KR870000287B1 - 피페라진 유도체의 제조방법 - Google Patents

피페라진 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR870000287B1
KR870000287B1 KR1019850009644A KR850009644A KR870000287B1 KR 870000287 B1 KR870000287 B1 KR 870000287B1 KR 1019850009644 A KR1019850009644 A KR 1019850009644A KR 850009644 A KR850009644 A KR 850009644A KR 870000287 B1 KR870000287 B1 KR 870000287B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperazinyl
methyl
methoxy
acid
compound
Prior art date
Application number
KR1019850009644A
Other languages
English (en)
Other versions
KR860004884A (ko
Inventor
이찌로오 야마와끼
가즈오 오가와
나오히꼬 오노
다까지 혼나
세끼오 나가야마
미쓰기 야스모또
Original Assignee
다이호오 야꾸힌 고오교오 가부시끼 가이샤
고바야시 유끼오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이호오 야꾸힌 고오교오 가부시끼 가이샤, 고바야시 유끼오 filed Critical 다이호오 야꾸힌 고오교오 가부시끼 가이샤
Publication of KR860004884A publication Critical patent/KR860004884A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR870000287B1 publication Critical patent/KR870000287B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

피페라진 유도체의 제조방법
본 발명은 새로운 피페라진 유도체와 그의 산부가염 및 그의 제법과 사용에 관한 것이다.
인도메타신은 항염증제로서 널리 이용되는바, 이것은 시클로옥시게나제 작용을 조해함으로써 프로스타글란딘과 트롬복산(thromboxane)의 생성을 억제함에 의하여 항염증 효과를 나타내는 것으로 생각된다. 그러나 아라키돈산의 캐스케이드물질과 그의 약리작용을 근래에 조사한 결과, 아라키돈산의 리폭시게나제 대사물질인 류코트리엔(leucotriene)드 역시 염증과 앨러지의 중요한 매개체라는 것이 발견되었다. 그러나 인도메타신은 시클로옥시게나제-저지활성은 나타내나 리폭시게나제 반응은 하지않기 때문에 제한된 항-염증효과를 갖는 것으로 생각된다.
베녹사푸로펜[2-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-벤족사졸 아세트산]은 상기 시클로옥시게나제-저지 및 리폭시게나제-저지활성을 모두 갖는 단하나의 의약으로서 알려져 있으나 이 약품의 개발은 일시 중단되었다. 따라서 이와 같은 종류의 의약개발이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 리폭시게나제-저지작용과 우수한 항-염증작용을 갖는 새로운 피페라진 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 피페라진 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 피페라진 유도체를 함유하는 항-염증제나 항-앨러지제를 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적과 기타 목적을 다음 설명에 의하여 더욱 명확히 하고져 한다.
본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 피페라진 유도체를 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 저급알킬이나 페닐, R2은 수소나 저급알킬, n은 2 내지 10의 정수이다.
상기 일반식(I)에 있어서, R1과 R2의 저급알킬기의 실예로는 메틸, 에틸, 푸로필, 부틸 및 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 이와 유사한 알킬이다.
일반식(I)로 표시되는 화합물의 산부가염은 의약품으로서 사용되는 것으로써 염산, 취화수소산, 황산 또는 이와 유사한 무기산의 염과,시트르산, 말레산,유산옥살산,타타르산 또는 이와 유사한 유기산의 염이다.
본 발명에 있어서 상기 일반식의 피페라진 유도체와 그의 산부가염은 항-염증작용과 리폭시게나제 저지작용을 가지며 항-염증제나 항앨러지제로서 유용하다.
일반식(I)의 본 발명 피페라진 유도체의 제조방법이 다음에 설명되어 있다.
본 발명 피페라진 유도체(I)은 인도메타신(Ⅱ)와, 1개 히드록실기가 보호된 알코올 유도체(Ⅲ)을 통상적인 에스테르화 반응을 시킨 다음, 생성된 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 공지된 방법으로 보호기를 제거함으로써, 다음식으로 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서 R1,R2및 n은 위에서 정의한 것과 같고, R3은 알코올의 보호기이다.
상기 일반식(Ⅲ)에서 R3의 알코올 보호기는 공지된 보호기이며, 예를 들면 데트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, t-부틸디메틸실릴등이다.
상기 에스테르화 반응에서 카르복실기가 활성화된 화합물(Ⅱ)는 화합물(Ⅱ)자체 대신에 사용할 수 있다. 활성화된 출발물을 사용하는 반응도 역시 공지된 에스테르화 반응에서와 갈은 동일한 반응조건과 조작하에 수행될 수 있다. 이 반응은 상세히는 다음방법중 어느 한 방법으로 용이하게 수행될 수 있다.
