RU2382032C2 - Соли донепезила, подходящие для получения фармацевтических композиций - Google Patents
Соли донепезила, подходящие для получения фармацевтических композиций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2382032C2 RU2382032C2 RU2007114082/04A RU2007114082A RU2382032C2 RU 2382032 C2 RU2382032 C2 RU 2382032C2 RU 2007114082/04 A RU2007114082/04 A RU 2007114082/04A RU 2007114082 A RU2007114082 A RU 2007114082A RU 2382032 C2 RU2382032 C2 RU 2382032C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- donepezil
- acid addition
- pharmaceutical compositions
- treatment
- salt
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 33
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical class O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 88
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 1-benzyl-4-piperidinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 5
- DSMISVLYMKJMLP-UHFFFAOYSA-N 5-O-desmethyldonepezil Chemical compound C1C=2C=C(O)C(OC)=CC=2C(=O)C1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 DSMISVLYMKJMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 206010039987 Senile psychosis Diseases 0.000 abstract 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 3
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNXUHUNDNBXLAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-5-hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(O)C(OC)=CC=2C(=O)C1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 CNXUHUNDNBXLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-HXUWFJFHSA-N (R)-donepezil Chemical compound C([C@@H]1CC=2C=C(C(=CC=2C1=O)OC)OC)C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новой кислотно-аддитивной соли донепезила [(±)-2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметокси-1-инданона] общей формулы (II), ! ! где Х обозначает радикал фумаровой кислоты, получаемой путем осуществления реакции основания донепезила с фумаровой кислотой в этаноле или 2-пропаноле в качестве растворителя, отделение полученной при этом соли донепезила и, возможно, промывания ее органическим растворителем. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способу приготовления фармацевтических композиций, к применению кислотно-аддитивной соли донепезила, а также к способу профилактики или лечения заболеваний. Технический результат - получение новой кислотно-аддитивной соли донепезила, которая пригодна для профилактики или лечения заболеваний, связанных с недостатком в головном мозге ацетилхолина, болезни Альцгеймера или старческого слабоумия. 5 н. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к солям донепезила, подходящим для получения фармацевтических композиций. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу получения указанных солей, содержащим их фармацевтическим композициям и к применению указанных соединений для лечения болезней.
Более конкретно настоящее изобретение относится к солям 1-бензил-4-[(5,6-диметокси-1-инданон-2-ил)-метил]-пиперидина (международное непатентованное название: донепезил) формулы (I):
образованным с органическими кислотами общей формулы Н-Х, где Х означает радикал органической кислоты.
Предшествующий уровень техники
Донепезил представляет собой компонент фармацевтических композиций для лечения старческого слабоумия, который используют в форме гидрохлорида для приготовления лекарств.
Быстрое возрастание доли пожилых людей в популяции требует разработки действенных способов лечения и профилактики развития старческого слабоумия, возникающего, например, вследствие болезни Альцгеймера.
Проводились испытания различных ингредиентов для лечения слабоумия, но при их применении удалось достичь лишь частичного успеха. Однако было отмечено, что в организме пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация ацетилхолина значительно ниже, чем у здоровых людей. На этом основании можно сделать вывод о том, что способ лечения указанного заболевания может состоять во введении лекарств, повышающих уровень ацетилхолина, в особенности в мозге. На практике были предложены два пути, ведущих к этой цели.
В соответствии с одним из этих двух решений в организм вводят предшественники ацетилхолина, из которых в результате сложных биохимических превращений получается ацетилхолин. Таким образом, такие вещества могут быть отнесены к пролекарствам. При их введении может быть достигнута повышенная концентрация ацетилхолина в организме.
В соответствии с другим решением в организм доставляют вещество, ингибирующее фермент, отвечающий за распад ацетилхолина, то есть так называемый ингибитор ацетилхолинэстеразы. При этом подавляется распад ацетилхолина. Такими ингибиторами ацетилхолинэстеразы являются физостигмин и тетрагидроакридин. Эти вещества, однако, обладают нежелательным побочным действием, поскольку они подавляют распад ацетилхолина не только в мозге, но и во всем организме.
Донепезил представляет собою первый мощный и высокоизбирательный фармацевтический ингредиент длительного действия, ингибирующий ацеилхолинэстеразу, который повышает уровень ацетилхолина в мозге в значительно большей степени, чем в других частях организма. Эффективность этого вещества в случае потери памяти, а также его преимущества перед физостигмином при клиническом применении были доказаны экспериментально.
