SK111197A3 - Clavulanic acid salts - Google Patents

Clavulanic acid salts Download PDF

Info

Publication number
SK111197A3
SK111197A3 SK1111-97A SK111197A SK111197A3 SK 111197 A3 SK111197 A3 SK 111197A3 SK 111197 A SK111197 A SK 111197A SK 111197 A3 SK111197 A3 SK 111197A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
salt
clavulanic acid
benzhydrylamine
solution
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK1111-97A
Other languages
English (en)
Inventor
George L Callewaert
Original Assignee
Spurcourt Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26306586&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK111197(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9503839.4A external-priority patent/GB9503839D0/en
Application filed by Spurcourt Ltd filed Critical Spurcourt Ltd
Publication of SK111197A3 publication Critical patent/SK111197A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D503/10—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Soli kyseliny klavulánovej
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka solí kyseliny klavulánovej, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, obsahujúcich takéto soli.
Doterajší stav techniky
Kyselina klavulánová je účinná látka v antibiotických formuláciách, pretože inhibuje mnoho beta-laktámových enzýmov, ktoré štiepia beta-laktamázový kruh antimikrobiálnych činidiel ako sú penicilíny a cefalosporíny. Kyselina klavulánová preto zlepšuje antibakteriálne pôsobenie takých antimikrobiálnych činidiel. Kyselina klavulánová má nasledujúci vzorec:
GB-A-1578739 opisuje triedu amínových solí kyseliny klavulánovej a spôsob prípravy solí kyseliny klavulánovej, ktoré môžu byť ľahšie formulované než skôr opísané soli kyseliny klavulánovej do stabilných farmaceutických kompozícií. Typicky amínové soli kyseliny klavulánovej buď nie sú kryštalické alebo kryštalizujú iba po prídavku veľkých množstiev rozpúšťadla ako je acetón.
WO93/25557 opisuje široký rozsah amínov na použitie ako medziprodukty na prípravu kyseliny klavulánovej alebo ich farmaceutický prijateľných solí a esterov.
Kyselina klavulánová sa typicky získava z vodného roztoku okyslením a extrakciou do organického rozpúšťadla. Je preto vysoko výhodné, aby soľ kyseliny klavulánovej bola schopná kryštalizovať priamo z tohto rozpúšťadlového extraktu bez prídavku ďalších rozpúšťadiel.
Iba o veľmi málo primárnych amínoch sa uvádza, že sú schopné vyvolať kryštalizáciu kyseliny klavulánovej ako amínové soli priamo z jediného s vodou nemiešateľného rozpúšťadla ako je etylacetát. Príkladom takého primárneho amínu je terciámy oktylamín (ktorý je popísaný v GB-A-2264944), ktorý poskytuje čistenú bielu kryštalickú amínovú soľ kyseliny klavulánovej s tou podmienkou, že roztok kyseliny klavulánovej v rozpúšťadle neobsahuje príliš vysoké množstvo nečistôt. Tieto primáme amíny sú všetky alifatického typu.
Teraz bolo prekvapivo zistené, že špecifická kategória aromatických organických amínov, najmä určitých benzhydrylamínov poskytuje významné výhody pri príprave soli kyseliny klavulánovej z organického rozpúšťadla použitého pri extrakcii kyseliny klavulánovej.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že benzhydrylamín a príbuzné zlúčeniny napriek tomu, že to sú aromatické organické substancie, u ktorých by sa normálne očakávalo, že asociujú s organickými nečistotami, budú vyvolávať kryštalizáciu kyseliny klavulánovej ako čistené biele amínové soli priamo z organického rozpúšťadla ako je etylacetát.
V súlade s tým je poskytnúť prvý aspekt predloženého vynálezu, klavulánová soľ odvodenú od kyseliny klavulánovej (alebo jej soli) a benzhydrylamínu všeobecného vzorca I (alebo jeho soli)
v kde každý z R1 a R2 nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo farmaceutický prijateľný substituent ako je nižší alkyl, halogénalkyl, alkoxyl alebo acylskupina alebo podobne.