(a) 디시클로헥실카르보디이미드 방법 : 인도메타신(Ⅱ)를 디시클로헥실카르보디이미드와 알코올 유도체(III)과 반응시킨다.
(b) 할로겐화카르복실산 방법 : 인도메타신(Ⅱ)의 산할로겐화물을 알코올 유도체(Ⅲ)와 반응시킨다.
(c) 카르보닐디이미다졸 방법 : 인도메타신(Ⅱ)을 카르보닐이미다졸과 반응시키고, 생성되는 생성물을 알코올 유도체(Ⅲ)와 반응시킨다.
(d) 무수카르복실산 방법 : 인도메타신(Ⅱ)을 무수아세트산 또는 이와 유사한 탈수제와 반응시키고, 생성되는 무수카르복실산을 알코올 유도체(Ⅲ)와 반응시킨다.
상기 방법 (a) 내지 (d)중 특히 바람직한 것은 디시클로헥실카르보디 이미드방법(a)와 할로겐화카르복실방법(d)이다. 디시클로헥실카르보디 이미드방법(a)에 있어서 반응은-20 내기 100℃, 바람직하게는-10 내지 50℃의 용제내에서, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘의 존재하여 수행하는 것이 바람직하나 알코올 유도체(Ⅲ)은 인도메타신(Ⅱ)에 대하여 과량으로 사용될 수 있으나, 인도메타신 1몰당 약 0.8 내지 2몰의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
디시클로헥실카르보디이미드 과량을 인도메타신(Ⅱ)에 대하여 사용할 수 있으나, 이른적인 양의 약 1내지 4배의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 용제는 반응이 비활성인 어느 것이라도 될수 있으며, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 및 이에 유사한 할로겐화탄화수소, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF)와 이에 유사한 극성용제, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 에테르등이 있다.
상기 반응에서 출발 알코올 유도체(Ⅲ)은 예컨대 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물과 함께 적당한 용제내에서 0 내지 250℃의 온도의 염기성 화합물을 사용하거나 사용하지 않고 반응시킨 다음 일반식(Ⅶ)의 생성화합물의 히드록실기를 일반적인 방법으로 보호하여 일반식(Ⅷ)의 화합물을 얻고, 일반식(Ⅷ)의 화합물을 적당한 용제내에서 황원시킴으로써 제조한다.
Figure kpo00004
상기식들에서 R1,,R3, 및 n은 위에서 정의한 것과 같고, X는 할로겐이다.
알코올 유도체(Ⅲ)도 역시 일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식(Ⅹ)의 화합물과 함께 적당한 용제내에서, 0 내지 200℃온도의 염기성 화합물을 사용하지 않고 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서 R1,R2,R3,n 및 X는 위에서 정의한 것과 같다.
알코올 유도체(Ⅲ)의 합성은 다음의 참고 실시예에 상세히 기술한다.
인도메타신의 산할로겐화물을 사용하는 할로겐화 카르복실산방법의 경우, 이 반응은-20 내지 150℃의 온도, 바람직하게는-10 내지 100℃온도의 용제에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 피리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 트리에틸아민,1.8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센등과 같은 염기성화합물의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 용제로서는 상기 디시클로헥실카르보디이미드 방법에서 열거한 것을 이용할 수 있다. 출발알코올 유도체(Ⅲ)은 상기 방법으로 제조된 것들이다.
알코올 유도체(Ⅲ)은 인도메타신의 산할로겐화물에 대하여 과량으로 사용할 수 있으나, 이론적인 양의 약 0.5 내지 2배물의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 염기성 화합물은 인도메타신의 산할로겐화물에 대하여 과량으로 사용할 수 있으나, 이론적인 양의 약 1 내지 4배몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
방법 (a)나 (b)에 의하여 얻은 화합물(Ⅳ)은 일반적인 방법으로 반응시킨 후 분리할 수 있다.
원하는 화합물(I)은 공지된 방법으로 화합물(Ⅳ)을 보호기를 제거함으로써 얻을 수 있다. 상기 반응으로 얻은 본 발명 화합물(I)은 일반적인 방법으로 분리할 수 있으며, 원하는 경우 일반적인 방법이 의하여 적당한 산부가염으로 유환된다.
본 발명 피페라진 유도체는 항-염증제나 또는 항앨러지제의 유효성분으로서 유용하다. 이들 약제는 사팜을 포함하는 포유동물에 투여되는 경우, 의도된 치료목적에 따라 경구제제, 주사, 직장좌약이나 흡입제와 같은 공지된 약제형태로 제제화한다.
