh2,チア
ゾリル−Ｈ);５.８８(１Ｈ,d,Ｈ7,Ｊ＝５Ｈz);５.６９
および５.３３(２Ｈ,＝Ｃ−ＣＨ 2−ピリジン);５.１０
(１Ｈ,d,Ｈ6,Ｊ＝５Ｈz);３.６０および３.０７(２Ｈ,
２d,Ｈ2およびＨ2',Ｊ＝１８Ｈz);１.５９(６Ｈ,s,Ｃ
(ＣＨ 3)2)。
【００１９】実施例５ (６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−(１
−ピリジニウムメチル)セファ−３−エム−４−カルボ
ン酸クロリド (６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチ
ル)−セファ−３−エム−４−カルボン酸クロリド３.２
８gおよびビス−(トリメチルシリル)アセトアミド３ml
を、ジクロロメタン１０mlおよびジメチルスルホキシド
３mlの溶媒混合物に室温で加える。室温で１０分間撹拌
すると、透明な溶液が得られる。反応物を０°に冷却
し、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩の２Ｎジクロロメ
タン溶液６mlをこれに加える。次いで、２−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(1-ジフェニルメトキシカルボニル
-1-メチルエトキシ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール
−２−イルエステル６.５gをこれに加え、０°で１２時
間撹拌する。反応混合物をエタノール１００mlへ加え、
室温で５時間静置する。標記化合物の結晶を吸引濾過
し、少量の冷エタノールおよびエーテルで洗滌し、５酸
化燐上で真空乾燥する。収量:６.２９g。 Ｍ.Ｐ.:１７０°より(分解)。
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−(１
−ピリジニウムメチル)セファ−３−エム−４−カルボ
ン酸クロリド (６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチ
ル)−セファ−３−エム−４−カルボン酸クロリド３.２
８gおよびビス−(トリメチルシリル)アセトアミド３ml
を、ジクロロメタン１０mlおよびジメチルスルホキシド
３mlの溶媒混合物に室温で加える。室温で１０分間撹拌
すると、透明な溶液が得られる。反応物を０°に冷却
し、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩の２Ｎジクロロメ
タン溶液６mlをこれに加える。次いで、２−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(1-ジフェニルメトキシカルボニル
-1-メチルエトキシ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール
−２−イルエステル６.５gをこれに加え、０°で１２時
間撹拌する。反応混合物をエタノール１００mlへ加え、
室温で５時間静置する。標記化合物の結晶を吸引濾過
し、少量の冷エタノールおよびエーテルで洗滌し、５酸
化燐上で真空乾燥する。収量:６.２９g。 Ｍ.Ｐ.:１７０°より(分解)。
【００２０】実施例６ (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−〔〔２−(２
−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニ
ルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)イミノ〕
アセトアミド〕セファ−３−エム−４−カルボン酸 ジクロロメタン１２ml中で、３−アセトキシメチル−７
−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸(７−ＡＣＡ)
２.７gをビス−(トリメチルシリル)アセトアミド２.５m
lと室温で撹拌する。７−ＡＣＡは１時間以内に溶解す
る。次いで、２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)
−２−〔(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾー
ル−２−イルエステル６.５gを加える。室温で３時間撹
拌を続け、次いで溶媒を留去する。イソプロパノールで
破砕することによって生成物を残渣から分離する。標記
化合物５gを白色粉末として得る。 Ｍ.Ｐ.:２２０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):９.４９(１Ｈ,
d,Ｊ＝９Ｈz,アミド);７.３３(１０Ｈ,m,フェニル);６.
８２(１Ｈ,s,チアゾール);６.７１(１Ｈ,s,Ｐh2ＣＨ);
５.８８(１Ｈdd,Ｊ＝９Ｈz,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ7);５.２０(１
Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ6);４.８６(２Ｈ,ＡＢ−q,Ｊ＝１３.
５Ｈz,ＣＨ2Ｏ);３.５５(２Ｈ,ＡＢ−q,Ｊ＝１８Ｈz,Ｓ
−ＣＨ 2);２.０２(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ 3);１.５２(６Ｈ,s,
Ｃ(ＣＨ 3)2。
−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニ
ルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)イミノ〕
アセトアミド〕セファ−３−エム−４−カルボン酸 ジクロロメタン１２ml中で、３−アセトキシメチル−７
−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸(７−ＡＣＡ)
２.７gをビス−(トリメチルシリル)アセトアミド２.５m
lと室温で撹拌する。７−ＡＣＡは１時間以内に溶解す
る。次いで、２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)
−２−〔(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾー
ル−２−イルエステル６.５gを加える。室温で３時間撹
拌を続け、次いで溶媒を留去する。イソプロパノールで
破砕することによって生成物を残渣から分離する。標記
化合物５gを白色粉末として得る。 Ｍ.Ｐ.:２２０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):９.４９(１Ｈ,
d,Ｊ＝９Ｈz,アミド);７.３３(１０Ｈ,m,フェニル);６.
８２(１Ｈ,s,チアゾール);６.７１(１Ｈ,s,Ｐh2ＣＨ);
５.８８(１Ｈdd,Ｊ＝９Ｈz,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ7);５.２０(１
Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ6);４.８６(２Ｈ,ＡＢ−q,Ｊ＝１３.
５Ｈz,ＣＨ2Ｏ);３.５５(２Ｈ,ＡＢ−q,Ｊ＝１８Ｈz,Ｓ
−ＣＨ 2);２.０２(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ 3);１.５２(６Ｈ,s,
Ｃ(ＣＨ 3)2。
【００２１】実施例７ (６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−
〔(２,３−シクロペンテノ−１−ピリジニウム)メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシラート ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(ジ
フェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)イ
ミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエス
テル３.７g、７−アミノ−〔(２,３−シクロペンテノ−
１−ピリジニウム)メチル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸クロリド２gおよびトリエチルアミン０.８mlのジ
クロロメタン溶液１５mlを０°で１２時間撹拌する。次
いで混合物を、真空下蒸発によって濃縮乾固し、残渣に
アセトンを加えてこすり、濾過する。標記化合物２.４g
を淡黄色の粉末として得る。 Ｍ.Ｐ.:１４０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):９.４５(１Ｈ,
d,Ｊ＝８Ｈz,アミド);７.９０,８.３８および９.１５
(３Ｈ,ピリジン);７.３３(１０Ｈ,m,フェニル);６.８０
(１Ｈ,s,チアゾール);６.６５(１Ｈ,s,Ｐh2ＣＨ);５.８
０(１Ｈ,dd,Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ7);５.４４(２Ｈ,
ＣＨ 2−Ｎ);５.１３(1Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ6);３.４０(２
Ｈ,Ｓ−ＣＨ2);３.１２(４Ｈ,シクロペンテン);２.１８
(２Ｈ,m,シクロペンテン);１.５０(６Ｈ,s,Ｃ(Ｃ
Ｈ 3)2)。
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−
〔(２,３−シクロペンテノ−１−ピリジニウム)メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシラート ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(ジ
フェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)イ
ミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエス
テル３.７g、７−アミノ−〔(２,３−シクロペンテノ−
１−ピリジニウム)メチル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸クロリド２gおよびトリエチルアミン０.８mlのジ
クロロメタン溶液１５mlを０°で１２時間撹拌する。次
いで混合物を、真空下蒸発によって濃縮乾固し、残渣に
アセトンを加えてこすり、濾過する。標記化合物２.４g
を淡黄色の粉末として得る。 Ｍ.Ｐ.:１４０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):９.４５(１Ｈ,
d,Ｊ＝８Ｈz,アミド);７.９０,８.３８および９.１５
(３Ｈ,ピリジン);７.３３(１０Ｈ,m,フェニル);６.８０
(１Ｈ,s,チアゾール);６.６５(１Ｈ,s,Ｐh2ＣＨ);５.８
０(１Ｈ,dd,Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ7);５.４４(２Ｈ,
ＣＨ 2−Ｎ);５.１３(1Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ6);３.４０(２
Ｈ,Ｓ−ＣＨ2);３.１２(４Ｈ,シクロペンテン);２.１８
(２Ｈ,m,シクロペンテン);１.５０(６Ｈ,s,Ｃ(Ｃ
Ｈ 3)2)。
【００２２】実施例８ (６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−
〔(３−メチル−１−ピリジニウム)メチル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシラート (６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−〔(３−メチル−１−ピ
リジニウム)メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸
ヨージド２.８g、２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−
(Ｚ)−２−〔(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１
−メチルエトキシ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチア
ゾール−２−イルエステル４.４gおよびトリエチルアミ
ン０.９mlをジクロロメタン１５ml中で０°で１２時間
撹拌する。次いで混合物を真空下蒸発によって濃縮乾固
し、残渣をアセトンと混合し、濾過する。標記化合物
３.８gを淡黄色の粉末として得る。 Ｍ.Ｐ.:１６０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6／Ｄ2Ｏ):９.０
８,８.４０および８.００(３Ｈ,ピコリン環−Ｈ);７.３
６(１０Ｈ,m,フェニル);６.７８(１Ｈ,s,チアゾール);
６.７１(１Ｈ,s,Ｐh2ＣＨ);５.８０(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,
Ｈ7);５.５４(2Ｈ,ＣＨ2−Ｎ);５.１３(１Ｈ,d,Ｊ＝５
Ｈz,Ｈ6);３.１１(２Ｈ,Ｓ−ＣＨ 2);２.５１(３Ｈ,s,ピ
コリン−ＣＨ 3);１.５４(６Ｈ,s,Ｃ(ＣＨ3)2)。
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−
〔(３−メチル−１−ピリジニウム)メチル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシラート (６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−〔(３−メチル−１−ピ
リジニウム)メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸
ヨージド２.８g、２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−
(Ｚ)−２−〔(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１
−メチルエトキシ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチア
ゾール−２−イルエステル４.４gおよびトリエチルアミ
ン０.９mlをジクロロメタン１５ml中で０°で１２時間
撹拌する。次いで混合物を真空下蒸発によって濃縮乾固
し、残渣をアセトンと混合し、濾過する。標記化合物
３.８gを淡黄色の粉末として得る。 Ｍ.Ｐ.:１６０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6／Ｄ2Ｏ):９.０
８,８.４０および８.００(３Ｈ,ピコリン環−Ｈ);７.３
６(１０Ｈ,m,フェニル);６.７８(１Ｈ,s,チアゾール);
６.７１(１Ｈ,s,Ｐh2ＣＨ);５.８０(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,
Ｈ7);５.５４(2Ｈ,ＣＨ2−Ｎ);５.１３(１Ｈ,d,Ｊ＝５
Ｈz,Ｈ6);３.１１(２Ｈ,Ｓ−ＣＨ 2);２.５１(３Ｈ,s,ピ
コリン−ＣＨ 3);１.５４(６Ｈ,s,Ｃ(ＣＨ3)2)。
【００２３】実施例９ (６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−3−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸・塩酸塩 ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸(７−ＡＤＣＡ)２１.４gをジクロロメタン１２０ml
中、ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド２５mlによ
り室温でシリル化する。２−(２−アミノ−４−チアゾ
リル)−(Ｚ)−２−〔(１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベン
ゾチアゾール−２−イルエステル７０.６gを添加後、混
合物を更に３時間撹拌し、次いで真空下蒸発によって濃
縮乾固する。残渣をメタノール５００mlに溶解し、１Ｎ
塩酸１００mlで標記化合物を沈澱させる。収量:３９g。
Ｍ.Ｐ.:１７５°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):９.７１(２Ｈ,
d,Ｊ＝８Ｈz,アミド);７.４４(１０Ｈ,m,フェニル);７.