Výhodne taký amín tvorí vysoko čisté soli s kyselinou klavulánovou, kde tieto soli majú výnimočne zlepšené charakteristiky farby a chemickej stability a tiež relatívne nízku rozpustnosť vo vode. Pri použití rozpúšťadla ako je etylacetát na izoláciu klavulánových solí podľa vynálezu, nie je v mnohých prípadoch nutný akýkoľvek prídavok druhého rozpúšťadla ako je acetón. Napriek tomu ak extrakt organického rozpúšťadla obsahuje významné množstvo nečistôt, je žiadúce zvýšiť polaritu kryštalizačného média pred prídavkom aminu. To sa najbežnejšie dosiahne prídavkom druhého polámejšieho rozpúšťadla ako je ketón alebo alkohol. V súlade s tým bolo zistené že, ako s inými aminmi, ak je to nevyhnutné, čistota a všeobecná kvalita benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej môže byť zvýšená prídavkom vhodného sekundárneho rozpúšťadla k etylacetátovému extraktu. Preferovaným druhým rozpúšťadlom je acetón.
Klavulánové soli podľa vynálezu sú tie soli, ktoré sú farmaceutický prijateľné a môžu byť preto použité, spoločne s nosičom, riedidlom alebo prísadou, vo farmaceutickej formulácii. Alternatívne klavulánové soli môžu byť použité ako farmaceutický prijateľné soli kyseliny klavulánovej, ako je draselná soľ; tiež ďalšie soli môžu byť ako také použité podľa vynálezu vo farmaceutickej formulácii.
Farmaceutická formulácia podľa vynálezu výhodne tiež obsahuje beta-laktámové antibiotikum, výhodnejšie penicilín alebo cefalosporín. Alternatívne farmaceutická formulácia podľa vynálezu môže byť podávaná spoločne s beta-laktámovým antibiotikom. Účinnosť takého betalaktámového antibiotika môže tak byť zachovaná, ak sa podáva s farmaceutický prijateľnou soľou vo farmaceutickej formulácii podľa vynálezu.
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu je tu poskytnutý spôsob prípravy soli kyseliny klavulánovej (ako je definovaná vyššie), ktorý zahrnuje reakciu benzhydrylamínu vyššie uvedeného vzorca I alebo jeho soli, s kyselinou klavulánovou (alebo jej soľou) v organickom rozpúšťadle a izoláciu výslednej soli. Výhodne rozpúšťadlo zahrnuje alifatický karboxylový ester alebo alifatický ketón; takým preferovaným rozpúšťadlom je etylacetát.
Ak izolovaný extrakt kyseliny klavulánovej obsahuje významné množstvo nečistôt, spôsob výhodne ďalej zahrnuje prídavok sekundárneho polámejšieho rozpúšťadla ako je alkohol alebo ketón (výhodne acetón).
Klavulánové soli podľa predloženého vynálezu ako bolo zistené, sú nehygroskopické a môžu i byť získané priamo z vodného roztoku. To je možné dosiahnuť buď odparením vody z vodného roztoku klavulánových solí alebo prípravou klavulánovej soli vo vodnom roztoku za podmienok vysokej koncentrácie klavulanátového iónu. Toto je jedinečná vlastnosť amínovej soli kyseliny klavulánovej pretože nie sú známe iné amínové soli kyseliny klavulánovej ako získateľné týmto spôsobom z vodného roztoku.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy soli kyseliny klavulánovej podľa prvého aspektu predloženého vynálezu, kde tento spôsob zahrnuje reakciu vodného roztoku kyseliny klavulánovej (alebo jej soli), majúceho pH v rozmedzí 6 až 8 a koncentráciu klavulanátu aspoň 5 % hmotnostných, s ekvivalentným množstvom vo vode rozpustnej soli (ako je hydrochloridová soľ) benzhydrylamínu vzorca 1, za miešania zmesi počas niekoľkých hodín pri teplote 0 až 5 °C tak, že sa soľ kyseliny klavulánovej vyzráža z roztoku a môže byť odfiltrovaná.
