JPS6117560A - 鎮痛活性のあるピロールカルボン酸誘導体とその製法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
鎮痛活性のあるピロールカルボン酸誘導体とその製法及びそれを含有する医薬組成物Info
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- JPS6117560A JPS6117560A JP60132885A JP13288585A JPS6117560A JP S6117560 A JPS6117560 A JP S6117560A JP 60132885 A JP60132885 A JP 60132885A JP 13288585 A JP13288585 A JP 13288585A JP S6117560 A JPS6117560 A JP S6117560A
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- fluorobenzoyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式ｌ
の５−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，４−トリ
メチル−３−ビロールカルボン酸及び無機陽イオン、あ
るいは有機塩基又はアミノ酸の誘導体とのそれの非毒性
塩に関する。
メチル−３−ビロールカルボン酸及び無機陽イオン、あ
るいは有機塩基又はアミノ酸の誘導体とのそれの非毒性
塩に関する。
この物質は治療上有用なものとする鎮痛活性を有し、し
かも副作用が実質上、ない。
かも副作用が実質上、ない。
本発明の他の目的には式Ｉの化合物の製造方法が含まれ
る。最後に、活性薬剤として式Ｉのイビ金物又はその製
薬上許容される塩から構成され又はそれを含有する鎮痛
活性のある医薬組成物は本発明の目的の一つを構成する
。
る。最後に、活性薬剤として式Ｉのイビ金物又はその製
薬上許容される塩から構成され又はそれを含有する鎮痛
活性のある医薬組成物は本発明の目的の一つを構成する
。
本発明によれば、式Ｉの化合物は次の反応式に従って都
合良く製造される： 水性インゾロパノール中水酸化ナトリウムの当モル量に
よるジエステル■のモノ鹸化は、−四−ル環の２の位置
のカルがキシメチル基のレベルで選択的にかつ良い収率
で起こる。
合良く製造される： 水性インゾロパノール中水酸化ナトリウムの当モル量に
よるジエステル■のモノ鹸化は、−四−ル環の２の位置
のカルがキシメチル基のレベルで選択的にかつ良い収率
で起こる。
この反応が起ったことは、ｔロール環の２の位置にメチ
ル基の存在を明らかに示している化合物１のＮＭＲスペ
クトルではっきりと確認される。次の例はいかなる限定
もすることなしに本発明を例示説明するものである。
ル基の存在を明らかに示している化合物１のＮＭＲスペ
クトルではっきりと確認される。次の例はいかなる限定
もすることなしに本発明を例示説明するものである。
実施例
一酢ｍｌ （１）
インゾルパノール／水混合物（８１／２０ ）の３００
ｄ中に１．４−ジメチル−５−（４−フルオロベンゾイ
ル）−５−エトキシカルボニルピロール−２−エチルア
セテート５６．２５ ｇ（０，１５モル）を懸濁する。
ｄ中に１．４−ジメチル−５−（４−フルオロベンゾイ
ル）−５−エトキシカルボニルピロール−２−エチルア
セテート５６．２５ ｇ（０，１５モル）を懸濁する。
この懸濁液を還流しそれから３０分間の過程の間に２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液７５１１Ｌｌ（０，１５モル）
を滴加する。
水酸化ナトリウム水溶液７５１１Ｌｌ（０，１５モル）
を滴加する。
１時間還流を続け、それからインプロパツールを蒸発し
て除き、残留物を水で希釈し、塩酸で酸性化しそして酢
酸エチルで数回抽出する。
て除き、残留物を水で希釈し、塩酸で酸性化しそして酢
酸エチルで数回抽出する。
酢酸エチル溶液を濃縮し冷却して融点１５９−１６１℃
の生成物の結晶４３ Ｉｉ（８２，６％収率）を得る。
の生成物の結晶４３ Ｉｉ（８２，６％収率）を得る。
１．４−ジメチル−５−（４−フルオロベンゾイル）−
３−エトキシカルボニルピロール−２−酢酸３０ ＆
（０，０８６４モル）を窒素気流下で２００℃にて６時
間加熱する。
３−エトキシカルボニルピロール−２−酢酸３０ ＆
（０，０８６４モル）を窒素気流下で２００℃にて６時
間加熱する。
冷却後、残留物をエタノール１００ゴで取り出し、１５
％水酸化ナトリウム水溶液１０′０ゴを加えそしてその
混合物ｔ−６時間還流する。エタノールを蒸発し、残留
物を水で希釈し、その水溶液を６０℃に加熱しそして塩
酸で強酸性とする。
％水酸化ナトリウム水溶液１０′０ゴを加えそしてその
混合物ｔ−６時間還流する。エタノールを蒸発し、残留
物を水で希釈し、その水溶液を６０℃に加熱しそして塩
酸で強酸性とする。
それを冷却し、原料の酸により生じた沈殿物を口過し、
水洗し乾燥しそして酢酸エチルで結晶化して融点←呑→
−セ拳今℃の生成物１９ｇ（８０チ収率）ｔ−与える。
水洗し乾燥しそして酢酸エチルで結晶化して融点←呑→
−セ拳今℃の生成物１９ｇ（８０チ収率）ｔ−与える。
式Ｉの化合物の経口による鎮痛活性は次の試験を使って
ねずみで決定された。
ねずみで決定された。
フェニルキノン試験〔ヘンダーショットトフオーサイｘ
（Ｈｅａｄｅｒｓｈｏｔ ａｎｄ Ｆｏｒｓａｉｔｈ
） ：ジャーナル・オプ・ファーマコロジー・アンド・