Донепезил пригоден для лечения и профилактики заболеваний головного мозга, которые могут быть связаны с недостатком ацетилхолина. Такие заболевания включают, например, болезнь Альцгеймера, синдром Гентингтона, атаксию или болезнь Пика.
Донепезил предложен в описании Венгерского патента №214592. Применение в медицине его соли, образованной с хлоридом водорода, раскрыто в описании Венгерского патента №211165. Были изобретены еще четыре полиморфные кристаллические формы хлористоводородной соли этого активного ингредиента и в отношении их была подана заявка на патент. Указанные кристаллические формы, отличные от определенных основным патентом, предложены в Международной заявке на патент № WO 97/46526.
Лекарство, поступающее в продажу, должно соответствовать многочисленным требованиям различных организаций. Соответствие указанным требованиям, все более и более жестким, должно быть подтверждено соответствующими документами. Часть этих требований относится к активному ингредиенту, другая часть - к фармацевтической композиции, и все эти требования строго взаимосвязаны при разработке композиции и составления рыночной документации.
Одни из самых жестких требований к фармацевтически активным ингредиентам относятся к чистоте препарата. В большинстве случаев активные ингредиенты представляют собой органические основания, имеющие большую молекулярную массу, которые нерастворимы в воде и не смачиваются водой. Гидрофобные свойства активного ингредиента вызывают затруднения, особенно при создании лекарственных форм. Представляется целесообразным перевести основной активный ингредиент в форму соли с фармацевтически приемлемой органической солью и далее использовать полученную таким образом соль для получения фармацевтической композиции. Дополнительное преимущество применения солей состоит в том, что они лучше растворимы в воде и гораздо лучше смачиваются водой, нежели соответствующие основания. Кроме того, ввиду их более высокой температуры плавления по сравнению с основаниями их можно просто и эффективно очистить.
Самое важное требование к фармацевтическим композициям, попадающим на рынок, состоит в том, что они должны оставаться стабильными при испытании в соответствии с фармакопейными требованиями. Стабильность подразумевает, что снижение активности активного ингредиента в фармацевтической композиции в ходе производства или хранения не превышает допустимого уровня.
Вследствие различного рода механических воздействий и нагревания, имеющих место в ходе производства, получение фармацевтических композиций представляет собой сложную задачу. При получении фармацевтических композиций часто используют вещества, служащие для образования большой специфической поверхности и, возможно, набухающие при воздействии влажности. На большой поверхности некоторые химические процессы, такие как, например, нежелательные реакции распада, окисления или гидролиза, могут ускоряться, поскольку в таких случаях активный ингредиент входит в контакт с воздухом и влагой на большой поверхности. Это, в частности, имеет место, если применяются фармацевтические ингредиенты с малым размером частиц, например активный ингредиент в тонкоизмельченном виде.
Для того чтобы доказать стабильность фармацевтических композиций, их подвергают строгим испытаниям в соответствии с требованиями организаций, выдающих лицензии, принимая во внимание, что реакции разложения почти никогда не могут быть предсказаны заранее. Важной частью испытаний на стабильность является выдерживание фармацевтической композиции при постоянной высокой температуре (между 50°С и 70°С) в условиях высокой влажности, определение содержания активного ингредиента спустя определенные промежутки времени (обычно через несколько месяцев) и проведение количественного и качественного анализа примесей, образовавшихся в композиции вследствие процессов разложения. Для этого определяют структуру важнейших примесей, присутствие которых ожидается в количестве, превышающем определенный уровень, и из них синтезируют образец, подходящий в качестве эталонного вещества.
При испытаниях стабильности таблеток, содержащих донепезила гидрохлорид, выявляются некоторые примеси, присутствующие в различных концентрациях, которые могут быть определены при помощи масс-спектрометрии (МС), идентифицированы и их концентрация может быть определена высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).
Чтобы доказать, что примесь с идентифицированной структурой и синтезированное сравнительное вещество идентичны, необходимо провести отдельные исследования, такие как МС или сопряженная МС-ВЭЖХ.