Alternatívne môže byť klavulanátová soľ pripravená z vodného roztoku klavulanátovej soli zahustením za podmienok zníženého tlaku a pri teplote nepresahujúcej 25 °C, po miešaní sa zmes nechá niekoľko hodín pri 0 až 5 °C, soľ kyseliny klavulánovej sa zo zmesi vyzráža a môže byť odfiltrovaná.
Tieto spôsoby prípravy solí kyseliny klavulánovej podľa tohto aspektu predloženého vynálezu majú tú významnú výhodu, že sa nevyžaduje za účelom získania solí žiadne organické rozpúšťadlo.
Podľa ešte ďalšieho aspektu predloženého vynálezu je cieľom poskytnúť spôsob prípravy benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej, majúcej nový kryštálový vzhľad, kde tento pôsob zahrnuje prípravu v podstate bezvodého roztoku kyseliny klavulánovej (alebo jej soli) v organickom rozpúšťadle ako je etylacetát, tento roztok sa udržuje pri teplote medzi približne 0 a 15 °C (výhodne menej než 10 °C a reakciu s benzhydrylamínom vzorca I v organickom rozpúšťadle. Spôsob výhodne pôsobí, že benzhydrylamínová soľ kyseliny klavulánovej kryštalizuje v podstate vo forme malých sférických kryštálov. Toto je ďalšia unikátna vlastnosť týchto amínových solí, pretože všetky ďalšie aminové soli kyseliny klavulánovej, pre ktoré boli uvedené dáta, kryštalizujú väčšinou ako ihličky alebo príležitostne ako hranoly alebo doštičky. Nová sférická kryštálová forma je vysoko výhodná, pretože kryštalizačná zmes má malú viskozitu a kryštálová sypná hmotnosť spojená so soľou je vyššia. Čo umožňuje kryštalizáciu koncentrovanejších zmesí. Klavulánová soľ je tiež ľahšie filtrovateľná a premývateľná a, ak sa suší, výsledný práškovitý produkt má vynikajúce tokové vlastnosti a dobre sa s ním zachádza.
Ako je dobre známe z vedeckej literatúry, boli určité aminové soli kyseliny klavulánovej zistené ako tvoriace hydráty a solváty. Všeobecne také zlúčeniny nie sú dobre definované a sú rôzneho zloženia. Tiež v niektorých prípadoch, za účelom demonštrovania ich existencie, bolo nevyhnutné vymýšľať podmienky, ktoré by normálne neboli aplikované počas spôsobu získania a čistenia kyseliny klavulánovej. V akomkoľvek prípade môže byť tvorba solvátov nežiaduca, pretože nie je žiadúce pracovať v ďalšom stupni s rozpúšťadlom. Benzhydrylamínové soli kyseliny klavulánovej podľa predloženého vynálezu sa normálne nejavia ako tvoriace solváty s rozpúšťadlami bežne používanými v extrakčných a čistiacich spôsoboch u kyseliny klavulánovej. Napriek tomu ich existencia ako prechodných medziproduktov alebo medziproduktov v malom množstve, v ktorých je rozpúšťadlo slabo naviazané, nemôže byť úplne vylúčená. Preto soli kyseliny klavulánovej a benzhydrylamínu vzorca I, v ktorých sú prítomné malé množstvá rozpúšťadla alebo vody, sú tiež považované za spadajúce do rozsahu predloženého vynálezu.
Vynález bude lepšie pochopiteľný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré slúžia iba ako ilustratívne a kde sú uvádzané odkazy na pripojené obrázky.
Popis obrázkov na pripojených výkresoch
Obrázok 1 predstavuje mikrofotografiu kryštálov benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej;
Obrázok 2 predstavuje mikrofotografiu sférických kryštálov benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej;
Obrázok 3 predstavuje infračervené spektrum benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej
Síranom horečnatým a odfarbením aktívnym uhlím spracovaný roztok kyseliny klavulánovej (3,0 % hmotn./obj. kyseliny klavulánovej) v etylacetáte sa pripraví bežným spôsobom. K 100 ml tohto roztoku sa pomaly pridá, za miešania, roztok 4,15 gramov benzhydrylamínu (približne 20 % hmotn./obj. roztok v etylacetáte). Po prídavku asi 20 % amínu sa pridá niečo málo miligramov klavulanátu benzhydrylamínu ako zárodočný kryštál. Prídavok zvyšku benzhydrylamínu spôsobí, že vykryštalizuje požadovaná soľ.
