KR20000052537A - 5-리폭시게네이즈 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

5-리폭시게네이즈 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환된다.
본 발명에 따라서 제조된 5-리폭시게네이즈(5-lipoxygenase) 저해제는 리폭시게네이즈 효소의 작용에 대한 선택적인 저해제이고, 이는 포유동물에서 염증성 질환, 알레르기 질환 및 심혈관계 질환의 치료 또는 경감에 유용하다.

Description

5-리폭시게네이즈 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체{PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING 5-LIPOXYGENASE INHIBITORS}
본 발명은 5-리폭시게네이즈(5-lipoxygenase) 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제조된 5-리폭시게네이즈는 1997년 6월 13일자로 출원되었으나 지금은 포기된 미국 특허 출원 제 08/809,901호의 연속 출원인 미국 특허 출원 제 09/020,0140호에 개시되어 있다. 상기 계류중인 출원은 "5-리폭시게네이즈 저해제"란 명칭을 갖고, 그의 전체가 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명에서는 리폭시게네이즈 효소의 작용에 대해 선택적으로 저해하는 화합물을 제조하기 위한 신규한 방법 및 중간체를 제공하고자 한다.
본 발명에 따라 제조된 5-리폭시게네이즈 저해제는 리폭시게네이즈 효소의 작용에 대한 선택적인 저해제이며, 포유동물에서 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 심혈관계 질환을 치료하거나 경감시키는데 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 C1-C5알킬 알콜내에서 설폰산과 반응시키고, 알콜보다 극성이 적은 유기 용매를 첨가함으로써 화학식 1a의 화합물을 석출시킴을 포함하는, 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1a
상기 식에서,
A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환된다.
산은 메탄설폰산이고, 유기 용매는 디이소프로필 에테르 또는 에틸아세테이트이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 알콜 용매내에서 수산화물과 반응시킴으로써 제조된다:
상기 식에서,
A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환된다.
수산화물은 수산화 칼륨이고, 알콜은 3급 부틸 알콜이다.
본 발명의 추가의 양상에서, 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 유기산 또는 무기산(mineral acid)과 반응시킴으로써 제조된다:
상기 식에서,
A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환되고,
R은 C1-C6알킬이다.
산은 아세트산, 황산, 포름산 또는 p-톨루엔설폰산이다. 바람직한 산은 포름산이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 5의 화합물을 과량의 아미노 아세트알데히드 아세탈과 반응시킴으로써 제조된다:
상기 식에서,
A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환되고,
X는 Cl, Br, I 또는 OCH3이다.
아미노 아세트알데히드 아세탈은 아미노 아세트알데히드 디메틸 아세탈 또는 아미노 아세트알데히드 디에틸 아세탈이다.
본 발명의 추가의 양태에서, X가 Cl, Br 또는 I인 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 불활성 용매내에서 오할로겐화인과 반응시킴으로써 제조된다:
상기 식에서,
A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환된다.
화학식 5의 화합물은 또한 화학식 6의 화합물을 (CH3)3O+BF4 -와 반응시켜 X가 OCH3인 중간체를 형성함으로써 제조될 수 있다.
오할로겐화인은 오염화인, 오요오드화인 또는 오브롬화인이고, 용매는 톨루엔이다. 바람직한 A는 CH3이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 8의 화합물을 불활성 용매내에서 과량의 4-아미노-티오페놀 및 염기와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻고, 추가로 화학식 7의 화합물을 산 할라이드 또는 무수물로 아실화시킴으로써 제조된다:
상기 식에서,
X는 Cl, Br 또는 I이다.
화학식 6의 화합물을 제조하는 또다른 보다 바람직한 방법은 화학식 8의 화합물을 불활성 용매내에서 과량의 4-아미도-티오페놀 및 염기와 반응시키는 것이다:
화학식 8
상기 식에서,
X는 Cl, Br 또는 I이다.
4-아미도 티오페놀은 4-아세트아미도 티오페놀이다. 용매는 NMP 또는 DMSO이다.
염기는 탄산나트륨/탄산세슘이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 8의 화합물은 하기 화학식 9의 화합물을 불활성 용매내에서 비스-2-클로로에틸 에테르, 알칼리성 염기 및 상간 이동 촉매와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
X는 Br, Cl 또는 I이다.
