JP2004002415A - ５−リポキシゲナーゼ阻害剤を製造するための方法及び中間体 - Google Patents
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Abstract
【課題】５−リボキシゲナーゼ阻害剤及び中間体の製造方法を提供する。
【解決手段】下記式
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を製造する。好ましい化合物では、ＡはＣＨ３である。
【効果】本発明にしたがって製造される５−リボキシゲナーゼ阻害剤は、リボキシゲナーゼ酵素の作用を選択的に阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー及び心血管病を治療又は緩和するのに有用である。
【選択図】 なし
【解決手段】下記式
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を製造する。好ましい化合物では、ＡはＣＨ３である。
【効果】本発明にしたがって製造される５−リボキシゲナーゼ阻害剤は、リボキシゲナーゼ酵素の作用を選択的に阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー及び心血管病を治療又は緩和するのに有用である。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤を製造するための方法及び中間体に関する。本発明にしたがって製造される５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、放棄された１９９７年６月１３日に出願された０８／８０９，９０１の継続出願である米国特許出願第０９／０２０，０１４０号において開示されている。この係属出願の名称は「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」であり、参照として本明細書に完全に取り入れられる。
【０００２】
本発明にしたがって製造される５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を選択的に阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー及び心血管病を治療又は緩和するのに有用である。
【０００３】
本発明は、下式
【０００４】
【化４】
【０００５】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を製造する方法に関するものであり、当該方法は、下式
【０００６】
【化５】
【０００７】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアルコール中スルホン酸と反応させる工程；
及びアルコールに比べてより極性の低い有機溶媒を添加することによって、式Ｉで表される化合物を沈殿させる工程を含む。
【０００８】
酸はメタンスルホン酸であり、有機溶媒はジイソプロピルエーテル又は酢酸エチルである。
本発明の更なる態様では、式ＩＩで表される化合物は、アルコール溶媒中において、下式
【０００９】
【化６】
【００１０】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を、水酸化物と反応させることによって製造される。
【００１１】
水酸化物は水酸化カリウムであり、アルコールは第三ブチルアルコールである。
本発明の更なる態様では、式ＩＩＩで表される化合物は、下式
【００１２】
【化７】
【００１３】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を、有機酸又は無機酸と反応させることによって製造される。
【００１４】
酸は、酢酸、硫酸、蟻酸又はＰ−トルエンスルホン酸である。好ましい酸は、蟻酸である。
本発明の更なる態様では、式ＩＶで表される化合物は、下式
【００１５】
【化８】
【００１６】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）であり、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はＯＣＨ３である）で表される化合物を、過剰のアミノアセトアルデヒドアセタールと反応させることによって製造される。
【００１７】
アミノアセトアルデヒドアセタールは、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール又はアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールである。
本発明の更なる態様では、式Ｖで表される化合物（式中、ＸはＣｌ，Ｂｒ又はＩである）は、不活性溶媒中で、下式
【００１８】
【化９】
【００１９】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を、五ハロゲン化燐と反応させることによって製造される。式Ｖで表される化合物は、式ＶＩで表される化合物を（ＣＨ３）３Ｏ＋ＢＦ４ −と反応させて、ＸがＯＣＨ３である中間体を生成させることによって製造することもできる。
【００２０】
五ハロゲン化物は五塩化燐、五沃化燐又は五臭化燐であり、溶媒はトルエンである。好ましいＡはＣＨ３である。
本発明の更なる態様では、式ＶＩで表される化合物は、不活性溶媒中で、塩基と一緒に、下式
【００２１】
【化１０】
【００２２】
（式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである）で表される化合物を、過剰の４−アミノ−チオフェノールと反応させて、下式
【００２３】
【化１１】
【００２４】
で表される化合物を生成させ、更に、式ＶＩＩで表される化合物を、酸ハロゲン化物又は酸無水物によるアシル化によって処理することにより製造される。
式ＶＩで表される化合物を製造する別の更に好ましい方法は、不活性溶媒中で、塩基と一緒に、下式ＶＩＩＩ
【００２５】
【化１２】
【００２６】
（式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである）で表される化合物を、過剰の４−アミドチオフェノールと反応させる方法である。
４−アミドチオフェノールは、４−アセトアミドチオフェノールである。溶媒は、ＮＭＰ又はＤＭＳＯである。
【００２７】
塩基は、炭酸ナトリウム／炭酸セシウムである。
本発明の更なる態様では、式ＶＩＩＩで表される化合物は、不活性溶媒中において、下式
【００２８】
【化１３】
【００２９】
（式中、Ｘは、Ｂｒ，Ｃｌ又はＩである）で表される化合物を、ビス２−クロロエチルエーテル、アルカリ金属塩基（ａｌｋａｌｉｎｅ ｂａｓｅ）及び相間移動触媒と一緒に反応させることによって、製造することができる。
