JP2018528981A - プラジカンテルおよびその前駆体の製造方法 - Google Patents

プラジカンテルおよびその前駆体の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、プラジカンテル、特に（Ｒ）−プラジカンテルおよびその類似体を立体選択的方法において製造する方法を提供する。１つの方法は、以下の中間体化合物（Ｉ）の不斉水素化およびその後の環化を含む。

Description

発明の分野
本発明は、プラジカンテルおよびその前駆体および類似体、ならびに特にエナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化されたプラジカンテルならびにそれらの前駆体および／または類似体の製造方法に関する。
発明の背景
住血吸虫症は、寄生虫によって引き起こされる急性の、および慢性の疾患である。ＷＨＯによると、それは、世界中で約２億４０００万人の人々に影響を及ぼし、７億人超が流行地域に住んでいる。世界中で数百万人が、住血吸虫症の結果としての重篤な病的状態に苦しんでいる。プラジカンテルは現在、ヒトに感染する住血吸虫の種によって引き起こされる感染症および疾患のための唯一の推奨される薬物である。
プラジカンテル（ＰＺＱ）は、１９８０年代の初期に、ラセミ体混合物として登録、承認および商品化された。しかし、（Ｒ）−エナンチオマーのみが活性である（ユートマー）ことが、判明している(P. Andrews, H. Thomas, R. Pohlke, J. Seubert Medical Research Reviews 3, 147(1983))。
ラセミ体プラジカンテルは、不快なほど苦い味を有する。これによって、許容の問題−特に年少の小児の処置における−がもたらされる。活性の差異に加えて、（Ｒ）−プラジカンテルユートマーはまた、（Ｓ）−プラジカンテルジストマー(distomer)よりも少ない苦味を有すると考えられる(T. Meyer et al.(2009) PLoS Negl Trop Dis 3(1): e357)。したがって、エナンチオマー的に富化されたか、または好ましくはさらに純粋な（Ｒ）−プラジカンテルを製造するのに適した経済的な製造方法についての要望がある。
過去数十年の間に、（Ｒ）−プラジカンテルまたはその類似体のための製造方法を開発するために多くの試行がなされた。これらの試みを、２つの群に分けることができ、先ずエナンチオ選択的合成経路、および第２にキラル分割と組み合わせたラセミ混合物を生成する方法である。後者のアプローチが必然的に追加のプロセスステップを含むことを考えると、（Ｒ）−プラジカンテルに直接至るプロセスは、原理的により魅力的であり得る。しかしながら、経済的に魅力的である合成の好適なエナンチオ選択的経路を識別することは、極めて困難であることが証明されている。かかる合成、ならびに（Ｒ）−プラジカンテルを経済的に製造する他の方法の追求は、なお進行中である。
発明の説明
したがって、本発明の目的は、エナンチオマー的に富化されたか、またはエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−プラジカンテルまたはその類似体を提供するのに適した、プラジカンテルおよびその類似体の製造のための効率的な方法、および特に、エナンチオマー的に富化されたか、またはエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−プラジカンテルまたはその類似体の製造を、キラル分離を必ずしも必要とせずに可能にする、合成の好適な立体選択的経路を提供することにある。それにもかかわらず、本発明のさらなる目的は、出発物質と比較して所望のエナンチオマーのより好ましい百分率を有するエナンチオマーの混合物を含めて、最終生成物および中間体生成物の両方に関して所望のエナンチオマーを製造するための有利な方法を提供することにある。
この目的は、驚くべきことに、（Ｒ）−プラジカンテルおよびその類似体の立体選択的合成を可能にする合成の新規な経路によって解決されている。合成の新規な経路は、新規な重要な中間体化合物の同定および製造の結果として可能にされた。立体選択的合成とは別に、重要な中間体化合物によってまた、有利であると考えられるそれらの類似体のラセミ体またはエナンチオマー的に富化されたかもしくは純粋なプラジカンテルへの非立体選択的合成経路の可能性が開拓される。当然、本発明は、プラジカンテル自体に限定されず、その類似体にも等しく適用可能である。本発明はまた、以下に述べるように、任意の反応副生成物または理想に満たないエナンチオマーまたはエナンチオマー混合物のための、魅力的な再利用方法を提供する。
特に、本発明は、第１の観点の下で、
（ｉ）以下の式（Ｘ１）
による光学的に活性な化合物、
または
（ｉｉ）以下の式（Ｘ２）
による光学的に活性な化合物、
または（ｉｉｉ）２種の混合物を製造する方法であって、
式（Ｘ１）および式（Ｘ２）において、ＲがＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および任意に置換されたアリールから選択され、
以下の式（Ｙ）
Ｒが上記の通りである、により、化合物に水素化ステップを施すことを含む、
前記方法を提供する。
言うまでもなく、部分Ｒは、式（Ｙ）による化合物ならびに式（Ｘ１）および（Ｘ２）による化合物において同一である。
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびアリールは、当該分野における通常の意味を有する：Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１、２、３、４、５、６，７または８個のＣ原子を有する直鎖状（非分枝状）または分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを包含し、メチルおよびエチルが最も好ましい。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、３、４、５、６、７または８個の環Ｃ原子を有する飽和環状炭化水素環系を包含し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを包含し、シクロヘキシルが最も好ましい。アリールは、芳香族炭素環系を包含し、フェニルが例示的な態様であり、ここでアリールは、非置換または、置換されていてもよく、例えばアミノ、アシル基が４個までの炭素原子を含んでもよいアシルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはニトロから選択された１つ、２つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。