В ходе испытаний на стабильность таблеток, имеющих различный состав и содержащих при этом в качестве активного ингредиента донепезила гидрохлорид, в испытываемых образцах могут быть обнаружены различные примеси. Авторы настоящего изобретения определили молярную массу таких примесей посредством масс-спектрометрии (МС). На основании масс-спектрометрического исследования было высказано предположение, что одной из таких примесей является соединение формулы (III),
образующееся из донепезила в результате частичного деметилирования. Авторы настоящего изобретения синтезировали (±)-2-[(1-бензил-4-пиперидил)метил]-5-гидрокси-6-метокси-1-индан формулы (III) и продемонстрировали методом ВЭЖХ, что то же самое вещество образуется в ходе испытаний на стабильность таблеток, содержащих донепезила гидрохлорид.
При изучении технической литературы было обнаружено, что ароматические метоксигруппы в орто-положении, имеющиеся и в молекуле донепезила, подвержены частичному гидролизу в присутствии сильной неорганической кислоты. Деметилирование ароматических метоксипроизводных осуществляют в присутствии соляной кислоты (Pyman J. - J. chem. Soc. 97, 275 (1910)) или в присутствии бромистого водорода в уксусной кислоте (Tomit et al. - Yakugaku Zasshi 76, 1122 (1956)) при повышенной температуре. В жестких условиях обыкновенно отщепляются обе метоксигруппы, но неожиданным образом одна из метоксигрупп в орто-положении деметилируется с образованием гидроксигруппы даже в очень мягких условиях, в зависимости от заместителей при ароматическом кольце. В соответствии с литературой частичное деметилирование ароматических метоксигрупп в орто-положении в присутствии неорганических кислот может происходить даже при комнатной температуре (Blaskó G et al. - Tetrahedron Lett. 22, 3135-3138 (1981)). Процесс орто-деметилирования, который происходит при реакции донепезила с неорганическими кислотами, также имеет место и в специфических условиях, характерных для таблеток. С целью сравнения, в соответствии со сравнительными Примерами 1 и 2 (см. ниже) также были получены соли донепезила, образованные с бромоводородной и серной кислотами. Оказалось, что стабильность таблеток, приготовленных из этих солей, практически такая же, как в случае таблеток, приготовленных из хлористоводородной соли.
Целью настоящего изобретения было получение солей донепезила, подходящих для получения стабильных фармацевтических композиций, по существу, не содержащих (±)-2-[(1-бензил-4-пиперидил)метил]-5-гидрокси-6-метокси-1-инданона формулы (III).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что если для получения таблеток используют соль донепезила, образованную с органической кислотой, соединение формулы (III) не выявляется в ходе испытаний стабильности.
Подробное описание изобретения
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предложены соли донепезила общей формулы (II),
где Х обозначает радикал органической кислоты, такой как муравьиная, уксусная, пропионовая, малеиновая, фумаровая, янтарная, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малоновая, щавелевая, миндальная, гликолевая, фталевая, бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая или метансульфоновая кислота, предпочтительно фумаровая, малеиновая, метансульфоновая, бензолсульфоновая или толуолсульфоновая кислота, что приводит к более высоким показателям стабильности по сравнению с солями донепезила, образованными с неорганическими кислотами, известными из литературы.
Из числа солей донепезила, образованных в соответствии с настоящим изобретением с органическими кислотами, наилучшими характеристиками обладает соль фумаровой кислоты. Физические свойства, стабильность и растворимость этой соли особенно предпочтительны для получения фармацевтических композиций. Растворимость этой соли в воде практически идентична растворимости хлористоводородной соли, известной из литературы. Температура ее плавления составляет около 150°С, что особенно предпочтительно при изготовлении лекарственных форм, таких как таблетки. Фумарат донепезила по изобретению, по существу, не содержит примеси формулы (III).
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения солей донепезила общей формулы (II), образованных с органическими кислотами, который включает реакцию основания донепезила в подходящем органическом растворителе с желаемой органической кислотой, выделение кристаллизующейся соли донепезила и, возможно, промывание ее каким-либо органическим растворителем.
В качестве растворителя могут использовать C1-4-спирт, простой или сложный эфир, предпочтительно диэтиловый эфир, этилацетат, метанол, этанол, 2-пропанол или их смеси.
Органическую кислоту, использующуюся для образования соли, берут в количестве 1,0-1,3 молярных эквивалента, предпочтительно в эквимолярном количестве, по отношению к количеству основания донепезила.
В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (II) в смеси с одним или несколькими носителями или вспомогательными веществами, применяемыми в фармацевтической промышленности. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, по существу, не содержат (±)-2-[(1-бензил-4-пиперидил)метил]-5-гидрокси-6-метокси-1-инданона формулы (III).