【００３０】
相間移動触媒は、硫酸水素テトラブチルアンモニウムである。塩基は、水酸化ナトリウムである。
不活性溶媒は、テトラヒドロフランと水との混合物である。
【００３１】
また、本発明は、下式
【００３２】
【化１４】
【００３３】
で表される新規な化合物にも関する。
また、本発明は、下式
【００３４】
【化１５】
【００３５】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される新規な化合物にも関する。
【００３６】
また、本発明は、下式
【００３７】
【化１６】
【００３８】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）であり、Ｘは、Ｉ，Ｂｒ，Ｃｌ又はＯＣＨ３である）で表される新規な化合物にも関する。
【００３９】
また、本発明は、下式
【００４０】
【化１７】
【００４１】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）であり、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で表される新規な化合物にも関する。
【００４２】
また、本発明は、下式
【００４３】
【化１８】
【００４４】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される新規な化合物にも関する。
【００４５】
好ましい化合物は、
【００４６】
【化１９】
【００４７】
である。
これらの新規な化合物は、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー及び心血管病の治療又は緩和に有用である５−リポキシゲナーゼ阻害剤及びそれらの医薬組成物の製造において用いられる。
【００４８】
新しいプロセス合成は、下記の反応スキーム１に示してある。
【００４９】
【化２０】
【００５０】
【化２１】
【００５１】
テトラヒドロフラン中３−ブロモフェニルアセトニトリルを、水酸化ナトリウム水溶液、硫酸水素第三ブチルアンモニウム及び２−クロロ−エチルエーテルで処理して、式ＶＩＩＩで表される臭化アリール化合物を生成させる。
【００５２】
臭化アリール化合物ＶＩＩＩを、エーテル４−アミノチオフェノールで処理して、アニリン化合物ＶＩＩを生成させ、次に、アシル化によって、又は４−アミノチオフェノールによって、アミド化合物ＶＩを生成させる。五ハロゲン化燐と一緒に化合物ＶＩを加熱することによって、式ＶＩのアミド基を移動させてイミダゾール官能基を組込み、化合物Ｖを生成させ、次に、アミノアセトアルデヒドアルキルアセタールで処理して、アミジン化合物ＩＶを提供する。アミジン化合物ＩＶは、単離されない互変異性体の混合物として存在し、直ちに酸誘発環化されて、イミダゾール化合物ＩＩＩを提供する。続いて、イミダゾール化合物ＩＩＩのニトリル官能基を加水分解して、５−リポキシゲナーゼ阻害剤化合物ＩＩを生成させる。好ましい塩形態は、化合物ＩＩをメタンスルホン酸で処理して、化合物Ｉを生成させることによって得られる。
【００５３】
本発明の新規な方法では、参照として完全に本明細書に取り入れられる米国特許出願第０９／０２０，０１４０号において記載されているように、スルフィド結合を分子において誘発させるための従来の２つの高価なパラジウム（Ｏ）カップリング反応が排除される。更に、上記の好ましい硫黄原子は、ＴＩＰＳ−チオール試薬（ＴＩＰＳはＴＲＩＳＯＰＲＯＰＹＬ ＳＩＬＹＬである）によって、前以て導入した。ＴＩＰＳ−チオール試薬は、毒性のある硫化水素と高価なＴＩＰＳ−クロリドとから製造される。
【００５４】
ＡがＣＨ３である化合物Ｉは、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー及び心血管病の治療又は緩和に有用である５−リポキシゲナーゼ阻害剤の好ましい塩形態である。特に、化合物Ｉは、炎症性疾患の治療又は緩和に有用である。
【００５５】
これらの有用な５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、広範な用量で投与することができる。
上記の様々な状態を治療するために、当該化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩を、単独で、又は好ましくは標準的な薬学的習慣にしたがう医薬組成物において薬学的に許容できる担体又は希釈剤と組合せて、ヒト被験者に対して投与することができる。当該化合物は、従来の方法で、経口又は非経口のいずれでも投与することができる。
【００５６】
当該化合物を、炎症性疾患を治療又は緩和するためにヒト被験者に投与する場合、経口用量は、１日当たり、治療される被験者の体重当たり、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０．１〜４ｍｇ／ｋｇであり、１日に単回投与又は分割投与する。非経口投与が望ましい場合、有効投与量は、１日当たり、治療される被験者の体重当たり約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。用量は、個々の患者の年齢、重量ならびに症状の重症度、及び投与される特定の化合物の力価にしたがって必然的に変わるので、いくつかの場合では、これらの制限外の用量を用いる必要があるかもしれない。
【００５７】
経口投与するためには、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩は、例えば錠剤、粉末、トローチ剤、シロップ又はカプセル又は水溶液又は水性懸濁液の形態で投与することができる。経口使用の錠剤の場合、通常用いられる担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。更に、通常、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムが添加される。カプセルの場合では、有用な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチである。経口での使用のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と組合せる。所望ならば、ある種の甘味料及び／又は香味料を添加することができる。筋肉内、腹膜内、皮下及び静脈内投与のためには、通常、活性成分の滅菌溶液が製造され、その溶液のｐＨは、適当に、調整され、緩衝剤で処理されるべきである。静脈内投与のためには、溶液の全濃度を調節して、製剤を等張にすべきである。
【００５８】