本発明の好ましい態様において、Ｒは、メチルまたはシクロヘキシル、最も好ましくはシクロヘキシルである。シクロヘキシルは、それによってプラジカンテルのその後の直接的な合成が可能になるので、明らかに好ましい。同様に（Ｒ）−プラジカンテルの合成のために、請求項１に記載の方法によって、（Ｒ）−立体配置を有する式（Ｘ１）で表される化合物、または式（Ｘ１）もしくは（Ｘ２）による化合物の混合物が生成し、ここで式（Ｘ１）で表される化合物は、（式（Ｘ２）で表される化合物と比較して）過剰において存在する。したがって、請求項１に記載の方法によって、好ましくは、式（Ｘ１）で表される化合物が、エナンチオマー的に富化されたか、またはエナンチオマー的に純粋な形態のいずれかにおいて生成する。
本発明の最も好ましい態様において、式（Ｘ１）もしくは式（Ｘ２）で表される光学的に活性な化合物またはその２つの混合物を製造する方法において、水素化ステップは、触媒の存在下での不斉水素化ステップであり、式（Ｘ１）または式（Ｘ２）で表される光学的に活性な化合物の混合物が得られる場合、混合物は、式（Ｘ１）で表される化合物または式（Ｘ２）で表される化合物のいずれかを過剰において含む。言い換えれば、不斉水素化によって、式（Ｘ１）または式（Ｘ２）で表されるエナンチオマー的に富化されたか、またはエナンチオマー的に純粋な化合物が得られる。
好ましくは、式（Ｘ１）または式（Ｘ２）による化合物は、混合物中に、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または明らかに最も好ましくは少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％のエナンチオマー過剰で存在する。（Ｒ）−プラジカンテルの製造において、式（Ｘ１）で表される化合物は、典型的には所望の中間体である。
有利には、不斉水素化において使用する触媒は、イリジウムベースの触媒である。しかしながら、他の触媒、例えばロジウムまたはルテニウムの使用もまた、可能であり得る。
好ましくは、イリジウムベースの触媒は、キラル配位子と組み合わせたイリジウムからなるか、またはそれを含む。より好ましくは、イリジウムベースの触媒は、イリジウム化合物、例えば［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、およびキラルなホスフィン配位子、の混合物からなるか、またはそれを含む。本発明の目的のために、キラルなホスフィン配位子は、ホスフィン部分を含み、キラリティーの中心を含むあらゆる配位子を包含するものとする。例えば、イリジウムベースの触媒は、以下に記載し、例示するように、イリジウム化合物、例えば［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、ならびにJosiphos配位子ファミリー、BoPhoz配位子ファミリー、Taniaphoz配位子ファミリー、BINAP特許ファミリー、および他の配位子から選択される配位子、の混合物からなるか、またはそれを含む。好ましくは、イリジウムベースの触媒は、イリジウム化合物、例えば［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２および以下の配位子の１種、の混合物からなるか、またはそれを含む。
Josiphos特許ファミリーの中で、以下の配位子が好ましい：
当該分野における常識であるように、触媒系における特定のエナンチオマー、例えば触媒系における（Ｒ）エナンチオマーによって水素化生成物の特定のエナンチオマー、例えば（Ｓ）エナンチオマーを製造することが可能になる場合には、触媒系のそれぞれの他のエナンチオマー、例えばこの例において（Ｓ）エナンチオマーによって、水素化生成物のそれぞれの他のエナンチオマー、例えば本例において（Ｒ）エナンチオマーが得られるであろう。
式（Ｘ１）、式中Ｒがシクロヘキシルである、で表される化合物の合成において、以下の配位子が、好ましく使用される：
(S)-Xyliphos、（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチル−ジフェニルホスフィン、（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−α−（ジメチルアミノ−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノ−フェロセンおよび(R)-Xylyl-BINAP。これらの配位子を、さらに好ましくは、添加剤、例えばヨウ素と一緒に、例えば少なくとも５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも５０ｍｏｌ％または少なくとも１００ｍｏｌ％の量において使用する。
［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２は、シクロオクタジエンイリジウムクロリド二量体を表し、それを、以下の構造によって例示する：
例示的な態様において、触媒の存在下での不斉水素化ステップが行われ、それは、以下のものの少なくとも１つを含む：
− 高温、当該温度は、好ましくは、少なくとも６０℃、例えば少なくとも８０℃、少なくとも９０℃または少なくとも１００℃である；
− ジオキサン、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦ、ＩＰＡ、ＤＣＥ、ＤＣＭ、酢酸エチル、トルエン、α，α，α−トリフルオロトルエン、キシレン、好ましくはｍ−キシレンまたはｐ−キシレン、メシチレンまたはそれらの任意の２種以上の混合物から選択された溶媒；
− 少なくとも１種の添加剤、それは好ましくはヨウ素（Ｉ２）、ヨウ化物、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、酢酸（ＡｃＯＨ）、ＨＩ、ＨＢＦ４から選択され、好ましくは少なくとも５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも５０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも１００ｍｏｌ％の量である、；