０４(１Ｈ,s,チアゾール);６.８２(１Ｈ,s,Ｐh2ＣＨ);
５.７６(１Ｈ,dd,Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ7);５.１７
(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ6);３.４７(２Ｈ,ＡＢ,Ｓ−Ｃ
Ｈ 2);２.０４(３Ｈ,s,３−ＣＨ3);１.６２(６Ｈ,s,Ｃ
(ＣＨ 3)2)。
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−3−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸・塩酸塩 ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸(７−ＡＤＣＡ)２１.４gをジクロロメタン１２０ml
中、ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド２５mlによ
り室温でシリル化する。２−(２−アミノ−４−チアゾ
リル)−(Ｚ)−２−〔(１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベン
ゾチアゾール−２−イルエステル７０.６gを添加後、混
合物を更に３時間撹拌し、次いで真空下蒸発によって濃
縮乾固する。残渣をメタノール５００mlに溶解し、１Ｎ
塩酸１００mlで標記化合物を沈澱させる。収量:３９g。
Ｍ.Ｐ.:１７５°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):９.７１(２Ｈ,
d,Ｊ＝８Ｈz,アミド);７.４４(１０Ｈ,m,フェニル);７.
０４(１Ｈ,s,チアゾール);６.８２(１Ｈ,s,Ｐh2ＣＨ);
５.７６(１Ｈ,dd,Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ7);５.１７
(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ6);３.４７(２Ｈ,ＡＢ,Ｓ−Ｃ
Ｈ 2);２.０４(３Ｈ,s,３−ＣＨ3);１.６２(６Ｈ,s,Ｃ
(ＣＨ 3)2)。
【００２４】実施例１０ (６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−
〔〔(１−メチル−１Ｈ−５−テトラゾリル)チオ〕メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−アミノ−３−〔〔(１−メチル−１Ｈ−５−テトラ
ゾリル)チオ〕−メチル〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸５.３gのジクロロメタン３０ml懸濁液を水冷(２０
°以下)しつつ。これにＮ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリ
ル)アセトアミド４.７mlを加える。次いで混合物を０°
に冷却する。２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)
−２−〔(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシ)−イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾ
ール−２−イルエステル１１.８gを加えた後、０°で１
２時間撹拌を行う。反応混合物を、撹拌しながらイソプ
ロパノールへ加え、沈積物を濾取し、洗滌し、乾燥す
る。微黄色の生成物として、標記化合物１０.４gを得
る。 Ｍ.Ｐ.:１４８〜１５０°。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):９.５２(１Ｈ,
d,−Ｎ−Ｈ,Ｊ＝８Ｈz);７.２８(１０Ｈ,m,フェニル−
Ｈ);６.７８(１Ｈ,s,チアゾリル−Ｈ);６.７１(１Ｈ,s,
Ｐh2ＣＨ);５.８５(１Ｈ,dd,Ｈ7,Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５Ｈ
z);５.１４(１Ｈ,d,Ｈ6,Ｊ＝５Ｈz);４.３１(２Ｈ,m,Ｃ
3−ＣＨ 2−Ｓ);３.９４(３Ｈ,s,Ｎ−ＣＨ 3);３.７０(２
Ｈ,m,Ｈ2およびＨ2');１.５７(６Ｈ,s,Ｃ(ＣＨ 3)2)。
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−
〔〔(１−メチル−１Ｈ−５−テトラゾリル)チオ〕メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−アミノ−３−〔〔(１−メチル−１Ｈ−５−テトラ
ゾリル)チオ〕−メチル〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸５.３gのジクロロメタン３０ml懸濁液を水冷(２０
°以下)しつつ。これにＮ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリ
ル)アセトアミド４.７mlを加える。次いで混合物を０°
に冷却する。２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)
−２−〔(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシ)−イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾ
ール−２−イルエステル１１.８gを加えた後、０°で１
２時間撹拌を行う。反応混合物を、撹拌しながらイソプ
ロパノールへ加え、沈積物を濾取し、洗滌し、乾燥す
る。微黄色の生成物として、標記化合物１０.４gを得
る。 Ｍ.Ｐ.:１４８〜１５０°。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):９.５２(１Ｈ,
d,−Ｎ−Ｈ,Ｊ＝８Ｈz);７.２８(１０Ｈ,m,フェニル−
Ｈ);６.７８(１Ｈ,s,チアゾリル−Ｈ);６.７１(１Ｈ,s,
Ｐh2ＣＨ);５.８５(１Ｈ,dd,Ｈ7,Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５Ｈ
z);５.１４(１Ｈ,d,Ｈ6,Ｊ＝５Ｈz);４.３１(２Ｈ,m,Ｃ
3−ＣＨ 2−Ｓ);３.９４(３Ｈ,s,Ｎ−ＣＨ 3);３.７０(２
Ｈ,m,Ｈ2およびＨ2');１.５７(６Ｈ,s,Ｃ(ＣＨ 3)2)。
【００２５】実施例１１ (６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−(１−ピ
リジニウムメチル〕−３−セフエム−４−カルボキシラ
ート ジクロロメタン２０ml中で、２−(２−アミノ−４−チ
アゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１−第３級ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシ)イミノ〕酢酸１.６５gをビス
−(ベンゾチアゾール−２−イル)ジスルフィド２.５gお
よびトリフェニルホスフィン１.９gと室温で反応させ、
その活性チオエステルを作成する。(６Ｒ,７Ｒ)−７−
アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフエム
−４−カルボン酸クロリド１.６gおよびトリエチルアミ
ン０.７５mlを加えた後、なお12時間０°で撹拌を行
う。次いで、反応混合物を真空下蒸発によって濃縮乾固
し、残渣をアセトンと混合して濾取する。標記化合物
１.４gを淡褐色の粉末として得る。 Ｍ.Ｐ.:１３５°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6／Ｄ2Ｏ／ＤＣ
ｌ):８.１６〜９.０(５Ｈ,ピリジニウム);７.１５(１
Ｈ,s,チアゾール);５.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ7);５.
６(２Ｈ,ＣＨ 2−Ｎ);５.３２(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ6);
３.６(２Ｈ,Ｓ−ＣＨ 2);１.５４(６Ｈ,s,Ｃ(ＣＨ3)2);
１.４５(９Ｈ,s,Ｃ(ＣＨ3)3)。
ル)−(Ｚ)−２−(１−第３級ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−(１−ピ
リジニウムメチル〕−３−セフエム−４−カルボキシラ
ート ジクロロメタン２０ml中で、２−(２−アミノ−４−チ
アゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１−第３級ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシ)イミノ〕酢酸１.６５gをビス
−(ベンゾチアゾール−２−イル)ジスルフィド２.５gお
よびトリフェニルホスフィン１.９gと室温で反応させ、
その活性チオエステルを作成する。(６Ｒ,７Ｒ)−７−
アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフエム
−４−カルボン酸クロリド１.６gおよびトリエチルアミ
ン０.７５mlを加えた後、なお12時間０°で撹拌を行
う。次いで、反応混合物を真空下蒸発によって濃縮乾固
し、残渣をアセトンと混合して濾取する。標記化合物
１.４gを淡褐色の粉末として得る。 Ｍ.Ｐ.:１３５°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6／Ｄ2Ｏ／ＤＣ
ｌ):８.１６〜９.０(５Ｈ,ピリジニウム);７.１５(１
Ｈ,s,チアゾール);５.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ7);５.
６(２Ｈ,ＣＨ 2−Ｎ);５.３２(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ6);
３.６(２Ｈ,Ｓ−ＣＨ 2);１.５４(６Ｈ,s,Ｃ(ＣＨ3)2);
１.４５(９Ｈ,s,Ｃ(ＣＨ3)3)。
【００２６】実施例１２ (６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔２−アミノ−４−チアゾリル)−
(Ｚ)−２−(ジフェニルメトキシカルボニルメトキシ)イ
ミノ〕アセトアミド〕−３−(１−ピリジニウムメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシラート ジクロロメタン２０ml中で、２−(２−アミノ−４−チ
アゾリル)−(Ｚ)−２−〔(ジフェニルメトキシカルボニ
ルメトキシ)イミノ〕酢酸２gを、ビス−(ベンゾチアゾ
ール−２−イル)ジスルフィド２.２gおよびトリフェニ
ルホスフィン１.７gと室温で反応させ、その活性チオエ
ステルを作成する。(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１
−ピリジニウムメチル)−３−セフエム−４−カルボン
酸クロリド１.５gおよびトリエチルアミン０.７mlを加
えた後、なお１２時間０°で撹拌を行う。次いで、混合
液を真空下蒸発によって濃縮乾固し、残渣をアセトンと
共にこすり、濾取する。標記化合物３.１gを淡黄色の粉
末として得る。 Ｍ.Ｐ.:１４０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz;ＤＭＳＯ−d6):９.２０,８.６
５および８.２０(５Ｈ,ピリジニウム);７.３０(１０Ｈ,
フェニル);６.９２(１Ｈ,s,チアゾール);６.８０(１Ｈ,
s,Ｐh2ＣＨ);５.８３(１Ｈ,Ｈ7);５.６２(２Ｈ,ＣＨ 2−
Ｎ);５.１７(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ6);４.８８(２Ｈ,Ｏ
−ＣＨ 2);３.６０(２Ｈ,Ｈ2およびＨ2')。
(Ｚ)−２−(ジフェニルメトキシカルボニルメトキシ)イ
ミノ〕アセトアミド〕−３−(１−ピリジニウムメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシラート ジクロロメタン２０ml中で、２−(２−アミノ−４−チ
アゾリル)−(Ｚ)−２−〔(ジフェニルメトキシカルボニ
ルメトキシ)イミノ〕酢酸２gを、ビス−(ベンゾチアゾ
ール−２−イル)ジスルフィド２.２gおよびトリフェニ
ルホスフィン１.７gと室温で反応させ、その活性チオエ
ステルを作成する。(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−(１
−ピリジニウムメチル)−３−セフエム−４−カルボン
酸クロリド１.５gおよびトリエチルアミン０.７mlを加
えた後、なお１２時間０°で撹拌を行う。次いで、混合
液を真空下蒸発によって濃縮乾固し、残渣をアセトンと
共にこすり、濾取する。標記化合物３.１gを淡黄色の粉
末として得る。 Ｍ.Ｐ.:１４０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz;ＤＭＳＯ−d6):９.２０,８.６
５および８.２０(５Ｈ,ピリジニウム);７.３０(１０Ｈ,
フェニル);６.９２(１Ｈ,s,チアゾール);６.８０(１Ｈ,
s,Ｐh2ＣＨ);５.８３(１Ｈ,Ｈ7);５.６２(２Ｈ,ＣＨ 2−
Ｎ);５.１７(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,Ｈ6);４.８８(２Ｈ,Ｏ
−ＣＨ 2);３.６０(２Ｈ,Ｈ2およびＨ2')。
【００２７】実施例１３ (６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニルプ
ロポキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−(１−ピリジニ