이와 같은 제제는 종래의 약학적으로 사용가능한 비독성 담체나 부형제를 사용하여, 본 분야에 이미 공지된 방법으로 제제화할 수 있다. 정제, 피복정제, 과립, 분말 및 캡슐과 같은 경구투여용 고체제제의 제제화를 위하여는 필요한 경우 부형제와, 결합제,붕해제,윤활제,유약,착색제,교정제등을 본 발명 화합물에 가할 수 있다. 이와 같은 첨가제는 본분야에 이미 공지되어 있으며, 유용한 실예로서는 락토오스,백설탕, 염화나트륨, 글루코오스용액, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀루로오스 및 규산과 같은 부형제; 물, 에탄올, 푸로판올, 글루코오스, 카르복실메틸셀루로오스, 셸락, 메틸셀루로오스, 인산칼슘 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 수소탄산나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 모노스테아르글리세릴, 전분 및 락토오스와 같은 붕해제;정제활석, 스테아르산염, 붕산분말, 고체폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제나 유약;수크로오스, 합성등피(橙皮), 시트르산, 타타르산과 같은 교정제가 있다.
경구투여용 액상제제의 제제화를 위하여는 경구투여용 용액, 시럽등과, 통상의 교정제, 완충제, 안정제등을 본화합물에 가할 수 있다. 이와 같은 제제는 일반적인 방법으로 제제화할 수 있다. 유용한 고정제의 실예로는 상기 예시한 것들이 있다. 대표적인 완충제에는 시트르산나트륨이 있다.
이와 같이 제조된 약학조성물을 경구적으로 투여한다. 비경구용 용액은 담체로서 주사용 증류수를 사용하고, 본 화합물에 pH-조정제, 완충제, 안정제, 등장성약제, 국부마취제등과 같은 일반적인 첨가제를 가하는 통상적인 방법으로 제제화할 수 있다. pH-조정제와 완충제의 실예로는 시트르산, 아세트산 및 인산의 나트륨염이 있다.
안정제에는 파이로아황산나트륨(산화방지제), EDTA, 티오글리콜산, 티오유산등이 포함된다, 유용한 국부마취제의 실예로는 염산프로카인, 염산크실로카인, 염산리도카인등이 있다. 이와 같은 용액은 피하에 근육내에 또는 정맥내에 투여할 수 있다. 직장 좌약의 제조를 위하여는 지방산 트리글리세라이드등의 염기 및 요구에 따라서는 트윈(Tween)등의 계면활성제등을 본 발명 화합물에 가한 다음 일반적인 방법으로 제제화할 수 있다. 이와 같은 좌약은 직장에 투여한다.
흡입제는 본 발명 화합물에 플론(flon)가스등의 통상적인 추진제와 요구에 따라 기타 통상적인 첨가제를 가함으로써 일반적인 방법으로 제조할 수 있다.
전술한 제제에 가해줄 본 발명 화합물의 양은 환자의 증상이나 제제의 형태에 따라 다양하다. 투여단위당의 양은 경구투여에 대하여는 약 50 내지 약 500mg, 비경구 투여에 대하여는 약 10 내지 약 200mg,직장내 투여에 대하여는 약 50 내지 약 500mg인 것이 바람직하다. 성인이 대한 1일 용량은 증상, 연령등에 따라 다르나 일반적인 목적으로는 약 30 내지 약 500mg인 것이 바람직하다.
본 발명을 다음의 참고실시예와 실시예에 따라 더욱 상세히 기술할 것인바, 참고실시예는 출발알코올유도체(Ⅲ)의 제조에 관한 것이고, 실시예는 본 발명 화합물의 제조에 관한 것이다.
[ 참고실시예 1]
3-(4-페나실-1-피페라지닐)푸로판올의 제조
50ml의 디클로로메탄과 3.00g의 3-(1-피페라지닐)푸로판올과의 혼합물에 4.20g의 브롬화페나실을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 농축시키고, 물에 용해시킨 후 에테르로 세척하였다. 수산화나트륨 수용액을 가하여 수성층의 pH를 11로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다.
디클로로메탄층을 농축시켜서 5.18g(수율 94.9%)의 3-(4-페나실-1-피페라지닐)프로판올(화합물1)을 얻었다.
[참고실시예 2 및 3]
참고실시예 1에서와 동일한 방법으로 화합물 2와 3을 제조하였다.
[참고실시예 4]
1-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-페나실-1-피페라지닐)푸로판의 제조
80ml의 디클로로메탄과 5.20g의 3-(4-페나실-1-피페라지닐)푸로판올과 3.60g의 t-부틸디메틸실릴클로라이드와의 혼합물에 3.7ml의 프리에틸아민을 실온에서 가하였다. 이 혼합물을 20시간동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(에탄올 : 클로로포름=1 : 10)로 정제하여 7.16g(수율 96.0%)의 1-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-파나실-1-피페라지닐)-푸로판(화합물 4)을 얻었다.
[참고실시예 5와 6]
화합물 5와 6을 참고실시예 4에서와 동일한 방법으로 제조하엿다.