− 少なくとも０．０５ｍｍｏｌ／ｌ、例えば少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも１００ｍｍｏｌ／ｌの基質濃度；
− 少なくとも５０／１ 基質／触媒の触媒充填；例えば少なくとも１００／１、少なくとも２５０／１、少なくとも５００／１、ならびに
− 通常の、ないし高められた圧力、当該圧力は、好ましくは、少なくとも１ｂａｒのＨ２、少なくとも５ｂａｒのＨ２、少なくとも１０ｂａｒのＨ２、少なくとも２０ｂａｒ、少なくとも２５ｂａｒのＨ２、少なくとも５０ｂａｒまたは少なくとも１００ｂａｒのＨ２である。
好ましい態様において、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２を、(S)-Xyliphosと組み合わせて、添加剤、例えばヨウ素（Ｉ２）またはＨＩの存在下で使用する。さらなる好ましい態様において、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２を、(R)-Xylyl-BINAPと組み合わせて、添加剤、例えばヨウ素（Ｉ２）またはＨＩの存在下で使用する。これらの触媒／配位子は、Ｒがシクロヘキシルである場合、すなわちプラジカンテルおよびその前駆体の製造において特に好ましい。
移動水素化反応条件の使用は、不斉水素化反応についての実行可能な代替であり得る。例えば、Ｒ＝シクロヘキシルである化合物（Ｘ１）を得るための化合物（Ｙ）の移動水素化は、（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ ＲｈＣｐ*Ｃｌ（それは、［Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ロジウムを表す）および過剰における還元剤としてのＨＣＯＯＨ、トリエチルアミン５／２を使用してもよい。以下の反応条件：添加剤ＫＩ（５０ｍｏｌ％）、溶媒なし、４０℃、０．１ｍｍｏｌ、触媒充填１００／１ Ｓ／Ｃ、１６時間、の使用によって、１００％の変換が、１７％の（Ｒ）−エナンチオマーの極めて小過剰なエナンチオマー過剰（Ｘ１対Ｘ２化合物）を伴って得られた。
別の態様において、式（Ｙ）で表される化合物を、水素化ステップ、特に非選択的水素化ステップに付して、化合物の混合物、特に式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物のラセミ混合物を製造することができる。化合物のこの混合物を、次に使用して、ラセミ体プラジカンテルもしくはその類似体を製造するか、またはキラル分割に付して、式（Ｘ１）もしくは（Ｘ２）で表されるそれぞれのエナンチオマー的に純粋な、もしくはエナンチオマー的に富化された化合物を製造することができる。
かかる水素化ステップ、特に非立体選択的水素化ステップを、任意の既知の好適な従来の水素化反応プロセス、例えば好適な触媒、例えばＰｔ−ＣまたはＰｄ−Ｃの存在下での水素の使用を含む当該プロセスを用いて行うことができる。
さらなる観点において、本発明は、式（Ｑ１）または式（Ｑ２）で表されるエナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｑ１）で表される化合物の製造のために、本発明の方法により（ｉ）式（Ｘ１）で表される光学的に活性な化合物または（ｉｉｉ）式（Ｘ１）および式（Ｘ２）で表される化合物の混合物であって、式（Ｘ１）で表される化合物が過剰に存在する混合物を製造すること、を製造すること、
あるいは
（ｂ）式（Ｑ２）で表される化合物の製造のために、本発明の方法により（ｉ）式（Ｘ２）で表される光学的に活性な化合物または（ｉｉｉ）式（Ｘ１）および式（Ｘ２）で表される化合物の混合物であって、式（Ｘ２）で表される化合物が過剰に存在する混合物、を製造すること、ことを含む、前記方法を提供する。
式（Ｑ１）および（Ｑ２）で表される化合物において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および任意に置換されたアリールから選択される。好ましくは、Ｒは、式（Ｘ１）および（Ｘ２）において、式（Ｑ１）および（Ｑ２）におけるのと同一である。しかしながら、１つのＲ部分を他のものに変換することができ、例えばメチル基をシクロヘキシル基で交換することができ、一方有機化学において知られている方法（例えばHouben-Weyl, Methods of organic chemistry）によってキラリティーを維持することが可能であり、当該場合において、式（Ｑ１）および（Ｑ２）におけるＲは、明瞭化のためにＲ’と言及され得る。
好ましくは、上に述べた式（Ｑ１）または式（Ｑ２）で表されるエナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された化合物を製造する方法は、さらに、
（ａ）（ｉ）式（Ｘ１）で表される光学的に活性な化合物または（ｉｉｉ）式（Ｘ１）および式（Ｘ２）で表される化合物の混合物であって、式（Ｘ１）で表される化合物が過剰において存在する混合物、を、化合物Ｙ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ、式中ＹはＦ、ＣｌまたはＢｒまたは−Ｏ−ＣＯ−アルキルであり、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒである、と、最も好ましくは塩化クロロアセチル（Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ）と反応させて、式（Ｑ１）で表される化合物を得ること、
あるいは
（ｂ）式（Ｘ２）による光学的に活性な化合物または（ｉｉｉ）式（Ｘ１）および式（Ｘ２）で表される化合物の混合物であって、式（Ｘ２）で表される化合物が過剰において存在する混合物、を、化合物Ｙ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ、式中ＹはＦ、ＣｌまたはＢｒまたは−Ｏ−ＣＯ−アルキルであり、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒである、と、最も好ましくは塩化クロロアセチル（Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ）と反応させて、式（Ｑ２）で表される化合物を得る