更に、特に喘息を治療するためには、本発明の式Ｉで表される化合物を吸入法によってヒト被験者に投与することができる。このために、当該化合物は、標準的な習慣にしたがって、スプレー又ミストとして投与される。
【００５９】
以下、実施例を掲げて、本発明を更に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されない。
実施例Ｉ
４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
【００６０】
【化２２】
【００６１】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中３−ブロモフェニルアセトニトリル（５１ｇ）を、４０％水酸化ナトリウム（４７０ｍＬ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９ｇ）で処理し、そこにビス−２−クロロエチルエーテル（３２ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物を、還流下で４時間加熱してから、冷却した。その混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、５％塩酸（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去して、ワックス状固体として粗ＣＰ−３９９，５５４（７５．４ｇ）を得た。その固体を、イソプロピルエーテルとヘキサンとの１：１混合物（１００ｍＬ）中にスラリーにして、４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（５５．３ｇ，収率８０％）を得た。
【００６２】
実施例ＩＩ
４−［３−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
【００６３】
【化２３】
【００６４】
４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（１３３．４ｇ）、炭酸ナトリウム（３６３．６ｇ）炭酸セシウム（２２３．１ｇ）及びアミノチオフェノール（６２．８ｇ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（２．３Ｌ）中で、２４時間１３０℃で加熱した。更に、アミノチオフェノール（３５．６ｇ）を加え、更に８時間、加熱し続けた。その混合物を室温まで冷却し、氷水（６．８Ｌ）中に注ぎ、濾別した。生成物を水（２．５Ｌ）中にスラリーにし、再び濾別し、４０℃／２０ミリバールで乾燥させて、４−［３−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（１３４．３ｇ，８６％）を得た。
【００６５】
実施例ＩＩＩ
Ｎ−｛４−［３−（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝アセトアミド
４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（１．３３ｇ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．５９ｇ）炭酸セシウム（０．６５１ｇ）及び４−アセドアミドチオフェノール（１ｇ）と混合した。その反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。冷却した後、その混合物を氷水に注いだ。生成物が固体として沈殿した。それを吸引濾過して集めた。その固体を、ＥｔＯＡｃとヘキサンとの混合物から再結晶させて、Ｎ−｛４−［３−（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝アセトアミド（１．４ｇ，収率８０％）を得た。
【００６６】
実施例ＩＩ及びＩＩＩの組合せ
Ｎ−｛４−［３−（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝アセトアミド
【００６７】
【化２４】
【００６８】
４−［３−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−カルボニトリル（９３．５７ｇ）及びＥｔ３Ｎ（５３．１ｍＬ）を、ＥｔＯＡｃ（１．２３Ｌ）中に溶かし、５０℃〜６０℃まで加熱した。この溶液に対して、ＥｔＯＡｃ（７３ｍＬ）中塩化アセチル（２７．７ｍＬ）を３０分間にわたって加えた。得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で濾過ケークを洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を、水（０．５Ｌ）、不完全飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ０．５Ｌ）、水（０．５Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（０．２５Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、４０℃で蒸発させた。得られた粗生成物を、還流しているＥｔＯＨ（０．５２Ｌ）から再結晶させ、冷却し、濾過し、４０℃／２０ミリバールで乾燥させて、Ｎ−｛４−［３−（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝アセトアミド（５５．２７ｇ，収率５２％）を得た。
【００６９】
実施例ＩＶ
４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
【００７０】
【化２５】
【００７１】
Ｎ−４−［３−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−カルボニトリル（４９．７７ｇ）を、トルエン（５４５ｍＬ）中に溶かし、共沸混合物下で６０℃まで加熱した。この溶液から、溶媒２０ｍＬを共沸させて、残留水を除去した。その溶液に対して、五塩化燐（３５．０ｇ）を数回に分けて加えた。６０℃で１時間撹拌した後、溶媒を蒸留して除去した。残留物を１０℃まで冷却し、そこに、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中Ｅｔ３Ｎ（１９．８ｍＬ）とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１５．２ｍＬ）との混合物を加えた。得られた懸濁液を１０℃で３０分間撹拌し、更にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。その混合物を、水（３６０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム（５２ｇ）で乾燥させ、５０℃で蒸発させた。