ウムメチル〕−３−セフエム−４−カルボキシラート ジクロロメタン５０ml中で、２−(２−アミノ−４−チ
アゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１−ジフェニルメトキシカル
ボニルプロポキシ)イミノ〕酢酸６gを、ビス−(ベンゾ
チアゾール−２−イル)ジスルフィド４.５gおよびトリ
フェニルホスフィン３.６gと室温で反応させ、その活性
チオエステルを作成する。(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−
３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフエム−４−カ
ルボン酸クロリド２.６gおよびトリエチルアミン１mlを
これに添加後、なお１２時間０°で撹拌を行う。次い
で、反応混合物を真空下蒸発により濃縮乾固し、残渣を
アセトンと混合し、濾取する。標記化合物４.３gを淡黄
色の粉末として得る。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):９０.４,８.５８お
よび８.１０(５Ｈ,ピリジニウム);７.２６(１０Ｈ,フェ
ニル);７.１３(１Ｈ,チアゾール);６.８７(１Ｈ,Ｐh2Ｃ
Ｈ);５.９８(１Ｈ,Ｈ7);５.６２(２Ｈ,ＣＨ 2Ｎ);５.３
８(１Ｈ,Ｈ6);５.０５(１Ｈ,Ｏ−ＣＨ−ＣＨ2−);３.７
０(２Ｈ,Ｓ−ＣＨ 2);２.２０(２Ｈ,ＣＨ−ＣＨ 2−Ｃ
Ｈ3);１.０(３Ｈ,−ＣＨ2−ＣＨ 3)。
ル)−(Ｚ)−２−(１−ジフェニルメトキシカルボニルプ
ロポキシ)イミノ〕アセトアミド〕−３−(１−ピリジニ
ウムメチル〕−３−セフエム−４−カルボキシラート ジクロロメタン５０ml中で、２−(２−アミノ−４−チ
アゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１−ジフェニルメトキシカル
ボニルプロポキシ)イミノ〕酢酸６gを、ビス−(ベンゾ
チアゾール−２−イル)ジスルフィド４.５gおよびトリ
フェニルホスフィン３.６gと室温で反応させ、その活性
チオエステルを作成する。(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−
３−(１−ピリジニウムメチル)−３−セフエム−４−カ
ルボン酸クロリド２.６gおよびトリエチルアミン１mlを
これに添加後、なお１２時間０°で撹拌を行う。次い
で、反応混合物を真空下蒸発により濃縮乾固し、残渣を
アセトンと混合し、濾取する。標記化合物４.３gを淡黄
色の粉末として得る。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):９０.４,８.５８お
よび８.１０(５Ｈ,ピリジニウム);７.２６(１０Ｈ,フェ
ニル);７.１３(１Ｈ,チアゾール);６.８７(１Ｈ,Ｐh2Ｃ
Ｈ);５.９８(１Ｈ,Ｈ7);５.６２(２Ｈ,ＣＨ 2Ｎ);５.３
８(１Ｈ,Ｈ6);５.０５(１Ｈ,Ｏ−ＣＨ−ＣＨ2−);３.７
０(２Ｈ,Ｓ−ＣＨ 2);２.２０(２Ｈ,ＣＨ−ＣＨ 2−Ｃ
Ｈ3);１.０(３Ｈ,−ＣＨ2−ＣＨ 3)。
【００２８】実施例１４ (６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔(Ｚ)−２−(エトキシカルボニル
メトキシ)イミノ−２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル)〕アセトアミド〕−３−(１−ピリジニウムメチル〕
セファ−３−エム−４−カルボキシラート (Ｚ)−２−〔(エトキシカルボニルメトキシ)イミノ〕−
２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チオ酢酸−Ｓ−ベン
ゾチアゾール−２−イルエステル２.４gを、(６Ｒ,７
Ｒ)−７−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)セフ
ア−３−エム−４−カルボキシラート１.６gのジクロロ
メタン１５ml溶液に０°で加え、更に引き続き０°で２
４時間撹拌する。反応混合物をイソプロパノール１４０
mlへ加えることにより、標記化合物が沈澱する。沈積物
を濾取し、イソプロパノールで洗滌し、乾燥する。微帯
黄色の生成物として、標記化合物２.１gを得る。 Ｍ.Ｐ.:１５０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz;ＤＭＳＯ−d6):９.６５(１Ｈ,
d,−Ｎ−Ｈ−,Ｊ＝８Ｈz);９.３６,８.５６,８.１０(３
Ｈ,ピリジニウム−Ｈ);７.７０(１Ｈ,ピラゾリル−Ｈ);
６.４３(１Ｈ,ピラゾリル−Ｈ);５.７９(１Ｈ,dd,Ｈ7,
Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５Ｈz);５.５１(２Ｈ,＝Ｃ−ＣＨ 2−ピ
リジン);５.１２(1Ｈ,d,Ｈ6,Ｊ＝５Ｈz);４.７８(２Ｈ,
s,Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ＝Ｏ);４.１１(２Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ
Ｈ3,Ｊ＝７Ｈz);３.４５(２Ｈ,Ｈ2およびＨ2');１.２０
(３Ｈ,t,ＣＨ 3−ＣＨ2−,Ｊ＝７Ｈz)。
メトキシ)イミノ−２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル)〕アセトアミド〕−３−(１−ピリジニウムメチル〕
セファ−３−エム−４−カルボキシラート (Ｚ)−２−〔(エトキシカルボニルメトキシ)イミノ〕−
２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チオ酢酸−Ｓ−ベン
ゾチアゾール−２−イルエステル２.４gを、(６Ｒ,７
Ｒ)−７−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)セフ
ア−３−エム−４−カルボキシラート１.６gのジクロロ
メタン１５ml溶液に０°で加え、更に引き続き０°で２
４時間撹拌する。反応混合物をイソプロパノール１４０
mlへ加えることにより、標記化合物が沈澱する。沈積物
を濾取し、イソプロパノールで洗滌し、乾燥する。微帯
黄色の生成物として、標記化合物２.１gを得る。 Ｍ.Ｐ.:１５０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz;ＤＭＳＯ−d6):９.６５(１Ｈ,
d,−Ｎ−Ｈ−,Ｊ＝８Ｈz);９.３６,８.５６,８.１０(３
Ｈ,ピリジニウム−Ｈ);７.７０(１Ｈ,ピラゾリル−Ｈ);
６.４３(１Ｈ,ピラゾリル−Ｈ);５.７９(１Ｈ,dd,Ｈ7,
Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５Ｈz);５.５１(２Ｈ,＝Ｃ−ＣＨ 2−ピ
リジン);５.１２(1Ｈ,d,Ｈ6,Ｊ＝５Ｈz);４.７８(２Ｈ,
s,Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ＝Ｏ);４.１１(２Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ
Ｈ3,Ｊ＝７Ｈz);３.４５(２Ｈ,Ｈ2およびＨ2');１.２０
(３Ｈ,t,ＣＨ 3−ＣＨ2−,Ｊ＝７Ｈz)。
【００２９】実施例１５ (６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔(Ｚ)−２−(エトキシカルボニル
メトキシ)イミノ−２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル)〕アセトアミド〕−３−〔(１Ｈ−１,２,３−トリア
ゾール−５−イル)チオメチル〕セファ−３−エム−４
−カルボン酸 ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド１.５mlを(６
Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−〔(１Ｈ−トリアゾール−
５−イル)チオメチル〕セフア−３−エム−４−カルボ
ン酸１.６gのジクロロメタン１５ml溶液へ加える。次い
で、溶液が透明になるまで３５〜４０°で撹拌を行う。
溶液を−５°に冷却する。次いで、(Ｚ)−２−〔(エト
キシカルボニルメトキシ)イミノ〕−２−(１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル)チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２
−イルエステル２.１gをこれに加え、引き続き０°で１
６時間撹拌を続ける。イソプロパノール２℃を反応溶液
に加え、次いでこの溶液をジイソプロピルエーテル１５
０mlへ加えることによって、標記化合物が沈澱する。沈
積物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗滌し、乾燥
する。微帯黄色の生成物として標記化合物２.１gを得
る。 Ｍ.Ｐ.:１７０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz;ＤＭＳＯ−d6);９.５０(１Ｈ,
d,−Ｎ−Ｈ−,８Ｈz);７.９２(１Ｈ,s,トリアゾリル−
Ｈ);７.７５(１Ｈ,ピラゾリル−Ｈ);６.５1(１Ｈ,ピラ
ゾリル−Ｈ);５.８１(１Ｈ,dd,Ｈ7,Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５Ｈ
z);５.１５(１Ｈ,d,Ｈ6,Ｊ＝５Ｈz);４.７１(２Ｈ,s,Ｏ
−ＣＨ 2−Ｃ＝Ｏ);４.２０(２Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3,
Ｊ＝７Ｈz);４.１５−３.４３(４Ｈ,＝Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−
トリアゾール,Ｈ2およびＨ2');１.２３(３Ｈ,t,ＣＨ 3−
ＣＨ2−,Ｊ＝７Ｈz)。
メトキシ)イミノ−２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル)〕アセトアミド〕−３−〔(１Ｈ−１,２,３−トリア
ゾール−５−イル)チオメチル〕セファ−３−エム−４
−カルボン酸 ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド１.５mlを(６
Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−〔(１Ｈ−トリアゾール−
５−イル)チオメチル〕セフア−３−エム−４−カルボ
ン酸１.６gのジクロロメタン１５ml溶液へ加える。次い
で、溶液が透明になるまで３５〜４０°で撹拌を行う。
溶液を−５°に冷却する。次いで、(Ｚ)−２−〔(エト
キシカルボニルメトキシ)イミノ〕−２−(１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル)チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２
−イルエステル２.１gをこれに加え、引き続き０°で１
６時間撹拌を続ける。イソプロパノール２℃を反応溶液
に加え、次いでこの溶液をジイソプロピルエーテル１５
０mlへ加えることによって、標記化合物が沈澱する。沈
積物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗滌し、乾燥
する。微帯黄色の生成物として標記化合物２.１gを得
る。 Ｍ.Ｐ.:１７０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz;ＤＭＳＯ−d6);９.５０(１Ｈ,
d,−Ｎ−Ｈ−,８Ｈz);７.９２(１Ｈ,s,トリアゾリル−
Ｈ);７.７５(１Ｈ,ピラゾリル−Ｈ);６.５1(１Ｈ,ピラ
ゾリル−Ｈ);５.８１(１Ｈ,dd,Ｈ7,Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５Ｈ
z);５.１５(１Ｈ,d,Ｈ6,Ｊ＝５Ｈz);４.７１(２Ｈ,s,Ｏ
−ＣＨ 2−Ｃ＝Ｏ);４.２０(２Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3,
Ｊ＝７Ｈz);４.１５−３.４３(４Ｈ,＝Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−
トリアゾール,Ｈ2およびＨ2');１.２３(３Ｈ,t,ＣＨ 3−
ＣＨ2−,Ｊ＝７Ｈz)。
【００３０】実施例１６ (６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔(Ｚ)−２−(エトキシカルボニル
メトキシ)イミノ−２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル)〕アセトアミド〕−３−〔１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)チオメチル〕セファ−３−エム−
４−カルボン酸 ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド６.５mlを(６
Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−〔(１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル)チオメチル〕セフア−３−エム
−４−カルボン酸８.１gのジクロロメタン６３ml懸濁液
へ加える。透明な溶液となるまで２０〜２５°で撹拌を
行う。反応溶液を−１０°に冷却し、次いで、(Ｚ)−２
−〔(１−エトキシカルボニルメトキシ)イミノ〕−２−
