PT80488B - Chemical compounds - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

-3O presente invento descreve processos de preparação de dihidropiridazinona8 em particular daquelas que contêm un grupo cidopropilnetoxietilo· Este invento refere-se tambím à preparação de produtos intermédios e à de composiçBes farmacêuticas que contêm estes produtos e ao seu uso como agentes terapêuticos. Os compostos preparados por eete invento são vasodilatadores e antagonistas -adrenoceptor. E partieularmente desejável que sejam vasodilatadores com actividade antagonista -adrenoceptor suficiente para evitar a taquicardia. Assim podem ser utilizados no tratamento de qualquer doença que seja convenientemente tratada com vasodilatadores» por exemplo, a hipertensão, em particular a hipertensão moderada. Podem ser usados no tratamento de qualquer doença que eeja convenientemente tratada por antagonietae

-adrenoceptor, por exemplo, a angina, enfarto miocârdico, arritmias, tirotoxicose, ansiedade, enxaqueca, tremores, glaucoma e insuficiência cardíaca congestiva. Além disto, estes compostos têm propriedades inibidoras de agregação de plaquetas e propriedades broncodilatadorae. A melhor aplicação doe compostos deste invento ê no tratamento da hipertensão, pois neste tratamento oe compostos possuem um perfil de actividade e duração altamente desejável. C partieularmente importante haver compostos que possam apresentar, nas doses para vasodilatação, suficiente actividade -adrenoceptora para evitar a taquicardia. De modo análogo 6 desejável que, nae doses eficazes para provocar antagonismo -adrenoceptor tenham suficiente efeito vasodilatador.

De acordo com o presente invento apreeenta-se o prjo cesso de preparação de compostos de fórmula (I):

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β dos seus sais farmaceuticanente aceitáveis, onde R 6 hidrogénio ou alquilo*

R é adequadamente alquilo, por exenplo, netilo,

etilo, n-propilo ou isopropilo.

De preferência R é hidrogénio·

SSo compostos particulares preparados pelo invento:

6-/"4-/~ 3-/"" 2-hidroxi-3-/~4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fanoxiJ7propilanino_-7propionamidq_m7fenil_i-7-5-«etil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona,

6-./"4-/”3-/“2-hidroxi-3-/"2-n-propil-4«(2-{ciclopropilnetoxi) etil)fenoxi__7propila«nino_ypropionamido_J7fenil__7~5-«etil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona, e

6-2f"4-/~3-/~2-hidroxi-3-/~2-metil-4-(2-( ciclopropilmetoxi) etil) fenoxi_-7propilaraino_ypropionamido_-7fenil_7-5-metil-4,5-díhidro-3(2H)-piridazinona·

Oe compostoè de fórmula (1) e alguns doe eeus precur sores podem, ser obtidoe eob a forma de uma mistura racémica ou de diaetereoieâmeroe ou de isómeros individualizados (ou euae misturas)· Nesta especificação 0 primeiro símbolo (-) ou (+) refere-ee ao sinal da rotaçlo Óptica do composto de fórmula (VII) usado directa ou indirectamente na preparaçSo de um composto de fórmula (l), e 0 segundo símbolo Ci) ou (+) re

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fare-se ao sinal da rotação Óptica do composto de fórmula (V) usado» directa ou indirectamente, na preparação da um composto de fórmula (i). Crê-se que estes eegundos símbolos (-) ou (+) que se referem ao átomo de carbono ligado ao grupo hidroxilo, correspondem respectivamente ãs configurações (S) β (R).

Oe compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são convsnientemente obtidos como mistura racámica ou de diastereoisómeros que inclui pelo menoe um dos isómeros (-)(-), (-)(+) e (+)(-). De preferência os compostos de fórmula (i) e oe seus eais farmaceuticamente aceitá veie são obtidos como mistura racámica ou de diaetereoieómeroe que inclua o isómero (-)(-)· Num caso particular oe compostos de fórmula (i) a os seus saie farmaceuticamente aceitá veis obtêm-se enantiomericamente enriquecidos em relação ao isómero (-)(-)· De preferência, o isómero (-)(-) estará subs tanciaimente livre dos correspondentes isómeros (-)(+), (+)(-) e (+)(+).

Qs compostos de fórmula (i) são descritos como dihidropiridazin-3(2H)-onas mas á claro que o presente invento cg brs todas as suas formas tautómeras, por exemplo a forma dihidropiridazinol*

Os compostos de fórmula (I) podem formar eais ácidos de adição, farmaceuticamente aceitáveis» com ácidos orgânicos ou inorgânicos» por exemplo os formados com oe ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, metassulfónico, sulfúrico» maleico, fumárico, succínico, acético» tartárico, cítrico e láctico· Entre os sais ácidos ds adição preferem-se oçformados com ácido clorídrico ou mstanoseulfónico, em particular o sal mono-metanoeaulfonato·

Para usar um composto de fórmula (I), ou um eeu sal farmaceuticamente aceitável, para tratamento terapêutico do homem o de animais, em particular na terapia cardiovascular, ele é normalmente formulado, de acordo com oe padrões da prá tica farmacêutica, sob a forma de composição farmacêutica.

Portanto um outro aspecto do presente invento á fornecer uma composição farmacêutica que compreenda um composto

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6ds fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável a um suporte farmaceuticamente aceitável·

Oe compostoe de fórmula (I) a os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ssr administrados segundo os padrBes de tratamento das doenças» por exemplo» via oral» pareci tarai» rectal» trans-dérmica ou trane-mucosa (por exemplo eub -lingual ou bocal)·

Qs compostos da fórmula (i) e oa eaua saia farmaceuticamente aceitáveis que sejam activos quando administrados via oral ou sub-lingual ou bocal» podam aer formulados como xaropes» pastilhas» cápsulas e comprimidos. Um xarope geralmenta consista numa suspensão ou soluçlo do composto ou sal num suporta líquido» por exemplo etanol» glicerina» água» óleo da amendoim ou óleo fraccionado de cfico com um agente saborizanta ou corante· Quando a composição estivar sob a forma de comprimido» qualquer suporte farmacêutico, usado rotinairamajj te na preparação de formulaçBaa sólidas» pode aar usado· São exemplos destes suportes várias celuloses» estearato de magqá sio, amido» lactose a sucroaa· Quando a composição estiver aob a forma da cápsula» qualquer processo de encapsulação será adequado» por exemplo usando os suportes acima mencionados numa cápsula da gelatina dura· Quando a composição estiver sob a forma da uma cápsula de gelatina mole qualquer suporte farmacêutico» rotineiramente usado para preparar dispersBes ou suspensBes, poda aar utilizado» por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e são incorporados numa cápsula da gelatina mole· As pastilhas e cápsulas de gelatina, tanto dura como mole, podem levar revestimento antárico para proteger o ingrediente activo ou controlar a sua libertação* São exemplos dsjbsteriais utilizáveis a goma laca» o ftalato acata to ds celulose, o ftalato de hidroxipropilmstilcsluloss e o ftalato ds polivinilacatato.

As compoaiçBes típicas para uso parentárico consistem numa solução ou suspensão do composto de fórmula (I) ou

de um sau sal farmaceuticamente aceitável num suporte aquoso

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ou não aquoso contendo opoionalmente un solvente paranterica(Bante aceitável que pode ser un óleo, por exemplo polietileno glicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de anendoim ou óleo de gergelim.

Una formulação típica de supositório compreende un conpoeto de fórmula (l) ou un seu sal farmaceuticamente aceitável qus seja activo quando aplicado daquele modo, con un agente ligante e/ou lubrificante, por exemplo glicois polimáricos, gelatinas, manteiga ds cacau ou outras ceras ou gorduras, vegetais ou sintáticas, ds baixo ponto ds fusão·

As formulaçães transdôrmicas típicas compreendem un veículo aquoso ou não aquoso convencional, por exemplo un cre ns, unguento, loção ou pasta ou sob a forma de emplastro, ade eivo ou membrana·

As formulaçães oftálmicas típicas compreendem um com posto de fórmula (i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável qus seja activo quando aplicado daquele modo, sob a forma de pomada, sob forma sólida por exemplo contendo como suporte um polímero sólido solúvel em água, ou como liquido, tamponado ou não, por exemplo tampão de fosfato, borato de eódio isjg tônico, ácido bórico isotónico ou cloreto de sódio isotónico·

Ds preferência a composição encontra-se eob forma ds dosagem unitária, por exemplo em pastilhas ou cápsulas, ds mg do a qus o paciente possa administrar a si próprio uma única dose.

Cada unidade de dosagem para administração oral contém adequadamente de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg a, ds preferência, ds 0,05 mg/kg a 5 mg/kg, a cada unidade de dosagem para administração parentérica contém adequadamente de 0,01 mg/kg a 10 mg/ /kg de um composto de ,fórmula (i) ou de um seu sal farmaceuti camente aceitável, calculado como base livre.

0 regime de dosagem diária para administração oral á

adequadamente ds cerca de 0,01 mg/kg atá 100 mg/kg, melhor

ainda de cerca de 0,1 mg/kg atá 25 mg/kg de um composto ds

fórmula (1) ou ds um ssu sal farmaceuticamente aceitável cal63 775

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'-^z AH

-8culado cono base livre· 0 regime de dosagem diária para admi nistração parentôrica â adaquadamante de cerca de 0*01 mg/kg atá 10 mg/kg* melhor ainda desde cerca da 0*01 mg/kg atá 2*5 mg/kg da um composto de fõrmula (l) ou da um seu sal farmace^ ticamente aceitável calculado como baae livre· 0 ingrediente activo poda eer administrado de 1 a 4 vazas por dia o qua á suficiente para provocar vasodilatação β/ou -adranoceptor antagonismo· Para administração ocular 6 adequado 0*01 a 30 mg do composto de fórmula (I) ou de um eeu aal farmaceuticamente aceitável (calculado como base livre)* diariamente* em

) 1 a 6 doses· São concentrações adequadas do composto activo

no suporte* de 0*01 a 25$, dependendo da natureza do suporte* são concentrações típicas para colírios de 0*25$ a 0*5$* contando 1-5 mg do composto activo·

0s compostos deste invento podem eer co-administrados com outros compostos farmaceuticamente activos* por exemplo em combinação concorrente ou sequencial· E conveniente que os compostos deste invento e outro composto ou compostos activos sejam formulados numa composição farmacêutica· São exemplos de compostos que podem ser incluídos em composições farmacêuticas com os compostos de fórmula (I)* como vasodila tador a hidralazina* como inibidor do enzima conversor da ajn

| giotensina o captopril» como agentes anti-anginosos o nitrato de ieossorbeto* o gliceriltrinitrato β o pantaaritritol tetranitrato como agentes anti-arritmicos a quinidina* procainamida e lidocaína* como cardioglicósidos a digoxina e a digitoxina* como antagonistas dó cálcio o verapamil e a nifadiprina* como diuráticoe as tiazidas e compostos relacionados por exemplo a bendrofluazida, clorotiazida* clorotalidona* hidroclorotiazida a outros diuréticos por exemplo frusemida e triamterene, e como sedativos por exemplo os nitrazepam* flurazepam e diazepam·

Num outro aspecto* o presenta invento fornece um pro cesso para preparar um composto de fórmula (l) ou ua seu eal farmaceuticamente aceitável* processo que compreende:

a) fazer reagir um composto de fórmula (ll) com um composto de fórmula (lll)

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-9ra

NHC0CH₂CH₂NH-R^j

1 2 onde R 6 hidrogénio ou un grupo protector e R 6 um grupo R como acima definido ou é um aeu pracuraor alquilénico, Z é um grupo da substituição e R ô hidrogénio ou um grupo protector ou Ζ a R³ formam juntos uma ligação da modo a constituíram um apóxido; ou

b) fazer reagir um composto da fórmula (IV) com um composto de fórmula (V):

ch₂ch₂och₂

(V)

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onde X ô una parte deslocável por amina e Y á hidrogénio, ou X e Y juntos representam uma ligação (de modo a constituírem uma dupla ligação), R ê como atrás se definiu e R e R são, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo protector, ou

c) fazer reagir um composto de fórmula (VI) com hidrazina ou um seu equivalente químico:

CH, L

L

6 7

onde R e R elo, independentemente um do outro, hidrogénio 2

ou um grupo protector) R é como atrás ss definiu e L é um grupo deslocável com hidrazina) ou

d) fazer reagir um composto de fórmula (VII) ou um seu derivado que permita que haja acilação com um composto de fórmula (VIII) ou um seu derivado activado:

(VII)

0

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-11

(VIII)

2 8 9

onde π I como atrfis se definiu e R e R são, independentemente un do outro» hidrogônio ou un grupo protector» ou

e) fazer reagir um composto de fórmula (IX) com um

ί ácidoi

2

onde R 6 como atrás sa definiu e A* é um grupo mstilônico opcionalmente substituível» cindível por ftcido» protector doe átomee N- e 0-J ou

f) fazer reagir um composto de fórmula (X) com um anião de fórmula (XI):

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(X)

(XI)

onde R² 6 cono atrás ee definiu» R¹⁰ e R¹¹ sio, independentenente um do outro» hidrogénio ou grupos protectores e Q 6 un grupo deslocável, ou R¹¹ e Q juntos fornan uma ligaçSo de foj ma a constituírem um epóxido:

| e depois» ee necessário:

i) remover qualquer grupo protector}

2 2

ii) converter um grupo R onde R á um precursor alquilénico de um grupo R}

iii) preparar um sal farmaceuticamente aceitável.