В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента соль донепезила общей формулы (II), включающий смешивание указанного активного ингредиента с одним или несколькими носителями или вспомогательными веществами, принятыми в фармацевтической промышленности, и изготовление из полученной смеси галеновой формы.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат 0,1-95 масс.%, предпочтительно 1-50 масс.%, особенно предпочтительно 5-30 масс.% активного ингредиента.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть предназначены для перорального (например, порошки, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой; капсулы, микрокапсулы, пилюли, растворы, суспензии или эмульсии), парентерального (например, растворы для внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутрибрюшинного введения), ректального (например, свечи), чрескожного (например, пластыри) или наружного (например, мази или пластыри) введения либо для применения в виде имплантата. Твердые, мягкие или жидкие фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены способами, принятыми в фармацевтической промышленности.
Твердые фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, могут содержать наполнители или носители (такие как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфорнокислый кальций, микрокристаллическая целлюлоза), связующие вещества (такие как желатин, сорбит, поливинилпирролидон) разрыхлители (такие как кроскармелоза, Na-карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон), вспомогательные вещества для таблетирования (такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремниевая кислота, диоксид кремния) и поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия).
Жидкие композиции для перорального введения, содержащие соединения общей формулы (II), могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии. Такие композиции могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлоза), эмульгаторы (например, сорбитан моноолеат), растворители (например, вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), буферные агенты (например, ацетатный, цитратный, фосфатный буферы) и консерванты (например, метил-4-гидроксибензоат и т.п.)
Жидкие фармацевтические композиции для парентерального введения обычно представляют собой стерильные изотонические растворы, иногда содержащие помимо растворителя буферные агенты и консерванты.
Мягкие фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, такие как суппозитории, содержат активный ингредиент, равномерно распределенный в основном материале суппозитория (например, в полиэтиленгликоле или масле какао).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие соединение общей формулы (II), могут быть изготовлены известными в фармацевтической промышленности способами. Активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемыми жидкими или твердыми носителями и/или вспомогательными веществами и из полученной смеси изготавливают галеновую форму. Носители и вспомогательные вещества, а также методы, которые могут применяться в фармацевтической промышленности, описаны в литературе (Remington. Pharmaceutical Scienses, - Edition 18, - Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат единицу дозы активного ингредиента общей формулы (II).
В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения предложено применение соединений общей формулы (II) в качестве фармацевтических ингредиентов.
Далее изобретение более подробно проиллюстрировано нижеследующими Примерами, не ограничивающими его объем охраны.
Пример 1. Получение донепезила фумарата
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеряли 550 мл безводного этилового спирта, в котором при перемешивании растворяли 38,0 г (0,10 моль) основания донепезила. К полученному раствору добавляли 11,6 г (0,10 моль) фумаровой кислоты при 60°С, раствор нагревали до кипения, осветляли 2,5 г активированного угля и остужали при комнатной температуре в течение 2 часов. Кристаллизация начиналась при 60°С. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 часов, осадок отделяли фильтрованием и промывали на фильтре этиловым спиртом, имеющим температуру 0°С, до освобождения от маточного раствора.
Выход: 47,2 г (95,4%) белых кристаллов.
Температура плавления: 170-171°С.
Аналитически вычислено для формулы C24H29NO3.C4H4O4 (4955):
Расчет: 67,86% С; 6,71% Н; 2,83% N.
Опыт: 67,74% С; 6,65% Н; 2,83% N.
По данным ВЭЖХ чистота продукта составляла 99,8%.
Пример 2. Получение донепезила малеината
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеряли 100 мл 2-пропанола, в котором при перемешивании растворяли 7,6 г (20 ммоль) основания донепезила. К полученному раствору добавляли 2,32 г (20 ммоль) малеиновой кислоты при 60°С, раствор нагревали до кипения, осветляли активированным углем и остужали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 часов, осадок отделяли фильтрованием и промывали на фильтре этилацетатом, имеющим температуру 0°С, до освобождения от маточного раствора.
Выход: 9,04 г (91,2%) белых кристаллов.
Температура плавления: 116-118°С.
Аналитически вычислено для формулы C24H29NO3.C4H4O4 (495,5):
Расчет: 67,86% С; 6,71% Н; 2,83% N.
Опыт: 67,24% С; 6,85% Н; 2,79% N.