(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチ
アゾール−２−イルエステル９.６gを加える。１６時間
０°で撹拌後、冷水７５mlおよび飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液３１mlの溶液で反応混合物を抽出する。水相をジ
クロロメタン１０mlで抽出し、次いでテトラヒドロフラ
ン１６mlおよび酢酸エチル６４mlの混合液で覆い、撹拌
しながら濃塩酸を希釈して加えてpＨ２まで酸性とす
る。相を分離し、もう一度水相をテトラヒドロフラン４
mlおよび酢酸エチル１６mlの混合液で再抽出する。まと
めた有機相を飽和食塩液で洗滌し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、次いで真空下に３０〜３５°で蒸発することに
より濃縮する。残留する油をジクロロメタン１５mlに溶
解し、撹拌しつつイソプロパノール１９０mlを滴下して
加える。２４時間２０°で撹拌後、沈積物を吸引によっ
て濾取し、イソプロパノールで洗滌し、乾燥する。標記
化合物９.２gを得る。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz;Ｄ2Ｏ／Ｋ2ＣＯ3):７.7６(１
Ｈ,ピラゾリル−Ｈ);６.６９(１Ｈ,ピラゾリル−Ｈ);
５.８４(１Ｈ,Ｈ7,Ｊ＝５Ｈz);５.1９(１Ｈ,Ｈ6,Ｊ＝５
Ｈz);４.８0(２Ｈ,s,Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ＝Ｏ);４.２１(２
Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3,Ｊ＝７Ｈz);４.１９(２Ｈ,＝Ｃ
−ＣＨ 2−Ｓ−テトラゾール);４.０１(３Ｈ,s,ＣＨ 3−
テトラゾール);３.６０(２Ｈ,Ｈ2およびＨ2');１.２０
(３Ｈ,t,ＣＨ 3−ＣＨ2−,Ｊ＝７Ｈz)。
メトキシ)イミノ−２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル)〕アセトアミド〕−３−〔１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)チオメチル〕セファ−３−エム−
４−カルボン酸 ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド６.５mlを(６
Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−〔(１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル)チオメチル〕セフア−３−エム
−４−カルボン酸８.１gのジクロロメタン６３ml懸濁液
へ加える。透明な溶液となるまで２０〜２５°で撹拌を
行う。反応溶液を−１０°に冷却し、次いで、(Ｚ)−２
−〔(１−エトキシカルボニルメトキシ)イミノ〕−２−
(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチ
アゾール−２−イルエステル９.６gを加える。１６時間
０°で撹拌後、冷水７５mlおよび飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液３１mlの溶液で反応混合物を抽出する。水相をジ
クロロメタン１０mlで抽出し、次いでテトラヒドロフラ
ン１６mlおよび酢酸エチル６４mlの混合液で覆い、撹拌
しながら濃塩酸を希釈して加えてpＨ２まで酸性とす
る。相を分離し、もう一度水相をテトラヒドロフラン４
mlおよび酢酸エチル１６mlの混合液で再抽出する。まと
めた有機相を飽和食塩液で洗滌し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、次いで真空下に３０〜３５°で蒸発することに
より濃縮する。残留する油をジクロロメタン１５mlに溶
解し、撹拌しつつイソプロパノール１９０mlを滴下して
加える。２４時間２０°で撹拌後、沈積物を吸引によっ
て濾取し、イソプロパノールで洗滌し、乾燥する。標記
化合物９.２gを得る。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz;Ｄ2Ｏ／Ｋ2ＣＯ3):７.7６(１
Ｈ,ピラゾリル−Ｈ);６.６９(１Ｈ,ピラゾリル−Ｈ);
５.８４(１Ｈ,Ｈ7,Ｊ＝５Ｈz);５.1９(１Ｈ,Ｈ6,Ｊ＝５
Ｈz);４.８0(２Ｈ,s,Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ＝Ｏ);４.２１(２
Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3,Ｊ＝７Ｈz);４.１９(２Ｈ,＝Ｃ
−ＣＨ 2−Ｓ−テトラゾール);４.０１(３Ｈ,s,ＣＨ 3−
テトラゾール);３.６０(２Ｈ,Ｈ2およびＨ2');１.２０
(３Ｈ,t,ＣＨ 3−ＣＨ2−,Ｊ＝７Ｈz)。
【００３１】実施例１７ (６Ｒ,７Ｒ)−７−〔〔２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル−(Ｚ)−２−(１−エトキシカルボニルエトキシ)イミ
ノ〕アセトアミド〕−３−(１−ピリジニウムメチル)セ
ファ−３−エム−４−カルボン酸クロリド・塩酸塩 ジクロロメタン４０ml中で、ビス−(ベンゾチアゾール
−２−イル)ジスルフィド４.７gを２−(２−アミノ−４
−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１−エトキシカルボニル
エトキシ)イミノ〕酢酸３.３gおよびトリフェニルホス
フィン３.７gへ加え、０°で１時間撹拌する。(６Ｒ,７
Ｒ)−７−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)セフ
ア−３−エム−４−カルボン酸クロリド３.３gを添加
後、更に撹拌しながら、０°で３０分間でトリエチルア
ミン１.８mlのジクロロメタン２０ml溶液を滴下して加
える。更に１４時間０°で撹拌を続ける。この反応混合
物を、濃塩酸２.５mlのイソプロパノール３００ml溶液
に注入することによって、標記化合物が沈澱する。これ
を０°に冷却して１時間撹拌する。沈積物を濾取し、イ
ソプロパノールで洗滌し、乾燥する。微黄色の生成物と
して標記化合物５.１gを得る。 Ｍ.Ｐ.:１５０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):９.８９(１Ｈ,
d,−Ｎ−Ｈ−,Ｊ＝８Ｈz);９.２３,８.７３および８.２
７(５Ｈ,ピリジニウム−Ｈ);７.０４(１Ｈ,s,チアゾリ
ル−Ｈ);５.８９(１Ｈ,dd,Ｈ7,Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５Ｈz);
５.７４(２Ｈ,＝Ｃ−ＣＨ 2−ピリジン);５.３２(１Ｈ,
d,Ｈ6,Ｊ＝５Ｈz);４.８０(１Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3,Ｊ
＝７Ｈz);４.２２(２Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3,Ｊ＝７Ｈ
z);３.６６(２Ｈ,Ｈ2およびＨ2');１.２１(３Ｈ,d,ＣＨ
3−ＣＨ−,Ｊ＝７Ｈz);1.０５(３Ｈ,t,ＣＨ 3−ＣＨ2−,
Ｊ＝７Ｈz)。
ル−(Ｚ)−２−(１−エトキシカルボニルエトキシ)イミ
ノ〕アセトアミド〕−３−(１−ピリジニウムメチル)セ
ファ−３−エム−４−カルボン酸クロリド・塩酸塩 ジクロロメタン４０ml中で、ビス−(ベンゾチアゾール
−２−イル)ジスルフィド４.７gを２−(２−アミノ−４
−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１−エトキシカルボニル
エトキシ)イミノ〕酢酸３.３gおよびトリフェニルホス
フィン３.７gへ加え、０°で１時間撹拌する。(６Ｒ,７
Ｒ)−７−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)セフ
ア−３−エム−４−カルボン酸クロリド３.３gを添加
後、更に撹拌しながら、０°で３０分間でトリエチルア
ミン１.８mlのジクロロメタン２０ml溶液を滴下して加
える。更に１４時間０°で撹拌を続ける。この反応混合
物を、濃塩酸２.５mlのイソプロパノール３００ml溶液
に注入することによって、標記化合物が沈澱する。これ
を０°に冷却して１時間撹拌する。沈積物を濾取し、イ
ソプロパノールで洗滌し、乾燥する。微黄色の生成物と
して標記化合物５.１gを得る。 Ｍ.Ｐ.:１５０°より(分解)。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):９.８９(１Ｈ,
d,−Ｎ−Ｈ−,Ｊ＝８Ｈz);９.２３,８.７３および８.２
７(５Ｈ,ピリジニウム−Ｈ);７.０４(１Ｈ,s,チアゾリ
ル−Ｈ);５.８９(１Ｈ,dd,Ｈ7,Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝５Ｈz);
５.７４(２Ｈ,＝Ｃ−ＣＨ 2−ピリジン);５.３２(１Ｈ,
d,Ｈ6,Ｊ＝５Ｈz);４.８０(１Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3,Ｊ
＝７Ｈz);４.２２(２Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3,Ｊ＝７Ｈ
z);３.６６(２Ｈ,Ｈ2およびＨ2');１.２１(３Ｈ,d,ＣＨ
3−ＣＨ−,Ｊ＝７Ｈz);1.０５(３Ｈ,t,ＣＨ 3−ＣＨ2−,
Ｊ＝７Ｈz)。
【００３２】実施例１８ ７−〔〔２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−〔〔１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル)チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４.２.０〕オクタ−２−エン
−２−カルボン酸 ７−アミノ−３−〔(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル)チオメチル〕セファ−３−エム−４−カル
ボン酸３.２９gをジクロロメタン２５mlに懸濁し、Ｎ,
Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド２.７mlと
混合する。１５分後、透明な溶液となる。これを−１５
°に冷却し、２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−
２−オキソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イル
エステル３.９gを加える。−１５°で４時間撹拌後、反
応混合物をエタノール１００mlへ撹拌しながら加えるこ
とにより、目的生成物が沈澱する。これを０°で１時間
撹拌し、濾過し、エタノールで洗滌し、真空乾燥する。
収量:３.９g、即ち８０.７％。Ｍ.Ｐ.:１４５°より(分
解)。 ＩＲ: ３３５０ Ｎ−Ｈ、1８００ Ｃ＝０ (β−ラク
タム)、 １６９０ Ｃ＝０(アミド)、１５４５(アミドI
I)。
セチル〕アミノ〕−３−〔〔１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル)チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４.２.０〕オクタ−２−エン
−２−カルボン酸 ７−アミノ−３−〔(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル)チオメチル〕セファ−３−エム−４−カル
ボン酸３.２９gをジクロロメタン２５mlに懸濁し、Ｎ,
Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド２.７mlと
混合する。１５分後、透明な溶液となる。これを−１５
°に冷却し、２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−
２−オキソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イル
エステル３.９gを加える。−１５°で４時間撹拌後、反
応混合物をエタノール１００mlへ撹拌しながら加えるこ
とにより、目的生成物が沈澱する。これを０°で１時間
撹拌し、濾過し、エタノールで洗滌し、真空乾燥する。
収量:３.９g、即ち８０.７％。Ｍ.Ｐ.:１４５°より(分
解)。 ＩＲ: ３３５０ Ｎ−Ｈ、1８００ Ｃ＝０ (β−ラク
タム)、 １６９０ Ｃ＝０(アミド)、１５４５(アミドI
I)。
【００３３】実施例１９ ７−〔〔(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−(１−ピリジニウム)−メチル−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４.２.０〕
オクタ−２−エン−２−カルボン酸クロリド ７−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)セファ−３
−エム−４−カルボン酸クロリド３.２８gをジクロロメ
タン２５mlに懸濁し、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリ
ル)アセトアミド３mlと混合する。１０分後、透明な溶
液となる。これを−１５°に冷却し、２−(２−アミノ
チアゾール−４−イル)−２−オキソチオ酢酸−Ｓ−ベ
ンゾチアゾール−２−イルエステル３.９gを加える。−
１５°で４時間撹拌後、反応混合物をエタノール１００
mlへ撹拌しながら加えると、目的生成物が沈澱する。こ
れを０°で１時間撹拌し、濾過し、エタノールで洗滌
し、真空乾燥する。収量:４.０g、即ち８３.０％。Ｍ.