Nos compostos (lll) (V), (VI), (VIII), (IX) e (XI)

R á adequadamente um grupo R que 6 hidrogénio ou C.^ alquilo. Em alternativa R² ó adequadamente um precursor alquilôni co, por exemplo alilo que pode ser convertido em n-propilo por exemplo por hidrogenaçlo.

14 6

Sio grupos adequados para proteger N-, R , R , R ,

8 10

R e R, os convencionais na arte} ver por exemplo "Protec63 775

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-13

tive Groupβ in Organic Synthesis", T. W. Greene 1981 (Wiley). São grupos adequados para protecção do N-, os cindiveis por hidrogenação ou hidrólise.sob condiçães que não afectem substancialmente o resto da molácula. Por exemplo os grupoa protectores de N- incluem benzilo opcionalmente substituído, por exemplo benzilo e nitrobenzilo, benzidrilo, tritilo, trifluoroacetilo, alcanoilo por exemplo acetilo, (C₂H₅0)₂P(=0)-,

e alcoximetilo opcionalmente substituído. Nas sequências das reacçãee aqui descritas todo o grupo protector de N- 6 benzilo»

3 5

São grupos adequados para protecção de 0-, R , R ,

7 9 ÃÃ

R , R e R , os convencionais na arte dos p -adrenoceptores e os grupos apropriados já conhecidos nos livros clássicos, por exemplo “Protective Groups in Organic Synthesia", T.W. Greana 1981 (Wiley). São grupoa adequados protectores de 0os cindiveis por hidrogenação ou hidrólise, eob condiçães qus não afectem eubstancialmente o resto da molácula. Por exemplo os grupos protectores ds 0- incluem partes formadoras de iter como benzilo opcionalmente substituído por exemplo benzÁ lo e nitrobenzilo, benzidrilo, tritilo, benziloxiaetilo opcio nalmente substituído, alcoximetilo por exemplo metoximetilo, sililo por exemplo trimetilsililo e tetrahidropiranilo. Outroe exemplos de grupoa protectores de 0- incluem grupos acilo como o benziloxicarbonilo opcionalmente substituído, ^1-10 ^a^^can°íí° P°^r exemplo acetilo, trifluoroacetilo, alcoxiearbonilo por exemplo t-butoxicarbonilo ou benzoilo

opcionalmente substituído. Nas sequências das reacçãss aqui 3 Ç 7 9 11

descritas os grupos R , R , R, Re R são, favoravelmente, hidrogénio.

A hidrogenação 6 adequadamente conduzida de modo cojq vancional sob catálise usando por exemplo catalisadoras convencionais de metais de transição como o paládio num suporte adequado com hidrogénio ou sob condiçães de hidrogenação por transferência catalítica. Por exemplo pode usar-ee paládio sobra carvão a hidroxido da paládio sobre carvão. A hidrogenação com hidrogénio gaaoae pode aer conduzida a pressões não

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-14extramas, por exemplo à pressão atmosférica ou a pressões até 10 atmosferas (10,13 χ 10⁵ Pa), ds preferência desde cerca de 3 até 4 atmosferas (3 a 4 x 1Q⁵ Pa)· A hidrogenação ô adequa damente conduzida num alcanol por exemplo etanol· A hidrogenação por transferência catalítica pode realizar-sa usaj} do por exemplo hidrazina ou ácido fórmico·

A hidrólise é adequadamente conduzida em condições convencionais apropriadas ao grupo protector por exemplo hidrólise básica com hidróxido diluído ou hidrólise ácida com ácido mineral·

Deve evidentemente notar-se que oe grupos adequados de protecção de N- e/ou de 0- devem eer escolhidos de modo a não provocar degradação substancial do resto da molécula nas condições de dssprotscção·

Portanto, num outro aspecto, o presente invento fornece um processo para preparar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende deeprg teger ou converter um composto de fórmula (IA):

V

0

2 & fo

onde R é como atrás se definiu e R e R são independentemejj

te hidrogénio ou grupos protectores, com a condição de que

quando R for um grupo R (como atrás se definiu) R e R° não

serão ambos hidrogénio e depois, se for desejado, prepara-se

um sal farmaceuticamente aceitável·

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/«Β

-15□s compostos do fórmula (i) podam ser corivenientemen te preparados sob forma racámica, sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros, sob a forma de material enriquecido enentiomericamente ou aob a forma de um isómero substancialmente livre de outroe isómeros· Os processos deste invento podem ser adaptados ds acordo, escolhendo materiais quiraie de partida adequados e os produtos intermédios necessários, e/ou resolvendo certos produtos intermédios de modo convencio nal· Em geral os processos deste invento são aplicáveis à preparação de qualquer forma desejada mas deve tomar-se cuida do para que nenhum centro quiral ee racemize durante os processos) por exemplo o substituinte 5-metilo do anel de dihidropiridazinona pode racemizar sob condiçães fortemente ácidas·

Oe saie, farmaceuticamente aceitáveis, doe compostos de fórmula (l) podem ser preparados de modo convencional, por exemplo os sais ácidos ds adição podem eer preparados tratando oe compostos de fórmula (i) com o ácido apropriado num ^1-4 alcanol ou podem ssr preparados pelo uso de uma resina permutadora de iães para formar a base livre ou por via de um aal ácido da adição diferente·

Na reacção entre um composto de fórmula (ll) a um composto de fórmula (lil) Z é adequadamente um eulfonato como eeja um Cj_₆ alcanossulfonato, por exemplo metanoeeulfonato ou um arilssulfonato por exemplo benzenossulfonato ou p-tolue noeeulfonato, ou Z á halo por exemplo bromo ou cloro· De pre ferência Z e R formam juntos uma ligação da modo a constitui rsm um epóxido· Esta reacção, onde Z á um grupo de substitui ção ou onde Z s R^ formam juntos uma ligação, é adequadamente conduzida num solvente orgânico substancialmente inerte como o diclorometano, clorofórmio, tolueno, xileno ou um alce

nol, em particular metanol, etanol ou n-propanol· A reacção

á convenientemente realizada a uma temperatura elevada, como

5QS-150fiC, de preferância & temperatura de refluxo do solvente. Na reacção entre os compostos de fórmulas (II) e (III)

R¹ á adequadamente hidrogénio, de preferância R^ á um grupo

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protector, em particular benzilo·

Oa compostos de fórmula (ll) podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (IV), como atrás se definiu, com um composto de fórmula NI-kR³* ou com. um composto

1 1

capaz de introduzir um grupo -NHR onde R á como atrás ee d£ finiu, opcionalmente na presença de uma base· Por exemplo pa ra introduzir um grupo amino primário (-NH^), podem usar-se de maneira convencional reagentes como a hsxametilenotetramina. R^3, adequadamente 6 hidrogénio. De preferência R^3, ô um grupo protector como o benzilo· X adequadamente ó um sulfona to, por exemplo tolueno-p-sulfonato, benzenossulfanato ou um ^1-6 ^anossulfonato, P°^r exemplo metanoesulfato, um carboxj. lato, hidróxilo ou alcóxilo· De preferência X á halo por exemplo cloro ou bromo· Esta reacçlo 6 adequadamente conduzi da num solvente orgânico substancialmente Inerte como dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, dicloromefca no, clorofórmio, tolueno, xileno ou um alcanol; em particular, acetonitrilo, metanol, etanol ou n-propanol· A reac çlo á adequadamente conduzida a temperaturas elevadas, por exemplo 50-15QBC e convenientemente à temperatura de refluxo do solvente· Adequadamente a base é uma amina orgânica como a tri-n-alquil amina, por exemplo trietilamina ou tri-n-propijL amina·

Em alternativa os compostos de fórmula (II) podem ser preparados por métodos já conhecidos na arta, ver por exemplo EP-A-117403· Por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula (VII) ou um seu derivado que permita a acilaçlo com um derivado activado de um composto de fórmula (XII):

HOOCCH^H^HR¹ (XII)

1

onde R á como atrás se definiu· Adequadamente o derivado ac; tivado toma a forma de um haleto ácido por exemplo um cloreto ácido e a reacçlo conduz-se de modo convencional, por exemplo a temperatura elevada num solvente substancialmente inerte.

Os compostos de fórmula (líl) onde Ζ β R³ formam uma

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17ligação de modo a constituírem um epóxido, podem ser preparados peloe métodos da patente britânica 1 515 978· Oe compostos de fórmula (III) onde Z 6 um grupo de substituição podem ser preparados de modo convencional, por exemplo fazendo reagir um fenol adequadamente substituído, com um derivado de glicerol: H0CH₂CH(0H)CH₂Q onde Q é como atrás se definiu, bs tendo ambos os grupos hidroxilo protegidos, desprotegendo-os em seguida e convertendo o grupo hidroxilo prim&rio num grupo Z.

Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por métodos já conhecidos, por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula (VII) ou um seu derivado que permita a acila ção, como atrás se definiu, com um derivado activado de um composto de fórmula (XIII):

ho₂cchych₂x (XIII)

onda X β Y são como atrás definidos. Adequadamente Y é hidrg génio, X é um grupo deslocável e o derivado activado toma a forma de um haleto ácido por exemplo um cloreto ácido. A reacção é adequadamente conduzida a uma temperatura não-extrema num solvente substancialmente inerte, por exemplo em tolueno eob refluxo ou num hidrocarboneto clorado, por exemplo o diclorometano, à temperatura ambiente· 0 composto de fórmula

(IV) onde X e Y representam uma ligação é descrito no Exemplo 1 na DE-A-3209158. Oe compostos de fórmula (IV) onda Y á hidrogénio e X é halo são descritos na EP-A-113·

0 composto de fórmula (VII) é descrito por Curran et al, 3, Medicinal Chemistry, ^7, p273 (1974).

A reacção entre ua composto de fórmula (IV) e um cojg posto de fórmula (V) ocorre eob condiçSes idênticas às acima descritas para a reacção dos compostos de fórmula (IV) e NH₂r\ isto é, a reacção conduz-se opcionalmente na preeença de uma base· R⁴ é adequadamente hidrogénio· Oe preferência

h

R é um grupo protector como o benzilo· X á adequadamente um

sulfonato, por exemplo tolueno-p-sulfonato, benzenossulfonato

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-18- Begaa

ou un C, , alcano-sulfonato, por exemplo metanossulfonato, um

1—0

carboxilato, hidroxilo ou alcÓxilo· De preferência X á halo, por exemplo cloro ou bromo· Eata reacção 6 adequadamente con duzida num solvente orgânico substancialmente inerte como o dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, di cloronetano, clorofórmio, tolueno, xileno ou um alcanol;

em particular acetonitrilo, metanol, etanol ou n-propanol· A reacção á adequadamente conduzida a temperaturas elevadas como 5QB-15Q&C e convenientemente à temperatura de refluxo do solvente· A base á adequadamente uma amina orgânica como uma

| tri-n-alquilamina, por exemplo a trietilamina ou a tri-n-propilaoina.

