PT100056A - Sais de compostos de quinolina substituidos, seu processo de preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
73 595 PJG/AW/P30004/5 -2-
MEMÓRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se a certos sais de um composto de quinolina, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização em terapia como inibidores da secreção ácida gástrica. São conhecidos na arte compostos de quinolina que têm actividade como inibidores da secreção ácida gástrica. Por exemplo, a PE-330485-A descreve uma série de derivados 4-amino-3--acilquinolina nos quais a quinolina está substituída na posição 8 por, por exemplo, grupos hidroxialquilo e hidroxialcoxi.
Verificou-se que os compostos da PE-330485-A têm fracas taxas de dissolução em água e, por consequência, podem potencialmente apresentar uma fraca biodisponibilidade in vivo e, portanto níveis baixos e fracamente reprodutíveis de actividade terapêutica. Verificou-se agora que o problema da fraca dissolução pode ser resolvido produzindo os compostos sob a forma de uma classe particular de sais. Além disso, na escolha de compostos para utilização em terapia é importante ter em conta um certo número de critérios; por exemplo, em adição às qualidades físicas como uma boa dissolução (e portanto uma boa biodisponibilidade), o nível desejado de potência intrínseca e a duração da acção dos compostos escolhidos têm de estar ao nível desejado. Verificou-se que um.composto particular da PE-330485-A quando produzido naj forma de um sal como aqui se descreve, além de ter as desejadasί qualidades físicas, como uma elevada taxa de dissolução, tem; também os níveis desejados de potência e duração da acção e, como| tal, constitui a matéria objecto do presente invento. 1 O presente invento proporciona, portanto, num primeiro aspecto, um composto com a estrutura (I);
0(CH2)20H (I) 73 595 PJG/AW/P30004/5 -3-
na forma de um sal# caracterizado por o sal ser o formado pela reacção do referido composto com a estrutura (I) com um ácido forte. A expressão ácido forte, tal como aqui é usada, deve ser tomada como significando um ácido com um pka inferior a cerca de 4,0. A natureza destes ácidos será evidente para os peritos na arte e incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos, como o ácido clorídrico, e ácidos sulfónicos como os ácidos alquilsulfónicos, em particular, o ácido metanossulfónico.
Os sais do presente invento particularmente preferidos são os formados por reacção com ácido clorídrico ou ácido metanossulfónico, isto é, o hidrocloreto de 3-butiril-4-(2-metilfenil-amino)-8-(-2-hidroxietoxi)quinolina e o mesilato de 3-butiril-4--(2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)quinolina.
Verificou-se que os sais do presente invento, em particular os sais hidrocloreto e mesilato acima referidos, exibem taxas de dissolução intrínseca excepcionalmente rápidas quando comparadas com as do composto base livre com a estrutura (I) revelado na PE--330485-A. Assim, enquanto que a base livre tem uma taxa de dissolução fraca e, como tal, é de esperar que, in vivo, apresente uma biodisponibilidade fracamente reprodutível (e portanto que seja menos eficaz terapeuticamente), pode-se esperar que os sais do presente invento apresentem uma biodisponibilidade muito mais consistente (dado as suas taxas de dissolução serem muito mais favoráveis) e demonstrem ser mais eficazes por dose administrada e mais seguramente eficazes por dose administrada aquando da administração a doentes.
Os sais aqui descritos podem ser usados em terapia no tratamento de doenças gastrintestinais nos mamíferos, especialmente, nos seres humanos. Estas doenças incluem, por exemplo, úlceras gástricas e duodenais, pneumonite de aspiração e síndroma de Zollinger-Ellison. Além disso, os sais podem ser usados no tratamento de outras perturbações em que seja desejável um efeito anti-secreção, por exemplo, em doentes com uma história de 73 595 PJG/AW/P30004/5 f
"€ -4- consumo crónico e excessivo de álcool e em doentes com a doença do refluxo gastro-esofágico (DRGE).
Em uso terapêutico, os sais podem ser administrados numa composição farmacêutica padrão compreendendo o sal e um portador farmaceuticamente aceitável. o presente invento, num outro aspecto, proporciona portanto uma composição farmacêutica compreendendo um sal como aqui é descrito, em associação com um portador farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas adequadas são como as descritas na PE-330485-A.
Os regimens de dosagem diária apropriados para um paciente adulto podem ser, por exemplo, uma dose oral entre 1 e 1000 mg, de preferência entre 1 e 500 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular entre 0,1 e 100 mg, de preferência entre 0,1 e 25 mg dos sais aqui descritos, sendo o sal administrado numa dose unitária 1 a 4 vezes por dia.
Adicionalmente, os sais podem ser co-administrados com outros ingredientes activos tais como antiácidos (por exemplo, carbonato ou hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio), drogas anti-inflamatórias não esteróides, depuradores de nitrito ou esteróides ou outras drogas usadas no tratamento de úlceras gástricas (por exemplo, prostanóides ou antagonistas de H2 como a cimetidina).
Exemplo 1 A 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)quinoli-na pode ser preparada de acordo com os procedimentos descritos na PE-330485-A.
Preparação do hidrocloreto de 3-butiril-4-(2-metilfenilaminoW8 -(2-hidroxietoxi)auinolina A 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)-quino- -5- -5- ,Ψ 73 595
PJG/AW/P30004/5 lina (10 g) foi suspensa em metanol (100 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se lentamente ácido clorídrico conc. para dar uma solução límpida e depois evaporou-se o solvente, o resíduo foi tomado duas vezes em 2-propanol e novamente evaporado e em seguida foi recristalizado com 2-propanol/éter para se obter o sal desejado (9,7 g). p.f. 214-215°C C22H24N2°3‘HC1*0'2H2°
Encontrado C 65,50, H 6,21, N 6,88
Exige C 65,32, H 6,33, N 6,93.
Exemplo 2
Preparação de mesilato de 3-butiril-4-(2-metilfenilamino^-8-f2--hidroxietoxi)quinolina
A 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)quinolina (60 g) foi suspensa em acetato de etilo (400 ml), aquecida a 50°C e adicionou-se, com agitação vigorosa, ácido metanos-sulfónico (16,3 g). 0 sal desejado cristalizou após arrefecimento e foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo; rendimento 50,1 g, p.f. 83-85°C ch4o3s.h2o C22H24N203* N 5,84 N 5,85.
Encontrado C 57,78, H 6,28, Exige C 57,73, H 6,32,
Claims (8)
- 73 595 PJG/AW/P30004/5 -6- REIVINDICACÕES 1 - Composto com a estrutura (I)o(ch2)2oh <CH2>2CH3 (I) na forma de um salf caracterizado por o sal ser o formado pela reacção do composto de estrutura (I) com um ácido forte.
- 2 - Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser hidrocloreto de 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxi-etoxi)quinolina.
- 3 - Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser mesilato de 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxi-etoxi)quinolina.
- 4 - Processo de preparação de um sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um composto com a estrutura (I), como descrita na reivindicação 1, com um ácido forte.
- 5 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um sal de acordo com a reivindicação 1 em associação com um portador farmaceuticamente aceitável.
- 6 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender hidrocloreto de 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxi-etoxi)quinolina em associação com um portador farmaceuticamente aceitável.
- 7 - Sal de acordo com a reivindicação 1 para uso em terapia. -7- 73 595 PJG/AW/P30004/5
- 8 - Hidrocloreto de 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-hi-droxietoxi)quinolina para uso em terapia. Lisboa, 2b. m 19r? Por SMITHKLINE BEECHAM INTERCREDIT B.V. =0 AGENTE 0FICIAL=
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