エキスペリメンタルセラビューティクス（Ｊ、 Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ。
（Ｈｅａｄｅｒｓｈｏｔ ａｎｄ Ｆｏｒｓａｉｔｈ
） ：ジャーナル・オプ・ファーマコロジー・アンド・
エキスペリメンタルセラビューティクス（Ｊ、 Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ。
Ｅｘｐｔｌ、 Ｔｂｅｒ、、 １２３．２３７ （１９
５９） ） ：Ｌ熱板試験：試験化合物の投与量を増や
して処理された雄の白マウスを５５℃に加熱調整された
ホットプレート上においた。５０チ有効用量（ＥＤ５０
）は痛みの刺激剤に対する応答時間における５０％増加
を引き起こす用量として定義した。急性経口毒性は観察
から１４日目にＬＤ５゜として表わした。
５９） ） ：Ｌ熱板試験：試験化合物の投与量を増や
して処理された雄の白マウスを５５℃に加熱調整された
ホットプレート上においた。５０チ有効用量（ＥＤ５０
）は痛みの刺激剤に対する応答時間における５０％増加
を引き起こす用量として定義した。急性経口毒性は観察
から１４日目にＬＤ５゜として表わした。
コディン塩酸塩を比較物質として使用した。結果を次の
表に示す： 化合物１ ２．１ ３．５ ＞１６０
０コデイン塩酸塩とちがって、式ｌの化合物はマウスに
おける［ナロルフイン跳躍Ｊ （ｎａｌｏｒｐｈｉｎｅ
ｊｕｍｐｉｎｇ ）現象を引き起こさない、そしてそれ
は身体的依存を引き起こす可能性を排除する。加えて、
式Ｉの化合物は、例えばゾメビラツク（ｚｏｍｅｐｉｒ
ａｃ ）のような、これまでに知られている類似構造の
化合物とは、それが中心屋の鎮痛活性を持っておりそし
てシクｉ−オキシデナーゼ（ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｇｅｎ
ａｓｅｓ ）とプロスタグランシン（ｐｒＯ５ｔ＋ａｇ
ｌａｎｄｉｎン合成を阻害する活性がない点においては
っきり異る。その結果として、この化合物には潰瘍源的
活性がなく、そして鎮痛／抗炎症活性のあるゾメビラツ
クや他の化合物と共通するアナフイラクトイド（ａｎａ
ｐｈｙｌａｃｔｏｉｄ ）反応の原因となるリューコト
リエｙ （１ｅｕｃｏｔｒｉｅｎｅｓ ）を形成するこ
ととはならない本発明の本質的な特徴は、いろいろな原
因、特に、腫瘍、外科的介入、頭痛、歯痛等から生ずる
急性と慢性の痛みの治療に使われる化合物ｌのあらかじ
め決められた量を含有する製薬上の処方によって構成さ
れる。
表に示す： 化合物１ ２．１ ３．５ ＞１６０
０コデイン塩酸塩とちがって、式ｌの化合物はマウスに
おける［ナロルフイン跳躍Ｊ （ｎａｌｏｒｐｈｉｎｅ
ｊｕｍｐｉｎｇ ）現象を引き起こさない、そしてそれ
は身体的依存を引き起こす可能性を排除する。加えて、
式Ｉの化合物は、例えばゾメビラツク（ｚｏｍｅｐｉｒ
ａｃ ）のような、これまでに知られている類似構造の
化合物とは、それが中心屋の鎮痛活性を持っておりそし
てシクｉ−オキシデナーゼ（ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｇｅｎ
ａｓｅｓ ）とプロスタグランシン（ｐｒＯ５ｔ＋ａｇ
ｌａｎｄｉｎン合成を阻害する活性がない点においては
っきり異る。その結果として、この化合物には潰瘍源的
活性がなく、そして鎮痛／抗炎症活性のあるゾメビラツ
クや他の化合物と共通するアナフイラクトイド（ａｎａ
ｐｈｙｌａｃｔｏｉｄ ）反応の原因となるリューコト
リエｙ （１ｅｕｃｏｔｒｉｅｎｅｓ ）を形成するこ
ととはならない本発明の本質的な特徴は、いろいろな原
因、特に、腫瘍、外科的介入、頭痛、歯痛等から生ずる
急性と慢性の痛みの治療に使われる化合物ｌのあらかじ
め決められた量を含有する製薬上の処方によって構成さ
れる。
本発明の目的である化合物は、例えばカプセル剤、Ｓ、
Ｃ，錠剤、錠剤、シロップ剤、点滴剤、座。
Ｃ，錠剤、錠剤、シロップ剤、点滴剤、座。
薬、小浣腸剤、アンプル剤の形で、経口的に、経直腸的
にあるいは非経口的に服用しうる。
にあるいは非経口的に服用しうる。
以下の処方を例として引用する。
ａ）通常、製薬工業において使用される賦形剤や離解剤
の入った化合物１０２５〜５００１Ｗ’に含有する錠剤
； ｂ）化合物１の５０〜１ｏｏｏダ’ｅ含有する座薬；Ｃ
）生理的限界内の−でその塩の一つの形で化合物夏０２
５〜５００＃ｔ−含有する、筋肉内又は静脈内で使用す
るだめのアンプル剤。
の入った化合物１０２５〜５００１Ｗ’に含有する錠剤
； ｂ）化合物１の５０〜１ｏｏｏダ’ｅ含有する座薬；Ｃ
）生理的限界内の−でその塩の一つの形で化合物夏０２
５〜５００＃ｔ−含有する、筋肉内又は静脈内で使用す
るだめのアンプル剤。
Claims (6)
- （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の５−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，４−トリ
メチル−３−ピロールカルボン酸及び無機陽イオン、あ
るいは有機塩基又はアミノ酸の誘導体とのそれの非毒性
塩。 - （２）１，４−ジメチル−５−（４−フルオロベンゾイ
ル）−６−エトキシカルボニルピロール−２−エチルア
セテートを１，４−ジメチル−５−（４−フルオロベン
ゾイル）−３−エトキシカルボニルピロール−２−酢酸
に加水分解させること、次いで熱アルカリの作用により