Ｐ.:１６２°より(分解)。 ＩＲ:ＮＨ ３３００(広い)、１７６５ Ｃ＝０ (β−ラ
クタム)、１６４５ Ｃ＝０(アミド)、１６１０(アミドII)。
セチル〕アミノ〕−３−(１−ピリジニウム)−メチル−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４.２.０〕
オクタ−２−エン−２−カルボン酸クロリド ７−アミノ−３−(１−ピリジニウムメチル)セファ−３
−エム−４−カルボン酸クロリド３.２８gをジクロロメ
タン２５mlに懸濁し、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリ
ル)アセトアミド３mlと混合する。１０分後、透明な溶
液となる。これを−１５°に冷却し、２−(２−アミノ
チアゾール−４−イル)−２−オキソチオ酢酸−Ｓ−ベ
ンゾチアゾール−２−イルエステル３.９gを加える。−
１５°で４時間撹拌後、反応混合物をエタノール１００
mlへ撹拌しながら加えると、目的生成物が沈澱する。こ
れを０°で１時間撹拌し、濾過し、エタノールで洗滌
し、真空乾燥する。収量:４.０g、即ち８３.０％。Ｍ.
Ｐ.:１６２°より(分解)。 ＩＲ:ＮＨ ３３００(広い)、１７６５ Ｃ＝０ (β−ラ
クタム)、１６４５ Ｃ＝０(アミド)、１６１０(アミドII)。
【００３４】実施例２０ ７−〔〔(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−アセトキシメチルセファ−３−
エム−４−カルボン酸 ７−アミノ−３−アセトキシメチルセファ−３−エム−
４−カルボン酸５.４４gを、窒素大気中で乾燥ジクロロ
メタン５０mlに懸濁し、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリ
ル)アセトアミド５.４mlと混合する。透明な溶液となる
まで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで−１５°に冷
却する。２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキ
ソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル
８.４gを加え、−１５°で２時間、次いで０°で２時間
撹拌する。回転式エバポレーターで溶媒を注意深く除去
し、油状の残渣をエタノール５０mlと共にこすることに
よって標記化合物が沈澱する。６.３gが黄色の粉末の形
で得られる。 ＩＲ:３３３５ＮＨ、1８００ Ｃ＝０(β−ラクタム)、
１７５５Ｃ＝０、１６８５ Ｃ＝０ (アミド)、１５１５
(アミドII)
セチル〕アミノ〕−３−アセトキシメチルセファ−３−
エム−４−カルボン酸 ７−アミノ−３−アセトキシメチルセファ−３−エム−
４−カルボン酸５.４４gを、窒素大気中で乾燥ジクロロ
メタン５０mlに懸濁し、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリ
ル)アセトアミド５.４mlと混合する。透明な溶液となる
まで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで−１５°に冷
却する。２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキ
ソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル
８.４gを加え、−１５°で２時間、次いで０°で２時間
撹拌する。回転式エバポレーターで溶媒を注意深く除去
し、油状の残渣をエタノール５０mlと共にこすることに
よって標記化合物が沈澱する。６.３gが黄色の粉末の形
で得られる。 ＩＲ:３３３５ＮＨ、1８００ Ｃ＝０(β−ラクタム)、
１７５５Ｃ＝０、１６８５ Ｃ＝０ (アミド)、１５１５
(アミドII)
【００３５】実施例２１ ７−〔〔(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−メチルセファ−３−エム−４−
カルボン酸 ７−アミノ−３−メチルセファ−３−エム−４−カルボ
ン酸４.２８gを、窒素大気中で乾燥ジクロロメタン８０
mlに懸濁し、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセト
アミド５.４mlと混合する。透明な溶液となるまで、反
応混合物を室温で撹拌し、次いで−１５°に冷却する。
２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソチオ酢
酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル８.４gを
加え、−１５°で１時間、０°で１時間、次いで＋２０
°で２時間撹拌する。回転式エバポレーターで溶媒を注
意深く除去し、油状の残渣をエタノール５０mlと共にこ
する。得られた沈澱を濾取し、エタノールおよびエーテ
ルで洗滌し、４０°で真空乾燥する。標記化合物５.３g
を黄色粉末として得る。 ＩＲ:３３４０ ＮＨ、1７９０ Ｃ＝０(β−ラクタム)、
１６８５ Ｃ＝０、１５４０(アミドII)。
セチル〕アミノ〕−３−メチルセファ−３−エム−４−
カルボン酸 ７−アミノ−３−メチルセファ−３−エム−４−カルボ
ン酸４.２８gを、窒素大気中で乾燥ジクロロメタン８０
mlに懸濁し、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセト
アミド５.４mlと混合する。透明な溶液となるまで、反
応混合物を室温で撹拌し、次いで−１５°に冷却する。
２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソチオ酢
酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル８.４gを
加え、−１５°で１時間、０°で１時間、次いで＋２０
°で２時間撹拌する。回転式エバポレーターで溶媒を注
意深く除去し、油状の残渣をエタノール５０mlと共にこ
する。得られた沈澱を濾取し、エタノールおよびエーテ
ルで洗滌し、４０°で真空乾燥する。標記化合物５.３g
を黄色粉末として得る。 ＩＲ:３３４０ ＮＨ、1７９０ Ｃ＝０(β−ラクタム)、
１６８５ Ｃ＝０、１５４０(アミドII)。
【００３６】実施例２２ ７−〔〔(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−(１,２,３−トリアゾール−５
−イルチオメチル)セファ−３−エム−４−カルボン酸 ジクロロメタン５０ml中で、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチル
シリル)アセトアミド５.４mlを加えることにより７−ア
ミノ−２−(１,２,３−トリアゾール−５−イルチオメ
チル)セファ−３−エム−４−カルボン酸６.２６gをシ
リルエステル化する。この混合物を−１５°に冷却し、
これに２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソ
チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル１
０.１gをテトラヒドロフランの溶媒和物の形態で加え
る。−１５°で２時間、０°で１時間経過後、回転式エ
バポレーターでジクロロメタンを除去し、残渣をメタノ
ール１００mlと混合する。沈積物を既知の方法で単離す
る。標記化合物８.４gを黄色の粉末として得る。 ＩＲ:３３２０ ＮＨ(広い)、１７９０ Ｃ＝０(β−ラク
タム)、１６８０ Ｃ＝０、１５３０(アミドII)。
セチル〕アミノ〕−３−(１,２,３−トリアゾール−５
−イルチオメチル)セファ−３−エム−４−カルボン酸 ジクロロメタン５０ml中で、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチル
シリル)アセトアミド５.４mlを加えることにより７−ア
ミノ−２−(１,２,３−トリアゾール−５−イルチオメ
チル)セファ−３−エム−４−カルボン酸６.２６gをシ
リルエステル化する。この混合物を−１５°に冷却し、
これに２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソ
チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル１
０.１gをテトラヒドロフランの溶媒和物の形態で加え
る。−１５°で２時間、０°で１時間経過後、回転式エ
バポレーターでジクロロメタンを除去し、残渣をメタノ
ール１００mlと混合する。沈積物を既知の方法で単離す
る。標記化合物８.４gを黄色の粉末として得る。 ＩＲ:３３２０ ＮＨ(広い)、１７９０ Ｃ＝０(β−ラク
タム)、１６８０ Ｃ＝０、１５３０(アミドII)。
【００３７】実施例２３ ７−〔〔(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−〔(２,３−シクロペンテノ−１
−ピリジニウム)メチル〕−セファ−３−エム−４−カ
ルボキシラート ジクロロメタン１００ml中で、７−アミノ−３−〔(２,
３−シクロペンテノ−１−ピリジニウム)メチル〕−セ
ファ−３−エム−４−カルボキシラート・１水和物９.
８８gをＮ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド
１１.４mlでシリル化する。得られた溶液を−１５°に
冷却し、２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキ
ソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル
８.４gと混合する。この溶液を−１５°で３時間撹拌し
た後、エタノール１００mlおよびトリエチルアミン３ml
を加える。この反応混合物を０°で１時間撹拌し、得ら
れた沈積物を濾取し、洗滌し乾燥する。標記化合物１
１.５gをオレンジ色の粉末として得る。 ＩＲ:３３００ ＮＨ、２９６５ ＣＨ2、１７９５ Ｃ＝
０(β−ラクタム)、１９６０ Ｃ＝０、１６３５ (アミ
ドＩ)、１５４５(アミドII)。
セチル〕アミノ〕−３−〔(２,３−シクロペンテノ−１
−ピリジニウム)メチル〕−セファ−３−エム−４−カ
ルボキシラート ジクロロメタン１００ml中で、７−アミノ−３−〔(２,
３−シクロペンテノ−１−ピリジニウム)メチル〕−セ
ファ−３−エム−４−カルボキシラート・１水和物９.