상간 이동 촉매는 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트이다. 염기는 수산화 나트륨이다.
불활성 용매는 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 7의 신규한 화합물에 관한 것이다:
화학식 7
본 발명은 또한 하기 화학식 6의 신규한 화합물에 관한 것이다:
화학식 6
상기 식에서,
A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 5의 신규한 화합물에 관한 것이다.
화학식 5
상기 식에서,
A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환되고,
X는 Cl, Br, I 또는 OCH3이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 4의 신규한 화합물에 관한 것이다:
화학식 4
상기 식에서,
A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환되고,
R은 C1-C6알킬이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1a의 신규한 화합물에 관한 것이다:
화학식 1a
상기 식에서,
A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환된다.
바람직한 화합물은 하기 화학식 1b의 화합물이다:
이러한 신규한 화합물들은, 포유동물에서 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 심혈관계 질환의 치료 또는 경감에 유용한 5-리폭시게네이즈 저해제 및 이들을 포함한 약학 조성물의 제조에 사용된다.
신규한 합성 방법이 하기 반응식 1a 및 1b에 나타나 있다.
테트라하이드로푸란중 3-브로모페닐 아세토니트릴을 수성 NaOH, 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트 및 비스-2-클로로-에틸 에테르로 처리하여 화학식 8의 아릴 브로마이드 화합물이 제공된다.
화학식 8의 아릴 브로마이드 화합물을 에테르 4-아미노티오페놀로 처리하여 화학식 7의 아닐린 화합물을 제공하고, 이어 아실화시키거나 4-아미도티오페놀로 처리하여 화학식 6의 아미드 화합물을 제공한다. 화학식 6의 화합물을 오할로겐화인과 함께 가열하여 화학식 5의 화합물을 제공하고, 이를 아미노 아세트알데히드 알킬 아세탈로 처리하여 화학식 4의 아미딘 화합물을 제공함으로써 화학식 6의 아미도 그룹의 변형에 의해 이미다졸 작용기를 혼입시킨다. 화학식 4의 아미딘 화합물은 호변이성체의 혼합물로서 존재하는데, 이를 단리시키지 않고 바로 산-유도된 환화 작용을 적용시켜 화학식 3의 이미다졸 화합물을 제공한다. 화학식 3의 이미다졸 화합물의 니트릴 작용기를 후속적으로 가수분해하여 화학식 2의 5-리폭시게네이즈 저해제 화합물을 제공한다. 바람직한 염 형태는 화학식 2의 화합물을 메탄설폰산으로 처리하여 화학식 1a의 화합물을 제공함으로써 발견된다.
본 발명의 신규한 방법은 본원에 참고로 전체가 인용된 미국 특허 출원 제 09/020,0140 호에 기술된 바와 같은 분자에 설파이드 결합을 도입하기 위한 이전의 두 가지의 고비용의 팔라듐(O) 커플링 반응을 제거한다. 또한, 상기 바람직한 황 원자는 TIPS-티올 시약(TIPS는 트리소프로필 실릴이다)(이는 독성 황화수소 및 고가의 TIPS-클로라이드로부터 제조된다)에 의해 미리 도입되었다.
A가 CH3인 화학식 1a의 화합물은 포유동물에서 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 심혈관계 질환을 치료하거나 경감시키는데 유용한 5-리폭시게네이즈 저해제의 바람직한 염 형태이다. 특히, 화학식 1a의 화합물은 염증성 질환의 치료 또는 경감에 유용하다.
유용한 5-리폭시게네이즈 저해제는 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다.
상술된 다양한 증상의 치료에 있어서, 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간 대상에게 단독으로, 또는 바람직하게는 표준 약제 관행에 따른 약학 조성물중의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다. 화합물은 경구 또는 비경구적으로 통상의 방식으로 투여될 수 있다.
