DE2941214A1 - Ungesaettigte 7-acylamido-3-cephem- 4-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Ungesaettigte 7-acylamido-3-cephem- 4-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2941214A1
DE2941214A1 DE19792941214 DE2941214A DE2941214A1 DE 2941214 A1 DE2941214 A1 DE 2941214A1 DE 19792941214 DE19792941214 DE 19792941214 DE 2941214 A DE2941214 A DE 2941214A DE 2941214 A1 DE2941214 A1 DE 2941214A1
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cephem
carboxylic acid
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thioacetamido
thiomethyl
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Angelo Bedeschi
Giuseppe Meinardi
Giuliano Nannini
Ettore Perrone
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Pfizer Italia SRL
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

  • Ungesättigte 7-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäurederivate,
  • Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen B e s c h r e i b u n g Die Erfindung betrifft Derivate des Cephalosporintyps, die durch die Anwesenheit einer Unsättigung in der Acylkette in der 7-Stellung charakterisiert sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, die in der Human- und Veterinärtherapie verwendbar sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Strukturformel I worin Z einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe folgender Reste darstellt: -CONH-N2, -C0NH0H, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe bedeutet; A den Rest -CH=CH- darstellt; x die Bedeutung von 0, 1 oder 2 hat; B ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OCOCH3 oder-SHet darstellt, worin Het bedeuten kann a) einen heteromoinocyclischen Ring mit 5 Atomen, enthaltend mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe von Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei der Ring unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogene, des Hydroxylrests, C1-C6-Alkyl, Oxo, C1-C6-Alkoxy, Trihalogenmethyl, einem Rest -S02R2, worin R2 eine C1-C6-Alkylgruppe darstellt, einem Rest R2-SO 2-NH-, worin R2 die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, einem Rest worin jedes der Symbole R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C1 -C6 -Alkylgruppe bedeutet, oder worin R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heteromonocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen bilden können, gesättigt oder ungesättigt, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Reste -(CH2)m-COOR1, -CH 2 CH - COOR1 (CH2)m-S03II, -CH=CH-S03H, worin R1, R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, und m die Bedeutung von 0 oder einer ganzen Zahl, deren Wert von 1 bis 3 variiert, hat, oder b) einen heterobicyclischen Rest, der mindestens zwei Doppelbindungen enthält, wobei jeder der kondensierten heteromonocyclischen Reste, die gleich oder verschieden sein können, ein heteromonocyclischer Rest mit 5 oder 6 Atomen ist, der mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei der heterobicyclische Rest unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Elemente oder Reste: a') Halogene, Hydroxyl , Cyano, Mercapto, C1-C6-Alkoxy, aliphatisches C2-C6-Acyl, -CH2CN, worin m R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, -COOR1, worin R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweist; b') Amino, substituiert durch eine aliphatische C2-C6-Acylgruppe oder eine Gruppe -(CIf2)Il-COOR1, worin m und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen; c') C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewiihlt aus der Gruppe der Halogene und des Hydroxylrests; worin m wie vorstehend definiert ist, und R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen; e') -SR1, worin R1 die vorstehend aufgeführten Bedeutungen hat, -S- CH2CN, -(S)n-CH2-COOR1, worin n die Bedeutung von 0 oder 1 hat und R1, R3 und R4 die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweisen, und X eine freie oder veresterte Carboxylgruppe darstellt.
  • Die Erfindung betrifft auch die Salze der Verbindungen der Formel I, die in der Human- sowie in der Veterinärpharmazie brauchbar sind, sowie die cis- und trans-Isomeren und die möglichen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und ihre Gemische, die Metabolite mit antibakterieller Aktivität und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel I.
  • Als Beispiele für die Salze der Verbindungen der Formel I, die vom Gesichtspunkt der Human- oder der Veterinärpharmazie gesehen brauchbar sind, kann man die Salze der Verbindungen nennen mit anorganischen Basen, wie beispielsweise die Hydroxide von Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium und die Carbonate und Bicarbonate der Alkalimetalle und Erdalkalimetalle, sowie die Salze mit organischen Basen, wie beispielsweise Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N,N-Dibenzyl-äthylendiamin, Deshydroabiethylamin, N-Athyl-piperidin, Diäthanolamin, N-Methylglucamin, Tris-hydroxy-methylamino-methan und Analoge, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, beispielsweise Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure. Die bevorzugten Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche von Verbindungen der Formel I, worin X eine Carboxylgruppe darstellt, mit anorganischen oder organischen Basen, beispielsweise solche, die vorstehend erwähnt wurden.
  • Wenn X eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, stellt sie vorzugsweise eine Gruppe der Formel -COOM dar, worin M bedeutet: a") einen Rest worin R1 die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweist und R5 eine Alkylgruppe darstellt, beispielsweise C1-C6-Alkyl, oder eine basische Gruppe, insbesondere eine Alkylgruppe, beispielsweise eine C1-C6-Alkylgruppe, oder eine Aralkylgruppe, beispielsweise Benzyl, die mit mindestens einer Aminogruppe substituiert sind, die ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sein kann; beispielsweise stellt R5 eine Alkyl-(C1-C6)-NH-CH3-Gruppe, eine Aryl-alkyl-(C1-C t NH-CH3-Gruppe, eine Gruppe oder -CH2-NH2 dar; b") einen Rest worin R1 die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweist, R6 eine Alkylgruppe darstellt, insbesondere, eine C1-C6-Alkylgruppe, beispielsweise Methyl, Propyl, Isopropyl, eine Arylgruppe, beispielsweise Phenyl, eine Cycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, einen heteromonocyclischen Ring, beispielsweise Pyridyl, einen bicyclischen Ring, beispielsweise Indanyl, eine Aralkylgruppe, beispielsweise Benzyl und Q die Bedeutung von -O- oder -NH- hat. A kann eine cis- oder trans-CH=CH-Gruppe sein, sowie auch ein Gemisch dieser Gruppen. Wenn R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heteromonocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen darstellen, wie vorstehend definiert, ist dieser Ring vorzugsweise ein heteromonocyclischer gesättigter Ring, beispielsweise ein Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Pyrrolidinylrest.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Erfindungen weisen die Formel I auf, worin Z eine Gruppe -CO-NH-NH2, -C0-NH-0fl, bedeutet, worin R1 die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweist, A eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet, x die Bedeutung von 0 hat, B eine Gruppe -S-Het bedeutet, worin Het einen heteromonocyclischen Ring mit 5 Atomen darstellt, ausgewählt aus der Gruppe der Reste Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, gegebenenfalls substituiert in der vorstehend angegebenen Weise, oder einen heterobicyclischen Rest darstellt, ausgewählt aus den Resten Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Tetrazolopyrazinyl, Triazolopyridazinyl, Triazolopyrimidinyl, Triazolopyrazinyl, Imidazopyridazinyl, Pyrazolopyridazinyl, Furopyridazinyl, Triazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl, Thienopyridazinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyrazolopyrazinyl, Tetrazolopyridyl, unsubstituiert oder substituiert in der vorstehend angegebenen Weise, und X eine Carboxylgruppe, frei oder in Form eines Salzes, wie vorstehend beschrieben, bedeutet.
  • Besonders vorteilhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, der Formel I, worin Z eine Gruppe -CO-NH-NH2, -C0-NH-0H, darstellt, worin R1 die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweist, A den cis-CH=CH-Rest bedeutet, x die Bedeutung von 0 hat, B eine Gruppe -S-Het bedeutet, worin Het eine heteromonocyclische Gruppe mit 5 Atomen darstellt, ausgewählt aus der Gruppe der Tetrazolyl- und Thiadiazolylreste, die gegebenenfalls in der vorstehend angegebenen Weise substituiert sind, oder eine Tetrazolo-pyridazinylgruppe, gegebenenfalls substituiert in der vorstehend angegebenen Weise, darstellt, und X eine Carboxylgruppe in freier Form oder in Salzform darstellt. Als Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen können folgende Verbindungen genannt werden.
  • 1. 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(z)-tihioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 2. 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 3. 7-2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen 7-3 -thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 4. 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinyllen(z)-thioacetamido]-3-Z (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure; 5. 7- 2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido 7-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadizol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 6. 7-[2-Hydrszonocarbonyl-vinylen(z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7. 7-[2-Hydrazinocarbonyl-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-L 1,5-b 7-pyridazin-6-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-carbonsäure; 8. 7-[2-Hydrazinocarbonyl-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazim-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 9. 7[2-Hydrazinocarbonyl-vinylen(z)-thiacetamido]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiometil]-3-cephem-carbonsäure; 10. 7-t 2-Hydrazinocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido 7-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl säure; 11. 7.-[2-Aminoiminomethyl-vinylen(z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 12. 7-[2-Aminoiminomethyl-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-L 1 /-pyridazin-6-yl) -thiomethyl~7-3-cephem-4-carbonsäure; 13. 7- 2-Aminoiminomethyl-vinylen(z)-thioacetamido 7-3- (tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 1 fl 14. 7- 2-Aminoiminomethyl-vinylen(Z)-thioacetamido 7-3-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 15. 7-[2-Aminoiminomethyl-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure; 16. 7-[(2-Aminothioxomethyl)-vinylen(z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 17. 7-[2-(Aminothioxomethyl)-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 18. 7-[2-(Aminothioxomethyl)-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-carbonsäure; 19. 7-[2-Aminothioxomethyl)-vinylen(z)-thioacetamido]-3 L (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure; 20. 7-[2-(Amimnothioxomethyl)-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 21. 7-L 2-L (Aminocarbonyl)-amino]-vinylen(z)-thioacethamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 22. 7-L 2-L (Aminocarbonyl)-amino]-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 23. 7-L 2-t (Aminocarbonyl)-amino 7-vinylen(Z)-thioacetamido 7-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 24. 7-[2-[(Aminocarbonyl)-amino]-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrszol-5-yl)-thiomethyl]-3,4-carbonsäure bzw. -3-cephem-4-carbonsäure; 25. 7- 2- (Aminocarbonyl)-amino 7-vinylen(Z)-thioacetamido 7-3-L-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thi 4-carbonsäure; 26. 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl]-amino]-vinylen-(Z)-thioacetamido~7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 27. 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl]-amino]-vinylen-(z)-thioacetamido]-3-] (tetrazolo-L 1,5-b /-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 28. 7-[2-[[(aminoiminomethyl)-aminocarbonyl]-amino]-vinylen-(Z) -thioacetamido~/-3-L (tetrazoio-L 1 7- pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 29. 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl]-amino]-vinylen-(z)-thioacetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 30. 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbon]-amino]-vinyllen-(z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 31. 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-acrbonyl]-vinylen-(z)-thioacetamido 7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 32. 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbonyl-[vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 33. 7-[2-[[(Aminocarbonyl]-amino]-carbonyl]-vinylen-(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 34. 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-acarbonyl]-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(1-mithyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl] 3-cephem-4-carbonsäure; 35. 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbonyl]-vinylen-(z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 36. 7- 2-llydrazinocarbonyl-vinylen(Z)-sulfinylacetamido 7-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 37. 7-[2-Hydrazinocarbonyl-vinylen(z)-sulfonylacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4 -carbonsäure; 38. 7-[2-(Aminothioxomethyl-vinylen(z)-sulfonylacetamido]-3 Z (tetrazolo-1 1 , 5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure; 39. 7-[2-[(Aminocarbonyl)-amino]-vinylen(z)-sulfonylacetamido]-3-[(tetrazolo-[1.5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl-thiomethyl ]-3-cephem-4-carbonsäure; 40. 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-amincarbonyl]-amino]-vinylen-(z)-sulfonylacetamido]-3-[/tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 41. 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbonyl-vinylen(z)sulfonylacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethylJ-3-cephem-4-carbonsäure; sowie auch die in der Human- under Veterinärmedizin brauchbaren Salze dieser Verbindungen.