Kryštalizácia zmesi bola ukončená miešaním pri teplote okolia počas 30 minút a potom pri 0 až 3 °C počas ďalších dvoch hodín. Biely kryštalický produkt vo forme ihlicovo tvarovaných kryštálov sa potom odfiltruje, premyje sa malým množstvom etylacetátu a sušením vo vákuu sa získa 4,6 gramu soli (výťažok 80 %). Benzhydrylamínová soľ kyseliny klavulánovej sa podrobí elementárnej analýze ktorej výsledky sú uvedené ďalej:
uhlík (% hmotn./hmotn.) 66,36 (vypočítané 65,96)
vodík (% hmotn./hmotn.) 5,80 (vypočítané 5,80)
dusík (% hmotn./hmotn) 7,29 (vypočítané 7,32)
teplota tavenia (°C) 134 až 135
Tvar získaných kryštálov je uvedený na mikrofotografii na obrázku 1 a infračervené spektrum soli je uvedené na obr. 3.
Príklad 2
Príprava benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej vo forme sférických kryštálov
Odfarbením aktívnym uhlím spracovaný roztok kyseliny klavulánovej (0,25 % hmotn./obj. kyseliny klavulánovej) v etylacetáte sa pripraví bežným spôsobom. Jeden liter tohto roztoku sa redukuje na objem 100 ml za zníženého tlaku na rotačnej odparke. K tomuto roztoku sa pri 10 °C rýchle pridá, za miešania, roztok 3,5 gramov benzhydrylamínu (približne 20 %
Ί hmotn./obj. roztok v etylacctáte). Kryštalizácia sa ukončí miešaním pri 10 nC počas 30 minút ä potom pri 0 až 3 °C počas ďalších dvoch hodín. Biely kryštalický produkt vo forme malých, rýchle sa usadzujúcich, kryštálových guľôčok (sfér) sa potom filtruje, premyje malým množstvom etylacetátu a suší vo vákuu za získania 4,1 gramov soli (85% výťažok). Benzhydrylamínová soľ kyseliny klavulánovej vo forme sférických kryštálov bola podrobená elementárnej ana-
lýze, ktorej výsledky sú uvedené ďalej:
uhlík (% hmotn./hmotn.) 65,73 (vypočítané 65,96)
vodík (% hmotn./hmotn.) 5,83 (vypočítané 5,80)
dusík (% hmotn./hmotn) 6,96 (vypočítané 7,32)
Tvar získaných kryštálov je uvedený na mikrofotografii na obrázku 2.
Príklad 3
Príprava draselnej soli kyseliny klavulánovej
Za miešania pri teplote okolia sa 3,8 gramov benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej rozpustí v 100 ml bután-l-olu, ktorý obsahuje 2,0 % obj./obj. vody. K tomuto roztoku sa pridá 70 ml 2N roztoku 2-etylhexanoátu draselného v bután-l-olu za pokračujúceho miešania. Po ukončení pridávania sa zmes mieša pri teplote okolia jednu hodinu a potom sa sušením vo vákuu získa 1,9 gramu soli (výťažok 80,6 %).
Príklad 4
Kryštalizácia benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej v acetóne/etylacetáte a konverzia na klavulanát draselný (a) 11,0 gramov (3 ekvivalenty) benzhydrylamínu sa pridá po kvapkách za miešania do 190 ml zmesi etylacetátu/acetátu (1:1 obj./obj), obsahujúcej 19,7 gramov/liter kyseliny klavulánovej. Po prídavku asi 6 ml benzhydrylamínu začne kryštalizácia. Po ukončení pridávania sa zmes mieša asi jednu hodinu. Kryštalický produkt sa odfiltruje odsatím, premyje sa stude ným acetónom a suší sa vo vákuu. Výťažok benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej bol 5,30 gramov (73,7 %) s obsahom kyseliny klavulánovej 51,9 % (teoreticky 52 %).