８８gをＮ,Ｏ−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド
１１.４mlでシリル化する。得られた溶液を−１５°に
冷却し、２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキ
ソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル
８.４gと混合する。この溶液を−１５°で３時間撹拌し
た後、エタノール１００mlおよびトリエチルアミン３ml
を加える。この反応混合物を０°で１時間撹拌し、得ら
れた沈積物を濾取し、洗滌し乾燥する。標記化合物１
１.５gをオレンジ色の粉末として得る。 ＩＲ:３３００ ＮＨ、２９６５ ＣＨ2、１７９５ Ｃ＝
０(β−ラクタム)、１９６０ Ｃ＝０、１６３５ (アミ
ドＩ)、１５４５(アミドII)。
【００３８】実施例２４ ７−〔〔(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−〔(２,５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジ
ン−３−イル)−チオメチル〕セファ−３−エム−４−
カルボン酸 ジクロロメタン５０ml中、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシ
リル)アセトアミド１４.８５mlを３０°で７−アミノ−
３−〔(２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル
−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２−イル)−チ
オメチル〕セファ−３−エム−４−カルボン酸(含水率:
３.７％)７.４gに加える。３０°で２時間後、−１５°
に冷却する。２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−
オキソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエス
テル８.１gをこれに加え、−１５°で６時間撹拌する。
５０°に加温してあるエタノール５００mlに反応混合物
を加え、次いで撹拌しながら冷却し、０°で１時間撹拌
する。沈積物を濾取し、洗滌し、乾燥する。標記化合物
９.１gを黄色の粉末として得る。 ＩＲ:３３２０ ＮＨ、１８０５ Ｃ＝０、1７３５ Ｃ＝
０、１６９０ Ｃ＝０、１６４５ (アミドＩ)、１５５５
(アミドII)。
セチル〕アミノ〕−３−〔(２,５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジ
ン−３−イル)−チオメチル〕セファ−３−エム−４−
カルボン酸 ジクロロメタン５０ml中、Ｎ,Ｏ−ビス−(トリメチルシ
リル)アセトアミド１４.８５mlを３０°で７−アミノ−
３−〔(２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル
−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−２−イル)−チ
オメチル〕セファ−３−エム−４−カルボン酸(含水率:
３.７％)７.４gに加える。３０°で２時間後、−１５°
に冷却する。２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−
オキソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエス
テル８.１gをこれに加え、−１５°で６時間撹拌する。
５０°に加温してあるエタノール５００mlに反応混合物
を加え、次いで撹拌しながら冷却し、０°で１時間撹拌
する。沈積物を濾取し、洗滌し、乾燥する。標記化合物
９.１gを黄色の粉末として得る。 ＩＲ:３３２０ ＮＨ、１８０５ Ｃ＝０、1７３５ Ｃ＝
０、１６９０ Ｃ＝０、１６４５ (アミドＩ)、１５５５
(アミドII)。
【００３９】実施例２５ ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕酢酸 エタノール１７００ml中で、０−(１−ジフェニルメト
キシカルボニル−１−メチルエチル)ヒドロキシルアミ
ン２４５gおよび(２−アミノ−４−チアゾリル)グリオ
キシル酸１４８gを４日間室温で撹拌する。結晶性の沈
積物を吸引で濾取し、エタノールで洗滌する。メタノー
ルから再結晶し、標記化合物２６５g(７０％)を得る。 Ｍ.Ｐ.:１３５° Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):７.２２(１０
Ｈ,m,フェニル);６.６５(１Ｈ,s,チアゾール);６.６０
(１Ｈ,s,Ｐh2ＣＨ);１.３８(６Ｈ,s,Ｃ(ＣＨ3)2)。 実施例２６ ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕酢酸 メタノール１５００ml中で、０−(１−ジフェニルメト
キシカルボニル−１−メチルエチル)ヒドロキシルアミ
ン２１.５gおよび(２−アミノ−４−チアゾリル)グリオ
キシル酸１２gを３時間還流する。濁っている反応混合
物を熱時濾過し、次いで濾液を１２時間、０°で撹拌す
る。得られる結晶性沈積物を吸引により濾取し、メタノ
ールで洗滌する。標記化合物２４g(８０％)を得る。
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕酢酸 エタノール１７００ml中で、０−(１−ジフェニルメト
キシカルボニル−１−メチルエチル)ヒドロキシルアミ
ン２４５gおよび(２−アミノ−４−チアゾリル)グリオ
キシル酸１４８gを４日間室温で撹拌する。結晶性の沈
積物を吸引で濾取し、エタノールで洗滌する。メタノー
ルから再結晶し、標記化合物２６５g(７０％)を得る。 Ｍ.Ｐ.:１３５° Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):７.２２(１０
Ｈ,m,フェニル);６.６５(１Ｈ,s,チアゾール);６.６０
(１Ｈ,s,Ｐh2ＣＨ);１.３８(６Ｈ,s,Ｃ(ＣＨ3)2)。 実施例２６ ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕酢酸 メタノール１５００ml中で、０−(１−ジフェニルメト
キシカルボニル−１−メチルエチル)ヒドロキシルアミ
ン２１.５gおよび(２−アミノ−４−チアゾリル)グリオ
キシル酸１２gを３時間還流する。濁っている反応混合
物を熱時濾過し、次いで濾液を１２時間、０°で撹拌す
る。得られる結晶性沈積物を吸引により濾取し、メタノ
ールで洗滌する。標記化合物２４g(８０％)を得る。
【００４０】実施例２７ ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕酢酸 ジメチルホルムアミド４００ml中で氷冷しながら、(２
−アミノ−４−チアゾリル)グリオキシル酸１３５gを０
−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエ
チル)ヒドロキシルアミン２４５gに加える。この溶液を
冷却することなく５時間撹拌し、次いでこれをメタノー
ル４lへ加える。沈澱を完全にするために、１０°で５
時間撹拌を続け、次いで生成物を吸引で濾取し、乾燥す
る。標記化合物３２０g(９３％)を無色の結晶として得
る。
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕酢酸 ジメチルホルムアミド４００ml中で氷冷しながら、(２
−アミノ−４−チアゾリル)グリオキシル酸１３５gを０
−(１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエ
チル)ヒドロキシルアミン２４５gに加える。この溶液を
冷却することなく５時間撹拌し、次いでこれをメタノー
ル４lへ加える。沈澱を完全にするために、１０°で５
時間撹拌を続け、次いで生成物を吸引で濾取し、乾燥す
る。標記化合物３２０g(９３％)を無色の結晶として得
る。
【００４１】実施例２８ ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(ジ
フェニルメトキシカルボニルメトキシ)イミノ〕酢酸 Ｏ−ジフェニルメトキシカルボニルメチルヒドロキシル
アミン１６.５gおよび(２−アミノ−４−チアゾリル)グ
リオキシル酸９.９gをジメチルホルムアミド３０ml中
で、室温で３時間撹拌する。反応混合物をメタノール５
００mlへ注入し、得られた沈積物を濾取する。標記化合
物１８gを無色の結晶として得る。Ｍ．Ｐ．:１２５°。 Ｈ1−ＮＭＲ (９０Ｈz,ＤＭＳＯ−d6):７.３７(１ＯＨ,
m,フェニル);６.９７(１Ｈ,s,チアゾール);６.８８(１
Ｈ,s,Ｐh2ＣＨ);４.９１(２Ｈ,s,Ｏ−ＣＨ 2)。
フェニルメトキシカルボニルメトキシ)イミノ〕酢酸 Ｏ−ジフェニルメトキシカルボニルメチルヒドロキシル
アミン１６.５gおよび(２−アミノ−４−チアゾリル)グ
リオキシル酸９.９gをジメチルホルムアミド３０ml中
で、室温で３時間撹拌する。反応混合物をメタノール５
００mlへ注入し、得られた沈積物を濾取する。標記化合
物１８gを無色の結晶として得る。Ｍ．Ｐ．:１２５°。 Ｈ1−ＮＭＲ (９０Ｈz,ＤＭＳＯ−d6):７.３７(１ＯＨ,
m,フェニル);６.９７(１Ｈ,s,チアゾール);６.８８(１
Ｈ,s,Ｐh2ＣＨ);４.９１(２Ｈ,s,Ｏ−ＣＨ 2)。
【００４２】実施例２９ ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１
−エトキシカルボニルエトキシ)イミノ〕酢酸 ０−(１−エトキシカルボニルエチル)ヒドロキシルアミ
ン１４.６gのジメチルホルムアミド２０ml溶液を氷冷し
ながら、これに(２−アミノ−４−チアゾリル)グリオキ
シル酸１７.２gを加える。この溶液を冷却せずに１２時
間撹拌し、次いでメタノール１８０mlで希釈する。結晶
化を完全にするために、撹拌を−５°で５時間続け、次
いで生成物を吸引によって濾取し、乾燥する。標記化合
物２４.７g(８６％)を得る。Ｍ.Ｐ.:１６６°。
−エトキシカルボニルエトキシ)イミノ〕酢酸 ０−(１−エトキシカルボニルエチル)ヒドロキシルアミ
ン１４.６gのジメチルホルムアミド２０ml溶液を氷冷し
ながら、これに(２−アミノ−４−チアゾリル)グリオキ
シル酸１７.２gを加える。この溶液を冷却せずに１２時
間撹拌し、次いでメタノール１８０mlで希釈する。結晶
化を完全にするために、撹拌を−５°で５時間続け、次
いで生成物を吸引によって濾取し、乾燥する。標記化合
物２４.７g(８６％)を得る。Ｍ.Ｐ.:１６６°。
【００４３】実施例３０ ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−(１−
ジフェニルメトキシカルボニルプロボキシイミノ)酢酸 ０−(１−ジフェニルメトキシカルボニルプロピル)ヒド
ロキシルアミン３０gおよび(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)グリオキシル酸１６.２gをジメチルホルムアミド６
０ml中、室温で１時間撹拌する。反応混合物をジクロロ
メタンで希釈し、２Ｎ塩酸で洗滌し、次いで数回水洗す
る。ジクロロメタン相を蒸発させることにより、標記化
合物４１gが固形物残渣として残る。
ジフェニルメトキシカルボニルプロボキシイミノ)酢酸 ０−(１−ジフェニルメトキシカルボニルプロピル)ヒド
ロキシルアミン３０gおよび(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)グリオキシル酸１６.２gをジメチルホルムアミド６
０ml中、室温で１時間撹拌する。反応混合物をジクロロ
メタンで希釈し、２Ｎ塩酸で洗滌し、次いで数回水洗す
る。ジクロロメタン相を蒸発させることにより、標記化
合物４１gが固形物残渣として残る。
【００４４】実施例３１ ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イ
ルエステル ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕酢酸５０g、トリフェニルホスフィン３７g
およびビス−(ベンゾチアゾール−２−イル)ジスルフィ
ド４７gを、ジクロロメタン４００ml中で、３時間室温
で撹拌する。次いで、ジクロロメタンを留去し、油状の
残渣をメタノール３００mlに採取する。結晶生成後、氷
冷しながら５時間撹拌を行い、沈積物を吸引によって濾
取し、メタノールで洗滌し、乾燥する。黄色の生成物と
して標記化合物４３g(６５％)を得る。Ｍ.Ｐ.:１１０° Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):７.９７および
７.４８(４Ｈ,ベンゾチアゾリル);７.２２(１０Ｈ,m,フ
ェニル);６.８８(１Ｈ,s,チアゾリル);６.６０(１Ｈ,s,
Ｐh2ＣＨ),１.６３(６Ｈ,s,Ｃ(ＣＨ 3)2。
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イ
ルエステル ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕酢酸５０g、トリフェニルホスフィン３７g
およびビス−(ベンゾチアゾール−２−イル)ジスルフィ
ド４７gを、ジクロロメタン４００ml中で、３時間室温
で撹拌する。次いで、ジクロロメタンを留去し、油状の
残渣をメタノール３００mlに採取する。結晶生成後、氷
冷しながら５時間撹拌を行い、沈積物を吸引によって濾
取し、メタノールで洗滌し、乾燥する。黄色の生成物と
して標記化合物４３g(６５％)を得る。Ｍ.Ｐ.:１１０° Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):７.９７および
７.４８(４Ｈ,ベンゾチアゾリル);７.２２(１０Ｈ,m,フ
ェニル);６.８８(１Ｈ,s,チアゾリル);６.６０(１Ｈ,s,
Ｐh2ＣＨ),１.６３(６Ｈ,s,Ｃ(ＣＨ 3)2。
【００４５】実施例３２ ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イ
ルエステル ジクロロメタン４００ml中で、２−(２−アミノ−４−
チアゾール)−(Ｚ)−２−〔(１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシ)イミノ〕酢酸５０gおよ
びトリホスフィン３７gを水滴分離器内で１時間煮沸す
る。得られた懸濁液を０°に冷却し、ビス−(ベンゾチ
アゾール−２−イル)ジスルフィド４０gと混合する。３
０分間０°で撹拌を行い、次いでジクロロメタンを留去
する。油状の残渣を０°のエタノール４５０mlに採取
し、得られた懸濁液を０°で１夜撹拌する。濾過し、メ
タノールで洗滌し、室温で真空下に乾燥し、標記化合物
５１g(７５％)を黄色の粉末として得る。
−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イ
ルエステル ジクロロメタン４００ml中で、２−(２−アミノ−４−
チアゾール)−(Ｚ)−２−〔(１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシ)イミノ〕酢酸５０gおよ
びトリホスフィン３７gを水滴分離器内で１時間煮沸す
る。得られた懸濁液を０°に冷却し、ビス−(ベンゾチ
アゾール−２−イル)ジスルフィド４０gと混合する。３
０分間０°で撹拌を行い、次いでジクロロメタンを留去
する。油状の残渣を０°のエタノール４５０mlに採取
し、得られた懸濁液を０°で１夜撹拌する。濾過し、メ
タノールで洗滌し、室温で真空下に乾燥し、標記化合物
５１g(７５％)を黄色の粉末として得る。
【００４６】実施例３３ ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(ジ
フェニルメトキシカルボニルメトキシ〕イミノ〕チオ酢
酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(ジ
フェニルメトキシカルボニルメトキシ)イミノ〕酢酸２.