Os compostos de fórmula (v) podem eer preparados fazendo reagir um composto de fórmula (lli), como atris definido, de preferência quando Ζ a R³ formaram uma ligação, com um

composto de fórmula NH~r\ onde R^ á como atris se definiu, ^z 4

ou com um composto capaz de introduzir um grupo -NHR , por exemplo para introduzir um grupo amino primário (-NH^), poden do aer usados de modo convencional reagentes como a hexametilanotetraamina· Esta reacção tem lugar em condiçães análogas às acima descritas para a reacção da compostos de fórmulas

(II) e (III)·

I Num outro aspecto os compostos de fórmula (V), onda

Λ 5

R á um grupo protector e R i hidrogánio, podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (XIV) com ácido:

(XIV)

2

onde R e A' são como atrás se definiram· A* á adequadamente

η λ n TÇ e λ 17

-C(R^az)(R^a*j- onde R^x e π são, independentemente um do outro, alquilo, por exemplo são ambos metilo· A' 6 tambám

adequadamente -CH(Ph)- opcionalmente substituído, de prefarâr;

cia A¹ á -CH(Ph)-· Esta reacção á adequadamente conduzida

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-19

nu» sistema da solvente aquoso onda solventes aquosos mistura dos. Convenientemente usa-se ácido clorídrico concentrado.

Os compostos ds fórmula (XIV) sõo convenientemente preparados a partir ds um composto da fórmula (XV):

/^CH-CH-Q¹ R — N | ^z

(xv)

A 1

onde A’ e R slo definidos como atrás s Q á um grupo deslocável e um anilo de fórmula (Xl) como atrás se definiu.

Nos compostos de fórmula (XV) Q¹ á adequadamente um sulf onato como um C^. alcano-sulf onato, por sxemplo metanoesulfonato ou um arilsulfonato, por sxemplo benzenossulfonato ou toiueno-p-sulfonato, ou Q¹ á halo por sxemplo bromo ou cio ro. 0 anilo ds fórmula (XI) 6 convenientemente preparado in situ a partir do fenol correspondente. 0 anilo de fórmula (Xl) á convenientemente gerado pela acçlo da base, por exemplo um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino- terroso, por exemplo hidróxido de sódio ou por exemplo uma base orgânica como a trietilamina. Numa alternativa adequada o anilo ds fórmula (XI) ô introduzido na reacçlo como sal de metal alcalino do fanolato, por exemplo o sal de sódio ou de potássio. A rsacçlo entre o composto de fórmula (XV) a um anilo de fórmula (XI) â convenientemente conduzida num solvsn te como um alcanol, por exemplo metanol ou etanol.

0 composto ds fórmula (XV) poda ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (XVI) com um composto capaz da introduzir o grupo Q¹:

(XVI)

A

onde R e A' slo como atrás se definiram.

Slo agentes adequados para introduzir o grupo Q¹, os

agentes sulfonilantes por exemplo o cloreto de metanoesulfonX

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-20lo, cloreto de benzenossulfonilo e cloreto de tolueno-p-eulfo nilo; e agentes halogenantee como por exemplo o cloreto de tionilo ou brometo de tionilo, usados de modo convencional·

Os compostos de fórmula (XVI) podem ser preparados de modo convencional fazendo reagir um precursor apropriado, por exemplo uma cetona ou benzaldeido opcionalmente eubetituí do, com um composto de fórmula: F^NHC^CHÍOHjCf^OH.

Oe compostos da fórmula: R^NHCHgCHtGtOCHgOH podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula: R⁴NH₂

I oom um composto de fórmula: CHOCH(OH)CH₂OH na presença de um

agente redutor, por exemplo hidrogénio e um catalisador de me tal de transição·

De preferência, no composto de fórmula R⁴NHCH₂CH(QH) CH₂0H e na sequência de reacçSee utiiizando compostos dae fór mulas (XVI), (XV) e (ΧΠΙ), R⁴ é benzilo.

A reacção entre um composto de fórmula (VI) e hidrazina ou um seu equivalente químico, é adequadamente conduzida fa temperatura ambiente ou a temperatura elevada, por exemplo de 15B a 120QC, de preferência cerca de 3QB-80SC ou & tempera tura de refluxo de um solvente adequada· A reacção é conveni entemente conduzida num solvente como o metanol, etanol, proI panol, ácido acético glacial ou aquoso·

No composto de fórmula (VI) L 6 adequadamente hidróxilo, alcóxilo, amino ou alquilamino·

Oe compostos de fórmula (VI) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (XVII) e um composto de fórmula (III) num processo análogo ao descrito para oe compostos de fórmulae (II) e (III):

63 775

PD/ds/11829

onde L e R¹ sSo definidos como atrás·

Os compostos ds fórmula (XVll) podem ser preparado* a partir de compostos de fórmula (XVIII):

(XVIII)

onde L 6 definido como atrás, por métodos análogos aos acima descritos para aa dihidropiridazinonas. Os compostos de fór mula (XVIII) podem ser preparados pelos métodos de McEvoy et al, 3. Medicinal Chemistry, 17, p281 (1974)·

A reacçSo entre um composto de fórmula (VII) e um

composto da fórmula (VIII) ou um seu derivado activado, pode

ser conduzida de modo convencional· SSo adequadas as formas

convencionais de activaçSo, como sSo conhecidas na arte, e

incluem as azetidinonas formadas por ciclizaçSo interna:

63 775

PD/da/ll829

0 derivado activado toma adequadamente a forma da um haleto ácido como por exemplo um cloreto ácido· A reacção á adequadamente conduzida a uma temperatura elevada num solvente eubetancialmente inerte, por exemplo em tolueno sob refluI xo·

Os compostos de fórmula (VIII) podem eer preparados a partir de compostos ds fórmula (III) de modo convencional, por exemplo por reacção com um ácido 3-aminopropiónico protegi do·

A reacção de um composto ds fórmula (IX) com ácido I adequadamente conduzida num solvente aquoso ou num sistema de solventes aquosos mieturadoe· Usa-ee convenientemente áci do clorídrico concentrado. Nos compostos de fórmula (IX) A* é adequadamente -C(R^²)(R^^)- onde R^² e R^ são, independentemente um do outro, alquilo, por exemplo são ambos meti

lo. A* 6 também adequadamente -CH(Ph)- opcionalmente substiI tuído, de preferência A¹ á -CH(Ph)-.

Oe compostos de fórmula (IX) são convenientemente preparados a partir de um composto ds fórmula (XIX):

(XIX)

0

63 775

PD/de/11829

23

onde A· e Q¹ são definidos como atrás, a um anião de fórmula (XZ) como atrás aa definiu·

Nos coapostos de fórmula (XIX) Q¹ á adequadamente um sulfonato como um C^g alcano-sulfonato, por exemplo metanossulfato, ou um arilsulfonato por exemplo benzanoasulfonato ou toluano-p-aulfonato, ou Q¹ á halo por exemplo bromo ou cloro· 0 anião da fórmula (Xl) á convenientemente preparado in situ a partir do fenol correspondente· 0 anião de fórmula (XI) á convenientemente gerado por acção de uma base, por exemplo um hidróxido de metal alcalino ou um hidróxido de metal alcaling -terroso» por exemplo hidróxido ds sódio, ou por exemplo uma base orgânica como a trietilarnina· Numa alternativa adequada o anião da fórmula (XI) á introduzido na reacção como sal da matai aloalino do fanolato, por exemplo o aal de sódio ou de potáasio· A reacção entre o composto de fórmula (XIX) e um anião da fórmula (XI) á convenientemente conduzida num solvag te como um C^.4 alcanol por exemplo metanol ou etanol·

0 composto de fórmula (XIX) poda aer preparado fazajg

do reagir um composto da fórmula (XX) com um composto capaz 1

da introduzir o grupo Q :

(XX)

onde A* á como atrás ee definiu.

São reagentes adequados para introduzir o grupo Q¹

os agentes sulfonilantaa, por exemplo cloreto de metanoeeulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo e cloreto de toluano-p63 775

PD/de/11829

-24-sulfoniloj e agentes halogenantes, por exemplo cloreto de tionilo ou brometo de tionilo, usados de modo convencional·

Os compostos de fórmula (XX) podem eer preparados de modo convencional fazendo reagir um precursor apropriado, por exemplo uma cetona ou benzaldeído opcionalmente substituído, com um composto de fórmula (XXl)t

(XXI)

0 composto de fórmula (XXI) pode eer preparado fazen do reagir um composto de fórmula (II), onde R^ é hidrogénio, com um composto de fórmula (XXII)

HO

(XXII)

onde CR^ ô um grupo protector por exemplo R ô metilo ou hidrg génio, na presença de um agente redutor, por exemplo hidrogénio e um catalisador de metal de traneiçSo e, eubeequentemente, desprotegendo para obter o diol, por exemplo desprotegendo por hidrólise ácida.

Nos compostos de fórmula (X) Q é adequadamente um

sulfonato como um alcanossulfonato, por exemplo metanossulf anato ou um arilsulfonato, por exemplo benzenossulfonato

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PD/de/11829

ou tolueno-p-sulfonato, ou Q é halo por exemplo bromo ou cloro· 0 anifio de fórmula (XI) ó eonvenientenente preparado in situ a partir do fenol correspondente. 0 anião de fórmula (Xl) á convenientemente gerado por acção de uma base, por exemplo un hidróxido de metal alcalino ou um hidróxido de metal alcalino-terroso, por exemplo hidróxido de eódio, ou por exemplo uma base orgânica como a trietilamina. Em alternativa adequada o anião de fórmula (XI) 6 introduzido na reacção como eal de metal alcalino do fenolato, por exemplo o sal de eódio ou de potássio. A reacção entre o composto de fórmula (X) e um anião de fórmula (Xl) 6 convenientemente conduzida num solvente come alcanol, por exemplo metanol ou etanol.

0 composto de fórmula (X), onde Q 6 um grupo deslocável, pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmg la (XXIII) com um composto capaz de introduzir o grupo Qt

onde R¹⁰ e R¹¹ são como atrás definidos.

São reagentes adequados para introduzir o grupo Q¹ os agentes sulfonilantes por exemplo cloreto de metanossulfonilo, cloreto de benzenoseulfonilo e cloreto de tolueno-p-eul fonilo, e es agentes halogenantes por exemplo cloreto de tionilo ou brometo de tionilo, usados de maneira convencional.