残留物を蟻酸（２５０ｍＬ）中に溶かし、１時間、加熱して還流した。その反応混合物を５０℃／１００ミリバールで濃縮して、油状物を得た。その油状物を、１０％クエン酸水溶液（４００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶かし、水性層をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。水性層のｐＨを、不完全飽和炭酸カリウム溶液（１７５ｍＬ）で９〜１０に調整し、その溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウム（４８ｇ）で乾燥させ、５０℃／１００ミリバールで蒸発させ、次に、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／メタノール１０％を用いて、シリカのパッドで濾過して、４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（２７．６ｇ，総収率５５％）を得た。
【００７２】
実施例Ｖ
４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
【００７３】
【化２６】
【００７４】
５０℃において、４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（２７．３５ｇ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（２８０ｍＬ）中に溶かした。その溶液に対して、水酸化カリウム（１２．２８ｇ）を加え、その混合物を一晩撹拌した。その懸濁液を室温まで冷却し、水（１８０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、その濾過ケークを５０℃で乾燥させて、４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド（１７．５２ｇ，収率５５％）を得た。
【００７５】
実施例ＶＩ
４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミドメチルスルホネート
【００７６】
【化２７】
【００７７】
室温において、４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド（５．０５ｇ）を、メタノール（３９ｍＬ）中に懸濁させた。その懸濁液に対して、メタンスルホン酸を、すべての材料が溶解するまで滴下して加えた。得られた溶液を濾過し、その濾液をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。合せたメタノール溶液を、室温において、ジイソプロピルエーテル（２８０ｍＬ）で処理した。形成された結晶を一晩撹拌した後、濾過して集め、４０℃／１９ミリバールで乾燥させて、４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミドメチルスルホネート（４．８５ｇ，収率７７％）を得た。
【００７８】
なお、本発明の実施態様は、以下のものがあげられる。
１． 下式
【化２８】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を製造する方法であって、
ａ．下式
【化２９】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアルコール中において、スルホン酸と反応させる工程；及び
ｂ．上記アルコールに比べて極性の低い有機溶媒を添加することによって、式Ｉで表される化合物を沈殿させる工程
を含む前記方法。
【００７９】
２． 酸が、メタンスルホン酸である実施態様１記載の方法。
３． 有機溶媒が、ジイソプロピルエーテル又は酢酸エチルである実施態様１記載の方法。
４． 式ＩＩの当該化合物を、アルコール溶媒中において、下式
【化３０】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物と水酸化物とを反応させることによって製造する実施態様１記載の方法。
【００８０】
５． 水酸化物が、水酸化カリウムである実施態様４記載の方法。
６． アルコールが、第三ブチルアルコールである実施態様４記載の方法。
７． 式ＩＩＩの当該化合物を、下式
【化３１】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物と有機酸又は無機酸とを反応させることによって製造する実施態様４記載の方法。
８． 酸が、酢酸、硫酸、蟻酸、又はｐ−トルエンスルホン酸である実施態様７記載の方法。
９． 好ましい酸が、蟻酸である実施態様８記載の方法。
【００８１】
１０． 式ＩＶの当該化合物を、下式
【化３２】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）であり、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はＯＣＨ３である）で表される化合物と、過剰のアミノアセトアルデヒドアセタールとを反応させることによって製造する実施態様７記載の方法。
１１． アミノアセトアルデヒドアセタールが、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール又はアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールである実施態様１０記載の方法。
【００８２】
１２． 式Ｖの当該化合物（式中、ＸはＣｌ，Ｂｒ又はＩである）を、下式
【化３３】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物と、五ハロゲン化燐とを、不活性溶媒中で反応させることによって製造するか；又は式Ｖの当該化合物（式中、ＸはＯＣＨ３である）を、上式ＶＩで表される化合物と（ＣＨ３）３Ｏ＋ＢＦ４ −とを反応させて中間体を生成させることによって製造する実施態様１０記載の方法。
１３． 五ハロゲン化物が、五塩化燐、五沃化燐又は五臭化燐であり、溶媒がトルエンである実施態様１２記載の方法。
１４． 式ＶＩで表される化合物を、下式
【化３４】
（式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである）で表される化合物と、過剰の４−アミノ−チオフェノールとを、不活性溶媒中において、塩基と一緒に反応させて、下式
【化３５】
で表される化合物を生成させ、更に、式ＶＩＩで表される化合物を、酸ハロゲン化物又は酸無水物とのアシル化によって処理することにより製造する実施態様１２記載の方法。
【００８３】
１５． アシル化剤が、塩化アセチルである実施態様１４記載の方法。