１g、トリフェニルホスフィン１.７gおよびビス−(ベン
ゾチアゾール−２−イル)ジスルフィド２.２gをジクロ
ロメタン５０ml中で２時間０°で撹拌する。次いで、ジ
クロロメタンを留去し、固形物残渣をメタノールで破砕
する。標記化合物２.６gを無色の粉末として得る。 Ｍ.Ｐ.:１５２°。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):８.１１および
７.５９(４Ｈ,ベンゾチアゾリル);７.３３(１０Ｈ,m,フ
ェニル);７.０３(１Ｈ,s,チアゾール);６.９２(１Ｈ,s,
Ｐh2ＣＨ),５.０３(２Ｈ,s,Ｏ−ＣＨ 2)。
フェニルメトキシカルボニルメトキシ〕イミノ〕チオ酢
酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(ジ
フェニルメトキシカルボニルメトキシ)イミノ〕酢酸２.
１g、トリフェニルホスフィン１.７gおよびビス−(ベン
ゾチアゾール−２−イル)ジスルフィド２.２gをジクロ
ロメタン５０ml中で２時間０°で撹拌する。次いで、ジ
クロロメタンを留去し、固形物残渣をメタノールで破砕
する。標記化合物２.６gを無色の粉末として得る。 Ｍ.Ｐ.:１５２°。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6):８.１１および
７.５９(４Ｈ,ベンゾチアゾリル);７.３３(１０Ｈ,m,フ
ェニル);７.０３(１Ｈ,s,チアゾール);６.９２(１Ｈ,s,
Ｐh2ＣＨ),５.０３(２Ｈ,s,Ｏ−ＣＨ 2)。
【００４７】実施例３４ ２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−〔(１
−エトキシカルボニルエトキシ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ
−ベンゾチアゾール−２−イルエステル ２−(２−アミノ−４−チアゾール−(Ｚ)−２−〔(１−
エトキシカルボニルエトキシ)イミノ〕酢酸５.１gおよ
びトリフェニルホスフィン５.６gを、水滴分離器内でジ
クロロメタン４０mlと煮沸する。得られた懸濁液を０°
に冷却し、ビス−(ベンゾチアゾール−２−イル)ジスル
フィド６.７gと混合する。０°で１時間撹拌を行い、次
いでジクロロメタンを留去する。油状の残渣をメタノー
ル４０mlに採取し、１夜０°で撹拌する。沈積物を濾取
し、メタノールで洗滌し、乾燥する。微帯黄色の生成物
として、標記化合物５.５g(７０％)を得る。Ｍ.Ｐ.:１
１３°。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz;ＣＤＣl3):７.９９および７.４
７(４h,ベンゾチアゾリル−Ｈ);６.８１(１Ｈ,s,チアゾ
リル−Ｈ);４.８１(１Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3,Ｊ＝７Ｈ
z);４.２１(２Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3,Ｊ＝７Ｈz);１.
５１(３Ｈ,d,ＣＨ 3−ＣＨ−,Ｊ＝７Ｈz);１.２９(３Ｈ,
t,ＣＨ 3−ＣＨ2−,Ｊ＝７Ｈz)。
−エトキシカルボニルエトキシ)イミノ〕チオ酢酸−Ｓ
−ベンゾチアゾール−２−イルエステル ２−(２−アミノ−４−チアゾール−(Ｚ)−２−〔(１−
エトキシカルボニルエトキシ)イミノ〕酢酸５.１gおよ
びトリフェニルホスフィン５.６gを、水滴分離器内でジ
クロロメタン４０mlと煮沸する。得られた懸濁液を０°
に冷却し、ビス−(ベンゾチアゾール−２−イル)ジスル
フィド６.７gと混合する。０°で１時間撹拌を行い、次
いでジクロロメタンを留去する。油状の残渣をメタノー
ル４０mlに採取し、１夜０°で撹拌する。沈積物を濾取
し、メタノールで洗滌し、乾燥する。微帯黄色の生成物
として、標記化合物５.５g(７０％)を得る。Ｍ.Ｐ.:１
１３°。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz;ＣＤＣl3):７.９９および７.４
７(４h,ベンゾチアゾリル−Ｈ);６.８１(１Ｈ,s,チアゾ
リル−Ｈ);４.８１(１Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3,Ｊ＝７Ｈ
z);４.２１(２Ｈ,q,Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3,Ｊ＝７Ｈz);１.
５１(３Ｈ,d,ＣＨ 3−ＣＨ−,Ｊ＝７Ｈz);１.２９(３Ｈ,
t,ＣＨ 3−ＣＨ2−,Ｊ＝７Ｈz)。
【００４８】実施例３５ (Ｚ)−２−〔(１−エトキシカルボニルメトキシ)イミ
ノ〕−２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チオ酢酸−Ｓ
−ベンゾチアゾール−２−イルエステル トリフェニルホスフィン３２.７gの１,１,１−トリクロ
ロエタン２００mlおよびアセトン４０ml混合溶媒溶液
に、ビス−(ベンゾチアゾール−２−イル)ジスルフィド
４１.５gを加える。懸濁液を２時間撹拌する。次いで、
これに(Ｚ)−２−〔(１−エトキシカルボニルメトキシ)
イミノ〕−２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)酢酸２
４.１gを０°で加え、２時間０°で撹拌する。沈積物を
濾取し、１,１,１−トリクロロエタンで洗滌し、乾燥す
る。微に黄色を帯びた生成物として、標記化合物２９.
４gを得る。Ｍ.Ｐ.:１１２−１１４°。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz;ＣＤＣl3):８.００(２Ｈ,ベン
ゾチアゾリル−Ｈ);７.５２(３Ｈ,ベンゾチアゾリル−
Ｈ,ピラゾリル−Ｈ);６.５０(１Ｈ,ピラゾリル−Ｈ)』
４.７８(２Ｈ,s,Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ＝Ｏ);４.２３(２Ｈ,q,
Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3,Ｊ＝７Ｈz);１.２８(３Ｈ,t,ＣＨ 3−
ＣＨ2−,Ｊ＝７Ｈz)。
ノ〕−２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チオ酢酸−Ｓ
−ベンゾチアゾール−２−イルエステル トリフェニルホスフィン３２.７gの１,１,１−トリクロ
ロエタン２００mlおよびアセトン４０ml混合溶媒溶液
に、ビス−(ベンゾチアゾール−２−イル)ジスルフィド
４１.５gを加える。懸濁液を２時間撹拌する。次いで、
これに(Ｚ)−２−〔(１−エトキシカルボニルメトキシ)
イミノ〕−２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)酢酸２
４.１gを０°で加え、２時間０°で撹拌する。沈積物を
濾取し、１,１,１−トリクロロエタンで洗滌し、乾燥す
る。微に黄色を帯びた生成物として、標記化合物２９.
４gを得る。Ｍ.Ｐ.:１１２−１１４°。 Ｈ1−ＮＭＲ(９０ＭＨz;ＣＤＣl3):８.００(２Ｈ,ベン
ゾチアゾリル−Ｈ);７.５２(３Ｈ,ベンゾチアゾリル−
Ｈ,ピラゾリル−Ｈ);６.５０(１Ｈ,ピラゾリル−Ｈ)』
４.７８(２Ｈ,s,Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ＝Ｏ);４.２３(２Ｈ,q,
Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ3,Ｊ＝７Ｈz);１.２８(３Ｈ,t,ＣＨ 3−
ＣＨ2−,Ｊ＝７Ｈz)。
【００４９】実施例３６ ２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−オキソチ
オ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル アミノチアゾリルグリオキシル酸３４.４gをジクロロメ
タン５００mlに懸濁し、撹拌しながらトリエチルアミン
２８mlと混合する。この混合物を−１５°に冷却し、こ
れにトリフェニルホスフィン６４gおよびビス−ベンゾ
チアゾール−２−イル・ジスルフィド８０gを加える。
−１５°で２時間撹拌後、オレンジ色の沈積物を濾取
し、冷ジクロロメタンで洗滌し、真空乾燥する。 収量:５７.７g、即ち８９.８％。 ＩＲ:３３００ Ｎ−Ｈ、１６７５カルボニル(チオエス
テル)、１６４５カルボニル(アミド)、１５４０アミド
・バンド。
オ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル アミノチアゾリルグリオキシル酸３４.４gをジクロロメ
タン５００mlに懸濁し、撹拌しながらトリエチルアミン
２８mlと混合する。この混合物を−１５°に冷却し、こ
れにトリフェニルホスフィン６４gおよびビス−ベンゾ
チアゾール−２−イル・ジスルフィド８０gを加える。
−１５°で２時間撹拌後、オレンジ色の沈積物を濾取
し、冷ジクロロメタンで洗滌し、真空乾燥する。 収量:５７.７g、即ち８９.８％。 ＩＲ:３３００ Ｎ−Ｈ、１６７５カルボニル(チオエス
テル)、１６４５カルボニル(アミド)、１５４０アミド
・バンド。
【００５０】実施例３７ ２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−オキソチ
オ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル ビス−ベンゾチアゾール−２−イル−ジスルフィド８０
gおよびトリフェニルホスフィン６４gをテトラヒドロフ
ラン５００mlに懸濁し、−１５°に冷却する。アミノチ
アゾリルグリオキシル酸３４.４gを加え、内温が−１５
°を越えないようにピリジン１６.１gをこれに徐々に滴
下する。オレンジ色の懸濁液を−１５°で２時間撹拌す
る。沈積物を濾取し、冷テトラヒドロフランで洗滌し、
真空乾燥する。収量:６２.２g(溶媒和物として)。 Ｍ.Ｐ.:８０°でＴＨＦ放出、１２３°より分解。 ＴＨＦ含有率(ガスクロマトグラフィー法により):１７
％。
オ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル ビス−ベンゾチアゾール−２−イル−ジスルフィド８０
gおよびトリフェニルホスフィン６４gをテトラヒドロフ
ラン５００mlに懸濁し、−１５°に冷却する。アミノチ
アゾリルグリオキシル酸３４.４gを加え、内温が−１５
°を越えないようにピリジン１６.１gをこれに徐々に滴
下する。オレンジ色の懸濁液を−１５°で２時間撹拌す
る。沈積物を濾取し、冷テトラヒドロフランで洗滌し、
真空乾燥する。収量:６２.２g(溶媒和物として)。 Ｍ.Ｐ.:８０°でＴＨＦ放出、１２３°より分解。 ＴＨＦ含有率(ガスクロマトグラフィー法により):１７
％。
【００５１】本発明により、次の各事項が可能となる。 (１)式：
【化２９】 〔式中、Ｒ１は式:
【化３０】 ( 式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なって水素、また
は所望により置換されていてもよい低級アルキル基を表
わし、Ｒ6はエステル生成基、Ｒ7は酸素、窒素および／
または硫黄を環内に含む５員環式複素環であって、所望
によりアジドまたはアミノ基によって置換されていても
よい複素環である)で示される基であって、ここにオキ
シイミノ基はシン型配置を有し、またはＲ1は式:
は所望により置換されていてもよい低級アルキル基を表
わし、Ｒ6はエステル生成基、Ｒ7は酸素、窒素および／
または硫黄を環内に含む５員環式複素環であって、所望
によりアジドまたはアミノ基によって置換されていても
よい複素環である)で示される基であって、ここにオキ
シイミノ基はシン型配置を有し、またはＲ1は式:
【化３１】 で示される基であり、Ｒ2は、水素、アセトキシ、カル
バモイルオキシ、またはＳ−Ｙ基( ここでＹは非置換
の、または置換された複素環を表わす)、またはＲ2は
式：
バモイルオキシ、またはＳ−Ｙ基( ここでＹは非置換
の、または置換された複素環を表わす)、またはＲ2は
式：
【化３２】 （ 式中、Ｒ8およびＲ9は同一または異なって、それぞ
れ、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキ
シアミド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノ、または、一緒になっ
て所望により置換されていてもよい５員または６員環式
炭素環を表わす)で示され、所望により置換されていて
もよいピリジニウムであり、そしてＲ3はカルボキシ
ル、カルボキシラートまたはカルボン酸エステル基であ
る〕で示されるセファロスポリン中間体生成物の製造方
法であって、式:
れ、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキ
シアミド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノ、または、一緒になっ
て所望により置換されていてもよい５員または６員環式
炭素環を表わす)で示され、所望により置換されていて
もよいピリジニウムであり、そしてＲ3はカルボキシ
ル、カルボキシラートまたはカルボン酸エステル基であ
る〕で示されるセファロスポリン中間体生成物の製造方
法であって、式:
【化３３】 および／または、式:
【化３４】 〔式中、Ｒ1は上記と同意義であり、
【化３５】 および
【化３６】 は５員または６員環式複素環を表わし、該複素環は、Ｎ
原子を含むと共に、更に１または２個の異節原子(例え
ばＯ、ＮおよびＳ)を含むことができ、そして所望によ
り置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合してもよ
く、または置換されていることができる)で示される化
合物を、式:
原子を含むと共に、更に１または２個の異節原子(例え
ばＯ、ＮおよびＳ)を含むことができ、そして所望によ
り置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合してもよ
く、または置換されていることができる)で示される化
合物を、式:
【化３７】 ( 式中、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義であり、Ｒ10は水