По данным ВЭЖХ чистота продукта составляла 99,8%.
Пример 3. Получение донепезила метансульфоната
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеряли 100 мл 2-пропанола, в котором при перемешивании растворяли 7,6 г (20 ммоль) основания донепезила. К полученному раствору добавляли 1,92 г (20 ммоль) метансульфоновой кислоты, раствор нагревали до кипения, осветляли 2,5 г активированного угля и остужали до комнатной температуры. Полученный осадок отделяли фильтрованием при 0°С и промывали на фильтре этилацетатом, имеющим температуру 0°С, до освобождения от маточного раствора.
Выход: 9,34 г (89,2%) белых кристаллов.
Температура плавления: 180-182°С.
Аналитически вычислено для формулы C25H33NO6S (475,6):
Расчет: 63,14% С; 6,99% Н; 2,95% N; 6,74% S.
Опыт: 62,98% С; 7,02% Н; 2,94% N; 6,70% S.
Пример 4. Получение донепезила бензолсульфоната
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеряли 100 мл 2-пропанола, в котором при перемешивании растворяли 7,6 г (20 ммоль) основания донепезила. К полученному раствору добавляли 3,16 г (20 ммоль) бензолсульфоновой кислоты, раствор нагревали до кипения, осветляли 2,5 г активированного угля и остужали до комнатной температуры. Полученный осадок отделяли фильтрованием при 0°С и промывали на фильтре этилацетатом, имеющим температуру 0°С, до освобождения от маточного раствора.
Выход: 9,41 г (87,5%) белых кристаллов.
Температура плавления: 175-176°С.
Аналитически вычислено для формулы C30H35NO6S (537,7):
Расчет: 67,02% С; 6,56% Н; 2,61% N; 5,96% S.
Опыт: 66,94% С; 6,53% Н; 2,58% N; 5,91% S.
Пример 5. Получение донепезила п-толуолсульфоната
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеряли 100 мл 2-пропанола, в котором при перемешивании растворяли 7,6 г (20 ммоль) основания донепезила. К полученному раствору добавляли 3,45 г (20 ммоль) метансульфоновой кислоты, раствор нагревали до кипения, осветляли активированным углем и остужали до комнатной температуры. Полученный осадок отделяли фильтрованием при 0°С и промывали на фильтре этилацетатом, имеющим температуру 0°С, до освобождения от маточного раствора.
Выход: 9,29 г (84,2%) белых кристаллов.
Температура плавления: 171-173°С.
Аналитически вычислено для формулы C31H37NO6S (551,7):
Расчет: 67,49% С; 6,76% Н; 2,54% N; 5,81% S.
Опыт: 67,54% С; 6,83% Н; 2,54% N; 5,76% S.
Пример 6. Получение (±)-2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5-гидрокси-6-метокси-1-инданона гидрохлорида [соединения формулы (III)]
7,6 г (20 ммоль) основания донепезила перемешивали в смеси 50 мл 48%-ного водного раствора бромистого водорода и 10 мл уксусной кислоты на водяной бане в течение 20 часов. Затем раствор выливали на 500 г льда, нейтрализовали углекислым калием, продукт экстрагировали этилацетатом и выпаривали раствор при пониженном давлении. Из остаточной маслянистой жидкости получали гидрохлорид в смеси диэтилового эфира и 2-пропанола 5:1 (об/об).
Выход: 2,85 г (35,4%) белых кристаллов.
Температура плавления: 159-160°С.
Аналитически вычислено для формулы C23H28ClNO3 (401,9):
Расчет: 68,73% С; 7,02% Н; 3,48% N; 8,82% Cl.
Опыт: 68,63% С; 7,12% Н; 3.45% N; 8,95% Cl.
Пример 7. Получение (±)-2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5-гидрокси-6-метокси-1-инданона гидрохлорида [соединения общей формулы (III)]
7,6 г (20 ммоль) основания донепезила перемешивали в смеси 50 мл 36,5%-ного водного раствора бромистого водорода и 10 мл уксусной кислоты на водяной бане при 80°С в течение 24 часов. Затем раствор выливали на 500 г льда, нейтрализовали углекислым калием, продукт экстрагировали этилацетатом, и выпаривали раствор при пониженном давлении. Из остаточной маслянистой жидкости получали гидрохлорид в этилацетате.
Выход: 2,10 г (26,1%) белых кристаллов.
Температура плавления: 158-160°С.