염증성 질환을 예방하거나 치료하기 위해 본 화합물을 인간 대상에게 투여할 경우, 경구 투여 범위는 단일 용량으로 또는 분할된 용량으로 1일당 치료될 대상의 체중 1kg당 약 0.1 내지 10mg이고, 바람직하게는 약 0.1 내지 4mg/kg/일이다. 비경구적 투여가 요망될 경우, 효과적인 투여량은 1일당 치료될 대상의 체중 1kg당 약 0.05 내지 5mg이다. 몇몇 경우, 이들 제한 범위를 벗어나는 투여량을 사용할 필요가 있을 수 있는데, 이는 투여량이 개개 환자의 연령, 체중 및 반응 뿐만 아니라 환자의 증상의 위중성 및 투여되는 특정 화합물의 효능에 따라 달라져야 하기 때문이다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 정제, 분말, 로젠지(lozenge), 시럽 또는 캡슐 또는 수용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 경구적 사용을 위한 정제의 경우, 통상 사용되는 담체로는 락토오즈 및 옥수수 전분이 포함된다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제가 통상적으로 첨가된다. 캡슐의 경우, 유용한 희석제는 락토오즈 및 건조된 옥수수 전분이다. 수성 현탁액이 경구적 사용을 위해 요구될 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 필요할 경우, 특정한 감미제 및/또는 방향제가 첨가될 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내로 사용하는 경우, 활성 성분의 멸균 용액이 보통 제조되고, 용액의 pH는 적절하게 조정되고 완충되어야 한다. 정맥내로 사용할 경우, 용질의 총 농도는 제제를 등장성으로 만들도록 조절되어야 한다.
또한, 특히 천식을 치료하는 경우에, 본 발명의 화학식 1a의 화합물은 흡입에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 표준 관행에 따라서 분무제 또는 미스트(mist)로서 투여된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나 이의 세부사항에 한정되지 않는다.
실시예 1
4-(3-브로모-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보니트릴
THF(300ml)중 3-브로모페닐아세토니트릴(51g)을 40% 수성 NaOH(470ml), 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(9g)로 처리하고 비스-2-클로로에틸 에테르(32ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하고, 이어 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(400ml)로 희석시키고, 5% HCl(200ml), 물(200ml) 및 포화 NaHCO3로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하여 조질의 CP-399,554를 왁스성 고형분(75.4g)으로서 제공하였다. 고형분을 1:1의 이소프로필 에테르 및 헥산의 혼합물(100ml)중에 슬러리화시켜 4-(3-브로모-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보니트릴(55.3g, 80%의 수율)을 제공하였다.
실시예 2
4-[3-(4-아미노-페닐 설파닐)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보니트릴
4-(3-브로모-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보니트릴(1334g), Na2CO3(363.6g), Cs2CO3(223.1g) 및 아미노티오페놀(62.8g)을 130℃에서 24시간 동안 N-메틸 피롤리디논(2.3L)내에서 가열하였다. 추가의 아미노티오페놀(35.6g)을 첨가하고 추가로 8시간 동안 계속해서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물(6.8L)에 붓고 여과하였다. 생성물을 물(2.5L)에 현탁시키고, 다시 여과하고, 물(1.5L)로 세척하였다. 이어, 생성물을 EtOH(0.5L)에 슬러리화시키고, 여과하고, 40℃/20밀리바에서 건조시켜 4-[3-(4-아미노-페닐 설파닐)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보니트릴(134.3g, 86%의 수율)을 수득하였다.
실시예 3
N-[4-[3-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐 설파닐]-페닐]-아세트아미드
4-(3-브로모-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보니트릴(1.33g)을 N-메틸 피롤리디논(15ml)내에서 Na2CO3(1.59g), Cs2CO3(0.651g) 및 4-아세트아미도 티오페놀(1g)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 얼음물에 부었다. 고형분으로서 석출된 생성물을 흡인 여과에 의해 수거하였다. 고형분을 etOAc 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 N-[4-[3-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐 설파닐]-페닐]-아세트아미드(1.4g, 80%의 수율)를 제공하였다.