[참고실시예 7]
2-[4-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-푸로필]-1-피페라지닐]-1-페닐에탄올의 제조 150ml의 메탄올과 5.00g의 1-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-페나실-1-피페라지닐)푸로판과의 혼합물에 0.85g의 수소화붕소나트륨을 빙냉조건하에 가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고, 농축시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층은 물로 세척한 다음 농축시켰다.
자유물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피(에탄올 : 클로로포름=1 : 10)로 정제하여 4.50g(수율 89.5%)의2-[4-{3-(t-부틸디메틸실릴옥시)푸로필}-1-피페라지닐]-1-페닐에탄올(화합물 7)을 얻었다.
[참고실시예 8과 9]
화합물 8과 9를 참고실시예 7에서와 동일한 방법으로 제조하였다.
[참고실시예 10]
1-메틸-2-[4-{5-(2-데트라히드로-피라닐옥시)펜틸}-1-피페라지닐] 에탄올의 제조
20ml의 벤젠에 6.00g의 1-메틸-2-(1-피페라지닐) 에탄올과 8.60g의 5-(2-테트라히드로피라닐옥시)펜틸클로라이드를 가하고, 이 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 농축시키고, 잔유물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피(에탄올 : 클로로포름=1 : 5)로 정제하여 11.6g의 1-메틸-2-[4-{5-(2-테트라히드로피라닐옥시)펜틸-1-피페라지닐] 에탄올(화합물 10)을 얻었다.
[참고실시예 11 및 12]
참고실시예 10에서와 동일한 방법으로 화합물 11과 12를 제조하였다.
[참고실시예 13]
1,1-디메틸-2-[4-{3-(2-테트라히드로피라닐옥시)푸로필}-1-피페라지닐] 에탄올의제조
100ml의 벤젠에 9.61g의 1-클로로-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)푸로판과 11.8g의 2-(N-피페라지노)메틸-2-히록드시푸로판을 가하였다. 이 혼합물을 16시 간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고, 100ml의 2N-NaOH 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 용제를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올=5 : 1)로 정제하여 4.1g(수율 25.3%)의 1,1-디메틸-2-[4-{3-(2-테트라히드로피라닐옥시)-푸로필}-1-피페라지닐] 에탄올(화합물 13)을 오일의 형태로 얻었다.
표 1과 2는 화합물 1 내지 13의 성질을 나타내는 것이다.
[표 1]
Figure kpo00006
[표 2]
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
[실시예 1]
2-[4-{3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-푸로필}-1-피페라지닐]-1-페닐에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트의 제조
0.74ml양의 트리에틸아민을 50ml의 디클로로메탄과 1.80g 의 2-[4-{3-(t-부틸디메틸실릴옥시)푸로필]-1-피페라지닐]-1-페닐에탄올과 인도메타신의 산염화물 2.00g과의 혼합물에 얼음-냉각 조건하에 가하였다. 이 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 물로 세척하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(에탄올 : 클로로포름=1 : 10)로 정제하여 2-[4-{3-(t-부틸디메틸실릴옥시)푸로필}-1-피페라지닐]-1-페닐에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 3.14g(수율 92.1%)을 얻었다.
Figure kpo00010
[실시예 2]
2-[4-{3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-푸로필}-1-피페라지닐]-1-메틸에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트의 제조
실시예1에서와 동일한 방법으로, 50ml의 디클로로메탄과, 1.80g의 2-[4-{3-(t-부틸디메틸실릴옥시)푸로필{-1-피페라지닐]-1-메틸에탄올과 2.40g의 인도메타신의 산염화물을 사용하여 2-[4-{3-(t,부틸디메틸실릴옥시)-푸로필}-1-피페라지닐]-1-메틸에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 3.24g(수율 86.9%)을 얻었다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[실시예 3]
2-[4-{2-(t-부틸디메틸실릴시)-에틸}-1-피페라지닐]-1-페닐에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트의 제조.
20ml의 무수디클로로메탄에 4.38g의 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 녹인 용액을 30ml의 무수디클로로메탄과 5.16g의 2-[4-{2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸}-1-피페라지닐]-1-페닐에탄올과 5.06g의 인도메타신과 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘과의 혼합물에 빙냉조건하에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(에탄올 : 클로로포름=1 : 20)로 정제하여 2-[4-{2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸}-1-피페라지닐]-1-페닐에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 6.80g(수율 81.7%)을 얻었다.
Figure kpo00013
[실시예 4]
1-메틸-2-[4-{5-(2-테트라히드로-피라닐옥시)펜틸}-1-피페라지닐]에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트의 제조.