こと、を含む。
前記方法において、Ｒは、式（Ｘ１）および（Ｘ２）において、式（Ｑ１）および（Ｑ２）におけるのと同一である。
部分「−Ｏ−ＣＯ−アルキル」において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基または４〜６個の環Ｃ原子を有するシクロアルキルを包含する。
上記から明らかなように、式（Ｘ１）または（Ｘ２）のいずれかで表される化合物の化合物Ｙ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘとの反応において、立体化学／キラリティーは、得られた生成物（Ｑ１）または（Ｑ２）がそれぞれの環Ｃ原子上で同一の立体配置を有するように維持される。
最も好ましくは、当然、上記の方法を、エナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された（Ｒ）−プラジカンテルを製造するために使用する：
当該場合において、Ｒは、式（Ｘ１）および（Ｑ１）で表される化合物においてシクロヘキシルであり、当該場合において、それぞれのステップ（ａ）を用いる。したがって、好ましい態様において、本発明は、エナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された（Ｒ）−プラジカンテルを製造する方法であって、式（Ｘ１）で表される光学的に活性な化合物、または（ｉｉｉ）式（Ｘ１）および式（Ｘ２）で表される化合物の混合物、当該混合物においてであって、式（Ｘ１）による化合物は、過剰に存在する混合物、ここでＲは、式（Ｘ１）および（Ｑ１）で表される化合物においてシクロヘキシルである、を使用して、化合物（Ｑ１）および（Ｑ２）について上記の方法を含む前記方法を提供する。
異なる表現をすると、本発明は、エナンチオマー的に純粋な、または少なくともエナンチオマー的に富化された（Ｒ）−プラジカンテルを製造する方法であって：
（ｉ）上に述べた本発明の方法により、式（Ｘ１）で表される光学的に活性な化合物または（ｉｉｉ）式（Ｘ１）および式（Ｘ２）で表される化合物の混合物であって、式（Ｘ１）による化合物が過剰において存在し、かつここでＲがシクロヘキシルである混合物、を製造すること、
を含む、前記方法を提供する。
前に述べたものと同様に、好ましい態様において、（Ｒ）−プラジカンテルの製造方法はさらに、（ｉ）式（Ｘ１）で表される光学的に活性な化合物または（ｉｉｉ）式（Ｘ１）および式（Ｘ２）で表される化合物の混合物であって、式（Ｘ１）で表される化合物が過剰において存在する混合物、を、化合物Ｙ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ、式中ＹはＦ、ＣｌまたはＢｒまたは−Ｏ−ＣＯ−アルキルであり、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒである、と、最も好ましくは塩化クロロアセチル（Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ）と反応させて、エナンチオマー的に純粋な、または少なくともエナンチオマー的に富化された（Ｒ）−プラジカンテルを得ることを含む。
Ｙ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ、および特に塩化クロロアセチル（Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ）を使用した環化反応自体は、従来技術から知られている。例えば、当該反応は、式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物のラセミ混合物のラセミ体プラジカンテルへの変換における２段階プロセスとして、DE 2504250に記載されており、それを、その全体において参照により本明細書中に組み込む。塩化クロロアセチル（Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ）との１段階反応を含む式（Ｘ１）で表される化合物から出発する反応スキームは、以前、とりわけ、Roszkowski, P. et al.によってTetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 1415-1419において再現されているように、SergovskayaおよびChernyak (1991)によって記載されており、それを、等しく、その全体において参照により本明細書中に組み込む。前記反応スキームは、Schotten-Baumann条件下で、例えばジクロロメタンおよび５０％（ａｑ）ＮａＯＨの混合物中で、ＴＥＢＡクロリド（ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド）の存在下で、式（Ｘ１）で表される化合物を塩化クロロアセチルと反応させることを含む。
プラジカンテル、および特に（Ｒ）−プラジカンテルの製造が本発明の中心である一方、その類似体は、それ自体医薬品として、または興味深い中間体として有用であると等しく考えられる。
本発明の目的のために、「エナンチオマー的に純粋な」は、一方のエナンチオマーが少なくとも９５％ｅｅおよび好ましくは少なくとも９８％ｅｅのエナンチオマー純度において存在し、ｅｅが通常の定義の通りエナンチオマー過剰を表すことを意味するものとする。
ｅｅ＝［（｜ｍ１−ｍ２｜）／（ｍ１＋ｍ２）］*１００％
ｍ１およびｍ２は、それぞれエナンチオマー１および２の質量である。本明細書中で使用する用語「エナンチオマー的に富化された」は、２種のエナンチオマーの混合物を指すものとし、ここでエナンチオマーの比は、５０：５０超（＞０％のｅｅに相当する）、好ましくは少なくとも５５：４５（ｅｅ≧１０％）、少なくとも６０〜４０（ｅｅ≧２０％）または７０：３０（ｅｅ≧４０％）または８０：２０（ｅｅ≧６０％）または９０：１０（ｅｅ≧８０％）、しかし９７．５：２．５未満（ｅｅ＜９５％）である。「ラセミ混合物」において、エナンチオマー比は５０：５０であり、したがってエナンチオマー過剰ｅｅはゼロに等しい。用語「エナンチオマーの混合物」は、ラセミ混合物、ならびに５０：５０〜＜１００：０の任意の他の比またはエナンチオマーの混合物を含む。