0 composto de fórmula (XXIII) pode ser preparado des_

protegendo, por exemplo por hidrólise ácida, um composto de

fórmula (XXIV)í

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26

CH

0

NH

(XXIV)

per sxemplo R 6 hidrogénio ou C^_g alquilo como metilo· Oe compostos de fórmula (XXIV) podem eer preparados fazendo rea-

composto de fórmula (XXII) como atrás ee definiu, na presença de um agente redutor, por exemplo hidrogénio e um catalisador da metal de traneiçlo e protegendo depois a funçSo amino·

mam uma ligaçSo de modo a constituírem um epóxido, podem ser preparados de modo convencional, por exemplo tratamento bási-

CH(QCQCH,)CH₉Br) que pode ser preparado a partir de um compoe, to de fórmula (XXIIl) onde R^XA é hidrogénio, por reacçSo com ácido bromídrico em ácido acético·

Oe métodos de ensaios biológicos, resultados e Exemplos servem para ilustrar esta invento· Oe resultados doe en saios com o prizidilol (Exemplo 2 da patente UK NO. 1527712) eSo aqui citados para referência·

Actividade Anti-hipertensora

A actividade anti-hiportensora dos compostos dos

Exemplos foi demonstrada medindo a queda de prassSo sanguínea

em ratoe anestesiados· Os compostos foram doeaadoa pela dissoluçlo em água destilada ou em polietilenoglicol e diluindo

com soro salino a 0,9$· Os compostos foram entlo administra63 775

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27-

doe endovenosamente· A pressão sanguínea a ritmo cardíaco foram controlados directamente, a partir da uma cânula de politano colocada na artéria carÓtida· As dosas necessárias pa ra baixar a pressão sanguínea de 40 mm Hg, foram obtidas a partir ds um gráfico de respoetas a doses·

Composto do Exemplo ^uisol kg

11, como metanossulfonato 2,1

1, como base 8,0

1, como cloridrato 4,0

4, como metanossulfonato 2,8

3, 2,95

2, 3,15

Prtzidilol 14,0

Alám disso, o composto do Exemplo 1, como base e como cloridrato a 4 e a 7 y<mol kg*’·'* respectivamente, provocaram em gatos anestesiados hipotensão significativa, dependente dae dosee, com variações mínimas no fluxo sanguíneo aórtico·

A actividade anti-hiperteneora do composto do Exemplo 1 (como base) e do composto do Exemplo 4 (como metanoeeul

fonato) foi tambám demonstrada am gatos conscientes. A admi-1

nistração oral destes compostos, a 19 fatal kg e 16 y#ral kg“l respectivamente, deu reduções na pressão sanguínea com variações mínimas no ritmo cardíaco durante um período dpfiolo mane8 2 horas·

0 composto do Exemplo 4 (como mstanoeauifonato) provocou quedas significativas na preesão sanguínea quando administrado intravenosamente, a três níveis de doses entre 3 s 13 ^ol kg**'!' a ratos conscientes espontaneamente hipertensos· A administração oral deete composto, a três dosee da 25 a 102 ^mjroI kg**^, produziu um efeito hipotaneor significativo· Ambas ae vias de administração provocaram reduções prolongadas, significativas, da pressõo sanguínea atá 5 horas inclueivá após a dose·

63 775 P£>/ds/ll829

-28

Actividade Vasodilatadora

A actividade vasodilatadora dos compostos dos Exemplos foi demonstrada medindo o aumento de fluxo sanguíneo nae coxas do rato anestesiado autopsrfusado (perfusão a pressão constante). As doses necessárias para aumentar o fluxo sanguíneo de 50%, foram registadas»

Composto do Exemplo	Via de administração	/mjro1 kg~l
11, como metanossulfonato	intra-arterial	1,1
1, como base	intra-venosa	11,5
1, como cloridrato	intra-venosa	4,0
4, como metanossulfonato	intra-arterial	1,7
3,	intra-venosa	1,95
2,	intra-venosa	1,43
Prizidiloi	intra-arterial	10,00

0 composto do Exemplo 4 (como metanossulfonato) provocou uma duração prolongada ds vasodilatação neste mátodo de ensaio.

Actividade antagonista P? -adrsnoceptor

A actividade antagonista β -adrsnoceptor dos compos, tos dos Exemplos foi demonstrada medindo a inibição da taquicardia induzida pela isoprenalina ( /^-receptor) em gatos não anestesiados, bloqueados peio gânglios· As doses necessá rias para inibir a taquicardia induzida pela isoprenalina, de

50% (ID,-q), após administração intravenosa, foram registadas
Composto	do Exemplo	ID50 (A»°l kg’1)
11, como	metanossulfonato	1,6
1, como	base	1,9
1, como	cloridrato	4,3
4, como	metanossulfonato	1,4
3,		7,84
2,		8,63

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Neste método de ensaio o composto do Exemplo 1 provo, cou uma prolongada duração de inibição; em comparação o pri·* zidilol, em doses de efeito semelhante, deram uma inibição curta· Tornou-se também evidente que este composto apresenta selectividade em relação aos fi ^-receptores, o que não sucede com o prízidilol. Aquele composto mostra assim uma caracteris tica desejável de selectividade cardíaca durante a sua acção·

Dos resultados acima mencionados pode vsr-ss qus os compostos dos Exemplos e sm particular o composto do Exemplo 1 (como base, como cloridrato e como metanossulfonato) e o composto do Exemplo 11 provocam uma hipotensão prolongada β

fi ^-adrsnoceptor antagonismo na mesma gama ds dosagem·

Apresentam assim um perfil desejável de actividade significativa e com vantajosa duração significativa· Têm tam bém uma actividade mínima simpaticomimética intrínseca como se prova pela ausência de taquicardia na aurícula direita do porquinho da índia, em batimento espontâneo. 0 composto do Exemplo 1 produziu ura aumento máximo de cerca de 10% da taqui cardia máxima induzida pela isoprenalina num gato não anestesiado bloqueado pelos gânglios.

Broncodllatacão

0 composto do Exemplo 4 (como raetanossulfonato)

(num banho de concentração 1 yvg ml"^) provocou uma redução de 50% no tonus espontâneo da traqueia de porquinho da índia, intacta, isolada, como ss indica no método de Coleman R.A. β Farmsr 3.B. (l97l), 3. Pharm. Pharmac., 23, 220-222, qus não foi inibida pelo propanolol.

Não se observaram efeitos tóxicos nos ensaios acima mencionados e, em particular, não foram observados efeitos tóxicos do composto do Exemplo 4 (como raetanossulfonato) quag do administrado oralmente a ratos conscientes espontaneamente hipertensos, sm doses até um máximo ds 102 yxmol kg”"¹·.

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-30-

EXEMPLO 1

6-/-4-2-3./-2 -hidroxi-3-/"*4-(2-(ciclopropilfnetoxi)stil)fenoxi__7propilamino_7propionamido__-7’fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-pirldazinona

i) 6-/"4-(3-bromopropionamido)fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-pigidazinona

Agitou-se sob refluxo durante 16 horas uma suspensão de 6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (Curran et al., 0, Med. Chem. 17, 273 (1974)) (75,0 g, 0,369 mol) β de cloreto de 3-bromopropionilo (100 g, 0,583 mol) em tolueno (800 ml). A mistura reagente foi deixada arrefecer e recolheu-ee o produto sólido, secou-se β agitou-se oom âgua (500 ml) durante 30 minutos. Recolheu-ee o produto em bruto, lavou-ee com âgua (500 ml) e secou-se, obtendo-se a 6-/~4-(3-bromopropionamido)fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridaz_<i nona (120 g, 97$), p.f. 215-217SC.

Esta reacçSo pode tambóm eer conduzida em acetonitri. lo a 70SC, sob refluxo, durante 3 horas.

ii) 6-/”4-(3-benzilaminopropionamido)fenil_7-5-iaetil-4»5-dihidro-3(2H)-piridazinona

Agitou-se sob refluxo durante 16 horas uma suspensSo de 6-/"4-(3-bromopropionamido)fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3 (2H)-piridazinona (120 g, 0,355 mol) e de benzilamina (152 g, 1,47 mol) em n-propanol (800 ml). A mistura reagente foi fil, trada enquanto quente e recolheu-ae uma substância sólida branca que foi lavada com õter para remover o excesso de benzilamina· 0 material em bruto foi fervido com etanol (300 ml) durante 2 horas} arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. A substância branca resultante foi lavada com óter e seca, obteji do-se a 6-/”4-(3-benzilarainopropianamido)fenil_7-5-metll-4,5-díhidro-3(2H)-piridazinona (114 g, 88$) como bromidrato, p. f. 279-285AC.

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iii) 6-C3-C2-hidroxi-3-/~4-(2-( ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi_7-N-benzilprapilamino_/propionamido_7fenil_7

-5-metil-4»5-dihidro-3(2H)-piridazinona

Agitou-se a aqueceu-se sob refluxo durante 22 horae uma mistura da 6-/""4-(3-b8nzilaminopropionamido)fenilJ-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (l,46 g, 0,004 mol), da 1-/"4-/~2-(cicloprapilmetoxi)stil__7fenaxi_7-2,3-epQxipropane (2,0 g, 0,008 mol) (Britiah Patant 1 515 978) a da n-propanol Por evaporação do solvente aob pressão reduzida obteve-se um resíduo oleoso que foi purificado por eluição numa coluna da silica com misturas clorofórmio/metanol, obtendo-se a 6-/~4-/"’3-/“2-hidroxi-3-/~4-(2-(ciclopropil metoxi) atil.7fenoxi.7-N-benzilpropilamino_/propionamido^/ fenil_/-5-matil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona aob a forma de espuma, 1,3 g (38%)} S (CHClj) 0,18 a 0,53 (2 m, 4H, protões de ciclopropilmetileno)

1,23 (d, 3H, 5-metilo da díhidropiridazinona) ppm.

iv) 6-/~4-/~3-/~ 2- hidroxi-3-/”4-(2-( ciclopropilmetoxi) etil )fenoxi_7propilamino_7 propionamido./ fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

Uma solução da acima referida amina (0,85 g, 0,00138 mol) em etanol (60 ml) foi agitada durante 6 horas em atmosfe ra da hidrogénio a 172 kPa (25 pai) na presença de hidróxido de paládio sobre carvão (0,3 g) como catalisador· Quando aca bou a tomada da hidrogénio» filtrou-sa a mistura a avaporou-aa o solvente sob pressão reduzida obtendo-se um residuo sólido· A purificação do material am bruto foi realizada por eluição am coluna da sílica com misturas clorofórmio/metanol, obtendo-se o composto do titulo eob forma sólida, branca,

(0,3 g) com hidrato, p.f· 54-6AC} £> (DMSO-dg) 0,14, 0,44 a 0,97 (3 m» 5H, ciclopropil)» 1,08 (d, 3H, 5-metil da dihidro

piridazinona)} 0 (pico) 3700-2300 (0H, NH), 1670 va, lar w8X «» """

go (carbonilos), 1532, 1512 (amida) cm”¹.

0 material acima referido (obtido numa outra operação) (2,7 g) foi dissolvido em etanol (50 ml) a juntou-se áci

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32-

do clorídrico concentrado (0,6 ml) em etanol (4 ml)· Deixou-se repousar a mistura durante 30 minutoe, juntou-se áter dietilico no ponto de turvação, aqueceu-se a solução atá ficar de novo límpida e deixou-se repousar à temperatura ambiente atá ss formar um precipitado branco· Este foi recolhido e filtrado, obtendo-es o composto do titulo como monocloridrato (0,95 g) ) p.f. 145-6BCJ £ (DMSO-dg) 0,13) 0,43) 0,96 (3m,

5H, ciclopropil), 1,07 (d, 3H, dihidro—piridazinona)· A análise indicou cerca de 0,5 M de H^O·

EXEMPLO 2

6-/”4-/”3-/“2-hidroxi-3-/”2-n-propil-4-(2-ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi_7propilamino_<._ii7propionamido_-7fenlj?-5-»etil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

i) 2-(4-aliloxifenil)etanol

Sujeitou-se a refluxo, sob agitação, durante 17 horas uma mistura de 2-(4-hidroxifenil)etanol (100 g), carbonato de potássio anidro (100 g) a brometo de alilo (98 g)· Arrefeceu-se a mistura, filtrou-ee (lavando bem com acetona) e evaporou-ee sob pressão reduzida obtendo-se um resíduo oleoso· Diesolveu-ee este resíduo em áter dietílico, lavou-se cem hidróxido de sódio aquoso, lavou-se com salmoura eaturada, secou-se (MgSO^) β evaporou-se no vácuo atá se obter um óleo· Este foi cromatografado sm coluna de sílica gel usando diclorometano para obter o 2-(4-aliloxifenil)etanol (78 g)·

ii) l-aliloxi-4-/~2-(ciclopropilmetoxi)atil_-7benzeno

A um balão carregado com dimetilsulfóxido (50 ml) re destilado e hidreto de sódio (dispersão a 50%, 4,8 g) juntou-se lentamente 2-(4-aliloxifenil)etanol (17,8 g) à temperatura de banho de gelo· Ountou-ee, arrefecendo com azoto, brome to de ciclopropilmetilo (13,5 g) em dimetilsulfóxido seco (20 ml)· Agitou-se a mistura reagente à temperatura ambiente, du rante a noite, verteu-se sobre água-gslo a extralu-se com áter dietílico» Lavou-se muito bem a camada orgânica com sal.