DCC(2.61g)를 20ml의 무수디클로로메탄에 녹인 용액을 30ml의 무수디클로로메탄과 2.65g의 1-메틸-2-[4-{5-(2-테트라히드로피라닐옥시)펜틸}-1-피페라지닐] 에탄올과 3.02g의 인도메타신과 촉매량의 4-메틸아미노피리딘과의 혼합물에 빙냉조건하에서 적가하였다. 상기 혼합물을 사용하여 실시예 3에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 1-메틸-2-[4-{5-(2-테트라히드로피라닐옥시)펜릴}-1-피페라지닐]에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 4.80g(수율 87.0%)을 얻었다.
Figure kpo00014
[실시예 5]
1-메틸-2[4-{6-(2-테트라히드로-피라닐옥시)헥실}-1-피페라지닐]에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트의 제조.
20ml의 무수디클로로메탄에 DCC(2.90g)를 녹인 용액을 30ml의 무수디클로로메탄과 3.08g의 1-메틸-2-[4-{6-(2-테트라히드로피라닐옥시)헥실}-1-피페라지닐] 에탄올과 3.35g의 인도메타신과 촉매량의 4-디메틸아미노 피리딘과의 혼합물에 빙냉조건하에서 적가하였다. 상기 혼합물을 사용하여 살시예 3에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 1-메틸-2-[4-{6-(2-테트라히드로 피라닐옥시)헥실-1-피페라지닐]에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 4.80g(수율 76.6%)을 얻었다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[실시예 6]
1-페닐-2-[4-{10-(2-테트라히드로-피라닐옥시)데실-1-피페라지닐] 에틸1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트의 제조.
20ml의 무수디클로로메탄에 DCC(2.61g)를 녹인 용액을 30ml의 디클로로메탄과 4.47g의 1-페닐-2-[4-{10-(2-테트라히드로 피라닐옥시)데실}-1-피페라지닐] 에탄올과3.58g의 인도메타신과 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘과의 혼합물에 빙냉조건하에서 적가하였다.
상기 혼합물을 사용하여 실시예 3에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 1-페닐-2-[4-{10-(2-테트라히드로피라닐옥시)데실}-1-피페라지닐]에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세네이트 6.60g (수율 84.0%)을 얻었다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[실시예 7]
2-[4-(3-히드록시피로필)-1-피페라지닐]-1-페닐에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 디말레에이트의 제조.
실시예 1에서 얻은 1.80g양의 2-[4-(3-(t-부틸 디메틸실릴옥시)푸로필}-1-피페라지닐]-1-페닐에틸-1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트를 아세트산, 테트라히드로푸란및 물의 혼합물(30 : 1 : 1) 50ml에 용해시켰다. 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다.
수소탄산나트륨을 가하여 용액의 pH를 8내지 9로 조정한다음 아세트산에틸로 추출하였다.
아세트산에틸층을 무수황산나트륨을 가하여 탈수시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 에탄올과 에틸에테르와의 혼합물 53ml에 용해시켰다. 여기에 0.3g의 말레산을 10ml의 에틸에테르에 녹인 용액을 가하였다. 용액으로부터 결정을 분리하고 에탄올로부터 재결정시켜 2-{4-(3-히드록시푸로필)-1-피페라지닐}-1 페닐에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 디말레에이트 1.84g(수율 :87.6%)을 얻었다.
융점 152∼153℃
원소분석 (C42H46CIN3O13H2O)
계산치(%) C 61.17 H 5.50 N 4.78
실측치(%) 60.10 5.50 5.03
[실시예 8]
2-{4-(3-히드록시푸로필)-1-피페라지닐}-1-메틸에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 디말레에이트의 제조.
실시예 2에서 얻은 2.00g의 2-[4-{3-(t-부틸디메틸 실릴옥시)푸로필}-1-피페라지닐]-1-메틸에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트를 사용하여 실시예 7에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 2-{4-(3-히드록시푸로필)-1-피페라지닐-1-메틸에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 디말레 에이트 1.98g (수율 83.9%)을 얻었다.
융점 164∼166℃
원소분석(C37H44C N3O13)
계산치(%) C 57.40 H 5.73 N 5.43
실측치(%) 57.11 5.76 5.57
[실시예 9]
2-{4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐}-1-페닐에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 말레에이트의 제조.
실시예 3에서 얻은 5.00g의 2-[4-{2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸}-1-피페라지닐]-1-페닐에틸-1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트를 사용하여 실시예 7에서와 동일한 방법 으로 반응을 수행함으로써 2- [4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐}-1-페닐에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 말레에이트 4.80g (수율 82.2%)을 제조하였다.
융점 158-1590C
원소분석 (C41H44C N3O13)
계산치(%) C59.89 H5.39 N5.11
실측치 (%) 59.60 5.46 5.04
[실시예 10]
2-{4-(5-히드록시펜틸)-1-피페라지닐}-1-메틸에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 디말레에이트의 제조.