好ましい代替法において、本発明は、式（Ｑ１）または式（Ｑ２）
で表されるエナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された化合物を製造する方法であって、
式（Ｘ１）または式（Ｘ２）による化合物の混合物を、本発明の方法に従って、すなわち化合物Ｙから出発して製造し、
式（Ｘ１）で表される化合物を式（Ｘ２）で表される化合物から分離し、
ならびに
（ａ）式（Ｘ１）で表される化合物を化合物Ｙ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ、式中ＹはＦ、ＣｌまたはＢｒまたは−Ｏ−ＣＯ−アルキルであり、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒである、と、最も好ましくは塩化クロロアセチル（Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌと反応させて、式（Ｑ１）で表されるエナンチオマー的に純粋な、または少なくともエナンチオマー的に富化された化合物を得るか；
あるいは
（ｂ）式（Ｘ２）で表される化合物を化合物Ｙ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ、式中ＹはＦ、ＣｌまたはＢｒまたは−Ｏ−ＣＯ−アルキルであり、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒである、と、最も好ましくは塩化クロロアセチル（Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌと反応させて、式（Ｑ２）で表されるエナンチオマー的に純粋な、または少なくともエナンチオマー的に富化された化合物を得る、
ことを含む、前記方法を提供する。
したがって、代替の態様において、エナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された（Ｒ）−プラジカンテルの製造方法は、以下のことを含む：
式（Ｘ１）および式（Ｘ２）、式中Ｒはシクロヘキシルである、で表される化合物の混合物を、上に述べた本発明の方法に従って製造し、
式（Ｘ１）で表される化合物を式（Ｘ２）で表される化合物から分離すること、
ならびに式（Ｘ１）で表される化合物をＹ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ、ＸおよびＹは上記の通りである、と、最も好ましくは塩化クロロアセチル（Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ）と反応させて、エナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された（Ｒ）−プラジカンテルを得ること。
式（Ｘ１）で表される化合物を式（Ｘ２）で表される化合物から分離するか、またはその逆は、キラル分割の任意の好適な既知の方法、例えばジアステレオマー塩形成またはキラルクロマトグラフィーによるキラル分割を含んでもよい。ジアステレオマー塩形成は、既知の好適な光学的に活性な酸、例えば酒石酸ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジピバロイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、２−フェニル−ブタン酸、樟脳酸、β−カンファスルホン酸、ジニトロジフェニック酸またはキナ酸の（＋）および（−）形態、を含んでもよい。ジアステレオマー塩を、次に好適な溶媒、例えばエタノールから結晶させ、所望のエナンチオマーを、次に好適な条件、例えば塩基性または酸性条件のいずれかの下でジアステレオマー塩の放出後に単離し、典型的には好適な溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムで抽出する。
式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物を分離して化合物（Ｘ１）をエナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された形態において得る好ましい例は、ジアステレオマー塩の好ましくはＤ−（−）−酒石酸での、好ましくはエタノールからの結晶化と組み合わせての形成によるキラル分割である。ジアステレオマー塩を、典型的には、塩基性条件下で、例えば水酸化ナトリウムを用いて放出させ、続いて例えばジクロロメタンで抽出し、真空中で蒸発させる。
キラル分離の残部、すなわち望まないエナンチオマー、場合によってはいくらかの所望のエナンチオマーとの混合物における望まないエナンチオマー、を、本発明のさらなる観点を表す以下の反応スキームによって例示するように、脱水素およびその後の水素化によって再利用することが、可能である：
式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物を、例えばエチレンおよびＰｄ−Ｃを触媒として用いた脱水素化ステップに供して、化合物（Ｙ）およびその脱水素誘導体（Ｚ）の混合物を得る。前記混合物を、次に水素化反応、例えば非選択的水素化反応に、例えば、上に述べたように水素およびＰｔ−Ｃを触媒として使用して付して、式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物の混合物、典型的にはラセミ混合物を得、それを、例えばキラル分割の別のステップに供してもよい。
したがって、さらなる観点において、本発明は
性な化合物：

またはその塩、
式中、式（Ｘ１）および式（Ｘ２）において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ここで、化合物またはその塩は、前記混合物中に、０．８〜１．２、好ましくは０．９〜１．１および最も好ましくは１の範囲内にあるＲＭ１＝Ｘ１：Ｘ２の第１の比において存在する、
の混合物を製造する方法であって、
以下のステップ：
（ａ）式（Ｘ１）および（Ｘ２）、ここで化合物が前記混合物中に、０．８より小さい、または１．２より大きい第２の比ＲＭ２＝Ｘ１：Ｘ２において存在する、で表される化合物の混合物を脱水素化して、以下の式（Ｙ）および式（Ｚ）で表される化合物