１６． 当該化合物ＶＩを、下式ＶＩＩＩ
【化３６】
（式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである）で表される化合物と、過剰の４−アミド−チオフェノールとを、不活性溶媒中において、塩基と一緒に反応させることによって製造する実施態様１２記載の方法。
１７． ４−アミドチオフェノールが、４−アセトアミドチオフェノールである実施態様１６記載の方法。
１８． 塩基が、ＮＭＰ又はＤＭＳＯである実施態様１６記載の方法。
１９． 塩基が、炭酸ナトリウム／炭酸セシウムである実施態様１６記載の方法。
２０． 塩基が、炭酸ナトリウム／炭酸セシウムである実施態様１４記載の方法。
２１． 当該溶媒が、ＤＭＳＯ又はＮＭＰである実施態様１４記載の方法。
２２． 式ＶＩＩＩの当該化合物を、下式
【化３７】
（式中、式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである）で表される化合物と、ビス２−クロロエチルエーテル、アルカリ金属塩基及び相間移動触媒とを、不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる実施態様１６記載の方法。
２３． 不活性溶媒がテトラヒドロフランと水との混合物であり、塩基が水酸化ナトリウムであり、相間移動触媒が硫酸水素テトラブチルアンモニウムである実施態様２２記載の方法。
【００８４】
２４． 下式
【化３８】
で表される化合物。
２５． 下式
【化３９】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物。
２６． 下式
【化４０】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）であり、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はＯＣＨ３である）で表される化合物。
２７． 下式
【化４１】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）であり、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表される化合物。
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤を製造するための方法及び中間体に関する。本発明にしたがって製造される５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、放棄された１９９７年６月１３日に出願された０８／８０９，９０１の継続出願である米国特許出願第０９／０２０，０１４０号において開示されている。この係属出願の名称は「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」であり、参照として本明細書に完全に取り入れられる。
【０００２】
本発明にしたがって製造される５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を選択的に阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー及び心血管病を治療又は緩和するのに有用である。
【０００３】
本発明は、下式
【０００４】
【化４】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を製造する方法に関するものであり、当該方法は、下式
【０００６】
【化５】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアルコール中スルホン酸と反応させる工程；
及びアルコールに比べてより極性の低い有機溶媒を添加することによって、式Ｉで表される化合物を沈殿させる工程を含む。
【０００８】
酸はメタンスルホン酸であり、有機溶媒はジイソプロピルエーテル又は酢酸エチルである。
本発明の更なる態様では、式ＩＩで表される化合物は、アルコール溶媒中において、下式
【０００９】
【化６】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を、水酸化物と反応させることによって製造される。
【００１１】
水酸化物は水酸化カリウムであり、アルコールは第三ブチルアルコールである。
本発明の更なる態様では、式ＩＩＩで表される化合物は、下式
【００１２】
【化７】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を、有機酸又は無機酸と反応させることによって製造される。
【００１４】
酸は、酢酸、硫酸、蟻酸又はＰ−トルエンスルホン酸である。好ましい酸は、蟻酸である。
本発明の更なる態様では、式ＩＶで表される化合物は、下式
【００１５】
【化８】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）であり、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はＯＣＨ３である）で表される化合物を、過剰のアミノアセトアルデヒドアセタールと反応させることによって製造される。
【００１７】
アミノアセトアルデヒドアセタールは、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール又はアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールである。
本発明の更なる態様では、式Ｖで表される化合物（式中、ＸはＣｌ，Ｂｒ又はＩである）は、不活性溶媒中で、下式
【００１８】
【化９】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される化合物を、五ハロゲン化燐と反応させることによって製造される。式Ｖで表される化合物は、式ＶＩで表される化合物を（ＣＨ３）３Ｏ＋ＢＦ４ −と反応させて、ＸがＯＣＨ３である中間体を生成させることによって製造することもできる。
【００２０】
五ハロゲン化物は五塩化燐、五沃化燐又は五臭化燐であり、溶媒はトルエンである。好ましいＡはＣＨ３である。
本発明の更なる態様では、式ＶＩで表される化合物は、不活性溶媒中で、塩基と一緒に、下式
【００２１】
【化１０】
（式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである）で表される化合物を、過剰の４−アミノ−チオフェノールと反応させて、下式
【００２３】
【化１１】
で表される化合物を生成させ、更に、式ＶＩＩで表される化合物を、酸ハロゲン化物又は酸無水物によるアシル化によって処理することにより製造される。