Аналитически вычислено для формулы C23H28ClNO3 (401,9):
Расчет: 68,73% С; 7,02% Н; 3,48% N; 8,82% Cl.
Опыт: 68,55% С; 6,94% Н; 3,54% N; 8,71% Cl.
Пример 8. Получение фармацевтической композиции
Для получения таблеток, имеющих общий вес 100 мг и содержащих 5 мг активного ингредиента, отмеряли следующие вещества (в расчете на одну таблетку):
| донепезила фумарат | 5 мг |
| лактоза | 47 мг |
| кукурузный крахмал | 47 мг |
| магния стеарат | 1 мг |
Смесь порошков перемешивали до гомогенности и прессовали в таблетки.
Пример 9. Получение фармацевтической композиции
Для получения таблеток, имеющих общий вес 100 мг и содержащих 10 мг активного ингредиента, отмеряли следующие вещества (в расчете на одну таблетку):
| донепезила фумарат | 10 мг |
| лактоза | 30 мг |
| кукурузный крахмал | 59 мг |
| магния стеарат | 1 мг |
Смесь порошков перемешивали до гомогенности и прессовали в таблетки.
Пример 10. Получение фармацевтической композиции
Для получения таблеток, имеющих общий вес 100 мг и содержащих 25 мг активного ингредиента, отмеряли следующие вещества (в расчете на одну таблетку):
| донепезила фумарат | 25 мг |
| лактоза | 50 мг |
| кукурузный крахмал | 24 мг |
| магния стеарат | 1 мг |
Смесь порошков перемешивали до гомогенности и прессовали в таблетки.
Пример 11 (сравнительный эксперимент). Получение донепезила гидробромида
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеряли 100 мл 2-пропанола и растворяли в нем 7,6 г (20 ммоль) основания донепезила. К этому раствору добавляли 2-пропанол, содержащий 1,62 г (20 ммоль) бромистого водорода. Суспензию фильтровали при 0°С и промывали на фильтре этилацетатом до освобождения от маточной жидкости.
Выход: 8,28 г (89,9%) белых кристаллов.
Температура плавления: 246-247°С.
Аналитически вычислено для формулы C24H30BrNO3 (460,7):
Расчет: 62,61% С; 6,57% Н; 3,04% N; 17,35% Br.
Опыт: 62,33% С; 6,55% Н; 3,00% N; 17,57% Br.
Пример 12 (сравнительный эксперимент). Получение донепезила сульфата (1:1)
В оборудование, обеспечивающее интенсивное перемешивание, отмеривали 100 мл 2-пропанола и растворяли в нем 7,6 г (20 ммоль) основания донепезила. К этому раствору добавляли 2-пропанол, содержащий 2,45 г (25 ммоль) серной кислоты. Суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 часов и промывали на фильтре этилацетатом до освобождения от маточной жидкости.
Выход: 8,83 г (92,4%) белых кристаллов.
Температура плавления: 190-195°С.
Аналитически вычислено для формулы C24H31NO7S (477,6):
Расчет: 60,36% С; 6,54% Н; 2,93% N; 6,71% S.
Опыт: 59,95% С; 6,52% Н; 2,87% N; 6,64% S.
Claims (8)
1. Кислотно-аддитивная соль донепезила [(±)-2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметокси-1-инданона] общей формулы (II)
где Х обозначает радикал фумаровой кислоты, получаемая путем осуществления реакции основания донепезила с фумаровой кислотой в этаноле или 2-пропаноле в качестве растворителя, отделение полученной при этом соли донепезила и, возможно, промывания ее органическим растворителем.
где Х обозначает радикал фумаровой кислоты, получаемая путем осуществления реакции основания донепезила с фумаровой кислотой в этаноле или 2-пропаноле в качестве растворителя, отделение полученной при этом соли донепезила и, возможно, промывания ее органическим растворителем.
2. Кислотно-аддитивная соль донепезила по п.1, которая представляет собой донепезила фумарат (1:1).
3. Кислотно-аддитивная соль донепезила по п.1 или 2, которая по существу не содержат (±)-2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5-гидрокси-6-метокси-1-инданона формулы (III).
4. Кислотно-аддитивная соль донепезила по п.1, где фумаровую кислоту используют в количестве 1,0-1,3 молярных эквивалентов, предпочтительно в количестве 1,0 молярный эквивалент.