またはその塩の混合物を生成すること、
（ｂ）式（Ｙ）および式（Ｚ）で表される化合物またはその塩の混合物を水素化して、第１の比ＲＭ１における式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物またはその塩の混合物を得ること
を含む、前記方法を提供する。
式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物の比から明らかなように、前記反応の目的は、混合物中の式（Ｘ１）または（Ｘ２）で表される化合物である所望されない化合物の量を減少させ、理想的にはラセミ混合物に到達させることにあり、それは、より好ましい量の所望の化合物を有し、したがって、より好適には、（さらなる）キラル分割ステップに供することができる。
典型的には、式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物またはその塩の、第２の比ＲＭ２における混合物は、キラル分割の所望されない残りとなり、すなわち前記混合物を、次に式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物の混合物の分離により、生成物または副生成物のいずれかとして製造する。より典型的でなく、第２の比ＲＭ２における式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物の混合物またはその塩は、本発明の方法に従う式（Ｙ）で表される化合物の不斉水素化ステップの結果であり得、特に前記不斉水素化によって過剰の所望されないエナンチオマーが得られる場合には、そうである。
塩は、脱水素および水素化ステップに好適に供することができる化合物のあらゆる塩形態であり得る。最初の混合物がキラル分割ステップの結果、または残りである場合、塩は、ジアステレオマー塩、すなわちそれぞれの化合物のジアステレオマー対イオンとの塩であり得る。
２つのステップを、中間体生成物を単離せずに行うことができる。代替において、中間体生成物、すなわち式（Ｙ）および（Ｚ）で表される化合物を単離することが、可能である。
さらなる観点の下で、本発明は、以下の式（Ｙ１）で表される化合物に関する。
この化合物は、本発明の合成における重要な中間体とみなされ、特に（Ｒ）−プラジカンテルを立体選択的方式において製造することが可能になる。
本発明は、したがってさらに、式（Ｙ１）で表される化合物の（Ｒ）−プラジカンテルの製造のための使用、または異なる表現をすると、化合物（Ｙ１）を出発化合物または中間体化合物として使用する（Ｒ）−プラジカンテルの製造方法を提供する。
より一般的には、本発明はさらに、式（Ｙ）
で表される化合物の、
（ｉ）以下の式（Ｘ１）
で表される光学的に活性な化合物、
または
（ｉｉ）以下の式（Ｘ２）
で表される光学的に活性な化合物、
または
（ｉｉｉ）その２つの混合物、
Ｒ（（Ｙ）ならびに（Ｘ１）および（Ｘ２）において）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および任意に置換されたアリール、最も好ましくはシクロヘキシルから選択される、
の製造のための使用を提供する。
本発明はさらに、式（Ｙ１）
で表される化合物を製造する方法であって、
［（イソキノリン−１−イル）−メチル］−アミン
をシクロヘキサンカルボン酸ベースのアシル化剤と反応させることを含む、前記方法を提供する。
シクロヘキサンカルボキシ誘導体をアミンとカップリングさせる種々の方法があり、例えば中間体アシル化剤の生成および単離、次にアミノリシスによるものであり；別のステップにおける反応性アシル化剤の形成、続いてアミンでの直接的な処理；または活性化剤またはカップリング剤を加えることによるアミンの存在下でのシクロヘキサンカルボン酸からのin situでのアシル化剤の発生。
シクロヘキサンカルボン酸ベースのアシル化剤は、例えば、活性化剤もしくはカップリング剤の存在下でのシクロヘキサンカルボン酸、または好ましくはシクロヘキサンカルボン酸クロリド、シクロヘキサンカルボン酸無水物、ならびにシクロヘキサンカルボン酸およびピバル酸の混合無水物から選択されたシクロヘキサンカルボン酸誘導体であり得る。
シクロヘキサンカルボン酸およびピバル酸の混合無水物を、例えばシクロヘキサンカルボン酸およびピバロイルクロリドから、塩基としての第三アミンの存在下で、in situで製造することができる。シクロヘキサンカルボン酸自体との反応は、活性化剤またはカップリング剤または両方の使用を含む。アミンから出発するアミドの形成は、十分に確立されている。さらに、縮合剤および活性化剤を含む好適な反応体または反応条件のさらなる例は、Montalbette C.A.G.N. et al., “Amide bond formation and peptide coupling”, Terahedron 61 (2005) pp. 10827-10852に見出され得、その全体の内容を、参照により本明細書中に組み込む。
シクロヘキサンカルボン酸クロリドとの反応が好ましく、好ましくは塩基性条件下で、例えばＴＨＦおよび塩基性水溶液、例えばＮａＯＨ水溶液を含む溶媒系中で行う。他の好適な溶媒は、例えば、ＤＣＭ、ジオキサン、トルエンおよびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。
一般に、本発明の化合物の製造のための出発物質および触媒を、以下の例に記載されている方法によって、もしくは合成有機化学の文献（例えばHouben-Weil, Methods of Organic Chemistry）に記載されているように自体既知であり、当業者に知られている方法によって製造することができるか、または商業的に入手することができる。
本発明の化合物および方法を、以下の例によって例示し、それは、本発明を限定するものとは見なされないものとする。他に示さない限り、変数は、ある場合には、上に記載したのと同一の意味を有するものとする。
略語：
ｅｅ 鏡像異性体過剰率
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｊ 結合定数
ｍ 多重項
ｍＬ ミリリットル
ｍｐ 融点
ＭＳ 質量分析
（Ｓ）−ＰＺＱ （Ｓ）−プラジカンテル
（Ｒ）−ＰＺＱ （Ｒ）−プラジカンテル
ＲＴ 室温
Ｔｅｍｐ 温度
［Ｓ］ 基質濃度
Ｓ 基質