실시예 4에서 얻은 1-메틸-2-[4-{5-(2-테트라히드로-피라닐옥시)펜틸}-1-피페라지닐]에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 4.00g에 50ml의 메탄올과 1.56g의 말레산을 가하였다.
이 혼합물을 3시간동안 환류시킨다음 냉각시켜서 결정을 분리하였다. 결정을 여과하여 2-{4-(5-히드록시펜틸)-1-피페라지닐}-1-메틸에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 디말레에이트 (수율 85.6%)을 얻었다.
융점 168∼170℃
원소분석(C9H48C N3O13)
계산치(%) C 58.39 H 6.03 N 5.24
실측치(%) 58.12 5.95 5.21
[실시예 11]
2-{4-(6-히드록시헥실)-1-피페라지닐}-1-메틸에틸 1-(p-클로로벤조일-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 디말레에이트의 제조.
실시예 5에서 얻은 4.00g의 1-에틸-2-[4-{6-(2-테트라히드로피라닐옥시)헥실}-1-피페라지닐]-메틸-1-(p-클로로 벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트와 30ml의 메탄올과 1.53g의 말레산을 사용하여 실시예 10에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 2-{4-(6-히드록시헥실)-1-피페라지닐}-1-메틸에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 디 말레에이트 4.10g(수율 83.8%)을 제조하였다.
융점 158∼159℃
원소분석 (C40H50C N3O13)
계산치(%) C 58.86 H 6.17 N 5.15
실측치(%) 58.73 6.23 5.10
[실시예 12]
2-{4-(10-히드록시데실)-1-피페라지닐}-1-페닐에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 디말레에이트의 제조.
실시예 6에서 얻은 7.86g 1-페닐-2-[4-{10-(2-테트라히드로-피라닐옥시)데실-1-피페라지닐] 에틸 1-(p-클로로벤즈일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트와 10ml의 메탄올과 2.90g의 말레산을 사용하여 2-{4-(10-히드록시데실)-1-피페라지닐}-1-페닐에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 디말레에이트 8.20g (수율 87.8%)을 얻었다.
융점 149∼151℃
원소분석(C49H60C N3O13)
계산치(%) C 62.98 H 6.47 N 4.50
실측치(%) 62.77 6.61 4.36
[실시예 13]
1-메틸-2-[4-{3-(2-테트라히드로피라닐옥시)푸로필}-1-피페라지닐]-2-메틸-2-푸로필 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트의 제조.
30ml의 디클로로메탄에 2.9g의 3-(4-(2-히드록시-2-메틸푸로필)-1-피페라지닐-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)푸로판과 2.0g의 디메틸아미노피리딘을 용해시켰다.
이 용액에, 20ml의 디클로로메탄에 인도메타신의 산염화물 3.6g을 녹인 용액을 빙냉조건하에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 용제를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피(클로로포름 : 메탄을=10 : 1)로 정제하여 오일상의 상기 목적 화합물 2.43g (수율 39.3%)을 얻었다.
Figure kpo00019
[실시예 14]
1-{4-(3一히드록시푸로필)-1-피페라지닐}-2-메틸-2-푸로필 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인도일아세테이트 디말레에이트의 제조.
실시예 13의 화합물 2.43g에 100ml의 메탄올과 1.1g의 말레산을 가하였다.
반응혼합물을 2시간동안 환류시키고 용제를 제거하였다. 잔류물에 20ml의 물과, 50ml의 클로로포름과 2g의 수소탄산나트륨 2g을 가하였다. 반응혼합물을 20분간 교반한 다음 분리된 클로로포름층을 농축시켰다. 생성되는 오일상의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그라피(클로로포름 : 메탄올=1 : 1)로 정제하였다. 얻어진 오일상의 생성물을 30ml의 에틸에테르에 용해시켰다. 여기에 50ml의 에틸 에테르에 0.88g의 말레산을 녹인 용액을 빙냉조건하에 가하였다. 침전을 여과하고 건조시켜 융점이 140내지 142℃인 상기원하는 화합물 2.2g(수율 73.3%)을 얻었다.
원소분석(C38H46C N3O13)
계산치(%) C 57.90 H 5.88 N 5.33
실측치 (%) 58.10 5.73 5.30
본 발명의 화합물을 사용하여 제조한 약학조성물의 실예가 다음에 기재되어 있다.
제제 1 : 정제
다음의 조성으로부터 정제를 제조하였다.(정제당 400mg)
Figure kpo00020
제제 2 : 캡술
다음조성으로 캡슐화 제제를 제조하였다(캡슐당 250mg)
Figure kpo00021
5-리폭시게나제의 분석
PMNL(polymorphonuclear leukocyte 다행핵 백혈구)의 제조
체중 580∼740인 수컷의 하이틀리계통(Hartly strain)기니아 피그에계 2%카제인 염수용액을 복강내 주사하였다(5ml/100g 체중). 16∼18시간후에 경동맥에서 출혈시켜 기니아 피그를 치사시켰다. 다음에 5단위/ml 헤파린을 함유하는 듈베코(Dulbecco's) 인산염-완충 염수(PBS-))를 복강에 주사하고 복강 삼출액을 수집하였다. 삼출액을 합쳐서 4겹의 치이즈 글로스(cheese cloth)를 통하여 여과한 다음 1000rpm으로 10분간 원심분리 하였다.
세포구를 소량의 PBS(-)에 현탁시키고 3배 용적의 0.2% NaCl로 처리하여 오염 적혈 세포를 용해시켰다. 이 세포(Wright-Giemsa 염색으로 확인하여 80% 또는 그 이상의 PMNL)를 완충액 A(130mMNaCl, 25mM 인산염, pH7.4,1mM EDTA)로 2회 세척하였다.
세척된 세포 (1×108세포/ml)를 1mM의 EDTA와 0.1%젤리틴을 함유하는 50mM 인산염(pH7.4)에 재현탁시키고, 초음파 처리한후 10,000xg으로 20분간 원심 분리하였다. 상정용액을 105,000xg으로 60분간 더 원심분리하여 사이토솔(cytosol)분획을 얻었다.
효소분석
시험화합물을 디메틸술폭사이드(DMSO)에 용해시키고, DMSO의 최종농도를 매실험마다 1%에 유지시켰다. 사이토솔 분획(500μl)을 1mM CaCl2와 1mM GSH (환원된 글루타 티온)의 존재하에 시험화합물로 37℃에서 3분간 예비배양하고, 이 혼합물을 37℃에서 5분간 [1-14C] 아라키돈산(0.1∼μCi)으로 더 배양시켰다. 각개 반응은, 1ml의 아세톤으로 단백질을 침전시키고, 0.5ml의 빙냉된 염수를 가하여 종료시켰다. 150μl 2N포름산으로 pH를 약 3에 조정하였다.
이 혼합물을 2ml의 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 N2기류하에 증발시키고, 30μl의 클로로포름/메탄올(2 : 1,v/v)에 재용해시킨 다음, 20μl를 실리카겔 TLC판에 가하고, 석유에테르/디에틸에테르/아세트산(50 : 50 : 1, v/v)의 용제 내에서 전개하여 5-리폭시게나제 생성물을 분비하였다. 방사선 사진으로 5-HETE[5(s)-히드록시-6,8,11,14-아이코자테트라에노산]의 방사능 대역을 검지하고, TLC판으로부터 긁어 모아, 액상 신틸레이션계 수기로 계산하였다. IC50(50% 저지농도)값은 부형제-처리한 대조표준에 비하여 효소생성물을 50%감소시키는 농도를 표시하는 것이다.
Figure kpo00022
혈소판 시클로옥시게나제의 분석
세척된 혈소판의 제조
체중 3.21∼4.75kg인 수컷의 뉴질랜드 백색 토끼를 심장-천공시켜 시트르산염화된 혈액(혈액/3.8%시트르산나트륨=9 : 1, 용적으로)을 얻고, 1,000rpm으로 10분간 원심분리하였다. 혈소판-다량함유 플라스마(상징층 : PRP)를 3000rpm으로 10분간 더 원심분리하고, 생성혈소판을 완충액 A(130mM NaCl,25mM 인산염, pH7.4, lmM EDTA)로 2회 세척하였다. 1mM의 EDTA를 함유하는 50mM인산염 (pH7.4)에 세척된 혈소판을 재현탁시키고, 1×108혈소판/ml가 되게 조정 하였다.
효소분석
혈소판 시클로옥시게나제 분석을 위하여는, 세척된 본래의 혈소판 현탁액 1ml를 1mM GSH의 존재하에 37℃에서 3분간 시험화합물(DMSO에 용해된 것)과 함께 예비배양시킨 다음, 이 혼합물을 37℃에서 5분간[1-14C] 아라키돈산(0.μCi)과 함께 배양하였다. 각개 반응을 종료시키고, 3ml의 아세트산 에틸/메탄올/1M 시트르산 (30/ : 4 : 1, v/v)을 가하여 추출하였다. 유기층을 N2기류하에 증발시키고, 30μl의 클로로포름/메탄올(2 : 1, v/v)에 재용해 시켜서, 20μl를 실리카겔 TLC판에 가하고, 클로로포름/메탄올/아세트산/H2O(90 : 8 : 1 : 8, v,/v)의 용제계에서 전개시켰다. TXB2(Thromboxane B2)의 방사능대역을 방사능사진으로 검지하고, TLC판으로 부터 수집하여, 액상 신틸레이션 계수기로 계산하였다. IC50값은 부형제-처리된 대조 표준에 비하여 효소생성물을 50% 감소시키는 농도를 나타내는 것이다.
Figure kpo00023

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 인도메타신과 다음 일반식(Ⅲ)의 알코올 유도체를 에스테르화 반응시켜서 다음일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻고, 이 화합물(Ⅳ)로부터 보호기를 게거함을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 피페라진 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식들에서 R1은 저급알킬 또는 페닐, R2는 수소 또는 저급알킬, n은 2내지 10의 정수이다.
KR1019850009644A 1984-12-27 1985-12-20 피페라진 유도체의 제조방법 KR870000287B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59-276273 1984-12-27
JP59276273A JPS61152656A (ja) 1984-12-27 1984-12-27 ピペラジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR860004884A KR860004884A (ko) 1986-07-14
KR870000287B1 true KR870000287B1 (ko) 1987-02-25

Family

ID=17567140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019850009644A KR870000287B1 (ko) 1984-12-27 1985-12-20 피페라진 유도체의 제조방법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4696929A (ko)
EP (1) EP0188803B1 (ko)
JP (1) JPS61152656A (ko)
KR (1) KR870000287B1 (ko)
AU (1) AU570350B2 (ko)
CA (1) CA1265789A (ko)
DE (1) DE3570873D1 (ko)
ES (1) ES8705426A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090022852A1 (en) * 2002-06-21 2009-01-22 Dnp Canada Inc. Liquid Compositions Comprising Non-Digestible Oligosaccharides and Green Tea Catechins
AU2003245156A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-06 Canacure Corporation Liquid compositions comprising non-digestible oligosaccharides and green tea catechins, method and uses thereof
JP4833868B2 (ja) * 2007-01-15 2011-12-07 ミサワホーム株式会社 住宅

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT290523B (de) * 1962-01-05 1971-06-11 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren
GB1080470A (en) * 1963-12-31 1967-08-23 Merck & Co Inc Indole derivatives
ES423834A1 (es) * 1974-03-02 1976-06-01 Roger Lab Procedimiento de obtencion de una nueva sal de piperacina del acido (1 - p - clorobenzoil - 2 - metil - 5 - metoxi - 3- indolil) acetico.
IT1043937B (it) * 1974-08-12 1980-02-29 Rotta Research Lab Defivati della n benzoil n' n' di ,n, propil, dl, isoglutamina ad attivita antiartrosioa ed antiin fiammatoria

Also Published As

Publication number Publication date
ES8705426A1 (es) 1987-05-01
KR860004884A (ko) 1986-07-14
EP0188803A1 (en) 1986-07-30
ES550508A0 (es) 1987-05-01
JPS61152656A (ja) 1986-07-11
AU570350B2 (en) 1988-03-10
CA1265789A (en) 1990-02-13
AU5144885A (en) 1986-07-03
US4696929A (en) 1987-09-29
DE3570873D1 (en) 1989-07-13
JPH0481985B2 (ko) 1992-12-25
EP0188803B1 (en) 1989-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5767283A (en) 7-Amino-1H-indoles
EP0291916B1 (en) Dithioacetal compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0022317B1 (en) 2-oxo-benzothiazoline, benzoxazoline or indoline derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
CA2190973C (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
US5104889A (en) Thiazole derivatives
US4714762A (en) Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
KR960009570B1 (ko) 이미다졸린 유도체 및 그의 제조방법
PT98292A (pt) Processo para a preparacao de heterociclos tioxo e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH05507093A (ja) 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物
US5051515A (en) Novel generation of heteroaryl thio, sulfoxy, or sulfonyl alkyl azoles
EP0597112A1 (en) Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
US4810715A (en) Imidazoyl-substituted thiomethylpyridine derivatives, method of administration thereof and medicaments containing them
CA2214744C (en) 3-(bis-substituted phenylmethylene)oxindole derivatives
KR870000287B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
US4064244A (en) Organic compounds
US5675023A (en) Chromone derivative, and aldose reductase inhibitor comprising said compound as active component
US5025016A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment
US4757078A (en) Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents
US4980362A (en) 4-substituted-2-alkoxytetrahydrofuran derivatives
US4963580A (en) Substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzothiophenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JPS60105669A (ja) 新規な２−メルカプトチアゾ−ル誘導体、その製造方法及び薬剤としての使用
US4738960A (en) 1,3,4-Thiadiazole derivatives and pharmaceutical preparations useful as inhibitors for histamine-H2 receptors
US4585781A (en) Heterocyclic derivatives
JPH11180952A (ja) ２−オキシインドール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19871229

Year of fee payment: 12

LAPS Lapse due to unpaid annual fee