  • Die Strukturformeln der vorstehend erwähnten Verbindungen sind entsprechend ihrer Bezifferung in der am Ende der Beschreibung aufgeführten Tabelle angegeben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mittels eines Verfahrens hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) eine Verbindung der Formel II worin X und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und E eine Aminogruppe oder eine Gruppe -N=C=W bedeutet, worin W ein Sauerstoff-oder ein Schwefelatom darstellt, oder ein reaktives Derivat einer derartigen Verbindung, mit einer Säure der Formel III worin x, Z und A die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweisen oder mit einem reaktiven Derivat einer derartigen Säure umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IV worin X und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und Y ein Halogenatom bedeutet mit einer Verbindung der Formel V Z-A-SH (V) worin Z und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen oder mit einem reaktiven Derivat einer derartigen Verbindung, unter Bildung von Verbindungen der Formel I umsetzt, worin x die Bedeutung von 0 hat, oder c) eine Verbindung der Formel VI worin X und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen oder ein reaktives Derivat einer derartigen Verbindung mit einer Verbindung der Formel VII Z-A-Y' (VII) worin Z und A die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweisen und Y' ein Halogenatom oder den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols bedeutet, umsetzt, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin x die Bedeutung von 0 hat, oder d) eine Verbindung der Formel VIII worin x, Z, A und X die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweisen oder ein (;alz einer derartigen Verbindung mit einer Verbindung der Formel IX H-S-Het (IX) worin Het die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweist, oder mit einem Salz einer derartigen Verbindung umsetzt, oder e) eine Verbindung der Formel X worin A, x, X und B die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweisen und Z' eine Carboxylgruppe darstellt, oder ein reaktives Derivat einer derartigen Verbindung, mit einer Verbindung der Formel XI H2N-R' (XI) worin R' eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe, gegebenenfalls geschützt, darstellt, umsetzt, wobei man nach Abspaltung der Schutzgruppen, falls solche vorhanden waren, Verbindungen der Formel I erhält, worin Z eine Gruppe -CONIIOH darstellt, bzw. Verbindungen der Formel I, worin Z eine Gruppe -CONHNH2 bedeutet, oder f) eine Verbindung der Formel XII worin Z" eine Gruppe -C=N oder darstellt und A, x, X und B die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweisen, mit H2S oder P2S5 umsetzt, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin Z eine Gruppe darstellt; oder g) eine Verbindung der Formel XIII worin A, x, X und B die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweisen oder eine Verbindung der Formel XIV worin R2, A, x, X und B die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweisen oder ein Salz einer derartigen Verbindung, mit einem Amin der Formel R1-NH2 umsetzt, worin R die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweist, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, worin Z eine Gruppe darstellt, bzw. Verbindungen der Formel I, worin Z eine Gruppe darstellt, worin R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweist, und falls gewünscht, die nach einem der Verfahren a) bis g) erhaltenen Verbindungen in in der Human- oder Veterinärpharmazie brauchbare Salze umwandelt und/oder, falls gewünscht, die Verbindungen aus ihren Salzen frei setzt und/oder, falls gewünscht, ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
  • Sind in den Verbindungen der Formeln II bis XIV Gruppen vorhanden, die im Verlauf der Reaktionen a) bis g) geschützt werden müssen, wie beispielsweise Amino- und Hydroxylreste, eine zweite Carboxylgruppe usw., so werden diese Gruppen vor der Reaktion in üblicher Weise geschützt. Als Schutzgruppen kann man beispielsweise jegliche üblicherweise auf dem Gebiet der Peptidchemie verwendeten Schutzgruppen verwenden, d. h.
  • beispielsweise für die Hydroxy- und Aminogruppen die Gruppen Carbobenzyloxy, tert-Butoxycarbonyl, p-Methoxy-benzyloxycarbonyl und für die Carboxylgruppe beispielsweise die Gruppen t-Butyl, Benzydryl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl und Trichloräthyl. Die Schutzgruppen werden anschließend am Ende der Reaktion in üblicher Weise abgespalten, beispielsweise durch mäßig saure Hydrolyse oder durch mäßige katalytische Reduktion beispielsweise mit Pd/C bei Atmosphärendruck. Der Rahmen der Erfindung erstreckt sich auch auf die Verbindungen der Formel I, worin die Schutzgruppen vorhanden sind, beispielsweise solche, die vorstehend erwähnt wurden.
  • Die Reaktion nach vorstehend genanntem Absatz f) kann nur ausgehend von Verbindungen der Formel XII verlaufen, worin B ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -OCOCH3 oder eine Gruppe -S-Het darstellt, worin Het einen heterocyclischen Rest darstellt, der durch einen oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten substituiert ist, mit Ausnahme der Gruppen -CN, -CH2CN, worin m, R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen: tatsächlich bilden sich bei der Anwesenheit derartiger Gruppen, die in die Reaktion mit H2S oder P2S5 eingreifen, Verbindungen, die von den erfindungsgemäßen Verbindungen unterschiedlich sind. Sind ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in den erfindungsgemäßen Verbindungen und in den jeweiligen Reaktionszwischenprodukten vorhanden, so können die Verbindungen optisch aktiv sein oder sind Racemate; wenn zwei Gruppen -CH=CH-vorhanden sind, so können die Verbindungen cis,cis-Isomere oder trans,trans-Isomere oder cis,trans-Isomere oder trans,cis-Isomere oder ihre Gemische sein.
  • Ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel II kann beispielsweise ein Silylester oder ein Salz eines Amins sein.
  • Als reaktives Derivat einer Säure der Formel III kann beispielsweise ein Säurehalogenid, ein Anhydrid, ein Amid, ein Azid, ein reaktiver Ester oder ein Salz genannt werden, wie beispielsweise die Salze, die mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, Ammoniak oder einer organischen Base gebildet werden. Als reaktives Salz der Verbindungen der Formeln V, VI und IX kann beispielsweise bevorzugt eines ihrer Salze genannt werden, beispielsweise ein Salz mit einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall.
  • Wenn Y und Y' Halogene bedeuten, so ist das lialogen vorzugsweise Chlor oder Brom.
  • Wenn Y' den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols darstellt, so ist dies vorzugsweise der -O-Mesyl- oder der -O-Tosyl-Rest.
  • Ein Salz einer Verbindung der Formel VII ist vorzugsweise ein Salz mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetall, beispielsweise Natrium, Kalium oder Calcium.
  • Ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel X ist beispielsweise eine Verbindung der Formel X, worin Z' ein funktionelles reaktives Derivat der Carboxylgruppe darstellt, beispielsweise ein Säurelaalogenid, vorzugsweise ein Chlorid, ein Ester, ein Anhydrid, beispielsweise ein gemischtes Anhydrid oder ein Azid.
  • Wenn in einer Verbindung der Formel XI 1t' eine geschütze Aminogruppe darstellt, so kann die Schutzgruppe eine der vorstehend für die Aminogruppe erwähnten Schutzgruppen sein, vorzugsweise eine tert-Butoxycarbonylgruppe.
  • Ein Salz einer Verbindung der Formel XIV kann beispielsweise ein Salz mit einer lialogenwasserstoffsäure sein, beispielsweise das Hydrochlorid oder ein Salz mit Fluorborsäure.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III kann bei Raumteniperatur oder unter Kühlen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Cllloroform, Methylenchlorid und gegebenenfalls in Anwesenheit einer nase wie beispielsweise Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat oder einem Trialkylamin oder in Anwesen}leit eines anderen Säureakzeptors, wie eines Alkylenoxids, beispielsweise Propylenoxid, d,arfolgen.
  • Wird eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel II zur Reaktion gebracht, wort 10 eine Ami inogruppe darstellt, in Form der freien Säure oder in Form des Salzes, so führt man die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels durch, wie beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel IV und der Verbindung der Formel V oder einem reaktiven Derivat einer derartigen Verbindung, >ie beispielsweise einem Salz, vorzugsweise einem Alkalisalz, kann bei einer Temperatur von etwa -3O0C bis etwa +9O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Anwesenheit einer anorganischen Base, wie beispielsweise NaOH, KOH, Na2C03 oder von Triäthylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, das beispielsweise Aceton, Chloroform, Methanol, Methanol, Methylenchlorid oder Wasser sein kann, durchgeführt werden.
  • Ist die Gruppe -SIT in der Verbindung der Formel V nicht in ein Salz übergeführt, so führt man die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer Base durch, wie beispielsweise einem Alkalihydroxid, einem Alkalicarbonat oder Triäthylamin. Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel VI oder einem reaktiven Derivat einer derartigen Verbindung, wie beispielsweise einem Alkalisalz und der Verbindung der Formel VII kann in einem wässrigen Gemisch und in Anwesenheit einer anorganischen Base oder in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise wasserfrei, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt werden; die Reaktionstemperatur schwankt zwischen etwa -200C bis etwa +500C. Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel VIII und der Verbindung der Formel IX oder einem Salz einer derartigen Verbindung verläuft vorzugsweise in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, oder in einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel; ein geeignetes organisches Lösungsmittel kann beispielsweise Aceton, Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran sein. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa +5 0C und etwa +95 0C variieren, und der pH-Wert variiert zwischen etwa 4,5 und etwa 7,5. Falls gewünscht, kann man einen Puffer verwenden, wie beispielsweise Natriumphosphat oder Natriumacetat.
  • Wenn in der Verbindung der Formel VIII X eine Carboxylgruppe in der Salzform darstellt, so ist das salzbildende Mittel vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalihydrat. Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel X oder einem reaktiven Derivat einer derartigen Verbindung und einer Verbindung der Formel XI kann nach üblichen Verfahren durchgeführtwerden, beispielsweise in wasserfreien apolaren organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Äthyläther, Benzol oder in polaren organischen Lösungsmitteln, beispielsweise einem aliphatischen C1-C6-Alkohol, beispielsweise Methylalkohol oder Athylalkohol, Wasser oder Gemischen der vorstehenden Lösungsmittel, wobei man vorzugsweise äquSmolekulare Mengen der beiden Reagentien verwendet, die Temperatur bei etwa -20 bis etwa +4O0C liegt und die Dauer der Reaktion zwischen etwa 0,5 bis 12 Stunden variiert.
  • Läßt man die Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel X reagieren, worin Z' eine freie Carboxylgruppe darstellt, so arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, beispielsweise von Dicyclohexyl-carbodiimid, in einem apolaren wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise den vorstehend erwähnten apolaren Lösungsmitteln.
  • Führt man die vorstehende Reaktion unter Verwendung einer Verbindung der Formel X durch, worin Z' eine Gruppe darstellt, worin Y wie vorstehend definiert ist, und insbesondere Chlor bedeutet, so arbeitet man vorzugsweise in einem apolaren wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthyläther oder Benzol.
  • Führt man die vorstehende Reaktion ausgehend von einer Verbindung der Formel X durch, worin Z' eine Gruppe -COOR2 bedeutet, worin R2 wie vorstehend definiert ist, so arbeitet man vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem der vorstehend erwähnten polaren Lösungsmittel.
  • Stellt in der Verbindung der Formel XI R' eine geschützte Aminogruppe dar, so erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe von der nach der Reaktion der Verbindung der Formel XI mit der Verbindung der Formel X erhaltenen Verbindung in üblicher Weise, wie vorstehend beschrieben, beispielsweise insbesondere wenn die in Betracht kommende Schutzgruppe die tert-Butoxycarbonylgruppe ist, durch Behandlung mit Trifluoressigsäure oder mit einem Gemisch von Trifluoressigsäure und Anisol bei einer Temperatur, die zwischen etwa -200C und etwa +8O0C variiert, während etwa 0,5 bis 3 Stunden.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel I, worin Z eine Gruppe darstellt, verläuft vorzugsweise mit H25 in Pyridin, in Anwesenheit einer äquimolekularen Menge einer Base, beispielsweise von Triäthylamin, bei einer Temperatur, die zwischen etwa -10 bis etwa +2O0C schwankt, bei einer Reaktionsdauer von 2 bis 10 Tagen, wenn Z' eine Gruppe -C=Ninder Verbindung der Formel XII bedeutet, oder vorzugsweise mit P2S5 in Pyridin bei einer Temperatur, die zwischen etwa OOC bis etwa 1150C schwankt während einer Reaktionsdauer von 1 bis 5 Stunden, wenn Z' eine Grunde in der Verbindung der Formel XII darstellt.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindunq der Formel XIII und einem Amin der Formel R1-N112 unter Bildunq einer Verbindunq der Formel I, worin Z eine Gruppe bedeutet, erfolgt nach üblichen Verfahren, beispielsweise in einem apolaren wasserfreien organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa +50°C während etwa einer bis 12 Stunden.
  • In gleicher lV(<ise kann die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel XIV oder einem Salz einer derartigen Verbindung und einem Amin der Formel R1-NIi2 unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Z eine Gruppe darstellt, in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in einem wasserfreien alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -100C bis etwa +400C während etwa 8 Stunden bis 3 Tagen, wobei eine Hydrolyse eines evtl. erhaltenen Salzes der Verbindung der Formel I nach üblichen Verfahren durchgeführt wird.
  • Eine mögliche Salzbildung einer Verbindung der Formel I, sowie auch die mögliche Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung, können nach üblichen Verfahren erfolgen, d. h. nach bekannten Verfahren, die dem Fachmann der organischen Chemie bekannt sind.
  • Wie vorstehend erwähnt, kann man eine Verbindung der Formel I oder ein Salz einer derartigen Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I oder ein Salz einer derartigen Verbindung umwandeln. Diese möglichen Umwandlungen können ebenfalls mittels üblicher Verfahrensweisen durchgeführt werden.
  • Die möglichen Umwandlungen können beispielsweise die Veresterung einer Verbindung der Formel I sein, worin X eine Carboxylgruppe darstellt, die man durch Reaktion der Verbindung der Formel I, worin die Carboxylgruppe frei oder in Form eines Salzes vorliegt, beispielsweise in Form eines Natrium-, Kalium- Calcium- oder Triäthylaminsalzes mit dem entsprechenden 1!halogenid in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan und Aceton, durchführen, wobei die Reaktionstemperatur bei etwa -200C bis etwa +80°C liegt.
  • Darüber hinaus kann man eine Verbindung der Formel I, worin X eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, verseifen, unter Anwendung beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, was dem Fachmann der organischen Chemie geläufig ist.
  • Gegebenenfalls kann man auch eine Aufspaltung eines Gemischs von Isomeren in die einzelnenlsomeren unter Anwendung üblicher Verfahrensweisen durchführen.
  • Man kann auch ein Racemat in seine optischen Antipoden trennen, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Gemische der diastereoisomeren Salze und, falls gewünscht, kann man die optischen Antipoden aus den Salzen freisetzen.
  • Man kann die Verbindung der Formel II in der E eine Aminogruppe darstellt und B eine Gruppe -S-Het bedeutet, worin ilet die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweist, herstellen, beispielsweise durch Reaktion von 7-Amino-cephalosporansäure oder einem Salz dieser Säure mit einer Verbindung der Formel IX, worin Het die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen aufweist, wobei man sich üblicher, d. h. in der technischen Literatur beschriebener Reaktionsbedingungen bedient.