(b) K 3,6 gramom benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej sa pridá 1,2 ekvivalentov 2etylhexanoátu draselného, Výťažok klavulanátu draselného bol 2,17 gramov (99 %) ako bielych kryštálov s obsahom kyseliny klavulánovej 85,7 % (teoreticky 83,6 %).
Príklad 5
Kryštalizácia benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej v etylacetáte a konverzia na klavulanát draselný (a) 9,2 gramov (3 ekvivalenty) benzhydrylamínu sa prikvapnú pri 5 °C za miešania k 90 ml etylacetátu, obsahujúcom 36,4 gramy/liter kyseliny klavulánovej. Po polhodine miešania sa kryštalický produkt odsaje, premyje sa etylacetátom a suší vo vákuu. Výťažok benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej bol 6,62 gramov (97,7 %) ako svetle žltých kryštálov s obsahom kyseliny klavulánovej 48,7 %.
(b) 4,8 gramov benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej sa prevedie na klavulanát draselný ako je popísané v príklade 4. Výťažok klavulanátu draselného bol 2,59 gramov (94 %) ako takmer biele kryštály s obsahom kyseliny klavulánovej 83,8 %.
Príklad 6
Získanie benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej z vody
Za miešania pri teplote okolia sa rozpustí 1,0 gram benzhydrylamínovej soli kyseliny klavulánovej v 15 ml vody. Malé množstvo nerozpustného materiálu sa odfiltruje. Výsledný roztok sa potom zahustí odparením za použitia rotačnej odparky s teplotou kúpeľa 25 °C na objem asi 5 ml. Tento roztok sa potom opatrne mieša počas noci pri teplote 0 až 3 °C a počas tejto doby sa vyzráža benzhydrylamínová soľ kyseliny klavulánovej.
V ďalších pokusoch boli pripravené podobné roztoky solí kyseliny klavulánovej s inými amínmi, v ktorých bol obsah kyseliny klavulánovej asi 3,5 % hmotn./obj. a podrobené rovnakým podmienkam.
Tieto iné amíny zahrnujú terc, butylamín, cyklohexylamín, dimetyletylamín, 2-metyl-2amino-l-propanol a dimetylbenzylamín. Žiadna z týchto amínových solí kyseliny klavulánovej sa nemohla vyzrážať za popísaných podmienok.

Claims (14)

1. Soľ kyseliny klavulánovej získaná z kyseliny klavulánovej alebo jej soli a benzhydrylamínu všeobecného vzorca I alebo jeho soli (I) kde každý z R1 a R2 3 4 nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo farmaceutický prijateľný substituent.
2. Soľ podľa nároku 1, kde farmaceutický prijateľný substituent zahrnuje nižší alkyl, halogénalkyl, acyloxy alebo alkoxyl skupinu.
3. Soľ podľa nároku 1 vo forme v podstate sférických kryštálov.
4. Soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R1 a R2 sú oba vodík.
5. Soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, na použitie ako medziprodukt na prípravu farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru kyseliny klavulánovej.
6. Spôsob prípravy soli kyseliny klavulánovej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu benzhydrylamínu všeobecného vzorca I alebo jeho soli s kyselinou klavulánovou alebo jej soľou v organickom rozpúšťadle a izoláciu výslednej soli.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že uvedené organické rozpúšťadlo zahrnuje alifatický karboxylový ester, ako je etylacetát, alebo alifatický ketón.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje pridanie polárneho rozpúšťadla, ako je alkohol alebo ketón, k uvedenému organickému rozpúšťadlu, kde poláme rozpúšťadlo je polárnejšie než uvedené organické rozpúšťadlo.
9. Spôsob prípravy kyseliny klavulánovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje prevedenie soli kyseliny klavulánovej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na kyselinu klavulánovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester.