Ｃ 触媒
ｓ シングレット
ｔ トリプレット
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２ シクロオクタジエンイリジウムクロリド二量体
３，５−Ｍｅ２−Ｐｈ ３，５−ジメチルフェニル（キシリル）
Ｐｈ フェニル
ｔ−Ｂｕ Ｔｅｒｔ．ブチル
３，５−Ｆ−Ｐｈ ３，５−ジフルオロフェニル
Ｍｅ２−Ｐｈ ジメチルフェニル（キシリル）
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ｉＰｒ イソプロピル
Ｂｎ ベンジル
ｃ−Ｈｅｘ シクロヘキシル
ＴＥＢＡＣ ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
Ｍｅ−ＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
例１：（Ｒ）−プラジカンテルの合成：経路１
ステップ１：イソキナルドニトリル（２）の製造
イソキナジルニトリル（２）は、商業的に入手でき、イソキノリン（１）から報告された手順、例えば以下：J.M.Wefer, A.Catala, F.D.Popp, Chem. Ind. (London) 1965, 140-141；J.M.Wefer, A.Catala, F.D.Popp, J. Org. Chem. 1965, 30, 3075-3077；M.D.Rozwadowska, D.Brozda, Can. J. Chem. 1980, 58, 1239-1242およびD.L.Boger, C.E.Brotherton, J.S.Panek, D.Yohannes, J. Org. Chem. 1984, 49, 4056-4058に従って製造することができ、それらを、それらの全体において参照により本明細書中に組み込む。
ステップ２：［（イソキノリン−１−イル）−メチル］−アミン（３）の製造：
１８ｇ（０．１１７ｍｏｌ）のイソキナルドニトリル（２）を、エタノール（２５０ｇ）および１８．６ｇの塩酸（３２％）に、撹拌下で室温で溶解する。７．８ｇの湿潤パラジウム−木炭（５％）の添加の後、大気圧の水素を、１７時間適用する。その後、得られた混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残留物を、次にジクロロメタン（１５０ｇ）および３２％−ＮａＯＨ水溶液（５５ｇ）の二相混合物に溶解する。相を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｇ）で３回抽出する。合わせた有機層を最終的に蒸発させ、［（イソキノリン−１−イル）−メチル］−アミン（３）を明るい茶色の固体として得る（２０．４ｇ、９０％収率）。
［（イソキノリン−１−イル）−メチル］−アミンの特性解析：
Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２（１５８．２０ｇ・ｍｏｌ−１）、ｍｐ．２１１〜２１２℃
1H NMR(d6-DMSO) : 8.47 (d, J=5Hz, 1Harom), 8.26 (d, J=8Hz, 1Harom), 7.96 (d, J=8Hz, 1Harom), 7.77 (t, J=6Hz, 1Harom), 7.71 (d, J=5Hz, 1Harom), 7.67 (t, J=6Hz, 1Harom), 4.39 (s, 2H), 2.70 (bs, NH2)
ステップ３：Ｎ−（１−イソキノリン−１−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（４）の製造：
５８．９ｇ（０．３７２ｍｏｌ）の［（イソキノリン−１−イル）−メチル］−アミン（３）を、ＴＨＦ（２５０ｇ）に、撹拌下で室温で溶解し、５１．２ｇ（０．４１０ｍｏｌ）の３２％−ＮａＯＨ水溶液および水（１５０ｇ）を、加える。混合物を１０℃に冷却し、その後６０ｇ（０．４１０ｍｏｌ）のシクロヘキサンカルボン酸クロリドをＴＨＦ（５０ｇ）に溶解した溶液を、２．５時間以内に１０〜１５℃で滴加する。得られた二相混合物を、室温で２時間撹拌し、その後２Ｎ ＨＣｌ（１９１ｇ）を加える。３００ｇのメチル−ＴＨＦおよび３５０ｇの水を加えて、相分離を可能にし、水層を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１９０ｇ）で２回抽出する。
水相を合わせ、メチル−ＴＨＦ（２００ｇ）で洗浄し、次に３２％−ＮａＯＨ水溶液（１０６ｇ）で中和する。メチル−ＴＨＦ（２００ｇ）を加え、相を分離し、水相をメチル−ＴＨＦ（２００ｇ）で２回抽出し、合わせた有機相を最終的に蒸発させ、粗固体残留物を酢酸エチルから再結晶させ、Ｎ−（１−イソキノリン−１−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（４）を白色ないし明るい黄色の固体として乾燥後に得る（６９．９ｇ、７０％収率）。二番作の結晶を、酢酸エチルからの母液残留物の再結晶により単離することができる（１５ｇ、合計収率８５％）。
Ｎ−（１−イソキノリン−１−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸−アミドの特性解析：
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ（２６８．３６ｇ・ｍｏｌ−１）、ｍｐ．１２６〜１２８℃
1H NMR(CDCl3) : 8.44 (d, J=6Hz, 1Harom), 8.12 (ddd, J=9Hz, J=3Hz, J=0.5Hz, 1Harom), 7.85 (dt, J=9Hz, J=0.5Hz, 1Harom), 7.59-7.75 (m, 3Harom), 7.55 (bs, NH), 5.06 (d, J=6Hz, 2H), 2.31 (tt, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 1H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.22-1.39 (m, 3H)