  • Man kann die Verbindung der Formel II, worin E eine Gruppe -N=C=W darstellt, herstellen durch Reaktion einer Verbindung der Formel II, worin E eine Aminogruppe bedeutet mit Phosgen oder Thiophosgen in Anwesenheit eines Chlorwasserstoffsäureakzeptors durch Anwendung üblicher Verfahrensweisen.
  • Man kann eine Verbindung der Formel III, worin x die Bedeutung von 0 hat, in folgender Weise herstellen: 1. Man läßt eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel XV HS-CH2-COOR (XV) reagieren, worin R ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6 -Alkylgruppe, vorzugsweise ethyl oder tert-Butyl oder eine Diphenylmethylgruppe darstellt und hydrolysiert die Gruppe -COOR in üblicher Weise, wenn R kein Wasserstoffatom bedeutet.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel VII mit der Verbindung der Formel XV erfolgt vorzugsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Benzol oder einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel mit Wasser, in Anwesenheit von etwa 2 bis 2,5 Äquivalenten einer Base, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, und von etwa 1 bis 1,5 Äquivalenten einr Base, wenn R eine C1-C6-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Reaktionstemperatur bei 0 etwa -10 C bis etwa 250C liegt. Als geeignete Base kann man beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Triäthylamin nennen.
  • Stellt A in der Verbindung der Formel VII beispielsweise eine cis-CH=CII-Gruppe dar, so erhält man eine Verbindung der Formel III, worin A eine cis-CH=CH-Gruppe darstellt und, falls im Gegensatz hierzu, A beispielsweise eine trans-CH=CH-Gruppe in der Formel VII bedeutet, so erhält man eine Verbindung der Formel III, worin A eine trans-CH=CH-Gruppe darstellt.
  • 2. Man läßt eine Verbindung der Formel XV mit einer Verbindung der Formel XVI Z-C=CH (XVI) reagieren, worin Z die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel III, worin A eine (cis oder trans)-CH=ClI-Gruppe bedeutet.
  • Wenn die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel XV und der Verbindung der Formel XVI in einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem wässrigen protischen Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, beispielsweise Methanol, in Anwesenheit von nicht mehr als einem Äquivalent einer Base, beispielsweise Triäthylamin, einem Alkalibicarbonat, einem Alkalihydroxid und bei niedriger Temperatur, vorzugsweise von etwa 0°C.
  • durchgeführt wird, so erhält man eine Verbindung der Formel III, worin A eine cis-C1!=CH-Gruppe bedeutet.
  • Führt man die gleiche Reaktion in den gleichen Lösungsmitteln und in Anwesenheit der gleichen Basen durch, jedoch bei einer Temperatur über der Raumtemperatur oder in einem Uberschuß von Thiolatanion, oder unter Verwendung eines sauren Katalysators, beispielsweise von Chlorwasserstoffsäure, so erhält man eine Verbindung der Formel III, worin A ein Gemisch der cis-CH=CH- und trans-CH=CH-Isomeren darstellt.
  • Die Trennung der erhaltenen Isomeren kann durch Anwendung üblicher Verfahren erfolgen, deren man sich in der organischen Chemie zur Trennung geometrischer Isomerer bedient, wie beispielsweise die fraktionierte Kristallisation in Lösungsmitteln, wie beispielsweise Wasser oder Alkoholen mit niedrigen Molekulargewichten, beispielsweise Äthanol, oder die chromatographische Trennung.
  • 3. Man kann eine Verbindung der Formel XVII Z'-A-S-CH2-x' (XVII) worin Z' und A die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen und X' eine freie oder geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel XVII mit einer Verbindung der Formel XI umsetzen, wobei man nach Abspaltung der Schutzgruppen, sofern solche vorhanden waren, Verbindungen der Formel III erhält, worin x die Bedeutung von 0 hat und Z eine Gruppe -CONHOH oder eine Gruppe -CONHNH2 darstellt. Wenn X' eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, so kann die Schutzgruppe eine der vorstehend für die Carboxylgruppe erwähnten Schutzgruppen sein. Ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel XVII kann eines der vorstehend im Hinblick auf die Formel X erwähnten reaktiven Derivate sein.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel XVII mit einer Verbindung der Formel XI kann etwa unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie vorstehend im Hinblick auf die Reaktion einer Verbindung der Formel X und einer Verbindung der Formel XI angegeben wurden.
  • 4. Man läßt eine Verbindung der Formel XVIII Z"-A-S-CH2-X' (XVIII) worin Z", A und X' die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen, mit H2S oder P2S5 reagieren, wobei man nach Abspaltung der Schutzgruppen, sofern solche vorhanden waren, Verbindungen der Formel III erhält, worin Z eine Gruppe darstellt.
  • Die in Betracht gezogene Reaktion kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die identisch sind mit den vorstehend für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XII in Verbindungen der Formel I, worin Z eine Gruppe bedeutet, angegebenen.
  • 5. Man kann eine Verbindung der Formel XIX O=C=N-A-S-C112-X' (XIX) worin A und X' die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen, oder eine Verbindung der Formel XX worin R2, A und X' die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen aufweisen oder ein Salz einer derartigen Verbindung mit einem Amin der Formel R1-NH2, worin R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzen, wobei man nach Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen Verbindungen der Formel III erhält, worin Z eine Gruppe -NH-C-NHR1 darstellt, bzw. Verbindungen der Formel III erhält, worin Z eine Gruppe darstellt, worin R1 die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzt.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formel XIX und XX mit dem Amin R1 -NH2 kann unter Anwendung von Reaktionsbedingungen erfolgen, die analog den vorstehend für die Reaktion der Verbindungen der Formel XIII und XIV mit einem Amin der Formel R1-NH2 angegebenen sind. Man kann Verbindungen der Formel III erhalten, worin x die Bedeutung von 1 oder von 2 hat, ausgehend von entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin x die Bedeutung von 0 hat, durch Behandlung mit Oxidationsmittel, vorzugsweise NaI04, m-Chlor-perbenzoesäure oder einem Gemisch von H202 und Essigsäure, wobei die Gruppe -COOH durch Bildung eines Esters, vorzugsweise unter Verwendung von N-Hydroxy-succinimid geschützt wird oder nicht.
  • Man kann die Verbindungen der Formel IV herstellen durch Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Säure der Formel XXI Y-CH2-COOH (XXI) worin Y die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzt oder mit einem reaktiven Derivat einer derartigen Säure.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II und der Säure der Formel XXI oder einem reaktiven Derivat einer derartigen Säure erfolgt vorzugsweise in einem wässrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base, wieNatriumhydroxid oder Triäthylamin, bei einer Temperatur von etwa -100C bis etwa +250C. Als reaktive Derivate der Verbindungen der Formel XXI kann man beispielsweise Säurehalogenide, Anhydride oder gemischte Anhydride, Azide, Amide, reaktive Ester und Salze verwenden. Man kann die Verbindungen der Formel VI erhalten beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel XV, unter Verwendung von Bedingungen, die analog zu den Bedingungen sind, die für die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III angewendet wurden. Man kann die Verbindungen der Formel VIII beispielsweise herstellen durch Reaktion von 7-Aminocephalosporansäure oder eines Salzes einer derartigen Säure mit einer Verbindung der Formel III, unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, analog zu den für die Reaktion der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III verwendeten.
  • Man kann die Verbindungen der Formeln X und XII nach üblichen in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellen, beispielsweise den in der DE-OS 28 016 446 beschriebenen.
  • Man kann ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel X, beispielsweise eines der vorstehend angegebenen reaktiven Derivate, herstellen,unter Anwendung üblicher in der organischen Chemie verwendeter Verfahren.
  • Man kann Verbindungen der Formel XIII herstellen, ausgehend von entsprechenden Verbindungen der Formel X, worin Z' eine Carboxylgruppe darstellt, wobei man zunächst die Säure in ein Halogenid, beispielsweise das Chlorid, nach üblichen Verfahren umwandelt, worauf man das Halogenid, beispielsweise das Chlorid, in das Azid umwandelt, beispielsweise durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung von NaN3 während eines Zeitraums von 1 bis 6 Stunden, worauf man schließlich das Isocyanat der Formel XIII, ausgehend von dem Azid, unter Anwendung üblicher Verfahrensmaßnahmen, beispielsweise durch einfaches Trocknen und Erwärmen, erhält.
  • Man kann die Verbindungen der Formel XIV, ausgehend von einer Verbindung der Formel XII, worin Z" eine Gruppe -C-N darstellt, erhalten durch Behandeln mit einer wasserfreien Lösung eines Alkohols der Formel R2-OH in Anwesenheit eines großen Überschusses an wasserfreier Chlorwasserstoffsäure, unter Bildung einer Verbindung der Formel XIV in Form ihres Salzes mit Chlorwasserstoffsäure.
  • Man kann ein Salz einer Verbindung der Formel XIV mit Fluorborsäure durch Reaktion einer Verbindung der Formel XII, worin Z" die Gruppe bedeutet, mit Triäthyloxoniumfluoborat in einem geeignete wasserfreien apolaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur von etwa -100C bis etwa +400C während 2 bis 24 Stunden herstellen.
  • Die Verbindungen der Formeln V, VII, IX, XI, sowie auch die Verbindungen der Formeln XV, XVI und XXI werden entweder leicht durch Anwendung bekannter Verfahren, ausgehend von bekannten Verbindungen, hergestellt, oder sind Verbindungen, die bereits in der Literatur beschrieben wurden.
  • Man kann die Verbindungen der Formeln XVII und XVIII durch Anwendung üblicher Verfahrensweisen herstellen, beispielsweise der in der DE-OS 28 01 644 (Deutsche Patentanmeldung P 28 01 644.6) beschriebenen.
  • Man kann die Verbindungen der Formeln XIX und XX, ausgehend von entsprechenden Verbindungen der Formeln XVII und XVIII herstellen, unter Anwendung von Verfahren, die analog sind zu den vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formeln XIII und XIV, ausgehend von Verbindungen der Formeln X und XII beschriebenen.
  • Man kann die Racemate in die optischen Antipoden spalten, wobei man sich einer Spaltung über die Zwischenstufe einer fraktionierten Kristallisation der Gemische der diastereoisomeren Salze bedient und gegebenenfalls die optischen Antipoden aus den Salzen freisetzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine erhöhte antibakterielle Wirksamkeit sowohl beim Menschen als auch bei Tieren gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien auf und sind daher interessant bei der Behandlung von Infektionen, die durch die vorstehenden Mikroorganismen hervorgerufen werden, wie Infektionen des Respirationstrakts, beispielsweise Bronchiten, Bronchopneumonien, Pleuritiserkrankungen, hepatobiliäre (bzw.
  • die Leber und Galle betreffende) und abdominale Infektionen, beispielsweise Cholecystitiden, Peritonitiden; die cardiovaskulären und Blutinfektionen, beispielsweise die Septicämie, die Infektionen des Harntrakts, beispielsweise Pyelonephritiden, Infektionen bei der Geburtshilfe und gynäkologische Infektionen, beispielsweise Cervitiden, Endemetritiden; Infektionen der Nase, des Rachens und der Ohren, beispielsweise Otitiden, Sinusitiserkrankungen und Paroti tiserkrankungen.
  • Die minimale inhibitorische Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde als etwa 0,001-3/ml an untersuchten Stämmen ermittelt.
  • Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human therapie oder der veterinärmedizinischen Therapie in verschiedenen Verabreichungsformen verabreichen, beispielsweise auf oralem Wege in Form von Tabletten, Gelkügelchen, Tropfen oder Sirups, auf rektalem Wege in Form von Suppositorien, auf parenteralem Wege durch intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung (über das Zwischenprodukt von Lösungen oder Suspensionen), wobei die Verabreichung auf intravenösem Wege in dringlichen Fällen bevorzugt ist; durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen, die zur Verteilung durch Zerstäuber bzw. Verdampfungseinrichtungen bestimmt sind; auf vaginalem Wege, in Form von beispielsweise Vaginalwachsen; auf topischem Wege in Form von Lotionen, Cremes, Pomaden oder Salben. Die in der Human- oder Veterinärpharmazie verwendbaren Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können in üblicher Weise hergestellt werden unter Verwendung von Exzipienten und/oder Verdünnungsmitteln, deren man sich bei der Konfektionierung pharmazeutischer Zusammensetzungen auf der Basis von Cephalosporinen bedient.
  • Die Exzipienten oder Verdünnungsmittel sind in üblicher Weise Wasser, Gelatine, Lactose, Amide, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche öle, Cellulose und Analoge.
  • Für die verschiedenen Tierarten kann man tägliche Dosierungen der Verbindungen anwenden, die bei etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht liegen, wobei die Dosis vom Alter, vom Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten, sowie auch von der Häufigkeit und der Art und Weise der Verabreichung abhängt.
  • Ein bevorzugter Verabreichungsweg der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der parenterale Weg. In diesem Falle kann man die Verbindungen z.B. an den erwachsenen Menschenin einer Menge verabreichen, die bei etwa 100 mg bis etwa 200 mg pro Dosis, vorzugsweise bei etwa 150 mg pro Dosis, 1- bis 4mal täglich in einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise sterilem Wasser oder eine Lösung von Lidocainhydrochlorid für intramuskuläre Injektionen und steriles Wasser, physiologische Salzlösungen, Lösungen von Dextrose oder Elektrolyten oder übliche Flüssigkeiten für intramuskuläre Injektionen, liegt.
  • Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem auch prophylaktisch als antibakterielle Mittel anwenden, beispielsweise in Desinfektions-Zusammensetzungen, beispielsweise mit einer Konzentration von etwa 0,2 bis 1 Gew.-% dieser Verbindungen, vermischt mit, suspendiert oder gelöst in üblichen inerten, wasserfreien oder wässrigen Exzipienten, je nach der Anwendung in Form von Sprays oder Wäschen.
  • Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Bestandteile von Futtermitteln, die für Tiere bestimmt sind, verwenden.
  • Die Bestimmung der Schmelzpunkteist in einigen Fällen etwas schwierig, da die Verbindungen dazu neigen, Wasser einzubehalten.
  • In diesen Fällen wird nach dem Schmelzpunkt die Abkürzung Zers." (Zersetzung) angegeben. Die Infrarotspektren wurden in fester Phase mittels eines Perkin-Elmer 125-Spektrophotometers bestimmt. De kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wurden in DMSO (Dimethylsulfoxid) mittels eines Bruker HX-9P (90 MHz)-Spektrophotometers im Falle der Endprodukte und mittels eines Perkin-Elmer R-24B (60MHZ)-Spektrophotometers im Falle der Zwischenprodukte ermittelt, wobei (CH3)4Si als Standard oder interner Standard verwendet wurde.
  • Die Signale sind in der Formel ihrer & -Werte angegeben, wobei das (CH3)4Si-Signal als 0 vorausgesetzt wird.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
  • Beispiel 1 Zu einer Lösung von 4,38 g des tert-Butylesters der 7-Amino-3-L (tetrazolo- 1,5-b~ 7-pyridazin-8-amino-6-yl) -thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure, 1,77 g 2-Hydroxylaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioessigsäure in 250 mlwasserfr.CH2Cl2 und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid bei 0°C unter Rühren gefügt. Es wurde 3 Stunden bei 0°C und anschließen 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die gebildete Ausfällung abfiltriert, und das Filtrat wurde mit dreimal 50 ml einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit 3 x 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, unter Bildung von 3,03 g (Ausbeute 51 %) des tert-Butylesters der 7-[2--Hydroxyaminocarboxyl-vinylen(Z)-thioacetamido] 3-L (tetrazolo- 1,5-b 7-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Das tert-Butyl-7-[2-hydroxyaminocarbonyl-vinylen(z)-thioacetamino]-3-[(tetra-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carboxylat wurde zu einer Lösung von 20 ml Trifluoressigsäure und 5 ml Aniol, abgekühlt auf -5°C gefügt, worauf 30 Minuten bei -5°C gerührt wurde, im Vakuum verdampft wurde, der Rückstand in Benzol aufgenommen und erneut im Vakuum verdampft wurde. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, das Produkt trituriert und filtriert. Der Feststoff wurde 1 Stunde mit 27 ml Äthylacetat gerührt und anschließend wurde filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in 75 ml einer 5 %igen NaHCO3-Lösung gelöst, diese Lösung wurde mit Äthylacetat in Schichten getrennt, das ganze wurde mit Chlorwasserstoff säure auf den pH-Wert 5 angesäuert und die Äthylacetatschicht (Fraktion A) wurde abgetrennt und verworfen. Zu der wässrigen Schicht wurde eine weitere Menge von 100 ml Äthylacetat gefügt, der pH-Wert wurde auf 4 gebracht, die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt (Franktion B), es wurden erneut 100 ml Äthylacetat zu der wässrigen Lösung gefügt, der pH-Wert wurde auf 3 qehracht, der Feststoff abfiltriert und verworfen; anschließend wurde eine Äthylacetatschicht (Fraktion C) bereitet, die mit der Fraktion B vereint wurde,worauf ein geringes Volumen verdampft wurde.
  • Der Rückstand wurde mit wenig Äthyläther, anschließend mit wenig Xthylacetat und schließlich mit Äthyläther behandelt, wobei man 1,37 g (50 %) 7-[2-Hydroxy-aminocarbinyl-vinylen-(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure vom F = 210°C (Zers.) erhielt.
  • Analyse C17H17N9O6S3 berechnet: C 37,83; H 3,18; N 23,36; S 17,83 gefunden: C 37,67; H 3,01; N 23,21; S 17,60 I.R. (KBr) 4(C=O) ß-Lactam 1770cm-1 -1 J(C-N) + (N-H) Amid sec. 1575 cm N.M.R. ppm (DMSO-d6) 3,55 (1H, d, 2-CH2-) 3,58 (2H, s, -S-CH2-CO) 3,85 (1H, d, 2-CH2) 4,10 (lH, d, 3-CH2) 4,53 (1H, d, 3-CH2) 5,10 (1H, d, 6-H) 5,71 (1H, d-d, 7-H) 5,93 (1H, d, -CO-CH=) 6,35 (1H, s, 7-H Pyridazin) 7,40 (1H, d, =CH-S)JCH=CH(cis) = 10,5 Hz 7,95 (2H, breit s, 8-NH2 Pyridazin) 9,14 (1H, d, -CONH).
  • Die 2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioessigsäure wurde wie folgt hergestellt: Zu 8,7 g tert-Butyl-2-hydroxy-aminocarbonylvinylen(Z)-thioacetat wurde unter kräftigem Rühren ein Gemisch von 60 ml Trifluoressigsäure und 15 ml Anisol, gekühlt auf OOC gefügt. Anschließend wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, worauf im Vakuum verdampft wurde. Der Rückstand wurde in 200 ml destilliertem Wasser, das 10 g NaHC03 enthielt, aufgenommen, die erhaltene Lösung wurde mehrfach mit Äther gewaschen, und die ätherische Phase wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde auf ein kleines Volumen von 20 ml verdampft, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, am Filter mit wenig destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet, unter Bildung von 6,48 g (Ausbeute 86 %) 2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioessigsäure in Form des Dinatriumsalzes vom F > 2000C.
  • Analyse C5H5Na2NO4 5: berechnet: C 27,15; H 2,28; N 6,33; S 14,50; Na 20,79 gefunden: C 27,10; H 2,30; N 6,30; S 14,47; Na 20,75.
  • Das Dinatriumsalz wurde in 200 ml destilliertem Wasser gelöst, und die wässrige Lösung wurde auf den pH-Wert 1 angesäuert, worauf mit viermal 50 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Die vereinten, über wasserfreiem Na2S04 getrockneten und filtrierten organischen Phasen wurden unter verringertem Druck bis zur Trockne verdampft, wobei man 4,67 g (Ausbeute 90 %) des gewünschten Produkts erhielt.
  • Analyse C5H7NO4: berechnet: C 33,89; H 3,98; N 7,90; S 18,09; gefunden: C 33,75; H 3,74; N 7,66; S 17,81.
  • I.R. (KBr) i (C=O) Säure 1690 cm 1 4 (C=O) -CONHOH 1680 cm q (C-N) + &(N-H) 1570 cm N.M.R. ppm (DMSO-d6) 3,65 (2H, s, S-CH2-COO) 5,92 (1H, d, 7,45 (1H, d, =CH-S) 10,5 (3H, breite Bande,-NH, -OH, -COOH).
  • Das tert-Butyl-2-hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetat wurde hergestellt durch tropfenweisen Zusatz bei OOC und unter Rühren einer Lösung von 3- (t-Butoxycarbonylmethylthio) -propenoyl-chlorid in 100 ml Benzol in eine Lösung von 1,65 g Hydroxylamin in 100 ml Benzol. Die Lösung des 3-(t-Butoxycarbonylmethylthio)-propenoylchlorids wurde hergestellt durch Zusatz von 10,4 g PCl5 zu einer Lösung von 10,91 g 3-(t-Butoxycarbonylmethylthio)-propensäure in 100 ml wasserfreiem Äthyläther bei 0°C unter Magnetrühren, worauf 24 Stunden bei 0°C gerührt wurde und schließlich der Äther unter verringertem Druck verdampft wurde. Am Ende des Zusatzes des Acylchlorids wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, worauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Schließlich wurde mit 350 ml einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert, und die wässrigen Extrakte wurden angesäuert, worauf sie mit Äthylacetat extrahiert wurden. Die Extrakte wurden mit Wasser und einer wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und bis zur Trockne verdampft, wobei man einen Feststoff erhielt, der durch Kristallisieren aus CHCl3 gereinigt wurde, unter Bildung von 9,91 g (Ausbeute 85 %) des gewünschten Produkts in Form von weißen Kristallen.
  • Analyse C9H15NO4S: berechnet: C 46,34; H 6,48; N 6,00; S 13,76; gefunden: C 46,38; H 6,50; N 5,95; S 13,70.
  • I.R. (KBr) s (C=O) Ester 1720 cm 1 s (C=O) -CONHOH 1685 cm 4 (C=N) + g (N-H) Amid 1575 cm 4 (C-C) t-Butyl 1375 cm 1 q (C-O-C) 1160-1150 cm 1 N.M.R.: ppm (DMSO-d6) 1,45 (9H, s, COOt-bu) 3,38 (2H, s, S-CH2-CO) 5,85 (1H, d, CO-CH=) 7,16 (1H, d, =CH-S-)J(CH=CH)cis = 10 Hz 10 (2H, breite Bande, -NH, OH).
  • Das (Z)-Isomere der 3-(t-Butoxycarbonylmethylthio)-propensäure wurde hergestellt durch tropfenweises Einbringen während 30 Minuten einer Lösung von 10 g Di-tert-butyl-thioglycolat in 20 ml Äthanol in eine äthanolisch-wässrige Lösung (20 ml + 20 ml) von 4,72 g Propionsäure und 33,8 ml 2n-KOH, gekühlt auf OOC, wobei kräftig gerührt wurde. Das Ganze wurde 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 50C gehalten wurde, worauf 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Lösung wurde erneut auf 0°C gekühlt und anschließend mit stöchiometrichen Menge an verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Anschließend wurde die erhaltene Ausfällung 1 Stunde bei 0°C gerührt, filtriert, und das Filtrat wurde mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man 12,2 g eines weißen Feststoffs (Ausbeute 82%) von F = 109-110°C.
  • Analyse C9H14O4S berechnet: C 49,52; H 6,46; S 14,68; gefunden: C 49,49; H 6,48; S 14,80.
  • I.R. (KBR): i (C=O) Ester 1710 cm 9 (C=O) Säure 1660 cm # (C=C) 1580 cm-1 9 (C-C) t-Butyl 1370 cm # (C-O-C) 1270-1130 cm N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) 1,43 (9H, s, t-bu) 3,59 (2H, s, S-CH2-COO) 5,91 (1H, d, =CH-CO) 7,39 (1H, d, =CH-S)J(CH=CH)cis = 10 Hz 12,3 (1H, breite Bande COOH) DasDi-tert-butyl-thioglycolat wurde nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 2 Durch Arbeiten in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3 -cephem-4 -carbonsäure Analyse C15H17N3O8S2: berechnet: C 41,76; H 3,97; N 9,74; S 14,86; gefunden: C 41,60; H 4,05; N 9,52; S 14,79.
  • I.R. (KBr) #(C=O) ß-Lactam 1780 cm #(C=O) Actoxy 1720 cm-1 #(C-N) + 6 (N-H) 1575 cm N.M.R.: ppm (DMSO-d6) 2,08 (3H, s, 3,36 (1H, d, 2-CH2) 3,55 (IH, d, 2-CH2) 3,70 (2H, s, S-CH2) 4,60 (1H, d, -3-CH2) 5,02 (1H, d, -3-CH2) 5,15 (1Hm d, 6-H) 5,71 (1H, d-d, 7-H) 5,80 (1H, d, -CO-CH=) 7,61 (1H, d, S-CH=)J(CH=CH)cis = 11 Hz 9,14 (1H, d, -coNH) 10 (2H, s- breit -NH, -OH); 7-L 2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido (tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure: Analyse C17H16N806S : berechnet: C 38,92; H 3,06; N 21,36; S 18,34; gefunden: C 38,75; H 3,13; N 21,10; S 18,05.
  • I.R. (KDr) (C=O) ß- Lactam 1770 cm (C-N) + 6 (N-H)Amid sec. 1580 c cm-1 N.M.R.: (ppm) ((DMSO-d6) 3,53 (2H, s, -S-CH2) 3,76 (2H, d-d, 2-CH2) 4,22 (1H, d, 3-CH2) 4,45 (1H, d, 3-CH2) 5,15 (1H, d. 6-H) 5,70 (1H, d-d, 7-H) 5,90 (1H, d, =CH-CO)J(CH=CH)cis = 10 Hz 7,43 (1H, d, =CH-S) 7,80 (1H, d, 8-H pyridazin) 8,61 (1H, d, 7-H Pyridazin) 9,10 (1H, d, ~CONH).
  • 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure Analyse C15H17N7O6S3 berechnet: C 36,95; H 3,52; N 20,11; S 19,73; gefunden: C 36,66; H 3,60; N 19,91; S 19,50.
  • I.R. (KBr) #(C=O) ß-Lactam 1780 cm-1 a (C-N) + 6 # (N-H) 1575 Cm 1 N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) 3,55 (2H, s, S-CH2) 3,65 (2H, d-d, 2-CH2) 3,97 (3H, s, # N-CH3 am Tetrazol) 4,52 (2H, d-d, 3-CH2) 5,20 (1H, d, 6-H) 5,70 (1H, d-d, 7-H) 5,80 (1H, d, =CH-CO) 7,75 (1H, d, =CH-s)J(CH=CH)cis = 10,5 Hz 9,09 (1H, d, -CONH) 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure Analyse C16H17N5O6S4: berechnet: C 38,16; H 3,40; N 13,91; S 25,47; gefunden: C 38,05; H 3,49; N 13,69; S 25,25.