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moura saturada, evaporou-se eob presslo reduzida e oromatogra fou-se sobre silica usando éter de petróleo (40-60fi) como elu ente, obtendo-ee l-aliloxi-4-/“2-(ciclopropilmetoxi)etll_7ben zeno (9 g)·

iii) 2-alil-4-/"*2-( ciclopropilmetoxi) etil^/fenol

0 produto da operação ii) (9,0 g) foi agitado a 198QC durante 16 horas. 0 produto termolisado oleoso foi cromatografado sobre coluna de sílica gel usando clorofórmio como eluente, obtendo-se um óleo, o 2-alil-4-/*~2-(clclopropilmetoxi)etil_7fenol (7,0 g).

iv) 1-/"2-alil-4-/~2-(ciclopropilmetoxi)etil_7fenoxi_7-2,3-epoxipropano

0 produto do paseo iii) (7,0 g), epibromohidrina (8,32 g) e carbonato de potássio anidro (4,2 g) foram agitados sob refluxo, durante 20 horas, em metiletilcetona seca (100 ml). A mistura reagente foi arrefecida, filtrada β o filtrado evaporado sob pressão reduzida (removendo-se o sxcs£ so de epibromohidrina) obtendo-se l-/”2-alil-4-/~2-(ciclopropilmetoxi) etil_yfenoxi_7-2,3-epoxipropano sob a forma de óleo (8,8 g).

v) 6-/^-4-/"" 3-/"2-hidroxi-3-/“2-alil-4- (2-(ciclopro pilmetoxi)etil)fBnoxi_7-N-benzilpropilaraino__7propionamido_7-fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

Agitou-se sob refluxo durante 24 horas uma mistura de 6«/”4-(3-benzilarainopropionamido)fenil7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (5,5 gj 0,015 mol), de l-/"*2-alil-4-/"*2-(ciclopropilmetoxi)etil_7fenoxi//-2,3-epoxipropano (8,65 gj 0,03 mol) e n-propanol (100 ml). Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida e cromatografou-ee sobre coluna de silica gel, usando acetato de etilo como eluente, obtendo-se um produto vítreo, a 6-/-4-/-3-/"2-hidroxi-3-/-2-alil-4-(2-(ciclopropilmetoxi) etii)fenoxi_7^t-N-benzilpropilamino/7^,propionaraido_7fenil3/-563 775

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-34-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (4,4 g).

vi) 6-/"4-/~3-/"2-hidroxi-3-/""2-n-propil-4-(2-(eiclopropil metoxi) etil) f enoxi_7propilamino_7propionamido_7f snil_7-5-*etll-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

0 produto da operação v) (4,3 g) foi dissolvido sm etanol (lOO ml) e hidrogenada a pressão atmosférica e à tempe ratura ambiente sobre (20%) de hidróxido de paládio sobre car vão (catalisador de Peariman) (l,5 g). 3 horas depois juntou

-se mais catalisador (0,5 g) e hidrogenou-ss a mistura atá acabar a tomada de hidrogénio· Filtrou-se a mietura e evaporou-se o filtrado à secura obtendo-se um resíduo (3,5 g). E?s te foi cromatografado sobre coluna de silica gel (cromatografia liquida de alta pressão) usando como slusnts o diclorometano (20) : metanol (l) í acetonitrilo (vestígios) obtendo-ee o composto do título que a partir do óter dietílico deu um produto (l,65 g) vítreo? ^(DMSO-dg) 0,14-f 0,44» e 0,97

(3 m, 5H, ciclopropilo), 1,08 (d, 3H, 5-metilo) ppm? L?

(disco de 1% KBr) 3700-2100 (0H, NH), 1670 (vs, largo, carbonilos), 1535 (vs, amida) chT^{* 1}.

EXEMPLO 3

6-/”4-/~3-/~2-hidroxi-3-/”2-metil-4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fsnoxi_ypropilamino_7propionamido_<_7fenil_7-5-metil-4,5-dihldro-3(2H)-piridazinona

i) 2-(4-benziloxi-3-metilfenil)etanol

2-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanol (18 g), cloreto de benzilo (15,4 g) β carbonato de potássio anidro (90 g) foram agitados sob refluxo em metiletilcetona (500 ml) durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura reagente e evaporou-ee sob pressão reduzida obtendo-se um residuo oleoso· Este resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavou-se com hidróxido de sjfi dio 2 N (2 x), lavou-se com salmoura (2 x), secou-se (MgSO^) e evaporou-se sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo. Este foi triturado sob óter de petróleo (400-60Q) (200 ml), com

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PD/de/11829

arrefecimento, obtendo-se o 2-(4-benziloxi-3-metilfenil)etanol como substância sólida, branca, (26,0 g).

ii) l-benziloxi-2-metil-4-/""2-(ciclopropilmetoxi)etil_/benzeno

A um balão carregado com dimetilsulfôxido redsstilado (100 ml) e hidreto de sódio (dispersão 50$, 4,28 g), a 60-6530, juntou-se 2-(4-benziloxi-3-metilfenil)etanol (18,0 g) seguido da adição gota a gota de brometo de ciclopropilmatilo (12,04 g). A mistura reagente foi agitada a cerca de 7530 durante 48 horas, vertida sobre gelo/âgua (1000 ml) e extraída sob vigorosa agitação com óter dietilico (1000 ml)· A camada etérea foi seca (MgSO^) e evaporada sob pressão reduzida, obtendo-se um resíduo oleoso· Este resíduo foi cromatografado por cromatografia líquida de alta pressão, preparativa, usando éter de petróleo (40-603) e éter de petróleo/éter dietilico (3:1) como eluentee· Recolheram-ee as fracções pretendidas e evaporaram-se sob pressão reduzida obtendo-se 1-benziloxi-2-metil-4-/~2-(ciclopropilmetoxi)etil^benzeno (13,0 g) como um óleo·

iii) l-hidroxi-2-metil-4-/~2-(ciclopropilmetoxi)etil_7benzeno

l-benziloxi-2-metil-4-/~2-(ciclapropil metoxi) etil_J7benzeno (13,0 g) em etanol (100 ml) foi hidrogenado durante 4 horas num aparelho de Parr, na presença de hidroxido de paládio sobre carvão (20$; 3,0 g)· A mistura reagente foi filtrada e evaporada, obtendo-ae l-hidroxi-2-matil-4-/^-2-ciclopropilmetoxi)etil_7benzeno (8,6 g) como um Óleo·

iv) l-/~2-me t il-4-/~2-(cieiop rop il me toxi) e t ilj? f enoxi_/-2,3-epoxipropano

l-hidroxi-2-raetil-4-/"*2-cicloprop il metoxi) etil_7benzeno (8,5 g), epibromohidrina (22,4 g) β carbonato de potássio anidro (22,5 g) foram agitados sob refluxo durante 60 ho

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ras sm metiletilcetona seca (200 ml)· A mistura reagente foi arrefecida, filtrada e evaporada sob pressSo reduzida (removendo o excesso ds spibromohidrina) obtsndo-ss l-/~2-metil-4-/“2-(ciclopropilrastoxi)etil_7fenoxi_7-2,3-epoxipropano (10,5

g) como um óleo·

v ) 6-/~4-/” 3-/~2-hidroxi- 3-/”2-metil-4-(2-( cicloprcpil metoxi) etil) fsnoxi_7-N-bsnzilpropilaraino_-7propionamido_7fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

6-/~4-(3-bsnzilaminopropionamido)fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (7,0 g$ 0,019 mol) e l-/”2-metil-4-/~2-(ciclopropilmetoxi)etilJTfenaxi_/-2,3-epoxipropano (7,32 g? 0,028 mol) foram agitados sob refluxo am n-propanol (200 ml) durante 17 horas· Eliminou-ss por destilaçSo n-propanol (100 ml) e sujeitou-se a mistura a refluxo durante maia 24 horas· Arrefeceu-se a mistura reagente, filtrou-ee a evaporou-se sob pressSo reduzida, obtendo-se um resíduo oleoso· Eete foi submetido a cromatografia líquida de alta pressSo com diclorometano : acetonitrilo : metanol (200:4:4) como elu ente· Recolheram-se as fracçSes contendo o produto pretendido e evaporou-se sob pressSo reduzida, obtendo-se 6-/"*4-/~3-/’’2-hidroxi-3-/~2-metil-4-(2-(ciclgpropilmetoxi)etll)fenoxi_7-N-benzilpropilamino_7-propionamido_7fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (5,2 g) como um óleo* Rscolheu-ss também epóxido (3,6 g) que nSo reagiu»

vi) 6-/“4-Z"3-/”2-hidroxi-3-/”2-metil-4-(2-(ciclopropilmetoxi) etil) fenoxi^propllaraino^propionamidoJZfBnil^-5-matil-4t5-dihidro-3(2H)-piridazinona

0 produto da parte v) acima (5,0 g) em etanol (100 ml) foi hidrogenado num aparelho de Parr durante 3 horas na presença de hidróxido de paládio sobre carvSo (20%, 1,5 g)» Filtrou-se a mistura reagente por terra de diatomáceas s eva porou-se sob pressSo reduzida, obtendo-se um óleo» Este foi eromatografado usando cromatografia liquida da alta pressSo

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Ζ

-37usando como eluente diclorometano/metanol (lO:l), obtendo-se a 6-27*4“Z”3-/~2-hidroxi-3-/""2-metil-4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi_7propilamino_7propionamidoJ7fenilJT-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (2,35 g); β (OMSO-dg) 0,15j 0,45i 0,98 (3 m, 5H, ciclopropil), 1,08 (d, 3H, 5-matilo),

2,15 (a, 3H, metilo) ppm.

EXEMPLO 4

6-/’*4-/~3-/"*2-hidroxi-3-/'”4-(2-(cicloprQpilmetoxi) etil) fenoxiJTpropilaminoJZpropionamido^ f snil-y^-metil^fS-dibidro^telO-piridazinona

Oe modo semelhante ao do Exemplo 1 (iv), 6-274-/7*3-/”2-hidroxi-3-/~4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fanoxi_7-N-benzilpropilamino_7propionamido_7fenil__i_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (22 g) em etanol (350 ml) foi agitada durante 5 horas em atmosfera de hidrogénio a 344 kPa (50 psi) na presença de hidróxido de paládio sobre carvão (5 g). Remo V8u-se o catalisador por filtração β o solvente por pressão reduzida, obtendo-se o composto do titulo como uma espuma ama rela (15 g). A uma solução deste em diclorometano (800 ml) juntou-ea uma solução de ácido metanossulfónico (8,60 g) em diclorometano (100 ml) sob agitação. Evaporou-se a mistura aob pressão reduzida, obtendo-se uma substância sólida amarela que foi cristalizada em isopropanol/etanol (50:50; 400

ml) obtendo-ee o composto do título como monometanoesulfonato (16 g), p.f. 185-69C. A conversão deste material (obtido de outra operação) por formação de uma base e re-tratamento com ácido metanossulfónico deu o produto com p.f. 186-187BC.

EXEMPLO 5

6-27"4-/7" ³“Z""2-hidroxi-3-/""4-(2-( ciclopropilmetoxi) etil) fenoxi_7propilamino-J^rpropionamido_7fenil)iii7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

i) 0untou-3e l-/~4-(2-(ciclopropilrastoxi)etil)fenoxi_7-2,3-epoxipropano (150 g) em metanol (300 ml) a uma

mistura agitada de amónia 0,91 em metanol (25$; 2,25 L).