5. Фармацевтические композиции, обладающие активностью, пригодной для профилактики или лечения заболеваний, связанных с недостатком в головном мозге ацетилхолина, болезни Альцгеймера или старческого слабоумия, включающие в качестве активного ингредиента соль донепезила по пп.1-4, вместе с одним или более носителем или вспомогательным веществом, обычно применяемыми в фармацевтической промышленности.
6. Способ приготовления фармацевтических композиций по п.5, который включает смешивание соединения общей формулы (II) по любому из пп.1-4 с фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, с другим вспомогательным веществом и изготовление из полученной смеси галеновой формы.
7. Применение кислотно-аддитивной соли донепезила по любому из пп.1-4 для приготовления фармацевтической композиции, пригодной для профилактики или лечения заболеваний, связанных с недостатком ацетилхолина в головном мозге, болезни Альцгеймера или старческого слабоумия.
8. Способ профилактики или лечения заболеваний, связанных с недостатком в головном мозге ацетилхолина, болезни Альцгеймера или старческого слабоумия, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, по меньшей мере, одной соли донепезила общей формулы (II) по любому из пп.1-4 в фармацевтически эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP0401850 | 2004-09-15 | ||
| HU0401850A HUP0401850A3 (en) | 2004-09-15 | 2004-09-15 | Donepezil salts for producing pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007114082A RU2007114082A (ru) | 2008-10-27 |
| RU2382032C2 true RU2382032C2 (ru) | 2010-02-20 |
Family
ID=89985497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007114082/04A RU2382032C2 (ru) | 2004-09-15 | 2005-09-12 | Соли донепезила, подходящие для получения фармацевтических композиций |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080194628A1 (ru) |
| EP (1) | EP1817286A1 (ru) |
| CN (1) | CN101039910A (ru) |
| BG (1) | BG109855A (ru) |
| CZ (1) | CZ2007248A3 (ru) |
| EA (1) | EA200700637A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0401850A3 (ru) |
| IL (1) | IL181827A0 (ru) |
| NO (1) | NO20071912L (ru) |
| PL (1) | PL382842A1 (ru) |
| RU (1) | RU2382032C2 (ru) |
| SK (1) | SK50342007A3 (ru) |
| UA (1) | UA88481C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006030249A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004046497A1 (de) * | 2004-09-23 | 2006-04-06 | Helm Ag | Donepezil-Salze |
| KR20070083679A (ko) * | 2004-09-29 | 2007-08-24 | 케마지스 리미티드 | 약학적으로 순수한 비정질 도네페닐 염산염의 제조를 위한정제된 도네페질 말레산염의 용도 |
| WO2007010910A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 1-benzyl-4-[(5, 6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]-methyl piperidine p-toluenesulfonate or crystal thereof |
| WO2007108011A2 (en) * | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of highly pure donepezil |
| GB0609835D0 (en) * | 2006-05-18 | 2006-06-28 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Impurities of a pharmaceutical product |
| CN101167697B (zh) * | 2006-10-26 | 2011-03-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 多奈哌齐类化合物长效缓控释组合物及其制备方法 |
| ES2415166T3 (es) * | 2007-09-28 | 2013-07-24 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. | Polímorfos de sales de Donepezilo, métodos de preparación y usos de los mismos |
| WO2010033045A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Igor Anatolievich Pomytkin | Compositions and methods for prevention or treatment of beta amyloid deposition |
| US20140243278A1 (en) * | 2011-07-05 | 2014-08-28 | Sunil Sadanand Nadkarni | Acid Addition Salt of Donepezil and Pharmaceutical Composition Thereof |
| EP2586436A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-01 | Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives | Use of anti-connexin agents for enhancing the therapeutic effect of acetylcholinesterase inhibitor |
| WO2013078608A1 (en) * | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Ziqiang Gu | Donepezil pamoate and methods of making and using the same |
| KR101811797B1 (ko) * | 2013-04-03 | 2017-12-22 | 동국제약 주식회사 | 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물 |
| US11197850B2 (en) | 2017-02-23 | 2021-12-14 | Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd. | Powder injection of the donepezil semi palmoxiric acid salt, composition containing same and preparation method therefor |