式ＶＩで表される化合物を製造する別の更に好ましい方法は、不活性溶媒中で、塩基と一緒に、下式ＶＩＩＩ
【００２５】
【化１２】
（式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである）で表される化合物を、過剰の４−アミドチオフェノールと反応させる方法である。
４−アミドチオフェノールは、４−アセトアミドチオフェノールである。溶媒は、ＮＭＰ又はＤＭＳＯである。
【００２７】
塩基は、炭酸ナトリウム／炭酸セシウムである。
本発明の更なる態様では、式ＶＩＩＩで表される化合物は、不活性溶媒中において、下式
【００２８】
【化１３】
（式中、Ｘは、Ｂｒ，Ｃｌ又はＩである）で表される化合物を、ビス２−クロロエチルエーテル、アルカリ金属塩基（ａｌｋａｌｉｎｅ ｂａｓｅ）及び相間移動触媒と一緒に反応させることによって、製造することができる。
【００３０】
相間移動触媒は、硫酸水素テトラブチルアンモニウムである。塩基は、水酸化ナトリウムである。
不活性溶媒は、テトラヒドロフランと水との混合物である。
【００３１】
また、本発明は、下式
【００３２】
【化１４】
で表される新規な化合物にも関する。
また、本発明は、下式
【００３４】
【化１５】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される新規な化合物にも関する。
【００３６】
また、本発明は、下式
【００３７】
【化１６】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）であり、Ｘは、Ｉ，Ｂｒ，Ｃｌ又はＯＣＨ３である）で表される新規な化合物にも関する。
【００３９】
また、本発明は、下式
【００４０】
【化１７】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）であり、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で表される新規な化合物にも関する。
【００４２】
また、本発明は、下式
【００４３】
【化１８】
（式中、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは一置換又は二置換アリール（該置換基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルである）である）で表される新規な化合物にも関する。
【００４５】
好ましい化合物は、
【００４６】
【化１９】
である。
これらの新規な化合物は、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー及び心血管病の治療又は緩和に有用である５−リポキシゲナーゼ阻害剤及びそれらの医薬組成物の製造において用いられる。
【００４８】
新しいプロセス合成は、下記の反応スキーム１に示してある。
【００４９】
【化２０】
【化２１】
テトラヒドロフラン中３−ブロモフェニルアセトニトリルを、水酸化ナトリウム水溶液、硫酸水素第三ブチルアンモニウム及び２−クロロ−エチルエーテルで処理して、式ＶＩＩＩで表される臭化アリール化合物を生成させる。
【００５２】
臭化アリール化合物ＶＩＩＩを、エーテル４−アミノチオフェノールで処理して、アニリン化合物ＶＩＩを生成させ、次に、アシル化によって、又は４−アミノチオフェノールによって、アミド化合物ＶＩを生成させる。五ハロゲン化燐と一緒に化合物ＶＩを加熱することによって、式ＶＩのアミド基を移動させてイミダゾール官能基を組込み、化合物Ｖを生成させ、次に、アミノアセトアルデヒドアルキルアセタールで処理して、アミジン化合物ＩＶを提供する。アミジン化合物ＩＶは、単離されない互変異性体の混合物として存在し、直ちに酸誘発環化されて、イミダゾール化合物ＩＩＩを提供する。続いて、イミダゾール化合物ＩＩＩのニトリル官能基を加水分解して、５−リポキシゲナーゼ阻害剤化合物ＩＩを生成させる。好ましい塩形態は、化合物ＩＩをメタンスルホン酸で処理して、化合物Ｉを生成させることによって得られる。
【００５３】
本発明の新規な方法では、参照として完全に本明細書に取り入れられる米国特許出願第０９／０２０，０１４０号において記載されているように、スルフィド結合を分子において誘発させるための従来の２つの高価なパラジウム（Ｏ）カップリング反応が排除される。更に、上記の好ましい硫黄原子は、ＴＩＰＳ−チオール試薬（ＴＩＰＳはＴＲＩＳＯＰＲＯＰＹＬ ＳＩＬＹＬである）によって、前以て導入した。ＴＩＰＳ−チオール試薬は、毒性のある硫化水素と高価なＴＩＰＳ−クロリドとから製造される。
【００５４】
ＡがＣＨ３である化合物Ｉは、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギー及び心血管病の治療又は緩和に有用である５−リポキシゲナーゼ阻害剤の好ましい塩形態である。特に、化合物Ｉは、炎症性疾患の治療又は緩和に有用である。
【００５５】
これらの有用な５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、広範な用量で投与することができる。
上記の様々な状態を治療するために、当該化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩を、単独で、又は好ましくは標準的な薬学的習慣にしたがう医薬組成物において薬学的に許容できる担体又は希釈剤と組合せて、ヒト被験者に対して投与することができる。当該化合物は、従来の方法で、経口又は非経口のいずれでも投与することができる。
【００５６】
当該化合物を、炎症性疾患を治療又は緩和するためにヒト被験者に投与する場合、経口用量は、１日当たり、治療される被験者の体重当たり、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０．１〜４ｍｇ／ｋｇであり、１日に単回投与又は分割投与する。非経口投与が望ましい場合、有効投与量は、１日当たり、治療される被験者の体重当たり約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。用量は、個々の患者の年齢、重量ならびに症状の重症度、及び投与される特定の化合物の力価にしたがって必然的に変わるので、いくつかの場合では、これらの制限外の用量を用いる必要があるかもしれない。
【００５７】