10. Spôsob prípravy soli kyseliny klavulánovej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu vodného roztoku soli kyseliny klavulánovej, kde roztok má pH v rozmedzí od 6 do 8 a zahustenie na aspoň 5 % hmotnostných, s ekvivalentným množstvom vo vode rozpustnej soli benzhydrylamínu všeobecného vzorca I a izoláciu výslednej soli za miešania zmesi pri teplote od 0 do 5 °C a filtráciu výslednej vyzrážanej soli z roztoku.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že vo vode rozpustná benzhydrylamínová soľ zahrnuje hydrochloridovú soľ.
12. Spôsob izolácie soli kyseliny klavulánovej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zahustenie vodného roztoku klavulánovej soli za podmienok zníženého tlaku a pri teplote, nepresahujúcej 25 °C, miešanie zmesi počas niekoľkých hodín pri 0 až 5 °C a odfiltrovanie soli z roztoku.
13. Spôsob prípravy soli kyseliny klavulánovej podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje prípravu v podstate bezvodého roztoku kyseliny klavulánovej v organickom rozpúšťadle ako je etylacetát pri približne 0 až 15 °C, ako pri menej než 10 °C a reakciu benzhydrylamínu všeobecného vzorca 1 alebo jeho soli s kyselinou klavulánovou v uvedenom roztoku a izoláciu výslednej soli.
14. Farmaceutická formulácia, ktorá obsahuje soľ kyseliny klavulánovej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 alebo farmaceutický prijateľnú soľ kyseliny klavulánovej pripravenú spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 13; farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu a poprípade beta-laktámové antibiotikum ako je penicilín alebo cefalosporín.
SK1111-97A 1995-02-25 1996-02-21 Clavulanic acid salts SK111197A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9503839.4A GB9503839D0 (en) 1995-02-25 1995-02-25 Claulanic acid salt
GBGB9520915.1A GB9520915D0 (en) 1995-02-25 1995-10-12 Clavulanic acid salt
PCT/GB1996/000382 WO1996026944A1 (en) 1995-02-25 1996-02-21 Clavulanic acid salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK111197A3 true SK111197A3 (en) 1998-01-14

Family

ID=26306586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1111-97A SK111197A3 (en) 1995-02-25 1996-02-21 Clavulanic acid salts

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5726170A (sk)
EP (1) EP0729961B1 (sk)
JP (1) JPH11501023A (sk)
CN (1) CN1175952A (sk)
AP (2) AP9701116A0 (sk)
AT (1) ATE211143T1 (sk)
AU (1) AU691727B2 (sk)
BG (1) BG62490B1 (sk)
BR (1) BR9607258A (sk)
CA (1) CA2213563A1 (sk)
CZ (1) CZ266697A3 (sk)
DE (1) DE69618045D1 (sk)
EE (1) EE9700186A (sk)
FI (1) FI973287A (sk)
HK (1) HK1006571A1 (sk)
IL (1) IL117217A0 (sk)
IS (1) IS4541A (sk)
MD (1) MD1744F2 (sk)
NO (1) NO973744D0 (sk)
NZ (1) NZ301765A (sk)
OA (1) OA10444A (sk)
PL (1) PL321871A1 (sk)
SE (1) SE9703056D0 (sk)
SK (1) SK111197A3 (sk)
TR (1) TR199700828T1 (sk)
WO (1) WO1996026944A1 (sk)
ZA (1) ZA961457B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
SI9400107A (en) 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
SI9500134B (sl) 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
ZA975198B (en) * 1996-06-13 1997-12-15 Smithkline Beecham Corp Improved process for preparing potassium clavulanate.
DZ2456A1 (fr) * 1997-04-04 2003-01-18 Smithkline Beecham Plc Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique.