| EP3888636A4 (en) * | 2018-11-26 | 2022-08-17 | Ebabio Inc. | EUTECTIC DONEPEZI MIX AND USE THEREOF |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| PT1086706E (pt) * | 1999-03-31 | 2004-02-27 | Eisai Co Ltd | Composicao estabilizada que compreende um medicamento nootropico |
| WO2001016105A1 (fr) * | 1999-09-01 | 2001-03-08 | Eisai Co., Ltd. | Derives de piperidine 4-substituee |
| US6706741B2 (en) * | 2000-04-13 | 2004-03-16 | Eisai Co., Ltd. | Acetylcholinesterase inhibitors containing 1-benzyl-pyridinium salts |
| US7439365B2 (en) * | 2003-11-17 | 2008-10-21 | Usv, Ltd. | Pharmaceutical salt of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine (Donepezil) |
-
2004
- 2004-09-15 HU HU0401850A patent/HUP0401850A3/hu unknown
-
2005
- 2005-09-12 UA UAA200704106A patent/UA88481C2/ru unknown
- 2005-09-12 EP EP05787910A patent/EP1817286A1/en not_active Withdrawn
- 2005-09-12 CN CNA2005800348076A patent/CN101039910A/zh active Pending
- 2005-09-12 PL PL382842A patent/PL382842A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2005-09-12 RU RU2007114082/04A patent/RU2382032C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-12 CZ CZ20070248A patent/CZ2007248A3/cs unknown
- 2005-09-12 EA EA200700637A patent/EA200700637A1/ru unknown
- 2005-09-12 SK SK5034-2007A patent/SK50342007A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2005-09-12 WO PCT/HU2005/000102 patent/WO2006030249A1/en active Application Filing
- 2005-12-09 US US11/662,867 patent/US20080194628A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-03-08 IL IL181827A patent/IL181827A0/en unknown
- 2007-04-13 BG BG109855A patent/BG109855A/bg unknown
- 2007-04-16 NO NO20071912A patent/NO20071912L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007114082A (ru) | 2008-10-27 |
| UA88481C2 (ru) | 2009-10-26 |
| BG109855A (bg) | 2008-04-30 |
| IL181827A0 (en) | 2007-07-04 |
| EP1817286A1 (en) | 2007-08-15 |
| US20080194628A1 (en) | 2008-08-14 |
| HUP0401850A2 (en) | 2006-11-28 |
| CN101039910A (zh) | 2007-09-19 |
| HU0401850D0 (en) | 2004-11-29 |
| PL382842A1 (pl) | 2008-01-21 |
| NO20071912L (no) | 2007-06-07 |
| CZ2007248A3 (cs) | 2007-06-20 |
| HUP0401850A3 (en) | 2008-03-28 |
| WO2006030249A1 (en) | 2006-03-23 |
| EA200700637A1 (ru) | 2007-08-31 |
| SK50342007A3 (sk) | 2007-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2382032C2 (ru) | Соли донепезила, подходящие для получения фармацевтических композиций | |
| EP1019374B1 (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| KR100545851B1 (ko) | 염산 도네페질의 다형결정 및 그 제법 | |
| US7579475B2 (en) | S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
| CZ429599A3 (cs) | Sloučeniny 4-fenylpiperidinu | |
| EP1939176A1 (en) | Salts of Tegaserod | |
| BG61323B2 (bg) | Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства | |
| US7423040B2 (en) | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same | |
| US6242460B1 (en) | Zolpidem salt forms | |
| JPH06239822A (ja) | 新規なｎ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を製造する方法 | |
| JP4188088B2 (ja) | 新規なアムロジピンカンファースルホン酸塩及びその製造方法 | |
| CZ2001775A3 (cs) | Krystalické formy EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH | |
| CA2509311A1 (en) | Fexofenadine polymorphs and process for the preparation thereof | |
| JP2023524169A (ja) | 医薬化合物の結晶形態 | |
| DE60015732T2 (de) | Amidverbindungen zur stärkung der cholinergischen wirkung | |
| US20070135488A1 (en) | Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
| RU2349585C2 (ru) | Стабильные модификации гидромалеата тегасерода | |
| KR100557711B1 (ko) | 2-[2-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드의 유사 다형태 | |
| CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
| EP1621532A1 (en) | Fexofenadine base polymorphic forms | |
| US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
| EP4238963A1 (en) | Acid addition salt of indene derivative prodrug and method for preparing same | |
| WO1996008468A1 (en) | Carbamoyloxy amine compounds | |
| SK15652002A3 (sk) | Stabilizované prípravky 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1- yl)etoxy[fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofén a ich soli | |
| KR20000016417A (ko) | 다형태의 도네페질 염화수소 및 그 제법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100913 |