  • I.R. (KBr) #(C=O) ß-Lactam 1775 cm-1 #(C-N) + #(N-H) 1580 cm-1 N.M.R.: (ppm) (DMSO-d6) 2,67 (3H, s, -CH3 am Thiadiazol 3,55 (1H, d, 2-CH2) 3,58 (2H, s, S-CH2) 3,80 (111, d, 2-CH2) 4,21 (1H, d, 3-CH2) 4,54 (1H; d, 3-eH2) 5,11 (1H, d, 6-H) 5,66 (1H, d-d, 7-H) 5,77 (1H, d, =CH-CO) 7,85 (1H, d, =CH-S)J(CH=CH)cis = 10,5 Hz 9,15 (1H, d, -CONH).
  • Arbeitete man in gleicher Weise, so konnten folgende Verbindungen erhalten werden: 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl]-amino]-vinylen(z)-thiacetamido 7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl]-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl]-amino]-vinylen(z)-thioacetamido ]-3-[tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl]-amino]-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbonil]-amino]-ninylen(z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbonyl]-vinylen(z)-thioacetamino]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbonyl]-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbonyl]-vinylen(z)-thioacetamido]-3-](tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbonyl]-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(A,inocarbonyl)-amino]-carbonyl]-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-Hydrazinocarbonyl-vinylen-(z)-sulfinylacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-(Aminothiixomethyl)-vinylen(z)-sulfonylacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[(Aminocarbonyl)-amino]-vinylen(z)-sulfonyl-acetamido]-3-[(tertazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl]-amino]-vinylen(Z)-sulfonylacetamido]-3-[(tetrazolo-(1,5-b)-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-(2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbonyl]-vinylen(z)-sulfonylacetamido]-3-[tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl ]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-Hydrazinocarbonyl-vinylen(z)-sulfonyllacetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; sowie auch alle im Beispiel 1 hergestellten Verbindungen.
  • Beispiel 3-Unter Rühren bei 0-5 C wurde tropfenweise eine Lösung von 1,22 ml Pivaloylchlorid in 20 ml wasserfreiem Aceton zu einer Lösung von 1,77 g 2-(Amino-thioxomethyl)-vinylen(z)-thioessigsäurre in 80 ml wasserfreiem Aceton gefügt, wobei die Zugabe in Anwesenheit einer äquimolekularen Menge von Triäthylamin (1,4 ml) erfolgte. Anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten bei OOC gerührt, worauf rasch tropfenweise eine kalte Lösung von 3,80 g 7-Amino-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 150 ml eines 50 %igen Gemischs von Aceton und Wasser, das 0,8 g NaHC03 und 1,4 ml Triäthylamin enthielt, zugefügt wurde. Das ganze wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Aceton wurde im Vakuum verdampft, der Feststoff in der Suspension filtriert, mit dreimal 100 ml Äthylacetat gewaschen, die wässrige Lösung wurde abgetrennt, mit einer Lösung von 20 % Essigsäure angesäuert, der Feststoff abfiltriert und dieser zunächst mit Wasser und anschließend mit Äthyläther gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde unter Rühren mit einem Gemisch von 75 ml Methanol und 25 ml Aceton gewaschen; diese Verfahrensweise wurde dreimal wiederholt; es wurde filtriert, die vereinten Filtrate wurden im Vakuum verdampft, wobei man einen Feststoff erhielt, den man mit Äthylacetat triturierte, filtrierte und mit wenig Aceton wusch, unter Bildung von 3,78 g (70 %) 7- 2-(Aminothioxomethyl)-vinylen(Z)-thioacetamido~/ (tetrazolo-71 1,5-b 7-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Analyse C16H17N904S4 berechnet: C 37,84; H 3,18; N 23,36; S 23,77; gefunden: C 37,70; H 3,05; N 23,00; S 23,41.
  • I.R. (KBr): # (C=O) ß-Lactam 1780 cm #(C-H) + # (N-H) Amid sec. 1575 cm-1 @# (N-H) Thiaomid@@ndo II 1550 cm-1 g(N-H) Thioamidbande II 1550 cm N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) 3,40 (2H, s, S-CH2) 3,56 (1H, d, 2-CH2) 3,85 (1H, d, 2-CH2) 4,10 (1H, d, 3-CH2) 4,54 (1H, d, 3-CH2) 5,10 (1H, d, 6-H) 5,69 (1H, d-d, 7-11) 5,90 (1H, d, =CH-CS) 6,35 (1H, s, 7-H Pyridazin) 6,80 (1H, s-breit, 7,05 (1H, d, =CH-S)J = 11 Hz (CH=CH)cis 7,25 (1H, s-breit, 7,95 (2H, s-breit, 8-NH2, Pyridazin) 9,06 (1H, d, -CONH).
  • Die 2-(Aminothioxomethyl)-vinylen(Z)-thioessigsäure wurde erhalten durch Behandeln von 14,3 g 2-Cyanovinylen(Z)-thioessigsäure, gelöst in 100 ml Pyridin, in Anwesenheit von 14,02 ml Et3N, mit H2S bei Raumtemperatur während 3 Tagen. Am Ende dieser Periode gießt man das Reaktionsgemisch in destilliertes Wasser und extrahiert das ganze mit dreimal 100 ml Äthylacetat. Man trocknet die Extrakte mit Äthylacetat über wasserfreiem Na2SO4, filtriert sie und bringt sie zur Trockne. Anschließend reinigt man das Produkt durch Kristallisation in CH2Cl2 und erhält 14,1 g (Ausbeute 80 %) Produkt.
  • Analyse C5H7NO2S2: berechnet: C 33,88; H 3,98; N 7,90; S 36,18; gefunden: C 33,85; H 4,00; N 7,85; S 36,10.
  • I.R.(KBr) # (N-H) 1550 cm # (C=S) 1250 cm-1 N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) 3,40 (2H, s, S-CH2) 5,91 (1H, d, =CH-C=S) 6,90 (1H, d, -S-CH=) 7,00 (2H, d-breit, -CS-NH2).
  • Beispiel 4 Man arbeitet in gleicher Weise wie im Beispiel 3 und erhält folgende Verbindungen: 7-[2-(Aminothioxomethyl)-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C17H17N8O4S berechnet: C 38,84; H 3,26; N 21,32; S 24,40; gefunden: C 38,60; H 3,30; N 21,20; S 24,15.
  • I.R. (KBr) # (C=O) ß-Lactam 1780 cm-1 # (C-N) + # (N-H) Amid sec. 1575 cm # (N-H) Thioamid 1550 cm-1 N.M.R.: (ppm) (DMSO-d6) 3,0 (211, s,-S-CH2) 3,75 (213, dd, 2-C112) 4,20 (1H, d, 3-CH2) 4,50 (1H, d, 3-CH2) 5,15 (1H, d, 6-H) 5,65 (1H, d-d, 7-H) 5,85 (1H, d, =CH-CS-) 6,80 (1H, s-breit, 7,01 (1H; d, =CH-S)J(CH=CH)cis = 11 Hz 7,25 (1H, s-breit, 7,80 (1H, d, 8-H Pyridazin) 8,61 (1H, d, 7-H Pyridazin) 9,10 (1H, d, 7-[(2-aminothioxomethyl)-vinylen(z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C15H17N3O6S3: berechnet: C 41,75; H 3,97; N 9,74; S 22,29; gefunden: C 41,90; H 4,05; N 9,51; S 22,12; I.R. (KBr) # (C=O) ß-Lactam 1770 cm # (C=O) Acetoxy 1730 -1 # (C-N) + # (N-H) 1575 cm-1 # (N-H) Thioamid 1540 cm N.M.R.: (ppm) (DMSO-d6) 2,10 (3H, s, -CH3 Acetoxy) 3,32 (2H, d, 2-CH2) 3,51 (211, d, 2-CH2) 3,63 (21I, s, S-CH2) 4,60 (1H, d, -3-CH2) 5,02 (1H, d, 3-CH2) 5,15 (1H, d, 6-H) 5,65 (1H, d-d, 7-H) 5,70 (1H, d, =CH-C=S) 6,76 (1H, s-breit, 7,25 (1H, s-breit, 7,75 (1H, d, S-CH=)J(CH=CH)cis = 11 Hz 9,09 (1H, d, -CONH); 7-[2-(Aminothioxomethyl)(z)-thioacetamido]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C15H17N7O4S4: berechnet: C 36,94; H 3,51; N 20,10; S 26,30; qefunden: C 37,09; H 3,60; N 20,02; S 26,21.
  • I.R. (KBr) # (C=O) ß-Lactam 1775 cm # (C-N) + #(N-H) Amid sec. 1570 cm #(N-H) Thioamid 1545 cm N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) 3,50 (2H, s, S-CH2) 3,65 (2H, d-d, 2-CH2) 3,97 (3H, s, #N-CH3 am Tetrazol) 4,52 (2H, d-d, 2-CH2) 5,20 (1H, d, 6-H) 5,75 (1H, d-d, 7-H) 5,78 (1H, d, =CH-C=S) 6,80 (1H, s breit 7,20 (1H, s-breit, 7,70 (1H, d, =CH-S)J = 11 Hz (CH=CH)cis 9,15 (1H, d, -CONH); 7-[2-(Aminothioxomethyl)-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C16H17N5O4S5: berechnet: C 38,15; H 3,40; N 13,91; S 31,83; gefunden: C 38,2; H 3,51; N 13,80; S 31,73.
  • I.R. (KBr) # (C=O) ß-Lactam 1780 cm-1 # (C-N) + Amid sec. 1575 cm g (N-H) Thioamid 1550 cm N.M.R.: (ppm) (DMSO-d6) 2,65 (3H, s, -CH3 am Thiadiazol) 3,50 (1H, d, 2-CH2) 3,60 (2H, s, S-CH2) 3,85 (1H, d, 2-CH2) 4,25 (1H, d, 3-CH2) 4,64 (1H, d, 3-CH2) 5,09 (1H, d, 6-H) 5,60 (1H, d-d, 7-H) 5,71 (1H, d, =CH-CS) 6,70 (1H, s-breit, 7,20 (1H, s-breit, 7,75 (1H, d, =CH-S)J = 11 Hz (CH=CH)cis 9,02 (1H, d, -CONH).
  • Beispiel 5 Zu einer Lösung von 3,8 g 7-Amino-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 150 ml eines Gemischs von Aceton und 50 % Wasser, das 2,8 ml Et3N enthält, fügt man tropfenweise 40 ml einer acetonischen Lösung von 2-mino-thioxomethyl)-vinylen(Z)-thioessigsäure bei 0-50C unter Rühren (hergestellt durch Zusatz von 2,08 g PCl5 zu einer benzolischen Lösung von 1,77 g 2-(Aminothioxomethyl)-vinylen(Z)-thioessigsäure bei 5 0C unter Rühren und weiterem einstündigem Rühren bei OOC, sowie 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Anschliessend verdampft man das Benzol unter verringertem Druck und nimmt den Rückstand in Aceton auf). Nach dem Zusatz des Acylchlorids rührt man 1 Stunde bei 0°C und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend verdampft man das Aceton im Vakuum, filtriert den Feststoff in der Suspension, wäscht ihn mit dreimal 100 ml Äthylacetat, trennt die wässrige Lösung ab und säuert sie mit einer Lösung von 20 z Schwefelsäure an. Man filtriert den Feststoff , wäscht ihn mit Wasser und anschließend mit Äthyläther.
  • Anschließend reinigt man das Rohprodukt nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, wobei man 4,59 g (85 %) 7- 2-(Aminothioxomethyl)-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhält, deren I.R.- und N.M.R.-Daten identisch mit denen des Beispiels 3 sind.
  • Beispiel 6 Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 konnten folgende Verbindungen hergestellt werden: 7-[2-(Aminothioxomethyl)-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-Aminothioxomethyl)-vinylen(z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7- 2-(Aminothioxomethyl)-vinylen(Z)-thioacetamido 7-3-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl Säure; 7-L 2-(Aminothioxomethyl)-vinylen(Z)-thioacetamido 7-3- 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl säure; die analytischen Daten dieser Verbindungen sind identisch mit den in Beispiel 4 angegebenen.
  • Beispiel 7 Zu einer Lösung von 4,52 g des Natriumsalzes der 7-[2-[Aminocarbonil)-amino]-vinylen(z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4 -carbonsäure in 40 ml Aceton und einem Phosphatpuffer (pH 7, 200 ml) fügt man 1,9 g 6-Mercapto-tetrazolo-/ 1,5-b]-pyridazin und anschließend 1,84 g NaHC03, worauf man 6 Stunden bei 60°C rührt. Das ganze wird abgekühlt, mit Äthylacetat versetzt und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Man filtriert das System aus 2 Phasen und trennt die organische Phase ab. Man bringt die wässrige Phase mit 10 %igem NH3 auf den pH-Wert 3 und extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und verdampft sie im Vakuum, wonach man den Rückstand in Äthyläther aufnimmt und in einer Ausbeute von 65 % die 7-t 2- (Aminocarbonyl)-amino 7-vinylen(z)-thioacetamido]-3-[ (tetrazolo-7 1,5-b 7-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhält.
  • Analyse C17H17N9O5S3: berechnet: C 38,99; H 3,27; N 24,08; S 18,37; gefunden: C 38,85; H 3,32; N 23,80; S 18,23.