経口投与するためには、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩は、例えば錠剤、粉末、トローチ剤、シロップ又はカプセル又は水溶液又は水性懸濁液の形態で投与することができる。経口使用の錠剤の場合、通常用いられる担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。更に、通常、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムが添加される。カプセルの場合では、有用な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチである。経口での使用のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と組合せる。所望ならば、ある種の甘味料及び／又は香味料を添加することができる。筋肉内、腹膜内、皮下及び静脈内投与のためには、通常、活性成分の滅菌溶液が製造され、その溶液のｐＨは、適当に、調整され、緩衝剤で処理されるべきである。静脈内投与のためには、溶液の全濃度を調節して、製剤を等張にすべきである。
【００５８】
更に、特に喘息を治療するためには、本発明の式Ｉで表される化合物を吸入法によってヒト被験者に投与することができる。このために、当該化合物は、標準的な習慣にしたがって、スプレー又ミストとして投与される。
【００５９】
以下、実施例を掲げて、本発明を更に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されない。
実施例Ｉ
４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
【００６０】
【化２２】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中３−ブロモフェニルアセトニトリル（５１ｇ）を、４０％水酸化ナトリウム（４７０ｍＬ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９ｇ）で処理し、そこにビス−２−クロロエチルエーテル（３２ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物を、還流下で４時間加熱してから、冷却した。その混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、５％塩酸（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去して、ワックス状固体として粗ＣＰ−３９９，５５４（７５．４ｇ）を得た。その固体を、イソプロピルエーテルとヘキサンとの１：１混合物（１００ｍＬ）中にスラリーにして、４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（５５．３ｇ，収率８０％）を得た。
【００６２】
実施例ＩＩ
４−［３−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
【００６３】
【化２３】
４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（１３３．４ｇ）、炭酸ナトリウム（３６３．６ｇ）炭酸セシウム（２２３．１ｇ）及びアミノチオフェノール（６２．８ｇ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（２．３Ｌ）中で、２４時間１３０℃で加熱した。更に、アミノチオフェノール（３５．６ｇ）を加え、更に８時間、加熱し続けた。その混合物を室温まで冷却し、氷水（６．８Ｌ）中に注ぎ、濾別した。生成物を水（２．５Ｌ）中にスラリーにし、再び濾別し、４０℃／２０ミリバールで乾燥させて、４−［３−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（１３４．３ｇ，８６％）を得た。
【００６５】
実施例ＩＩＩ
Ｎ−｛４−［３−（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝アセトアミド
４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（１．３３ｇ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）中で、炭酸ナトリウム（１．５９ｇ）炭酸セシウム（０．６５１ｇ）及び４−アセドアミドチオフェノール（１ｇ）と混合した。その反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。冷却した後、その混合物を氷水に注いだ。生成物が固体として沈殿した。それを吸引濾過して集めた。その固体を、ＥｔＯＡｃとヘキサンとの混合物から再結晶させて、Ｎ−｛４−［３−（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝アセトアミド（１．４ｇ，収率８０％）を得た。
【００６６】
実施例ＩＩ及びＩＩＩの組合せ
Ｎ−｛４−［３−（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝アセトアミド
【００６７】
【化２４】
４−［３−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−カルボニトリル（９３．５７ｇ）及びＥｔ３Ｎ（５３．１ｍＬ）を、ＥｔＯＡｃ（１．２３Ｌ）中に溶かし、５０℃〜６０℃まで加熱した。この溶液に対して、ＥｔＯＡｃ（７３ｍＬ）中塩化アセチル（２７．７ｍＬ）を３０分間にわたって加えた。得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で濾過ケークを洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を、水（０．５Ｌ）、不完全飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ０．５Ｌ）、水（０．５Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（０．２５Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、４０℃で蒸発させた。得られた粗生成物を、還流しているＥｔＯＨ（０．５２Ｌ）から再結晶させ、冷却し、濾過し、４０℃／２０ミリバールで乾燥させて、Ｎ−｛４−［３−（４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝アセトアミド（５５．２７ｇ，収率５２％）を得た。
【００６９】
実施例ＩＶ
４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
【００７０】
【化２５】