실시예 2와 3의 조합
N-[4-[3-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐 설파닐]-페닐]-아세트아미드
4-[3-(4-아미노-페닐 설파닐)-페닐]-테트라하이드로-피란-카보니트릴(93.57g) 및 Et3N(53.1ml)를 EtOAc(1.23L)에 용해시키고, 50 내지 60℃로 가열하였다. 상기 용액에 EtOAc(73ml)중 아세틸 클로라이드(27.7ml)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc(3×150ml)로 세척하였다. 합친 EtOAc 용액을 물(0.5L), 반 포화된 수성 Na2CO3(2×0.5L), 물(0.5L) 및 포화 수성 NaCl(0.25L)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 40℃에서 증발시켰다. 조질의 생성물을 환류중의 EtOH(0.52L)로부터 재결정화시키고, 냉각시키고, 여과하고 40℃/20밀리바에서 건조시킨 후 N-[4-[3-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일)-페닐 설파닐]-페닐]-아세트아미드(55.27g, 52%의 수율)를 수득하였다.
실시예 4
4-[3-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐 설파닐]-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보니트릴
N-[4-[3-(4-아미노-페닐 설파닐)-페닐]-테트라하이드로-피란-카보니트릴(49.77g)을 톨루엔(545ml)에 용해시키고, 공비하에 60℃로 가열하였다. 상기 용액으로부터, 20ml의 용매를 공비시켜 잔류수를 제거하였다. PCl5(35.0g)을 용액에 일부분씩 첨가하였다. 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 용매를 증류시켰다. 잔여물을 10℃로 냉각시키고, EtOAc(500ml)중 Et3N(19.8ml) 및 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(15.2ml)의 혼합물을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 10℃에서 30분 동안 교반하고, 이어 추가로 EtOAc(150ml)를 첨가하였다. 혼합물을 물(360ml)로 세척하고, 이어 포화 수성 NaCl(150ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4(52g)로 건조시키고, 50℃에서 증발시켰다. 잔류물을 포름산(250ml)내에 용해시키고, 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 50℃/100밀리바에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 10% 수성 시트르산(400ml) 및 EtOAc(200ml)내에 용해시켰다. 수성층을 EtOAc(350ml)로 추출하였다. 수성층의 pH를 반 포화된 K2CO3용액(175ml)으로 9 내지 10으로 조정하고, 용액을 EtOAc(200ml)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4(48g)로 건조시키고, 50℃/100밀리바에서 증발시키고, 용출액으로서 CH2Cl2/10% MeOH를 사용하여 실리카 패드를 통해 여과시켜 4-[3-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐 설파닐]페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보니트릴(27.6g, 55%의 전체 수율)을 수득하였다.
실시예 5
4-[3-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐 설파닐]페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 아미드
4-[3-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐 설파닐]페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보니트릴(27.35g)을 50℃에서 t-BuOH(280ml)내에 용해시켰다. 용액에, KOH(12.28g)를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 물(180ml)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 50℃에서 건조시켜 4-[3-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐 설파닐]페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 아미드(17.52g, 55%의 전체 수율)를 수득하였다.
실시예 6
4-[3-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐 설파닐]페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 아미드 메틸 설포네이트
4-[3-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐 설파닐]페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 아미드(5.05g)를 실온에서 MeOH(39ml)에 현탁시켰다. 모든 물질이 용해될 때까지 상기 현탁액에 메탄설폰산을 적가하였다. 수득된 용액을 여과하고, 여과기를 MeOH(20ml)로 세척하였다. 합친 MeOH 용액을 실온에서 디이소프로필에테르(280ml)로 처리하였다. 하룻밤 교반하였을 때, 결정이 형성되었고, 이를 여과하여 수거하고 40℃/19밀리바에서 건조시켜 4-[3-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐 설파닐]페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 아미드 메틸 설포네이트(4.85g, 77%의 수율)를 수득하였다.
본 발명에 따라서, 염증성 질환, 알레르기 질환 및 심혈관계 질환의 치료 또는 경감에 유용한 5-리폭시게네이즈 저해제를 제조하기 위한 신규한 방법 및 중간체가 제공되었다.

Claims (30)

  1. a. 하기 화학식 2의 화합물을 C1-C5알킬 알콜내에서 설폰산과 반응시키고,
    b. 상기 알콜보다 극성이 적은 유기 용매를 첨가함으로써 하기 화학식 1a의 화합물을 석출시킴을 포함하는,
    화학식 1a의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1a
    화학식 2
    상기 식에서,
    A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    산이 메탄설폰산인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    유기 용매가 디이소프로필 에테르 또는 에틸아세테이트인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 3의 화합물을 알콜 용매내에서 수산화물과 반응시킴으로써 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 3
    상기 식에서,
    A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환된다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    수산화물이 수산화 칼륨인 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    알콜이 3급 부틸 알콜인 방법.