US8034120B2 (en) * 2002-12-20 2011-10-11 Ossur Hf Suspension liner system with seal
CN103304583B (zh) * 2013-07-09 2016-01-20 山东新时代药业有限公司 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法
CN105384758B (zh) * 2015-12-01 2018-05-01 国药集团威奇达药业有限公司 克拉维酸胺盐的制备方法
CN113979856B (zh) * 2021-11-09 2024-04-19 国药集团威奇达药业有限公司 从克拉维酸钾釜残液中回收叔丁胺和异辛酸盐的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB157873A (en) * 1920-01-16 1921-08-17 Schneider & Cie Improvements in gas turbines
GB704438A (en) * 1951-04-06 1954-02-24 Chimiotherapie Lab Franc Penicillin preparations for injection
GB1508977A (en) * 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB1543563A (en) * 1975-02-07 1979-04-04 Glaxo Lab Ltd Beta-lactam antibiotic in purified form
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
BE862211A (fr) * 1977-12-22 1978-06-22 Beecham Group Ltd Agents antibacteriens
DE3063683D1 (en) * 1979-08-24 1983-07-14 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
AR245221A1 (es) * 1984-10-27 1993-12-30 Beecham Group Plc Un metodo para la produccion de acido clavulanico por fermentacion de s. clavuligerus
ES2010143A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp.
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
EP0719778A1 (en) * 1993-03-26 1996-07-03 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid

Also Published As

Publication number Publication date
IL117217A0 (en) 1996-06-18
BR9607258A (pt) 1997-12-30
IS4541A (is) 1997-08-08
AU691727B2 (en) 1998-05-21
FI973287A0 (fi) 1997-08-08
TR199700828T1 (xx) 1998-04-21
EE9700186A (et) 1998-02-16
MX9706461A (es) 1998-06-28
FI973287A (fi) 1997-08-22
CN1175952A (zh) 1998-03-11
BG101884A (en) 1998-10-30
HK1006571A1 (en) 1999-03-05
AP9701116A0 (en) 1997-10-31
AP9701067A0 (en) 1997-10-31
ZA961457B (en) 1996-09-26
ATE211143T1 (de) 2002-01-15
AU4726196A (en) 1996-09-18
BG62490B1 (bg) 1999-12-30
EP0729961B1 (en) 2001-12-19
US5726170A (en) 1998-03-10
NO973744L (no) 1997-08-14
JPH11501023A (ja) 1999-01-26
EP0729961A1 (en) 1996-09-04
AP749A (en) 1999-07-05
MD970269A (en) 1999-05-31
SE9703056L (sv) 1997-08-25
NZ301765A (en) 1999-10-28
CA2213563A1 (en) 1996-09-06
OA10444A (en) 2002-03-26
SE9703056D0 (sv) 1997-08-25
DE69618045D1 (de) 2002-01-31
NO973744D0 (no) 1997-08-14
MD1744F2 (ro) 2001-09-30
PL321871A1 (en) 1997-12-22
WO1996026944A1 (en) 1996-09-06
CZ266697A3 (en) 1997-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK111197A3 (en) Clavulanic acid salts
EP0647229B1 (en) Diamine salts of clavulanic acid
CH633556A5 (fr) Amides therapeutiquement actifs et procedes pour les produire.
EP0799233B1 (en) Diclavulanic acid salts with diamino ethers and process for their preparation
DE69816057T2 (de) Antibakterielle substituierte 7-acylamino-3-(methylhydrazono)methyl-cephalosporine und zwischenprodukte
US5821364A (en) Diamine salts of clavulanic acid
GB2298201A (en) Clavulanic acid benzhydrylamine salts
US5741903A (en) Diamine salts for purification of clavulanic acid
MXPA97006461A (es) Sales de acido clavulanico
CH634326A5 (de) 2-hydroxyiminoacetamido-cephemcarbonsaeuren und ihre herstellung.
KR19980702445A (ko) 클라불란 산 염류
MXPA97004693A (en) Clavulan acid salts
KR100187333B1 (ko) 클라불란산의 디아민염
DE2137386C3 (de) 3-Pyridylthiomethyl -cephalosporinverbindungen, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel
DE2513954A1 (de) 7-(alpha-furoylureidoaryl- und -cyclohexadienylacetamido)-cephalosporine
DE2941214A1 (de) Ungesaettigte 7-acylamido-3-cephem- 4-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen