SK70993A3 - Salts of 4-amino-3-acylquionoline derivative and their use as inhibitors of gastric acid secretion - Google Patents

Description

Oblasť vynálezu

Vynález sa týka soli 4-amiηο-3-acylchinolí nového derivátu a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú a ktoré sú vhodné ako inhibítory sekrécie žalúdočnej šťavy.

Doterajší stav techniky

Sú známe chinolínové deriváty, schopné spôsobiť inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny. Napríklad EP 330 485 opisuje rad 4-amiηο-3-acylchinolí nových derivátov, v ktorých je chinolín substituovaný v polohe 8 napríklad hydroxyalkylovými a hydroxyalkoxylovými skupinami.

Bolo dokázané, že zlúčeniny, opísané v uvedenom patentovom spise sa zle rozpúšťajú vo vode a v dôsledku toho je potenciálne malá biologická dostupnosť týchto látok in vivo a tým tiež nízka a ťažko reprodukovateľná úroveň liečebného úči nku.

Teraz bolo zistené, že problém malej rozpustnosti je možné prekonať tak, že sa tieto zlúčeniny užijú vo forme solí určitého typu. Okrem toho je pri voľbe týchto látok k liečebným účelom dôležité brať do úvahy rôzne ďalšie faktory okrem fyzikálnych vlastností, ako je dobrá rozpustnosť, napríklad «

je nutné užiť zlúčeniny s požadovanou úrovňou účinnosti a dostatočnou dĺžkou účinku. Bolo dokázané, že jedna zo zlúčenín, ktoré boli opísané v európskom patentovom spise č. 330 485 má vo forme svojich určitých solí nielen požadované fyzikálne vlastnosti, napríklad dostatočnú rozpustnosť, ale tiež dostatočne silný účinok a dostatočne dlhú dobu trvania tohoto účinku. Uvedené soli je teda možné s výhodou použiť na liečebné účely.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoria soli 4-amiηο-3-acylchinolí nového derivátu vzorca I

(CH₂)₂CH₃

O(CH₂)₂OH (I) tieto soli je možné vytvoriť reakciou zlúčeniny vzorca I so silnou kyselinou.

Pod pojmom silná kyselina sa v tejto prihláške rozumie kyselina s pKa nižším než 4,0. Povaha takýchto kyselín je odborníkom zrejmá, ide napríklad o niektoré anorganické kyseliny, napríklad ó kyselinu chlorovodíkovú a o sulfónové kyseliny, napríklad alkylsulfónové kyseliny, ako kyselinu metánsulfónovú.

Zvlášť výhodné soli podľa vynálezu sú tie, ktoré sú vytvorené reakciou s kyselinou chlorovodíkovou alebo metánsulfónovou, to znamená 3-butyryl-4-(2-mety 1 fenyl-amíno)-8-(2hydroxyetoxy)chi nolí nhydrochlorí d a 3-butyryl-4-(2-mety 1 fenylamino)-8-(2-hydroxyetoxychínolínmesylát.

Soli podľa vynálezu, zvlášť vyššie uvedený hydrochlorid a mesylát majú výnimočne rýchlu rýchlosť rozpustenia v porovnaní s rozpúšťaním voľnej bázy vzorca I. Z tohoto dôvodu tam, kde voľná báza má vzhľadom k pomalej rýchlosti rozpúšťania in vivo nereprodukovateľnú biologickú dostupnosť a tým i nižšie liečebné účinky je možné predpokladať, že soli podľa vynálezu budú mať vzhľadom k svojej rýchlej rozpustnosti reprodukovateľnú biologickú dostupnosť a tým aj vyšší účinok v danej dávke, takže budú vhodné na liečebné použitie u človeka.

Opísané solí je možné použiť na liečenie ochorení žalúdočnej a črevnej sústavy u cicavcov, najmä u človeka. Použitie je možné napríklad v prípade žalúdočných a dvanástnikových vredov, u aspiračného zápalu pľúc a u Zol 1 inger-El1 isonovho syndrómu. Okrem toho je uvedené soli možné použiť i na liečenie ďalších porúch tam, kde je výhodné potlačiť sekréciu žalúdočnej kyseliny, napríklad u chorých s anamnézou alkoholizmu a u chorých s gastroesofageálnym refluxom (GERD).

Pri liečebnom použití je možné tieto soli podávať vo foi— me štandardných farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené soli a farmaceutický prijateľný nosič. Podstatu vynálezu teda tvoria také farmaceutické prostriedky, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú vyššie uvedené soli spolu s fai— maceutickým nosičom a ktoré sú určené na liečenie vyššie uvedených ochorení.

Soli podľa vynálezu je možné spracovať na tie isté typy farmaceutických prostriedkov, aké boli uvedené v európskom patentovom spise č. 330 485.

Vhodné denné dávky pre dospelého chorého môžu byť v prípade perorálneho podania napríklad v rozmedzí 1 až 1000 mg, s výhodou v rozmedzí 1 až 500 mg, v prípade vnútroží1ového, podkožného alebo vnútrosvalového podania v rozmedzí 0,1 až 100, s výhodou 0,1 až 25 mg, pričom sa soli podávajú vo forme jednotlivých dávok 1 až 4 x denne.

Soli je tiež možné podávať spoločne s d'alšimi účinnými zložkami, ako sú anacidá, napríklad uhličitan horečnatý, hydroxid horečnatý alebo hydroxid hlinitý, s nesteroidnými proti zápalovými látkami, so stereoidnými látkami, s látkami, ktoré sú schopné viazať dusitany alebo s ďalšími látkami, používanými na liečenie žalúdočných vredov, ako sú napríklad prostanoidy alebo látky, antagonizujúce h^-receptory, napríklad cimetidín.

Príprava solí podľa vynálezu bude vysvetlená v nasledujúcich príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

3-butyryl-4-(2-metylfenylami no)-8-(2-hydroxyetoxy)-chinolín je možné pripraviť spôsobom, ktorý bol opísaný v európskom patentovom spise č. EP 330 485.

Pri prava 3-butyryl-4-(2-metylfenylami no)-8-(2-hydroxyetoxy)chinolínhydrochlorid g 3-butyryl-4-(2-metylfenyl amino)-8-(2-hydroxy-etoxy)chinolínu sa suspenduje v 100 ml metanolu pri teplote miestnosti a potom sa pomaly pridáva koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do vzniku číreho roztoku, potom sa rozpúšťadlo odparí. Vzniknutý odparok sa dvakrát rozpustí v 2-propanole a zno'va sa odparí a potom sa nechá prekryštalizovať zo zmesi 2-propanolu a éteru, čím sa získa 9,7 g výslednej soli s teplotou topenia 214 až 215 °C.

Analýza pre ^C22^H24^N2°3 . HC1 . 0,2 H₂0 vypočítané C 65,32, H 6,33, N 6,93 % nájdené C 65,50, H 6,21, N 6,88 %

Príklad 2

Pri prava 3-butyryl -4-(2-met.yl fenyl ami no)-8-(2-hydroxyetoxy)chinolí nmesylátu g 3-butyryl-4-(2-metyl fenyl ami no)-8-(2-hydroxyetoxy)chinolinu sa suspenduje v 400 ml etylacetátu, suspenzia sa zahreje na teplotu 50 °C a potom sa za energického miešania pridá 16,3 g kyseliny metánsulfónovej. V priebehu chladnutia reakčnej zmesi dôjde ku kryštalizácii požadovanej soli, táto soľ sa odfiltruje a premyje sa etylacetátom, čim sa získa 50,1 g výslednej soli s teplotou topenia 83 až 85 °C.

Analýza pre ^2£^Η24^Ν2θ3 ' CH4O3S . vypočítané C 57,73, H 6,32, N 5,85 % nájdené C 57,78, H 6,28, N 5,84 %.

Claims (8)

1. - 6 PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Soli 4-amiηο-3-acylchinol í nového derivátu vzorca I (I) ziskateľné reakciou zlúčeniny vzorca I so silnou kyselinou.
2. 2. Soľ podľa nároku 1, 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)8-(2-hydroxyetoxy)chi nolí nhydrochl ori d.
3. 3. Soľ podľa nároku 1, 3-butyryl-4-(2-metylfenylami no)8-(2-hydroxyetoxy)chi nolí nmesyl át.
4. 4. Spôsob výroby soli podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že sa zlúčenina vzorca I uvedie do reakcie so silnou kyselinou.
5. 5. Farmaceutický prostriedok na liečenie žalúdočných vredov a na inhibiciu sekrécie žalúdočnej kyseliny, vyznačujúci sa t ý m, že ako svoju účinnú zložku obsahuje soľ podľa nároku 1 spolu s nosičom, prijateľným z fai— maceutického hľadiska.
6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 3-butyryl-4-(2-metylfenyl ami no)-8-(2-hydroxyetoxy) chi nol i nhydrochl ori d a farmaceutický prijateľný nosič.
7. 7. Soľ podľa nároku 1 na použitie na liečebné účely.
8. 8. 3-butyryl-4-(2-metylfenylami no)-8-(2-hydroxyetoxy)chinolínhydrochlorid na použitie na liečebné účely.