  7. 제 4 항에 있어서,
    하기 화학식 4의 화합물을 유기산 또는 무기산(mineral acid)과 반응시킴으로써 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 4
    상기 식에서,
    A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환되고,
    R은 C1-C6알킬이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    산이 아세트산, 황산, 포름산 또는 p-톨루엔설폰산인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    바람직한 산이 포름산인 방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    하기 화학식 5의 화합물을 과량의 아미노 아세트알데히드 아세탈과 반응시킴으로써 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 5
    상기 식에서,
    A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환되고,
    X는 Cl, Br, I 또는 OCH3이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    아미노 아세트알데히드 아세탈이 아미노 아세트알데히드 디메틸 아세탈 또는 아미노 아세트알데히드 디에틸 아세탈인 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    하기 화학식 6의 화합물을 불활성 용매중에서 오할로겐화인과 반응시킴으로써 X가 Cl, Br 또는 I인 화학식 5의 화합물을 제조하거나, 또는 화학식 6의 화합물을 (CH3)3O+BF4 -와 반응시켜 중간체를 형성함으로써 X가 OCH3인 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 6
    상기 식에서,
    A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환된다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    오할로겐화인이 오염화인, 오요오드화인 또는 오브롬화인이고, 용매가 톨루엔인 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    하기 화학식 8의 화합물을 불활성 용매중에서 과량의 4-아미노-티오페놀 및 염기와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 형성하고, 추가로 화학식 7의 화합물을 산 할로겐화물 또는 무수물로 아실화시킴으로써 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 7
    화학식 8
    상기 식에서,
    X는 Cl, Br 또는 I이다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    아실화제가 아세틸 클로라이드인 방법.
  16. 제 12 항에 있어서,
    하기 화학식 8의 화합물을 불활성 용매중에서 과량의 4-아미도-티오페놀 및 염기와 반응시킴으로써 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 8
    상기 식에서,
    X는 Cl, Br 또는 I이다.
  17. 제 16 항에 있어서.
    4-아미도 티오페놀이 4-아세트아미도 티오페놀인 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    용매가 NMP 또는 DMSO인 방법.
  19. 제 16 항에 있어서,
    염기가 탄산나트륨 또는 탄산세슘인 방법.
  20. 제 14 항에 있어서,
    염기가 탄산나트륨 또는 탄산세슘인 방법.
  21. 제 14 항에 있어서,
    용매가 DMSO 또는 NMP인 방법.
  22. 제 16 항에 있어서,
    하기 화학식 9의 화합물을 불활성 용매중에서 비스-2-클로로에틸 에테르, 알칼리성 염기 및 상간 이동 촉매와 반응시킴으로써 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 9
    상기 식에서,
    X가 Br, Cl 또는 I인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    불활성 용매가 테트라하이드로푸란과 물의 혼합물이고, 염기가 수산화나트륨이고, 상간 이동 촉매가 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트인 방법.
  24. 하기 화학식 7의 화합물:
    화학식 7
  25. 하기 화학식 6의 화합물:
    화학식 6
    상기 식에서,
    A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환된다.
  26. 하기 화학식 5의 화합물:
    화학식 5
    상기 식에서,
    A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환되고,
    X는 Cl, Br, I 또는 OCH3이다.
  27. 하기 화학식 4의 화합물:
    화학식 4
    상기 식에서,
    A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환되고,
    R은 C1-C6알킬이다.
  28. 하기 화학식 1a의 화합물:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    A는 C1-C6알킬 또는 아릴이고, 이는 F, Cl, Br, OCH3, C1-C3알킬 또는 벤질에 의해 일- 또는 이-치환된다.
  29. 하기 화학식 1b의 화합물:
    화학식 1b
  30. 하기 화학식 8의 화합물:
    화학식 8
    상기 식에서,
    X는 Br 또는 Cl이다.
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