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Agitou-se a mistura reagente durante a noite à temperatura ambiente, filtrou-sa e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida· A substância sólida resultante foi dissolvida (n-propanol quente 208 ml) e juntou-se óter dietílico ao ponto ds turvação. Quando ea arrefeceu obtiveram-se cristais bran coe de 3-/~4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi_7-2-hídroxipropilaraina (94 g), p.f· 79-808C (reeristalizado em acetonitrilo)·

Num método alternativo, a N-benzil-3-/~4-/’**2-(ciclopropilmetoxi)etil_7fenoxi_7-2-hidroxipropilamina (l,90 g)

(ver Exemplo 6 i) em etanol (50 mi) foi hidrogenada a 344 kPa (50 psi) na presença de hidróxido de paládio sobre carvão (0,5 g). Filtrou-ee a mistura e evaporou-se o filtrado obtejj do-se um óleo incolor que cristalizou durante o repouso· Este foi arrastado com éter de petróleo (4Q-6QQ) e filtrado obtendo-se a 3-/"4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi_7-2-hidro xipropilamina (l,14 g) como substância cristalina branca, cro matograficamente idêntica a material autêntico e tambám por ressonância magnética nuclear·

ii) Parte do produto de i) (48 g), 6-/""4-(3-bromopropionaraido)fenil_7-5-raetil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (60 g) e trietilamina (36 g) foram agitadas sob refluxo em n-propanol (700 ml) durante 18 horas· Arrefeceu-ee a mistura reagente e evaporou-se sob pressão reduzida obtendo-sa um óleo· Este óleo foi sujeito a cromatografia em coluna de eíli ca usando diciorometano/metanol (eluição gradiente de 100x0 atá 100x5)· Aa fracçSes pretendidas eram juntas e purificadas numa outra coluna ds sílica (aluindo com acetato de etilo/metanol/amónia 100:20x0,5)· As fracçSes pretendidas foram juntas e evaporadas sob pressão reduzida para preparar o composto do titulo (30 g). Uma parte foi convertida em metanossulfonato como no Exemplo 4·

A reacção acima foi conduzida ds modo análogo usando

a n-propilamino como base· A reacção foi ainda repetida na

aueência da base mas obtiveram-se rendimentos mais baixos·

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-39EXEMPLQ 6

6-/~4-/~3-/~2-hidraxi-3-/f~4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi_7propilamino_J^rpropionamido_7fenil_-7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

i) Agitou-se sob refluxo em n-propanol (100 ml) durante 20 horae l-/“4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi_7-2,3-epoxipropano (10 g) e benzilamina (13 g). Arrefeceu-se a mistura e evaporou-se sob pressão reduzida obtendo-se um reej[ duo· Este foi agitado com éter de petróleo (60-8Q2) durante 30 minutos; decantou-se o solvente e triturou-ee o resíduo com mais éter de petróleo· Obteve-se uma substância sólida branca que se recolheu por filtração e se recrietalizou em acetonitrilo obtendo-se a N-benzíl-3-/~4-(2-ciclopropílmetoxi)etil)fenoxi_7-2-bidroxipropilamina (8,8 g), p.f· 75*6QC.

Num método alternativo agitou-se à temperatura ambiente 3-/™4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi_T-2-hidroxipropilamina (1,33 g), (ver Exemplo 5 i) em etanol (20 ml) enquar» to ae juntava uma solução de benzaldeido (l,06 g) em etanol (20 ml)· Verteu-se a mistura sobre uma suspensão de paládio a 5$ sobre carvão (0,5 g) em etanol (5 ml) e hidrogenou-se a 344 kPa (50 psi) durante 10 minutos. A mistura foi filtrada por terra de diatomáceas e o filtrado evaporado, obtendo-se um óleo límpido que cristalizou após repouso obtendo-se a N-benzil-3-/~4-272-(ciclopropilmetoxi)etil_7fenoxÍ_7-2-hidroxipropilaraina, com rendimento quantitativo, idêntico a uma amostra autêntica, por cromatografia e por espectro ds ressonância magnética nuclear.

Ainda num outro método preparou-se a N-benzil-3-^~4-/~2-ciclopropilmetoxi)etil_7fenoxi_7-2-hidroxipropilamina do seguinte modo: juntou-se D,L-gliceraldeido (5,0 g) a benzilamina (18,19 g) em metanol (90 ml) e hidrogenou-se a mistura a 344 kPa (50 psi) sobre paládio a 5$ sobre carvão (1,0 g) djj rante 3 l/2 horas. Filtrou-se a mistura, evaporou-se sob pres. são reduzida e cromatografou-se sobre silica (eluente dicloro metano:metanol saturado com amónia 9:l) obtendo-se um óleo 363 775

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-banzilamino-l,2-propanodiol (5,4 g). Parte deste (4,9 g) e benzaldeído (lQ ml) foram aquecidos a 1502C durante 30 minutos. Os produtos voláteis, incluindo água, foram recolhidos por destilação. Arrefeceu-se a mistura, elimincu-se o benzalbaldo por destilação a baixa pressão e o produto pretendido 2-fe nil-3-benzil-5-hidroximetiloxazolidina (2,7 g) deetilou a 190&C (0,2 mm Hg). A este óleo (2,69 g) em piridina (4 ml) juntou-se em porções tolueno-p-sulfonil-cloreto (l,90 g) a 50 C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, tratou-se com carbonato de potássio (1,65 g) em água (7,5 ml), extraíu-ee com diclorometano (3 x 10 ml) e evaporou, -se sob pressão reduzida obtendo-ee um óleo. Disaolveu-se e£ te óleo em dimetilformamida (5 ml) e juntou-se em porções a uma solução do anião de 4-/"2-(ciclopropilmetoxi)etil_7fenol (l,9 g) (preparado in situ usando hidreto de sódio (0,5 g) em dimetilformamida (5 ml) a 5SC. Aqueceu-se a mistura durante 6 horas a 60-70&C, arrefeceu-se, verteu-se sobre gelo (30 g) extraíu-se com éter dietilico (3 x 30 ml) e evaporou-se eob pressão reduzida, obtendo-se um óleo. Este foi suspenso em água (30 ml), juntou-se ácido clorídrico concentrado (6 ml), agitou-ee durante 30 minutos e juntou-se áter (30 ml). 0 pro, duto sólido resultante (1,1 g) foi separado por filtração, suspenso sm áter, filtrado a repartido por diclorometano e hidróxido de sódio diluído. A camada de diclorometano foi ca, filtrada e evaporada para dar um óleo que por repouso cristalizou obtendo-se a N-benzil-3-/""4-/”2-(ciclopropilmetoxi)etil_yfenoxi__7-2-hidroxipropilamina (0,8 g), considerada idêntica a uma amostra autêntica, por cromatografia e por espectro de ressonância magnética nuclear.

ii) Parte do composto ds i) acima, (l,0 g), 6-/~4-(3-bromopropionamido)fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (l,3 g) e trietilamina (1 ml) foram agitados em etanol (20 ml), sob refluxo durante 60 horas. Arrefeceu-ae a mistura reagente e evaporou-se sobfcreesão reduzida obtendo-ae um óleo. Dissolveu-se este óleo em diclorometano (25 ml), la vou-se com amónia diluida (2 x 20 ml), secou-se sobre sulfato

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-41de sódio, filtrou-se β svaporou-se sob pressão reduzida obtsn do-se a 6-/~4-/~3-/”2-hidroxi-3-/~4-(2-(ciclopropilrastoxi)stil)fenoxi_7-N-bsnzilpropilamino_7propionamido__7fenil__7-5-nie til-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona. Esta foi dissolvida sm n-propanoi (15 ml) com aquecimento} juntou-se ácido fumárico sólido (0,35 g) com aquecimento e deixou-se arrefecer a solução obtendo-ee o sal hemifumarato (l,3 g) p.f· 124-7QC.

Esta reacção foi conduzida de maneira análoga usando a tri-n-propilaraina sm n-propanol, sob refluxo.

iii) A hidrogenação foi conduzida de maneira análoga ã do Exemplo 7(b).

EXEMPLO 7

6-/~4-/~ 3-/72-hidroxi-3-/“4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi_7propilaraino__7propionaraido_7fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

i) Oe maneira semelhante à do Exemplo 1 iii), agitou-se eob refluxo durante 4 l/2 horae a 6-/~4-(3-benzilamino propionaraido)fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (21,8 g) e o l-^”4-(2-ciclopropilraetoxietil)fenoxi_7-2,3-epoxipropano (19,4 g) em n-propanol (200 ml). Arrefeceu-se a mistura β juntou-se, sob agitação, uma solução de ácido fumárico (6,96 g) em n-propanol (150 ml) quente. Por arrefecimejj to, sementeira e agitação durante a noite obteve-se o hemifumarato de 6-/""4-/""3-/~2-hidroxi-3-/""4“(2-(ciclopropilmetoxi)etil) f enoxi_7-N-benzilpropilamino_7propionamido__7fenil_7-5-me til-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (31,05 g) p.f. 125-8QC.

Num método alternativo aqueceram-se, sob refluxo, dju rante 32 horas, a 6-(p-propsnoilarainofenil)-4,5-dihidro-5-mstil-3(2H)-piridazinona (l,0 g) (DE-A-3209158) e a N-bsnzil-3-Z"4-(2-eiclopropilmetoxi)etil)fenoxi_7-2-hidroxipropilaraina (1,0 g) sm n-propanol (15 ml). Arrefeceu-se a mistura reagerj te, filtrou-se e juntou-se ao filtrado ácido fumárico (0,33 g) em n-propanol (5 ml). Por agitação s sementeira da solução,

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formou-se durante a noite uma substância sólida; esta foi ra colhida, obtendo-se o acima referido hemifumarato (l,3 g), p* f. 124-8BC.

ii) 0 referido hemifumarato foi sujeito çõo catalítica nas condições mais diversas·

a hidrogena

a) Q hemifumarato (0,728 g) am metanol (20 ml) foi hidrogenado sobre 10$ Pd/C (molhado com 45$ de água) (0,1 g) durante 4 horas a 344 kPa (50 p.e.i.)· Filtrou-se a mistura reagente, evaporou-se o filtrado atê pequeno volume e mieturou-se com diclorometano (15 ral)/0,5 M hidróxido de sódio (20 ml)/metanol (10 ml)· A camada orgânica emulaifiçada foi recolhida e a camada aquosa foi lavada com diclorometano· As camadas orgânicas juntas foram lavadas com água, secas, filtradas e evaporadas sob pressõo reduzida, obtando-se o compos, to do título (0,48 g)· Esta foi convertido em metanossulfona to (0,38 g) após tratamento com ácido metanossulfónico em ace tonitrilo·

b) A uma mistura agitada ds hemifumarato (3,64 g) e 10$ Pd/C (0,18 g) em etanol (35 ml) juntou-ββ hidrato da hidrazina (1,94 ml). Agitou-se a mistura reagente à temperatura ambienta durante 22 horas, filtrou-se e evaporou-se até ae obter um óleo· Este foi misturado com diclorometano (50 ml)/ /1 M bicarbonato da sódio (20 mi)/água (20 ml) obtendo-se uma emul8Õ0 que foi clarificada com sal· Recolheu-se a camada or gânica, lavou-se com água, secou-as, filtrou-se e evaporou-se sob pressõo reduzida, obtendo-se o composto do título sob a forma da óleo (2,36 g)· Este foi convertido em metanoeeulfonato (l,48 g) após tratamento com ácido metanoeeulfónico em acetonitrilo·

Agitou-se, à temperatura ambiente durante 16 horas, hemifumarato (0,36 g), 10$ Pd/C (0,03 g), ácido fórmico (0,5 ml), água (0,5 ml) e metanol (5 ml)· A cromatografia am cama da fina indicou a presença do composto do titulo·

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-43EXEMPLO 8

(») c (-)-6-(4-aminofanll)-5-aiatil~4i5-dihidro-3(2H)-piridazinona

3untou-se 6-(4-aminofenil)-5-raetil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona racêmica (2,0 g), dissolvida numa mistura da ace, tonitrilo (80 ml) a diclorometano (30 ml), a uma coluna de (R)-N-(3,5-dinitrobenzoilfenil) glicina ionicamente ligada so bra silica eilanizada de γ -arainopropilo, de 40 (2,1 kg),

cheia a 1794 kPa (260 p.s.i.) (por arrastamento oom diclorome tano (1,5 i)) num sistema Oobin-Yvon de cromatografia liquida de presslo média· A coluna foi eluída com diclorometano/meta nol (199:l) durante 9 horas a um caudal de 80 ml min**³*· DetetJ glo realizada por uv a 280 nm. Obteve-ee um pico largo do qual se recolheram fracçSes.