  • I.R. (KBr) # (C=O) B-Lactam 1780 cm #(C-N) + # (N-H) Amid sec. 1575 cm-1 N.M.R.: (ppm) (DMSO-d6) 3,42 (2H, s, S-CH2) 3,67 (1H, d, 2-CH2) 3,81 (1H, d, 2-CH2) 4,23 (1H, d, 3-CH2) 4,55 (1H, d, 3-CH2) 5,12 (1H, d, 6-H) 5,80 (1H, d-d, 7-H) 5,80 (1H, d-d, =CH-NH)J = 11 Hz (CH=CH) cis 5,85 (2H, s-breit, NH2) 6,95 (1H, m, NIl- Ureido) 7,30 (tH, d-d, =CH-S) 7,81 (1H, d, 8-H Pyridazin) 8,59 (1H, d, 7-H Pyridazin) 9,15 (1H, d, -CONIl).
  • Man stellt die 7-[2-[ (Aminocarbonyl)-amino 7-vinylen(Z)-thioacetamido 7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure her durch Reaktion von 7,04 g 2-[(Aminocarbonyl]-vinylen(z)-thioessigsäure mit 13,12 g des tert-Butylesters der 7-Amino-cephalospronansäure in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid in 250 ml wasserfreiem CH2Cl2. Anschließend geht man vor, wie im Beispiel 1 beschrieben. Nach Hydrolyse mit Trifluoressigsäure und anschließende Reinigung durch Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthyläther erhält man 6,88 g (40 %) des gewünschten Produkts.
  • Analyse C15H18N4O7S2: berechnet: C 41,85; H 4,21; N 13,02; S 14,90; gefunden: C 41,70; H 4,28; N 12,85; S 14,75.
  • I.R. (KBr) »(C=O) ß-Lactam 1770 cm i(C-N) + #(N-H) Amid sec. 1575 cm 1 Zu einer Lösung von 11,8 g 3-(t-Butoxycarbonylmethylthio)-propenoylchlorid in 100 ml Benzollösung, erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, fügt man eine wässrige Lösung von NaN3 (4,06 g in 50 ml) und rührt das so erhaltene zweiphasige System bei Raumtemperatur während 3 Stunden. Am Ende der Reaktion trennt man die beiden Phasen und erwärmt die organische Phase nach dem Trocknen auf 70°C bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung, wobei man das Isocyanat erhält. Man setzt letzteres in Lösung mit wasserfreiem NH3 bei 0°C während 3 Stunden unter Rühren um. Man filtriert die erhaltene Ausfällung und erhält 9,8 g eines weißen Feststoffs (85 %), den man unter Rühren bei 0°C in 20 ml Trifluoressigsäure gießt, worauf die erhaltene Lösung 1 Stunde bei 20°C rührt. Schließlich verdampft man die Trifluoressigsäure und erhält einen festen Rückstand, den man aus CHCl3 kristallisiert (6,70 g; 95 %).
  • Analyse C5Il8N2O3S: berechnet: C 34,08; H 4,58; N 15,90 ; S 18,20; gefunden: C34,15; H 4,62; N 15,83; S 18,11.
  • I.R. (KBr) # (C=O) Säure 1760 cm 1 (0,27,24) #(C=O) Ureido 1650 cm #(C=N) + # (N-H) 1590 cm-1 N.M.R.: (ppm) (DMSO-d6) 3,35 (2H, s, S-CH2)JCH-NH =8 Hz 5,58 (2H, s-breit, 5,70 (2H, d-d, =CH-NH) 6,55 (1H, m, -NH-) 7,20 (1H, d-d, =CH-S)JCH=CH = 10,5 Hz Beispiel 8 Nach der im Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise wurden folgende Verbindungen erhalten: 7-[2-[ (Aminocarbonyl)-amino 7vinylen(Z)-thioacetamido 7-3- -thioacetamido7-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C17H18N10O5S3 gefunden: C 37,73; H 3,45; N 25,37; S 17,63; berechnet: C 37,91; H 3,37; N 26,01; S 17,86.
  • I.R. (KBr) # (C=O) ß-Lactam 1780 cm #(C-N) + # (N-H) 1580 cm-1 N.M.R.: (ppm) -(DMSO-d6) 3,43 (2H, s, S-CH2 3,62 (1H, d, 2-Ch2) 3,80 (1H, d, 2-CH2) 4,15 (1H, d, 3-CH2) 4,51 (1H, d, 3-CH2) 5,10 (1H, d, 6-H) 5,71 (1H, d-d, 7-H) 5,80 (1H, d-d, =CH-NH) 5,83 (2H, s-breit, NIl2 Ureido) 6,35 (1H, s, 7-H Pyridazin) 6,90 (1H, m, NH Ureido) 7,25 (1H, d; =CH-S)J(CH=CH)cis = 11 Hz 7,95 (2H, s-breit, 8-NH2 Pyridazin) 9,20 (1H, d, -CO-NH); 7-[2-[(Aminocarbonyl)-amino]-vinylen(z)-thioacetamido]-3-L-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiom säure; Analyse C15H18N805S 3 berechnet: C 37,03; H 3,75; N 23,03; S 19,77; gefunden: C 37,15; H 3,80; N 22,87; S 19,51.
  • I.R. (KBr) # (C=O) ß-Lactam 1770 cm # (C-N) + # (N-H) 1570 cm-1 7-[2-[ (Aminocarbonyl) amino~/-vinylen(Z)-thioacetamido~/- 3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C16H18N6O5S4: berechnet: C 38,23; H 3,61; N 16,72; S 25,52; gefunden: C 38,11; H 3,86; N 16,50; S 25,31.
  • I.R. (KBr) (C=O) ß-Lactam 1785 cm-1 (C-N) + #(N-H 1575 cm Durch Arbeiten in gleicher Weise konnten die in den anderen Beispielen beschriebenen Verbindungen erhalten werden.
  • Beispiel 9 Zu einer Lösung von 4,72 g 7-(Mercalto-acetamido-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 4,90 ml 0,5 n-NaOH fügt man unter Rühren eine Lösung von 1,04 g ß-Chloracrylamidin in 20 ml Wasser. Man rührt das Ganze 4 Stunden bei Raumtemperatur uns säuert anschließend unter Rühren mit 6 n-HCl bei 0-50C bis zur Erzielung eines pH-Werts von 3,5 an.
  • Man erhält eine Ausfällung, die man filtriert und am Filter mit Wasser und anschließend mit Äthylacetat wäscht. Anschließend reinigt man den Feststoff durch Mazerieren in Xther. Man erhält 3,38 g (65 %) 7-2-Aminoiminomethyl-vinylen(Z) -thioacetamido/-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pxridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C17H18N10O4S3 berechnet: C 39,22; H 3,48; N 26,91; S 18,49; gefunden: C 39,18; H 3,52; N 26,75; S 18,40.
  • I.R. (KBr) ? (C=O) ß-Lactam 1780 cm # (C-N) + # (N-H) 1575 cm-1 Man stellt das ß~Chloracrylamidin her durch Auflösen von 10,5 g ß-Chloracrylamid in 30 ml wasserfreiem CH2Cl2 und tropfenweises Einbringen von 23,8 g Triäthyloxonium-fluoborat, gelöst in 100 ml wasserfreiem CH2Cl2, bei OOC. Man rührt das Ganze eine Stunde bei 0°C und anschließend 8 Stunden bei Raumtemperatur. Am Ende der Reaktion bringt man die Lösung durch Verdampfen auf ein Drittel -ihres Ausgangsvolumens und verdünnt anschließend mit Äther. Man erhält eine Ausfällung, die man filtriert, mit wasserfreiem Xthyläther wäscht und in einem Exsikkator aufbewahrt. Man löst Fluoborat in Äthanol und behandelt es anschließend mit einem Überschuß einer alkoholischen 8 %igen NH3-Lösung. Nach 48 Stunden verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit Wasser auf, worauf man die so erhaltene Lösung mit Sn-NaOH alkalisch macht. Anschließend extrahiert man die wässrige Phase mit dreimal 100 ml Äthylacetat, trocknet die Extrakte, filtriert sie und verdampft sie zur Trockne, wobei man das gewünschte Produkt erhält, das man durch Bildung des Hydrochlorids reinigt. Man erhält so 7,84 g des Produkts in einer Ausbeute von 75 %.
  • Analyse in Form des Hydrochlorids: C3 H 6Cl2N 2: berechnet: C 25,55; H 4,29; N 19,87; Cl 50,29; @@@@@@dea: C @@,60; H 4,28; N 10,75; Cl 50,01; I.R. (flüss.) # (C=N) Amidino 1630 cm # (C=C) 1590 cm-1 N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) Hydrochlorid 6,15 (1H, d, 7,35 (1H, d, =CH-S)J(CH=CH)cis = 11 Hz 8,90 (2H, s-breit, -NH= 9,50 (2H, s-breit, -NH).
  • Beispiel 10 Durch Vorgehen in gleicher Weise, wie im Beispiel 9 beschrieben, konnten folgende Verbindungen hergestellt werden: 7-[2-Aminoiminomethyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C15H18N4O6S2: berechnet: C 43,47; H 4,38; N 13,52; S 15,47; gefunden: C 47,56; H 4,42; N 13,30; S 15,41.
  • I.R. (KBr) 4 (C=O) ß-Lactam 1780 cm 1 # (C=O) Acetoxy 1730 cm 1 # (C-N) + # (N-H) 1570 cm-1 N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) 2,08 (3H, s, -CH3 Acetoxy) 3,40 (2H, d, 2-CH2) 3,60 (1H, d, 2-CH2) 4,65 (1H, d, 3-CH2) 5,05 (1H, d, 3-CH2) 5,25 (1H, d, 6-H) 5,78 (1H, d-d, 7-H) 5,90 (1H, d, 7,78 (1H, d, =CH-S)J(CH=CH)cis = 11 Hz 8,75 (2H, s-breit, NH Amidino) 9,09 (1H, d, 9,35 (2H, s-breit, NH Amidino); 7-t 2-Aminoiminomethyl-vinylen(Z)-thioacetamido 7-3-t (tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C17H17N9O4S3: berechnet: C 40,22; H 3,38; N 24,84; S 18,95; gefunden: C 40,11; H 3,30; N 24,75; S 18,87; I.R. (KBr) # (C=O) ß-Lactam 1770 cm # (C-N) + # (N-H) 1575 cm-1 N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) 3,55 (2H, s, -S-CH2) 3,80 (2H, d-d, 2-CH2) 4,18 (1H, d, 3-CH2) 4,55 (1H, d, 3-CH2) 5,20 (1H, d, 6-H) 7,50 (1H, d-d, 7-H) 5,90 (1H, d, 7,20 (1H, d, =CH-S)J(CH=CH)cis = 11 Hz 7,80 (1H, d, 8-H Pyridazin) 8,60 (1H, d, 7-H Pyridazin) 8,70 (2H, s-breit NH Amidino) 9,05 (1H, d, -CONH) 9,30 (2H, s-breit, NH Amidino); 7-[2-Aminoiminomethyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C15H18N8O4S3: berechnet: C 38,38; H 3,85; N 23,82; S 20,44; gefunden: C 38,55; H 3,71; N 23,69; S 20,31.
  • I.R. (KBr) s (C=O) ß-Lactam 1775 cm 4 (C-N) + # (N-H) 1570 cm 1 7-[2-Aminoiminomethyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C18H16N6O4S4 berechnet: C 39,49; H 3,73; N 17,27; S 26,36; gefunden: C 39,31; H 3,85; N 17,12; S 26,29; I.R. (KBr) # (C=O) ß-Lactam 1780 cm # (C-N) + # (N-H) 1575 cm-1 N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) 2,65 (3H, s, -CH3 am Thiadiazol) 3,52 (1H, d, 2-CH2) 3,58 (2H, s, S-CH2) 3,80 (1H, d, 2-CH2) 4,22 (1H, d, 3-CH2) 4,54 (1H, d, 3-CH2) 5,21 (1H, d, 6-H) 5,68 (1H, d-d, 7-H) 5,90 (1H, d, =CH-C# 7,90 (1H, d, =CH-S)J(CH=CH)cis = 11 Hz 8,62 (2H, s-breit, -NH Amidin) 9,11 (1H, d, -CONH) 9,35 (2H, s-breit, -NH Amidin) Durch Arbeiten in gleicher Weise konnten die in den übrigen Beispielen erhaltenen Verbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 11 Zu einer Lösung von 5,4 g 7ß-(Bromacetamido)-3-[ (tetrazolo-Z 1,5-b 7-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl~7-3-cephem-4-carbonsäure in 100 ml 0,1 n-NaOH fügt man 1,1 g 1-Aminothioxomethyl-2-mercapto-äthylen, gelöst in 210 ml 0,1 n-NaOH. Man rührt das Gemich 2 Stunden bei Raumtemperatur und fügt anschließend 200 ml Xthylacetat zu und säuert unter Rühren mit 6n-HCl bei 0-50C bis zur Erzielung eines pH-Werts von 2 an. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässriqe Schicht unter dreimaliqer Wiederholunq nach Sättiqung mit NaCl. Die vereinten organischen Extrakte werden über Na2S04 getrocknet, auf ein geringes Volumen verdampft und mit Äthyläther verdünnt, wodurch man etwa 4 g 7-[2-(Aminothioxomethyl)-vinylen(Z)-thioacetamido] 3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhält, deren Infrarotspektrum und kernmagnetisches Resonanzspektrum die gleichen Ergebnisse liefern, wie das bereits in Beispiel 3 beschriebene Produkt.
  • Durch Arbeiten nach der gleichen Verfahrensweise konnten die in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 12 Zu einer Lösung von 4,76 g tert-Butyl-7-[2-carboxyvinylen(Z)-thioacetamido 7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in 150 ml wasserfreiem CH2Cl2 fügt man 1,32 g tert-Butyl-carbazat und fügt anschließend 2,06 g Dicyclohexyl-carbodiimid unter Rühren bei 0°C zu. Man rührt weitere 30 Minuten bei OOC und anschließend 6 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert anschließend das Gemisch, verdampft das Filtrat zur Trockne und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemischs von Äthylacetat und Cyclohexan als Eluiermittel. Man erhält so 3,81 g (65 % Ausbeute) tert-Butyl-7-[2-[ (tert-butoxycarbonyl)-hydrazo-carbonyl]-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.
  • Analyse C24H34N4O9S2: berechnet: C 49,13; H 5,84; N 9,55; S 10,93; gefunden: C 49,03; H 5,90; N 9,41; S 10,75; I.R. (KBr) 4 (C=O) ß-Lactam 1785 cm # (C-N) + # (N-H) Amid sec. 1575 cm N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) 1,25 (9H, s, 4-COOtBu) 1,66 (9H, s, NH-COOtBu) 2,10 (311, s, 3-OCOCH3) 3,45 (2H, m, 2-CH2) 3,65 (2H, s, S-CH2) 4,89 (2, m, 3-CH2) 5,23 (1H, d, 6-H) 5,78 (1H, d-d, 7-H) 5,97 (1H, d, =CH-CO) 7,25 (1H, d, =CH-S)J(CH=CH)cis = 11 Hz 8,60 (1H, s-breit, -NH hydrazo) 9,08 (1H, d, -CO-NH) 9,57 (1H, s-breit, -NH-Hydrazo).
  • Man fügt 3,50 g tert-Butyl-7-[2-[(tert-butoxy-carbonyl)-hydrazocarbonyl]-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat zu 20 ml Trifluoressigsäure und rührt das Ganze 1 Stunde bei 200C. Anschließend verdampft man die Trifluoressigsäure unter verringertem Druck in der Kälte und trituriert den Rückstand in Äther. Anschließend filtriert man das Produkt, wäscht es auf dem Filter mit Äther und reinigt durch Kristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthyläther. Man erhält so 2,31 g (90 %) 7-[2-Hydrazino-carbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Analyse C15H18N4O7S2: berechnet C 41,85; H 4,21; N 13,02; S 14,90; gefunden: C 41,70; H 4,32; N 12,71; S 14,66.
  • I.R. (KBr) # (C=O) ß-Lactam 1785 cm # (C-N) + # (N-H) 1570 cm-1 N.M.R. (ppm)(DMSO-d6) 2,06 (3H, s, -CH3 Acetoxy) 3,50 (2H, m, 2-CH2) 3,60 (2H, s, S-CH2) 4,20 (2H, s-breit, -NH2) 4,60 (2H, m, 3-CH2) 5,10 (1H, d, 6-H) 5,60 (1H, d-d, 7-H) 5,93 (1H, d, =CH-CO) 7,53 (1H, d, =CH-S)J(CH=CH) = 11 Hz 8,67 (1H, s-breit -CONH Hydrazin) 9,03 (1H, d, -CONH).
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete tert-Butyl-7-2-carboxyvinylen(Z)-thioacetamido 7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat stellt man aus dem tert-Butylester der 7-Amino-cephalosporansäure her. Zu einer Lösung von 3,24 g 2-Carboxyvinylen(Z)-thioessigsäure in 150 ml wasserfreiem Aceton fügt man tropfenweise bei 0°C unter Rühren und in Anwesenheit von 2,8 ml Triäthylamin eine Lösung von 2,44 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 40 ml wasserfreiem Aceton. Man rührt das Gemisch 1 Stunde bei 0°C und anschließend fügt man tropfenweise bei 0°C eine kühle Lösung des tert-Butylesters der 7-Amino-cephalosporansure in 200 ml wasserfreiem Aceton zu. Man rührt das Gemisch 1 Stunde bei 0°C und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Schließlich verdampft man das Lösungsmittel unter verringertem Druck, nimmt den Rückstand in 100 ml Äthylacetat auf und extrahiert die Lösung mit dreimal 50 ml einer wässrigen Lösung von Bicarbonat. Man säuert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 an, extrahiert die wässrige Phase mit dreimal 50 ml Äthylacetat, trocknet die Lösung über wasserfreiem Na2SO4, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Anschließend läßt man den Rückstand in Äther mazerieren und filtriert, wobei man 5,22 g (55 %) des gewünschten Produkts erhält.
  • Analyse C19H26N2°8S2 berechnet: C 48,09; H 5,50; N 5,90; S 13,49; gefunden: C 48,31; H 5,61; N 5,75; S 13,33.
  • I.R. (KBr) (C=O) ß-Lactam 1780 cm (C-N) + (N-H) 1575 cm N.M.R.: (ppm) (DMSO-d6) 1,21 (9H, s, t.Bu) 1,95 (2H, s, -CH3 Acetoxy) 3,33 (2H, m, -CH2) 3,41 (2H, s, -S-CH2) 4,71 (2H, m, 3-CH2) 5,01 (1H, d, 6-H) 5,57 (1H, d-d, 7-H) 5,85 (1H, d, =CH-CO) = 12 Hz 7,28 (1H, d, =CH-S) (CH=CH)cis 8,95 (1H, d, -CONH).
  • Die 2-Carboxyvinylen(Z)-thioessigsäure stellt man her durch tropfenweisen Zusatz von 6,14 ml einer 70 %igen Lösung von Thioglykolsäure in 29 ml 2n-KOH bei 0°C zu einer Lösung von 4 g Propiolsäure in 25 ml Äthanol, 20 ml Wasser und 29 ml 2n-KOH.
  • Anschließend rührt man das Gemisch eine Stunde bei OOC und 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt erneut bis auf 0°C ab und säuert das Gemisch unter Rühren mit 30 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure an. Anschließend extrahiert man mit dreimal 50 ml thylacetat, wäscht mit einer gesättigten NaCl-Losung, trocknet über Na2SO4, filtriert und verdampft auf ein geringes Volumen. Das gewünschte Produkt kristallisiert aus der resultierenden Lösung durch Abkühlen (7,4 g, Ausbeute 79 %), F = 161 162°C (Zers.).
  • Analyse C5H604S: berechnet: C 37,03; H 3,73; S 19,77; gefunden: C 36,85; H 3,77; S 19,63; I.R. (KBr) # (C=O) Säure 1710 cm 1 # (C=O) II Säure 1690 cm i (C=C) 1565 cm N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) 3,65 (2H, s, S-CH2) 5,83 (1H, d, =CH-CO)J(CH=CH)cis = 10 Hz 7,41 (1H, d, =CH-S).
  • Beispiel 13 Durch Arbeiten in gleicher Weise, wie in Beispiel 12 konnten folgende Verbindungen erhalten werden: 7-[2-Hydrazinocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C17H17N9O5S3: berechnet: C 38,99; H 3,27; N 24,08; S 18,37; gefunden: C 38,71; H 3,38; N 23,61; S 18,03.
  • I.R. (KBr) # (C=O) ß-Lactam 1780 cm-1 # (C-N) + #(N-H) Amid 1580 cm-1 N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) 3,41 (2H, s, -S-CH2) 3,76 (2H, m, 2-CH2) 4,12 (2H, s- breit, -NH2) 4,41 (2H, m, 3-CH2) 5,15 (1H, d, 6-H) 5,70 (1H, d-d, 7-H) 5,75 (1H, d, 8-H Pyradizin) 5,95 (1H, d, =CH-CO) 7,51 (1H, d, =CH-S)J(CH=CH)cis = 10 Hz 8,55 (1H, s-breit 8,68 (1H, d, 7-H Pyridazin) 9,11 (1H, d, -CONH); 7- 2-Hydrazinocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido 7-3-t (tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-(6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C17H18N10O5S3: berechnet: C 37,91; H 3,37; N 26,01; S 17,86; gefunden: C 38,05; H 3,49; N 25,72; S 17,79.
  • I.R. (KBr) # (C=O) ß-Lactam 1775 cm 1 # (C=N) + # (N-H) 1580 cm-1 N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) 3,48 (1H, d, 2-CH2) 3,55 (2H, s, S-CH2) 3,80 (1H, d, 2-CH2) 4,09 (1H, d, 3-CH2) 4,18 (2H, s-breit, -NH2 Hydrazid) 4,45 (1H, d, 3-CH2) 5,14 (1H, d, 6-H) 5,70 (1H, d-d, 7-H) 5,89 (1H, d, =CH-CO) 6,35 (1H, s, 7-H Pyridazin) 7,40 (1H, d, =CH-S)J(CH=CH)cis = 10,5 Hz 7,93 (2H, s, 8-NH2- Pyridazin) 8,51 (1H, s-breit, 9,15 (1H, d, -CONH); 7-[2-Hydrazinocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C15H18N8O5S3: berechnet: C 37,02; H 3,73; N 23,03; S 19,77; gefunden: C 37,18; H 3,90; N 22,85; S 19,51.
  • I.R. (KBr) (C=O) ß-Lactam 1780 cm (C-N) + #(N-H) Amid sec. 1580 cm N.M.R. (ppm) (DMSO-d6) 3,61 (4H, m, 2-CH2 und S-CH2) 3,94 (3H, s, # N-CH3) 4,10 (2H, s-breit, -NH2) 4,31 (2H, m, 3-CH2) 5,11 (1H, d, 6-H) 5,71 (1H, d-d, 7-H) 5,85 (1H, d, =CH-CO) 7,61 (1H, d, =CH-S)J(CH=CH)cis = 11 Hz 8,6 (1H, s-breit, -NH-CO-Hydrazin) 9,21 (1H, d, -CO-NH) 7-[2-Hydrazinocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Analyse C16H18N6O5S4: berechnet: C 38,23; H 3,61; N 16,72; S 25,52; gefunden: C 38,05; H 3,50; N 16,51; S 25,31.
  • I.R. (KBr) # (C=O) ß-Lactam 1780 cm 1 # (C-N) + (N-H) Amid 1570 cm Beispiel 14 Zu einer wässrigen Suspension von 5,23 g 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl]-3-cephem-4-carbonsäure in 80 ml Wasser fügt man eine stöchiometrische Menge von NaHC03, so daß eine völlige Auflösung der Verbindung eintritt. Die vorstehende Lösung wird anschließend lyopholisiert, unter Bildung des Dinatriumsalzes der 7-L-2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-th 7- -thio-acetamido7-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • In analoger Weise wurden die Salze der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen hergestellt.
  • Beispiel 15 Zu einer Lösung von 1,3 g 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thio-acetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure in 30 ml Äthylacetat fügt man eine stöchiometrische Menge einer 30 %igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropylalkohol. Man rührt die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur und verdünnt das Gemisch anschließend mit Petroläther, trennt die erhaltene Ausfällung durch Filtrieren ab und erhält auf diese Weise das Natriumsalz der 7-2-Hydroxyaminocarbonylvinylen (Z) thioacetamido 7-3- (tetrazolo- 1,5-b 7-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • In analoger Weise erhielt die Salze der in den vorausgehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen.
  • Beispiel 16 Man stellt eine injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung her, durch Auflösen von 100 bis 500 mg 7-[Hydroxyaminocarbonyl-vinylen-(Z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in sterilem Wasser und in einer normalen sterilen Salzlösung (1 - 2 ml).
  • In analoger Weise wurden injizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt, die die in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen enthielten.
    Verbind. z A x X B
    1 HO-NH-C- -CH=CH- null -COOH -O-CO-CH3Cli
    ,, .. .
    -COOH -CIiCli- null -COOli
    6'
    3 llO-Nll-C- -Cll=Cll- null -COOH nie2
    6 -s
    4 3 H-C- -CH=CH- null -COOH ii -?i
    6 -s
    Ciiq
    5 HO-N H-'C,- -CH=CIS- null -COOH t
    5 HO-NH-C- -CH=C-S'E-cH,
    6 H N-NH-C- -C)tCH- null -COOH -O-CO-CH3
    0
    7 H,N-NH-C- U=CH- null -COOK
    11112
    .8 H N-NH-L- -CH=CH- null -COOt -C0011
    o o fl
    N
    .9 )1 N-NH-Y- -CH=CH- null -COOH -S-N 111
    0
    10 II H N-Nil-C- -CH=CH- null -COOH -s-C C-C11
    2 6 COOH -S-CS' null 3
    11 ll,\NC, . No .-CH=CH- null -CCOH -O-CO-C;t3
    11211'
    Verbindung HtJ Å n t A
    HrJ I
    12 H2%C- -CH=CH- null -COOH
    . . P
    t3 NZNo -Cll=CIt- null -COOH N112
    II
    14 II 2 H=C H- null -COOH -S-C N
    HNNs . 3
    MN Il-N
    1 O
    .iS - -Cfl=C!1- null -COO?i -S-C C-C£i'
    112N' 3
    16. .H, M-C- -Cfl=C9- null -COOH -O-CO-CH3
    5
    N
    17 H2N-Cia -CFt=Cil- null -COOIfl 4g-Nt
    5
    NH
    18 H N-C- -C!l=Cfl- null O'j
    I- -s
    N-N
    19. ll2N-C11- -CH=CH- null -COOH
    5
    20. ii2N-p1 -CH=CH- null .-COOIi S C S C CH3
    5 5
    21. N-C-Nfl- -C H=C H- null -COOH -O-CO-CH,
    .3
    22. H,H-C-NII- -Cli=CH- null -COOH
    23 II H-C-K)I- -CI=CH- null -COOH
    23 2 o -CII=CH- nul 1
    Verbind. Z A X X X | 6
    24 2 11~N-c-1 -C H=C H - null -COOH
    CI13
    25 }12N-o-NH- -CH=CH- null -COOH -S-C S-CH,
    . v
    26 H2N-2-N It-C-IN H- -CH=CH- null -COOH -O-CO-CH3
    2.ll II .3
    .0
    27 II 112EJ-C-Ntl-C-NH- -C=CH null | -S J7,N - 5
    2 i'l'll Ö 1
    28. N-C-M)1-C-NH- -CH=CH- null -COO!i
    28 Ö to
    29 II N-C-NII-C-N9- -C H=C F1- null -COOH =S-C N
    u II \N'
    NH O CH3
    N -H
    II I
    30 H N-C-NH-C-NI- -CH-C- null -COOH -S-C C-CH,
    2 /ISH (I S/ 3
    0
    7
    3i H N-C-NI1-C- I-CH=CH- null -COOH -O-CO-CH1-
    N-N
    II 11
    ll21{-C-NII-C- CjI=CIj- |nut1 -COO;t C-CH
    0"
    Verbindun Z A X X B
    NH,
    -c:n- ~ -N-- 1 L -COOEt
    2 iS
    ~ . . . . . .
    37 H2t4-N H-C- -CH=CH- 2 -OOOH NH2
    SjÄk
    1 -S
    38 H N-C- -C>CH- 2 -COOS HNJ
    I a
    I 1 -s
    39 H 45 W-CL-CM-CI1- ~CH=CII~ 2 i COOit EN
    26' .
    NH
    40 N2N-9-NH-C1-Nb'- -=CH- 2
    Nfl 0
    Nll
    41 N-C-N-C- -Cfl=cX- 2
    0 o 8 . 6'

Claims (13)

  1. Patentansprüche 1 Verbindungen der allgemeinen Strukturformel worin Z einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe folgender Rest darstellt: -CONH-NH2, -CONHOH, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellt; A den Rest -CII=CH- bedeutet; x die Bedeutung von 0, 1 oder 2 hat; B ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OCOCH3 oder -SHet bedeutet, worin Het sein kann: a) ein heteromomocyclischer Ring mit 5 Atomen, enthaltend mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe von Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei der Ring unsubstituiert sein kann oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Halogene, des Hydroxylrests, C1-C6-Alkyl, Oxo, C1-C6 -Alkoxy, Trihalogenmethyl, einem Rest -SO R2I worin R2 eine C1-C6-Alkylgruppe darstellt, einem Rest R -SO 9-NH-, worin Rv die vorstehende Bedeutung hat,einem Rest worin jedes der Symbole R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe darstellen kann, oder worin R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heteromonocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen, gesättigt oder ungesättigt bilden können, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe -(CEI2)m-COOR1, -CH=CH-COOR1, -(CH2)m-SO3EI, -CH=CIi-SO3H, worin R1, R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und m die Bedeutung von 0 hat oder eine ganze Zahl darstellt, deren Wert von 1 bis 3 variiert; oder b) ein heterobicyclischer Rest, der mindestens 2 Doppelbindungen enthält, wobei jeder der kondensierten heteromonocyclischen Ringe, die gleich oder verschieden sein können, ein heteromonocyclischer Ring mit 5 oder 6 Atomen ist, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe von Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält, wobei der heterobicyclische Rest unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der folgenden Elemente oder Reste: a') Halogene, Hydroxyl, Cyano, Mercapto, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-aliphatisches Acyl, -CH2CN, worin m, R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, -COOR1, worin R1 die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweist, b')'Amino, substituiert durch eine aliphatische C2-C6-Acylgruppe oder durch eine Gruppe -(CH2)m-COOR1, worin m und R1 die vorstehend aufgeführten Bedeutungen aufweisen; c') C1-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Halogene und dem Hydroxylrest; worin m wie vorstehend definiert ist, und R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen; e') -SR1, worin R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweist, -S- CH2CN, -(S)n-CH2-COOR1, worin n die Bedeutung von 0 oder 1 hat, und R1, R3 und R4 die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen aufweisen, und X eine freie oder veresterte Carboxylgruppe darstellt, sowie die in der Human- oder Veterinärpharmazie brauchbaren Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindungen der allgemeinen Strukturformel I nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe -CO-NH-NH2, -CO-NH-OH, darstellt, worin R1 die vorstehend im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist, A eine cis-CH=CH-Gruppe darstellt, x die Bedeutung von 0 hat, B eine Gruppe -S-Het ist, worin Het einen heteromonocyclischen Ring mit 5 Atomen darstellt, ausgewählt aus der Gruppe der Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-,Triazolyl-, Oxadiazolylreste, ggf. substituiert in der vorstehend im Anspruch 1 definierten Weise, oder einen heterobicyclischen Rest darstellt, ausgewählt aus den Tetrazolopyridazinyl-, Tetrazolopyrimidinyl-, Tetrazolopyrazinyl-, Triazolopyridazinyl-, Triazolopyrimidinyl-, Triazolopyrazinyl-, Imidazopyridazinyl-, Pyrazolopyridazinyl-, Furopyridazinyl-, Triazolopyridazinyl-, Thiadiazolopyridazinyl-, Thienopyridazinyl-, Pyrazolopyrimidinyl-, Pyrazolopyrazinyl-, Tetrazolopyridyl-Resten, die unsubstituiert oder substituiert sein können in der im Anspruch 1 angegebenen Weise, X eine Carboxylgruppe in freier Form oder in Form eines Salzes, wie in dem Anspruch 1 beschrieben, darstellt, sowie die in der Human- oder Veterinärpharmazie brauchbaren Salze dieser Verbindungen.
  3. 3. Verbindungen der allgemeinen Strukturformel I nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe -CO-NH-NH2, -CO-NH-OH, darstellt, worin R1 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist, A den cis-CH=CH-Rest darstellt, X die Bedeutung von 0 hat, B eine Gruppe -S-Het darstellt, worin Het eine heteromonocyclische Gruppe mit 5 Atomen bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe der Tetrazolyl- und Thiadiazolylreste, gegebenenfalls in der in Anspruch 1 definierten Weise substituiert, oder eine Tetrazolopyridanzinylgruppe, gegebenenfalls substituiert in der im Anspruch 1 angegebenen Weise, X eine Carboxylgruppe in freier Form oder in Salzform wie im Anspruch 1 definiert darstellt, sowie die in der Human- oder Veterinärpharmazie brauchbaren Salze dieser Verbindungen.
  4. 4. 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7--Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamidoJ-3-( tetrazolo[1,5-b]pyrazidin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolonl,5-bçpyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure; 7-f2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetarnidoJ-3-f(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazoS2-yl)-thiomethylJ-3-cephem-4-carbonsäure; sowie die in der Human- und Veterinärpharmazie brauchbaren Salze dieser Verbindungen.
  5. 5. 7-j 2-Hydrazinocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido 7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7- 2-Hydrazinocarbonyl-vinylen (Z) -thioacetamido7--3-[(tetrazolo[1,5-b]pyrazidin-5-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(tetrazoloL 1,5-b7-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-Hydroxyaminocarbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure; sowie die in der Human- oder Veterinärpharmazie brauchbaren Salze dieser Verbindungen.
  6. 6. 7-[2-Aminoiminomethyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-Aminoiminomethyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyrazidin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-Aminoiminomethyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl säure; 7-[2-Aminoiminomethyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-Aminoiminomethyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b] pyrazidin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; sowie die in der Human- und Veterinärpharmazie brauchbaren Salze dieser Verbindungen.
  7. 7. 7-[2-Aminoiminomethyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7- 2-(Aminothioxomethyl)-vinylen-(Z)-thioacetamido 7-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyrazidin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7- 2-(Aminothioxomethyl)-vinylen(Z)-thioacetamido7-3-[(tetrazolo[1,5-b]-pyrazidin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-Aminothioxomethyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-Aminothioxomethyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; sowie die in der Human- oder Veterinärpharmazie brauchbaren Salze dieser Verbindungen.
  8. 8. 7-[2-[(Aminocarbonyl)-amino]-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[(Aminocarbonyl)-amino]-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyrazidin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[(Aminocarbonyl)-amino]-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyrazidin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[(Aminocarbonyl)-amino]-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-L (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[(Aminocarbonyl)-amino]-vinylen(Z)-thioacetamido]-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl 7-3-cephem-4-carbonsäure; sowie die in der Human- oder Veterinärpharmazie brauchbaren Salze dieser Verbindungen.
  9. 9. 7-[2-[- L (Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl 7-amino 7-vinylen-(Z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl]-aminio]-vinylen-(Z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyrazidin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-t2-f [(Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl2-amino2-vinylen(Z)-thioacetamido)-3-f( tetrazolof, 5-bJ-pyridazin-8-amino-6-yl )-thiomethyl ]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl]-aminio]-vinylen-(Z)-thioacetamido 7-3-t (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl]-aminio]-vinylen-(Z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,2,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; sowie die in der Human- oder Veterinärpharmazie brauchbaren Salze dieser Verbindungen.
  10. 10. 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbonyl]-vinylen-(Z)-thioacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbonyl]-vinylen-(Z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyrazidin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbonyl]-vinylen-(Z)-thioacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyrazidin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbonyl]-vinylen-(Z)-thioacetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-6-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbonyl]-vinylen-(Z)-thioacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; sowie die in der Human- oder Veterinärphramazie brauchbaren Salze dieser Verbindungen.
  11. 11. 7-[2-Hydrazinocarbonyl-vinylen-(Z)-sulfinylacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyrazidin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 11. 7-[2-Hydrazinocarbonyl-vinylen-(Z)-sulfonylacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyrazidin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsäure; 7-1 2-(Aminothioxomcthyl)-vinylen-(Z)-sulfonacetamido 7-3-[ (tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-t 2- (Aminocarbonyl)-amino 7-vinylen-(Z)-sulfonyl-acetamido7-3-[tetrazolo-[1,5-b]-piridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminoiminomethyl)-aminocarbonyl]-amino]-vinylen-(z)-sulfonylacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7-[2-[[(Aminocarbonyl)-amino]-carbomyl]-vinylen-(z)-sulfonylacetamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-8-amino-6-yl)-thimethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; sowie die in der Human- oder Veterinärpharmazie brauchbaren Salze dieser Verbindungen.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II worin X und B die vorstehend im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und E eine Aminogruppe oder eine Gruppe -N=C=W darstellt, worin W ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, oder ein reaktives Derivat einer derartigen Verbindung mit einer Säure der Formel III worin x, Z und A die vorstehend im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder mit einem reaktiven Derivat einer derartigen Säure umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IV worin X und B die vorstehend im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, und Y ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V Z-A-SII (V) worin Z und A die vorstehend im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen oder mit einem reaktiven Derivat einer derartigen Verbindung umsetzt, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin x die Bedeutung von 0 hat oder c) eine Verbindung der Formel VI worin X und B die vorstehend im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder ein reaktives Derivat einer derartigen Verbindung, mit einer Verbindung der Formel VII Z-A-Y' (VII) worin Z und A die vorstehend im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und Y' ein Halogenatom oder den Rest eines aktiven Esters eines Alkohols darstellt, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin x die Bedeutung von 0 hat, umsetzt, oder d) eine Verbindung der Formel VIII worin x, Z, A und X die vorstehend im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen oder ein Salz einer derartigen Verbindung, mit einer Verbindung der Formel IX H-S-Het (IX) worin Het die vorstehend im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist oder mit einem Salz einer derartigen Verbindung umsetzt, oder e) eine Verbindung der Formel worin A, x, X und B die vorstehend im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und Z' eine Carboxylgruppe darstellt oder ein reaktives Derivat einer derartigen Verbindung, mit einer Verbindung der Formel XI H2N-R' (XI) worin R' eine Iiydroxylgruppe oder eine Alninogruppe, gegebenenfalls geschützt, darstellt, umsetzt, wobei nach Abspaltung der Schutzgruppen, falls solche vorhanden waren, Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin Z eine Gruppe -CONHOH darstellt, bzw. Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin Z eine Gruppe -CONHNII darstellt; oder f) eine Verbindung der Formel XII worin Z" eine Gruppe -C=N oder bedeutet, und A, x, X und B die vorstehend im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit H2S oder P2S5 umsetzt, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin Z eine Gruppe darstellt, oder g) eine Verbindung der Formel XIII worin A, x, X und B die vorstehend im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder eine Verbindung der Formel XIV worin R2, A, x, X und B die vorstehend im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder ein Salz einer derartigen Verbindung, mit einem Amin der Formel R1-Nll2, worin R1 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist, umsetzt, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, worin Z eine Gruppe darstellt, bzw. Verbindungen der Formel I, worin Z eine Gruppe darstellt, worin R1 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist, und gegebenenfalls die nach einem der Verfahren a) bis g) erhaltenen Verbindungen in in der Human- oder Veterinärpharmaz je brauchbare Salze umwandelt und/oder gegebenenfalls die Verbindungen aus ihren Salzen freisetzt und/oder gegebenenfalls ein Isomerengemiscii in die einzelnen Isomeren aufspaltet.
  13. 13. P1iarmazeutische Zusammensetzungen, geeignet für die Human-oder Veterinärtherapie, entllaltend mindestens eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, sowie ein in der Human- oder Veterinärpharmazie brauchbares Verdünnungsmittel und/oder einen in der Human- oder Veterinärpharmazie brauchbaren Exzipienten.
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