素またはアミノ保護基を表わす)で示される化合物と反
応させ、所望により得られた目的生成物を脱保護化し、
そしてＲ3がＣＯＯＨである目的生成物を所望により塩
に変換し、またはその逆に変換することを特徴とする製
造方法。
素またはアミノ保護基を表わす)で示される化合物と反
応させ、所望により得られた目的生成物を脱保護化し、
そしてＲ3がＣＯＯＨである目的生成物を所望により塩
に変換し、またはその逆に変換することを特徴とする製
造方法。
【００５２】(２)式：
【化３８】 （式中、Ｒ2〜Ｒ6は請求の範囲第１項記載と同意義であ
る)で示されるシン型異性体およびその塩の製造に係る
第１項記載の方法。 (３)式:
る)で示されるシン型異性体およびその塩の製造に係る
第１項記載の方法。 (３)式:
【化３９】 (式中、Ｒ3およびＲ6は第１項の記載と同意義であり、
Ｒ2 Iはアセトキシまたはピリジニウムである)で示され
るシン型異性体およびその塩の製造に係る第１項記載の
方法。 (４)式:
Ｒ2 Iはアセトキシまたはピリジニウムである)で示され
るシン型異性体およびその塩の製造に係る第１項記載の
方法。 (４)式:
【化４０】 ( 式中、Ｒ2およびＲ3は請求の範囲第１項の記載と同意
義である)で示されるシン型異性体およびその塩の製造
に係る第１項記載の方法。 (５)式:
義である)で示されるシン型異性体およびその塩の製造
に係る第１項記載の方法。 (５)式:
【化４１】 ( 式中、Ｒ2およびＲ3は第１項の記載と同意義である)
で示される化合物およびその塩の製造に係る第１項記載
の方法。
で示される化合物およびその塩の製造に係る第１項記載
の方法。
【００５３】(６)式(IV)の化合物において、
【化４２】 が２−ピリジルである第１〜５項記載の方法。 (７)式(IV)の化合物において、
【化４３】 が２−ベンゾチアゾリルである第１〜５項記載の方法。 (８)式：
【化４４】 〔式中、Ｒ４およびＲ5は同一または異なって水素、ま
たは所望により置換されていてもよい低級アルキル基を
表わし、Ｒ7は酸素、窒素および／または硫黄を環内に
含む５員環式複素環であって、所望によりアジドまたは
アミノ基によって置換されていてもよく、オキシイミノ
基はシン型配置を有し、Ｒ2は、水素、アセトキシ、カ
ルバモイルオキシ、Ｓ−Ｙ基( ここでＹは非置換のまた
は置換された複素環を表わす)、または式:
たは所望により置換されていてもよい低級アルキル基を
表わし、Ｒ7は酸素、窒素および／または硫黄を環内に
含む５員環式複素環であって、所望によりアジドまたは
アミノ基によって置換されていてもよく、オキシイミノ
基はシン型配置を有し、Ｒ2は、水素、アセトキシ、カ
ルバモイルオキシ、Ｓ−Ｙ基( ここでＹは非置換のまた
は置換された複素環を表わす)、または式:
【化４５】 ( 式中、Ｒ8およびＲ9は同一または異なって、それぞ
れ、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキ
シアミド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノを表すか、または、一
緒になって所望により置換された５員または６員環式炭
素環を表わす)で示され、所望により置換されていても
よいピリジニウムであり、そしてＲ3はカルボキシル、
カルボキシラートまたはカルボン酸エステルである〕で
示されるセファロスポリン中間体生成物。
れ、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキ
シアミド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノを表すか、または、一
緒になって所望により置換された５員または６員環式炭
素環を表わす)で示され、所望により置換されていても
よいピリジニウムであり、そしてＲ3はカルボキシル、
カルボキシラートまたはカルボン酸エステルである〕で
示されるセファロスポリン中間体生成物。
【００５４】(９)式：
【化４６】 （ 式中、Ｒ3はカルボキシル、カルボキシラートまた
はカルボアルコキシ基、Ｒ8およびＲ9は同一または異な
って、それぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキ
シ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アミ
ノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノを表す
か、または、一緒になって所望により置換されていても
よい５員または６員環式炭素環を表わす)で示されるセ
ファロスポリン中間体生成物。
はカルボアルコキシ基、Ｒ8およびＲ9は同一または異な
って、それぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキ
シ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アミ
ノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノを表す
か、または、一緒になって所望により置換されていても
よい５員または６員環式炭素環を表わす)で示されるセ
ファロスポリン中間体生成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277:00） (72)発明者 フベルト・シュツルム オーストリア国アー−6500ランデック、ウ ーリッヒストラッセ102番 (72)発明者 ハインリッヒ・ターラー オーストリア国アー−6322キルヒビッヒ 195番 (72)発明者 ベルネル・ファイト オーストリア国アー−6330クフスタイン、 カイゼルイェーゲルストラッセ27番
Claims (2)
- 【請求項１】 式: Ｒ1−ＣＯＯＨ (IV) 〔式中、Ｒ1は式： 【化１】 ( 式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なって水素、また
は所望により置換されていてもよい低級アルキル基を表
わし、Ｒ6はエステル生成基、Ｒ7は酸素、窒素および／
または硫黄を環内に含む５員環式複素環であって、所望
によりアジドまたはアミノ基によって置換されていても
よい複素環である)で示される基であって、ここにオキ
シイミノ基はシン型配置を有し、またはＲ1は式: 【化２】 で示される基である〕で示される化合物をエステル化す
ることから成る、式(IV) 【化３】 （ここで 【化４】 は２−ピリジルまたは２−ベンゾチアゾリルを表わす）
で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】 ２,２'−ジチオピリジンまたはビス−
〔ベンゾチアゾール−(２)〕ジスルフィドと反応するこ
とによってエステル化を行う特許請求の範囲第１項記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT119784A AT381496B (de) | 1984-04-10 | 1984-04-10 | Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika |
| AT1197/84 | 1984-04-10 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60501797A Division JPH07625B2 (ja) | 1984-04-10 | 1985-04-04 | セファロスポリン中間体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0625236A true JPH0625236A (ja) | 1994-02-01 |
| JPH0751575B2 JPH0751575B2 (ja) | 1995-06-05 |
Family
ID=3508702
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60501797A Expired - Lifetime JPH07625B2 (ja) | 1984-04-10 | 1985-04-04 | セファロスポリン中間体の製造方法 |
| JP5144701A Expired - Lifetime JPH0751575B2 (ja) | 1984-04-10 | 1993-06-16 | ２−アミノチアゾール化合物およびその製造法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60501797A Expired - Lifetime JPH07625B2 (ja) | 1984-04-10 | 1985-04-04 | セファロスポリン中間体の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH07625B2 (ja) |
| AT (2) | AT381496B (ja) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53112895A (en) * | 1977-03-12 | 1978-10-02 | Hoechst Ag | Cephem derivative and process for preparing same |
| JPS53119887A (en) * | 1977-03-25 | 1978-10-19 | Roussel Uclaf | Novel oxime derivative of 33acetoxymethyll 77aminothiazolylacetoamide cephalospolanate process for preparing same and pharmaceutical composition |
| JPS53137988A (en) * | 1977-03-14 | 1978-12-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Cephem and cepham compounds and process for their preparation |
| JPS56152488A (en) * | 1980-03-28 | 1981-11-26 | Biochemie Gmbh | Novel manufacture of cephalosporin type antibiotics and novel intermediate therefor and manufacture of intermediate |
| JPS5821682A (ja) * | 1981-07-31 | 1983-02-08 | Sankyo Co Ltd | セファロスポリン誘導体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU526540B2 (en) * | 1976-04-12 | 1983-01-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oximes of substituted phenyl, thiazolyl - glyoxylic acids |
| IT8448798A0 (it) * | 1983-09-12 | 1984-09-05 | Biochemie Gmbh | Procedimento per la preparazione di antibiotici del tipo cefalosporina |
-
1984
- 1984-04-10 AT AT119784A patent/AT381496B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-10 AT AT108585A patent/AT382149B/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-04 JP JP60501797A patent/JPH07625B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-16 JP JP5144701A patent/JPH0751575B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53112895A (en) * | 1977-03-12 | 1978-10-02 | Hoechst Ag | Cephem derivative and process for preparing same |
| JPS53137988A (en) * | 1977-03-14 | 1978-12-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Cephem and cepham compounds and process for their preparation |
| JPS53119887A (en) * | 1977-03-25 | 1978-10-19 | Roussel Uclaf | Novel oxime derivative of 33acetoxymethyll 77aminothiazolylacetoamide cephalospolanate process for preparing same and pharmaceutical composition |
| JPS56152488A (en) * | 1980-03-28 | 1981-11-26 | Biochemie Gmbh | Novel manufacture of cephalosporin type antibiotics and novel intermediate therefor and manufacture of intermediate |
| JPS5821682A (ja) * | 1981-07-31 | 1983-02-08 | Sankyo Co Ltd | セファロスポリン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA108585A (de) | 1986-06-15 |
| AT382149B (de) | 1987-01-12 |
| AT381496B (de) | 1986-10-27 |
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