As primeiras fracçSes vieram enriquecidas em (-)-enan tiómero. Ountarara-se estas fracçSes e re-croraatografaram-ee pela mesma coluna com o mesmo eluente· Obteve-ee assim o (-)-enantiómero (l,2 g) com um excesso enantiomérico de aproxima damente 100%.

As fracçSes da coluna escolhidas foram evaporadas, trituradas com éter dietílico, filtradas β a substância sólida resultante foi lavada com éter dietílico e seca a 8QSC durante 18 horaa, obtendo-se a (-)-6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona, p.f. 203-48C; ^s -399β

/""concentraçlo 0,74% em etanol»figuasHC1 conc. (l7:2:l)_7.

As últimas fracçSes da primeira coluna estavam enriquecidas sm (+)-enantiómero (cerca de 75% de enriquecimento). Este (0,05 g) foi sujeito a cromatografia líquida da alta presslo (3obin-Yuon) sobre uma coluna de (S)-N-(3,5-dinitrobenzoil)fenilglicina ionicamente ligada, em silica eilanizada de y -arainopropilo de 25-40 fcm (55 g), eluindo com diclorome tano/metanol (199il). As fracçSes apropriadas foram juntas às fracçSes de outra operaçlo e re-cromatografadae pela mesma coluna. Isto permitiu obter o (+)-enantióraero (0,035 g) com um excesso enantiomérico de aproximadamente 100%.

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As fracçõss escolhidas foram evaporadas, trituradas com áter dietílieo, filtradas e a substância sólida resultante foi lavada com éter dietílieo e seca a 8QOC durante 18 horas obtendo-se a (+)-6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona, p.f. 206-8BC} £⁹ +376B /“concentração 0,74% em etanol:águasHC1 conc. (17:211)/7.

EXEMPLO 9

(-)-6-/~4-(3-broraopropionamido)fenil_-7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona

Arrefeceu-se atá 08C (-)-6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (0,195 g) suspensa em dicloro metano (15 ml). 3untou-se bicarbonato de sódio aquoso satura do (15 ml) para formar um sistema bifásico. A fase orgânica juntou-se, agitando, cloreto de 3-bromopropíonilo (0,248 g) em diclorometano (5 ml). Deixou-se a mistura aquecer atá tem peratura ambiente e agitou-se vigorosamente durante 3 horas para obter uma suspensão muito fina. Filtrou-se e obteve-se o composto do título (0,270 g)} “ -3338 /"concentração 0,91% em dimetilformamida__7: o espectro de ressonância magnética nuclear era concordante com material racámico. Material de outra operação deu C - 49,41%} H - 4,73%} N - 12,22%} Br - 23,14%} em teoria devia dar C - 49,72%}

H - 4,77%} N - 12,43%} Sr - 23,63%.

EXEMPLO 10

( + ) * (-)-3-/~4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fmoxi_7-2-hidroxipropilamina

i) por resolução

Dissolveu-se (+_>)-3-/'~4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fe noxi_7-2-hidroxipropilaroina (25 g) em água quente (200 ml) e metanol (50 ml). A esta solução juntou-se, sob vigorosa agitação, uma solução de ácido L-(+)-mandálico (14,35 g) em água quente (200 ml). Agitou-se a mistura durante 5 minutos, arre feceu-se e semeou-se para obter cristais. Estes foram reco63 775

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-45lhidcs e recristalizados três vezes em água quente obtendo-se o mandelato de 3-/~4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi/Z-2-hi droxipropilamina (5,04 g). A parte deste composto (4,54 g) em clorofórmio (75 ml) juntou-se soluçSg a 15% ds carbonato de sódio (75 ml) s a mistura de 2 fases foi vigorosamente agi tada è temperatura ambiente durante uma hora· As duas camadas foram separadas, a camada aquosa foi lavada com clorofórmio (3 x 25 ml) s juntaram-se as lavagens de clorofórmio à ca mada orgânica, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida, obtendo-se um resíduo (2,81 g)· Dissolveu-se este residuo em acetonitrilo quente (25 ml), filtrou-se, evaporou-se atê volu me reduzido β arrefeceu-se, obtendo-se a (-)-3-/""4-(2-(ciclapropilmetoxi)etil)fenoxi_7-2-hidroxipropilamina (2,05 g) /~k_7g^ * -17»77® /"""concentração 1,1% em etanol»água:HCl conc. (l7:2:l)_7» o espectro ds ressonância magnética nuclear foi concordante com material raeámicoí e idêntico por cromatogra fia.

Di8solveu-8e(+_>)-3-/~4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil) f enoxi_T-2-hidroxi-propilamina (30 g) em etanol (350 ml) quente, □untou-se depois ácido dibenzoil-l-tartárico (21,27 g) disso,! vido em etanol quente (300 ml)· Agitou-se a mistura durante 30 minutos, arrefeceu-se e recolheu-se uma substância sólida, branca, cristalina. Recristalizou-se três vezes em mistures de mstanoi/etanol obtendo-se o sal dibsnzoil-l-tartarato de

3-/~4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi_7-2-hidroxipropilamina (15,56 g). A este material (a que se juntou mais algum de outra operação igual) (19 g) em clorofórmio (200 ml) juntou-ee carbonato de sódio a 15% (200 ml) e agitou-se vigorosameri te a mistura das duas fases, à temperatura ambiente. Separaram-se as duas camadas, lavou-se a camada aquosa com clorofór mio (3 x 25 ml), juntaram-se as lavagens de clorofórmio à camada orgânica, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se eob pressão reduzida, obtendo-ee uma substância sólida branca. Esta foi dissolvida em metanol, filtrada, evaporada sob pressão reduzida, arrasta da com éter de petróleo (402-6Q2) e filtrada, obtendo-se a (+)-3-/"4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxiJ7-2-hidroxipropil

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amina (10,61 g) , +17,953 /"concentração 1>12$ β”

etanol:água:HCl conc· (17:2:1)//? o espectro ds ressonância magnética nuclear foi condizente com material racâmlco a idân tico por cromatografia·

ii) por sintese

A uma suspensão agitada da diacetoneto de manitol (26,2 g) em benzeno (800 ml), juntou-se tetra-acetato da chum bo (44,2 g) durante 5 minutos» A substância sólida resultante foi desagregada obtendo-se uma solução turva, agitou-so du, rante 45 minutos, filtrou-se, evaporou-se sob pressõo reduzida a destilou-se, obtendo-se um óleo, acetona-d-gliceraldeido (17,7 g), p.eb. 44-83C/ll mm Hg· A uma soluçõo deste em meta nol (60 ml), a 50C, juntou-se lentamente uma soluçõo de benzilamina (10,7 g) em metanol (60 ml)· Esta mistura foi adiei onada a uma suspansõo de 5$ de paládio sobra carvõo (l,5 g) em metanol (40 ml) e hidrogenou-se a 344 kPa (50 psi) durante 30 minutos· Filtrou-se a mistura, tratou-se com ácido clorídrico 6 N (150 ml), dsstilou-ss atá uma temperatura da vapor de 983C e aqueceu-se sob refluxo durante uma hora· Arrefeceju -se a mistura, 1 vou-se a pH 14 com hidróxido da sódio, extraíu-ee com diclorometano (3 vezes), secou-se a evaporou-sa sob pressõo reduzida obtendo-ee um óleo· Extraíu-se este óleo com éter fervente (2 x), filtrou-se enquanto morno a dei. xou-ae repousar, obtendo-se uma substância sólida cristalina (S)-(-)-3-benzilamino-l,2-propanodiol (10,1 g), *

= -25,723 /"concentração 1,01$ em etanol:âgua:HCl conc· (17: :2:l)_7, p.f. 63BC. Parte deste (7,24 g) em tolueno (35 ral) morno e benzaldeido (4,66 £) foram agitados sob refluxo duran ta 60 minutos sendo a água removida pelo dispositivo de Dean-Stark· Arrefeceu-se então a solução, evaporou-se sob pressõo reduzida obtendo-se um óleo que foi cristalizado em acetato de etilo obtendo-se a (;S)-(-)-2-fenil-3-benzil-5-hidroximetiloxazolidina (8,1 g), p.f· 1003C·

Parte desta (6,73 g) em piridina (10 ml) e tolueno-p-sulfonil-cloreto (4,8 g) foram agitados & temperatura ambiente durante 2 horas (com arrefecimento inicial)· 3untou-ae

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-47cuidadosamente carbonato de potássio (4,13 g) em água (20 ml) e extraíu-se o produto com diclorometano (3 x)· Os extractos orgânicos foram secos e evaporados sob pressão reduzida, obten do-se o tosilato (10,7 g) sob a forma da óleo· 0 tosilato em dimetilformamida (12,5 ml) foi adicionado, em porçSes, a uma solução do anião do 4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenol (4,8 g) (formado a partir do hidreto de sódio (dispersão a 50%; 1,25

g)) em dimetilformamida (12,5 ml)· A mistura reagente foi aquecida a 7Q2C durante 6 horas, vertida sobre gelo (90 g) e extraída com áter (3 x). Oe extractos etéreos foram lavados com água, secos e evaporados, obtendo-ss a (S)-(-)-2-fenil-3-benzil-5-(4-(2-ciclopropilmetilmstoxi)etil)fenoximetil)oxazo lidina como um óleo cor ds laranja (9,78 g)·

Esta oxazolidina foi suspensa numa mistura ds água (80 ml) e ácido clorídrico concsntrado (20 ml) durante uma ho ra atá o óleo cor de laranja mudar para uma substância sólida amarelo clara· Filtrou-se, lavou-se com água, suspendeu-se am áter, filtrou-se a secou-se no vácuo, obtendo-aa o cloridrato de (S)-(-)-2-hidroxi-3-/~4-(2-ciclopropilmetoxi)etil)fe naxi_7-N-benzilpropilamina (5,18 g), p.f· 1722C (recristaliza ção em acetonitrilo), « -14,02 /“concentração 1,11%

em etanol:água:HC1 conc· (17:2:1), p.f· 1722C.