脱カルボキシル化することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物 I の製造方法。 - （３）製薬上許容される担体及び賦形剤と混合し、活性
薬剤として式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物あるいはその塩の一つを含有する鎮痛活性のあ
る医薬組成物。 - （４）単位用量当り化合物 I の２５〜５００ｍｇ又は
その塩の当量を含有するカプセル剤、錠剤、シロップ剤
及び点滴剤の形で経口投与に適している、特許請求の範
囲第３項記載の組成物。 - （５）化合物１５０−１０００ｍｇ又はその塩の当量を
含有する座剤及び小浣腸剤の形で直腸投与に適している
、特許請求の範囲第３項記載の組成物。 - （６）化合物１２５−５００ｍｇ又はその塩の当量を含
有するアンプル又はバイアルの形で非経口投与に適して
いる、特許請求の範囲第３項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21470/84A IT1175516B (it) | 1984-06-19 | 1984-06-19 | Derivato di acido pirrolcarbossilico ad attivita' analgesica, sua preparazione e composizioni che lo contengono |
| IT21470A/84 | 1984-06-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6117560A true JPS6117560A (ja) | 1986-01-25 |
Family
ID=11182284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60132885A Pending JPS6117560A (ja) | 1984-06-19 | 1985-06-18 | 鎮痛活性のあるピロールカルボン酸誘導体とその製法及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0168658A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6117560A (ja) |
| KR (1) | KR860000257A (ja) |
| DE (1) | DE168658T1 (ja) |
| ES (1) | ES8609242A1 (ja) |
| FI (1) | FI852422L (ja) |
| IL (1) | IL75387A0 (ja) |
| IT (1) | IT1175516B (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1592996A (en) * | 1977-10-10 | 1981-07-15 | Rolland Sa A | Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4282242A (en) * | 1980-03-07 | 1981-08-04 | Pfizer Inc. | Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids |
-
1984
- 1984-06-19 IT IT21470/84A patent/IT1175516B/it active
-
1985
- 1985-06-03 IL IL75387A patent/IL75387A0/xx unknown
- 1985-06-17 KR KR1019850004282A patent/KR860000257A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-06-18 ES ES544300A patent/ES8609242A1/es not_active Expired
- 1985-06-18 DE DE198585107529T patent/DE168658T1/de active Pending
- 1985-06-18 EP EP85107529A patent/EP0168658A1/en not_active Ceased
- 1985-06-18 JP JP60132885A patent/JPS6117560A/ja active Pending
- 1985-06-18 FI FI852422A patent/FI852422L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL75387A0 (en) | 1985-10-31 |
| FI852422A0 (fi) | 1985-06-18 |
| FI852422L (fi) | 1985-12-20 |
| EP0168658A1 (en) | 1986-01-22 |
| IT8421470A0 (it) | 1984-06-19 |
| KR860000257A (ko) | 1986-01-27 |
| DE168658T1 (de) | 1986-06-12 |
| ES8609242A1 (es) | 1986-09-16 |
| ES544300A0 (es) | 1986-09-16 |
| IT1175516B (it) | 1987-07-01 |
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