Ｎ−４−［３−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−カルボニトリル（４９．７７ｇ）を、トルエン（５４５ｍＬ）中に溶かし、共沸混合物下で６０℃まで加熱した。この溶液から、溶媒２０ｍＬを共沸させて、残留水を除去した。その溶液に対して、五塩化燐（３５．０ｇ）を数回に分けて加えた。６０℃で１時間撹拌した後、溶媒を蒸留して除去した。残留物を１０℃まで冷却し、そこに、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中Ｅｔ３Ｎ（１９．８ｍＬ）とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１５．２ｍＬ）との混合物を加えた。得られた懸濁液を１０℃で３０分間撹拌し、更にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。その混合物を、水（３６０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム（５２ｇ）で乾燥させ、５０℃で蒸発させた。残留物を蟻酸（２５０ｍＬ）中に溶かし、１時間、加熱して還流した。その反応混合物を５０℃／１００ミリバールで濃縮して、油状物を得た。その油状物を、１０％クエン酸水溶液（４００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶かし、水性層をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。水性層のｐＨを、不完全飽和炭酸カリウム溶液（１７５ｍＬ）で９〜１０に調整し、その溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウム（４８ｇ）で乾燥させ、５０℃／１００ミリバールで蒸発させ、次に、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／メタノール１０％を用いて、シリカのパッドで濾過して、４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（２７．６ｇ，総収率５５％）を得た。
【００７２】
実施例Ｖ
４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
【００７３】
【化２６】
５０℃において、４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（２７．３５ｇ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（２８０ｍＬ）中に溶かした。その溶液に対して、水酸化カリウム（１２．２８ｇ）を加え、その混合物を一晩撹拌した。その懸濁液を室温まで冷却し、水（１８０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、その濾過ケークを５０℃で乾燥させて、４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド（１７．５２ｇ，収率５５％）を得た。
【００７５】
実施例ＶＩ
４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミドメチルスルホネート
【００７６】
【化２７】
室温において、４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド（５．０５ｇ）を、メタノール（３９ｍＬ）中に懸濁させた。その懸濁液に対して、メタンスルホン酸を、すべての材料が溶解するまで滴下して加えた。得られた溶液を濾過し、その濾液をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。合せたメタノール溶液を、室温において、ジイソプロピルエーテル（２８０ｍＬ）で処理した。形成された結晶を一晩撹拌した後、濾過して集め、４０℃／１９ミリバールで乾燥させて、４−｛３−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミドメチルスルホネート（４．８５ｇ，収率７７％）を得た。
【００７８】
なお、本発明の実施態様は、以下のものがあげられる。
１． 下式
【化２８】
ａ．下式
【化２９】
ｂ．上記アルコールに比べて極性の低い有機溶媒を添加することによって、式Ｉで表される化合物を沈殿させる工程
を含む前記方法。
【００７９】
２． 酸が、メタンスルホン酸である実施態様１記載の方法。
３． 有機溶媒が、ジイソプロピルエーテル又は酢酸エチルである実施態様１記載の方法。
４． 式ＩＩの当該化合物を、アルコール溶媒中において、下式
【化３０】
【００８０】
５． 水酸化物が、水酸化カリウムである実施態様４記載の方法。
６． アルコールが、第三ブチルアルコールである実施態様４記載の方法。
７． 式ＩＩＩの当該化合物を、下式
【化３１】
８． 酸が、酢酸、硫酸、蟻酸、又はｐ−トルエンスルホン酸である実施態様７記載の方法。
９． 好ましい酸が、蟻酸である実施態様８記載の方法。
【００８１】
１０． 式ＩＶの当該化合物を、下式
【化３２】
１１． アミノアセトアルデヒドアセタールが、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール又はアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールである実施態様１０記載の方法。
【００８２】
１２． 式Ｖの当該化合物（式中、ＸはＣｌ，Ｂｒ又はＩである）を、下式
【化３３】
１３． 五ハロゲン化物が、五塩化燐、五沃化燐又は五臭化燐であり、溶媒がトルエンである実施態様１２記載の方法。
１４． 式ＶＩで表される化合物を、下式
【化３４】
【化３５】
【００８３】
１５． アシル化剤が、塩化アセチルである実施態様１４記載の方法。
１６． 当該化合物ＶＩを、下式ＶＩＩＩ
【化３６】
１７． ４−アミドチオフェノールが、４−アセトアミドチオフェノールである実施態様１６記載の方法。
１８． 塩基が、ＮＭＰ又はＤＭＳＯである実施態様１６記載の方法。
１９． 塩基が、炭酸ナトリウム／炭酸セシウムである実施態様１６記載の方法。
２０． 塩基が、炭酸ナトリウム／炭酸セシウムである実施態様１４記載の方法。
２１． 当該溶媒が、ＤＭＳＯ又はＮＭＰである実施態様１４記載の方法。
２２． 式ＶＩＩＩの当該化合物を、下式
【化３７】
２３． 不活性溶媒がテトラヒドロフランと水との混合物であり、塩基が水酸化ナトリウムであり、相間移動触媒が硫酸水素テトラブチルアンモニウムである実施態様２２記載の方法。
【００８４】
２４． 下式
【化３８】
２５． 下式
【化３９】
２６． 下式
【化４０】
２７． 下式
【化４１】
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- 下式
- 下式
- 下式
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