Parte deste (0,3 g) em etanol (20 ml) foi hidrogenado a 344kPa (50 psi), na presença de hidróxido de paládio sobre carvão (0,1 g), durante 4 horas à temperatura ambiente· Filtrou-ee a mistura, evaporou-se sob pressão reduzida e a aubet&ncia sólida resultante foi emulsificada com áter de petróleo (402-602) (40 ml) e filtrou-se, obtendo-se o (-)-ieóme ro do composto do titulo (0,15 g), * -16,262 /“concentração 1,11% em etanol:água:HC1 conc· (l7:2:l)__7; o espectro de ressonância magnética nuclear foi condizente com material racémico e idêntico por cromatografia·

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-48-

EXEMPLO 11

(-,)-.6-/"4-/^_3-/”2-(-)-hidroxi-3-/~4-(3-(ciclopropilmetoxi)•til)fenoxi_/propilaraino_>_7propionamido_7 fenil_7-5-metil-4,5-dihidre-3(2H)-piridazinona /""(-)(-Jieômero//

Agitou-se, sob refluxo, (-)-3-/"4-(2-(ciclapropÍlmetoxi)atil)fenoxi_7-2-hidroxipropilamina (0,177 9) e trietilami na (0,144 g) sm n-propanol anidro (25 ml)· A esta mistura jun tou-ee, sm porçães, (-)-6-/^4-( 3-broraopropionamido)fenil__/-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (0,240 g) euepenea em n-propanol (5 ml). A mistura reagente foi agitada sob refluxo por mais 5 horas, arrefecida β evaporada sob pressão reduzida, oom adsorção sobre sílica (3,0 g)· Submeteu-se a croma tografia em coluna eluindo primeiro com diclorometano/metanol (20:l) e depois com diclorometano/33% metilamina em etanol (30:l). As fracçães pretendidas foram juntas e evaporadas sob pressão reduzida obtendo-ee 0 composto do titulo (0,200 g) /XJ^q⁵ » -197S /"cano ent ração 0,73% em etanol «água» HCl conc· (l7:2:l)J; por espectro de ressonância magnética nuclear considerado concordante cora material racêmico· Obteve-se:

C - 65,10%; H - 7,45%; N - 10,51%. Em teoria C - 66,65%;

H - 7,33%; N - 10,72%; contém um pouco de água. Converteu-se uaa certa porção em sal mesilato -169# /""concsri

tração 0,92% era etanol:água:HCl conc· (l7:2:l)_J/; espectro de ressonância magnética nuclear condizente com material racé mico. Obteve-se: C - 57,81%; H - 6,97%; N - 9,05%. Em teoria C - 58,24%; H - 6,84%; N- 9,05%.

EXEMPLO 12

(-)-6-/"4-/’"3-/~2-(+)-hidroxi-3-/~4-(2-(cicloprapilraetoxi)etil)fenoxi_7propilamino_7propionaraido_7fenilJ7^>-5-mstil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona /”"(-)(+)isómero_7

Oe modo análogo ao do Exemplo 11, a (-)-6-/^4-(3-bromopropionamido)fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (l,60 g) e a (+)-3-/"4-(2-ciclopropilraetoxietil)feno63 775

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-49xi_7-2-hidroxipropilamina (1,50 g) deram o composto do titulo que foi convertido no sal meeilato (l,92 g)ϊ * -1403

/7*^concentração 1,08$ em etanol:águaíHCl conc· (l7:2sl)_/; ej» pectro da ressonância magnética nuclear consistente com material racémico·

EXEMPLO 13

6-/“4-2”3-/"2-hidroxi-3-/"4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi_7propilaraino_7propionamido_/fenil_-<7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-pirldazinona

Uma suspensão de 6-(4-aminofenil)-5-raetil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (5,0 g) em tetrahidrofurano (50 ml) foi agitada e tratada com cloridrato de f -al—anoilclorato (3,99 g) em pequenas porções· A mistura resultante foi agita da a 5Q8C durante 30 horas e juntou-se uma nova porção de cio ridrato de -alanoilcloreto (0,4 g)· Juntou-se uma terceira porção de cloridrato de /?>-al^anoilcloreto (0,2 g), apôs 17 horas· Depois de um tempo total de reacção de 56 horas, arrefeceu-ee a mistura reagente até temperatura ambiente e juntou-ee a água (80 ml)· A solução aquosa foi alcalinizada até pH 12 com hidróxido de sódio 1 M (aproximadamente 50 ml) e formou-se uma substância sólida, branca, cristalina, na eolu ção aquosa· 0 produto foi filtrado aob pressão reduzida, lavado com água (10 ml), depois seco num exeicador a vácuo, sobre pentóxido de fósforo, obtendo-se a 6-/”4-(3-aminopropiona mido)fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona (4,6 g), p.f· 21Q-213BC (recristalizado em metanol)· Este material s

l-/~4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil_<_7fenoxi__<7-2,3-epoxipropano foram aquecidos a 1QQSC em dimetilformamida obtendo-ss uma mistura reagente contendo o composto do titulo, como foi indicado por cromatografia de camada fina.

EXEMPLO 14

Preparou-se um comprimido para administração oral,

combinando:

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-50-

	mo/comcrimido
Composto do Ex· 4 (como	118,9 (equivalente
metanossulfonato)	a 100 mg de base livre)
Amido de milho	30,0
Povidone 30	10,0
Celulose microcristalina	64,1
Amido carboximetilo de cálcio	25,0
Estearato ds magnésio	2,0
	250,0
num comprimido ds 9 mm da diâmetro·
EXEMPLO 15
Preparou-se, para administração	oral, uma cápaula:
	mo/cápsula
Composto do Ex« 4 (como	118,9 (equivalente a
metanossulfonato)	100 mg de base
	livre)
Amido pre-gelatinizado	60,0
Amido carboximetilo de cálcio	19,0
Estearato de magnésio	2,0
	200,0
A fórmula é introduzida numa cápaula de gelatina du-
ra, de tamanho 2·
EXEMPLO 16
Preparou-se, para administração parenteral, um injec
tável combinando:
	% m/v
Composto do Ex· 4 (como	1,7 (equivalente a
metanossulfonato)	15 mg/ml de base
	livre)
Dextrose	2,0
Agua para injectâvel	100,0
Estearato de magnésio	2,0
	200,0

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ds 2 β 5 ml ou em

-51-

A fórmula é introduzida em ampolas pequenos frascos·

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de um composto de fórmula (i):

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde R 6 hidrogénio ou alquilo em processo que consiste em:

a) fazer reagir um composto de fórmula (ll) com um composto de fórmula (líí):

(II)

(III)

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-521 2 onda R á hidrogénio ou um grupo protector e R é um grupo R como acima definido ou β um seu precursor alquilénico, Z é um grupo de substituição e R*⁵ é hidrogénio ou um grupo proteg tor, ou l β R³ formam juntos uma ligação de modo a constituíram um epóxidoj ou

b) fazer reagir um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (V):

nhcochych₂x

(IV)

onde X é uma parte deeloc&vel por amina e Y é hidrogénio, ou X e Y juntos representam uma ligação (de modo a constituírem uma dupla ligação), R² é como atrás sa definiu a R^ e R⁵ são» independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo protector; ou

c) fazer reagir um composto de fórmula (VI) com hidrazina ou um seu equivalente químico:

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£ 7

onde R e R são, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo protector, R ê como atrás se definiu e L é um grupo desiocávei com hidrazina; ou

d) fazer reagir um composto de fórmula (VII) ou um seu derivado que permita que haja acilação com um composto da fórmula (VIII) ou um seu derivado activado:

(VII)

H0₂CCH₂CH₂NR°CH₂CH(QR^y)CH₂0

ch₂ch₂och

R“ (VIII)

onde r2 6 como atrás se definiu e R® e R⁹ são, indapendentemeji

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-54-

te um do outro, hidrogénio ou um grupo protector, ou

e) fazer reagir um composto de fórmula (IX) com um

ácido:

2

onde R é como atrás se definiu, β A* é um grupo metilénico opcionalmente substituído, cindivel por ácido, protector dos átomos N- e 0-, ou

f) fazer reagir um composto de fórmula (X) com um anião de fórmula (XI):

CH

nhcqch₂ch₂nch₂ch(qr^u)ch₂-q

R¹⁰

(X)

NH

(XI)

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onde R² 6 como atrás ss definiu, R^ β R^ são, independentemente um do outro, hidrogénio ou grupos protectores e Q é um grupo dsslocável, ou R β Q juntos formam uma ligação ds fo£ ma a constituírem um epóxido:

e depois, se necessário:

i) remover qualquer grupo protector}

2 2

ii) converter um grupo R onde R á um precursor alquilánico ds um grupo R}

iii) preparar um sal farmaceuticamente aceitável·

2 - Processo de preparação ds um composto de fórmula (i) ou ds um ssu sal farmaceuticamente aceitável, como se definiu na reivindicação 1, o qual compreende a desprotecção ou a conversão ds um composto de fórmula (IA):

NH

0

o s b

□nde R á como ss definiu na reivindicação 1 e R e R são in dependentemente um do outro hidrogénio ou grupos protectores, com a condição de que quando R for um grupo R (como se definiu na reivindicação l) R^a e R^ não sejam ambos hidrogénio e depois, ss necessário, prepara-se um sal farmaceuticamente aceitável·

3 - Processo ds acordo com a reivindicação 1 onde Z

e R³ juntos formam uma ligação de modo a constituirsm um epóxido·

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-564 - Processo de aoordo com a reivindicação 1, onde X

6 um grupo sulfonato, carboxilato, hidróxilo, alcóxilo

ou halo»

5 - Processo ds acordo com a reivindicação 4 onde X á cloro ou bromo»

6 - Processo de acordo com a reivindicação 1 onde L

á hidroxilo, C₁_₆ alcóxilo, amino cu alquilamino.

7 - Processo de acordo com a reivindicação 1 onde

A’ 6 -C(R¹²)(R¹³)- onde Rⁱ² e Rⁱ³ eão, independentemente um do outro, alquilo, ou A* é -CH(Ph)- opoionalmente substituído.

8 - Processo de acordo com a reivindicação 1 onde Q ê um sulfonato ou um halogéneo.

9 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, onde qualquer grupo hidróxilo, se oe houver, se encontra desprotegido e qualquer grupo protector de N-, se oe houver, ê benzilo.

10 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 para preparar o composto:

6-/"4-/’”3-/""2-hidroxi-3-/’"4-(2-(cicloprapil metoxi) etil )-fenoxi^/propilamino/^propionamido/^ fenilJ7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona.

11 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 para preparar o composto:

metanoeulfonato de 6-/”4-/~3-/”2-hidroxi-3-/"4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi_7propilamino/Zpropionamido_J7fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona.

12 - Processo de acordo com qualquer dae reivindicações 1 a 11 para preparar uma,mistura racémica ou ds diastereoisómeros de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como se definiu em qualquer dae

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-57- '

reivindicações 1, 10 e 11, que inclui pelo menos um dos ieómeroe (-)(-), (-)(+) β (+)(-)·

13 - Processo de acordo com qualquer dae reivindica çõee 1 a 12 para preparar uma mistura racêmica ou de diastereoisómeros de um composto de fórmula (i) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como se definiu em qualquer dae reivindicações 1, e de 10 a 12, que inclui o iaómero (-)(-)·

14 - Processo de acordo com qualquer dae reivindicações 1 a 13 para preparar um composto de fórmula (I) ou um aeu eal farmaceuticamente aceitável, como se definiu em qualquer das reivindicações 1 e ds 10 a 13, qus compreende o anri quecimento enantiomérico do isómero (-)(-)·

15 - Processo ds acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14 para preparar (-)-6-/"’4-/~3-/~2-(-)-hidroxi-3-/~4-(2-(ciclopropilmetóxi)etil) fanoxi_J^propilaminqJ7propiona mido_7fenil_7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona substancialmente livre dos isómeros (-)(+), (+)(-) e (+)(+)·

16 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15 para preparar o metanossulfonato de (-)-6-2/4-£ 3-£2-( -) -hidroxi-3-27"4-(2-( ciclopropilme toxi) etil) fenoxiJ7propilamino__7propionamido_yfenil_-7-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinona substancialmente livre dos isómeros correspondentes (-)(+), (+)(-) e (+)(+).

17 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica que compreende associar um composto de fórmula (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como ee definiu em qualquer dae reivindicações 1, e de 10 a 16, e um euporte fer maeeuticamente aceitável.

18 - Processo de preparação de um composto de fórmula (lA)t

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-58CH

CH₂CH₂0CH

(IA)

2 & ts

na qual R, R e R sSo coroo definidos anteriorroante na rei2

vindicaçlo 2, coro a condição de que quando R for hidrogénio ou alquilo R^a β R^b nio sejam ambos hidrogénio·

19 - Processo de acordo coro a reivindicação 18 onde

2 d

R^z e R são ambos hidrogénio e R ô benzilo·