13C NMR(CDCl3) : 176.2 (s, 1C=O), 154.8 (s, 1qCarom), 140.9 (s, 1 Carom), 136.0 (s, 1qCarom), 130.4 (s, 1Carom), 127.8 (s, 1Carom), 127.3 (s, 1Carom), 125.9 (s, 1qCarom), 123.9 (s, 1Carom), 120.4 (s, 1Carom), 45.6 (s, CH), 41.9 (s, 1CH2), 29.8 (s, 2CH2), 25.9 (s, 3CH2)
MS (EI) m/z (%): 268 (19) [M], 250 (18), 221 (10), 195 (19), 185 (27), 182 (15), 157 (100), 142 (36), 130 (11), 115 (28), 77 (4)
ステップ４：［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサンカルボン酸アミド（５（Ｒ））の製造
１１．５１ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）の触媒前駆体［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２および２６．１７ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Xyliphosを、一緒に混合し、不活性化したグローブボックス中でＴＨＦ（５ｇ）に溶解する。０．２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＮ−（１−イソキノリン−１−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（４）を、ＴＨＦ（２５ｇ）に、オートクレーブ中で窒素の下で室温で溶解する。触媒溶液をシリンジでオートクレーブに加え、その後１００ｂａｒの水素圧を適用し、７５℃まで加熱する。圧力は、２４時間の反応時間にわたって１１０ｂａｒまで上昇し、標的の［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（５（Ｒ））について５６％の変換が得られ、それはまた、本明細書中で（Ｒ）−ＰＺＱ−カルボキサミドと称され、エナンチオ選択性ｅｅ＝６４％である。反応混合物を、最終的に蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製し、最終的にｎ−ヘプタン／エタノールから結晶させて、（Ｒ）−ＰＺＱ−カルボキサミド（５（Ｒ））のｅｅを９６％まで改善することができる。
［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサン−カルボン酸−アミドの特性解析：
Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ（２７２．３９ｇ・ｍｏｌ−１）、ｍｐ．１１０〜１１２℃
ＮＭＲデータは、ラセミ体のデータと完全に一致した（以下を参照）。
ステップ５：（Ｒ）−プラジカンテルの製造
（Ｒ）−プラジカンテル（（Ｒ）−ＰＺＱ）（６）を、［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（５（Ｒ））（（Ｒ）−ＰＺＱ−カルボキサミド）から、既知の手順、例えばSergovskaya and Chernyak (1991)によって記載されており、Roszkowski, P. et al.によってTetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 1415-1419において再現されている手順による塩化クロロアセチルでの環化を介して製造することができる：アミン（１Ｒ）−７［本場合において（５Ｒ））］（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した撹拌した溶液に、５０％ＮａＯＨ（０．１２ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて塩化クロロアセチル（０．０３４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を０．１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液を加えた。
０．５時間後、ＴＥＢＡＣ（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱し、還流にて２時間撹拌した。当該時点の後、３ｍＬの水の一部を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×２ｍＬ）、５％ＨＣｌ（２ｍＬ）、再び水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物を、クロロホルム／メタノール ０〜０．３％ＭｅＯＨを溶媒系として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、９３ｍｇ（７７％）の（１Ｒ）−（−）−８［本場合において（Ｒ）−ＰＺＱ］を得た。
（Ｒ）−ＰＺＱの特性解析：
Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２（３１２．４２ｇ・ｍｏｌ−１）、ｍｐ．１１０〜１１１℃
既に知られており、記載されている分析データ。
例２：（Ｒ）−プラジカンテルの合成：経路２
Ｎ−（１−イソキノリン−１−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（４）の製造におけるステップ１〜３は、経路１におけるのと同一である。
ステップ４：Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（５）の製造
２１ｇ（０．０７８ｍｏｌ）のＮ−（１−イソキノリン−１−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（４）を、メタノール（ＭｅＯＨ、１４５ｇ）および氷酢酸（ＡｃＯＨ、２．１８ｇ、０．０３６ｍｏｌ）に、撹拌下で室温で溶解する。１１．８ｇの活性炭上の湿潤白金（５％）（Ｐｔ−Ｃ）を加えた後、２．６ｂａｒの水素（Ｈ２）圧力および３５℃の温度を、１６時間適用し、混合物をその後セライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２００ｇ）中に吸収させ、１２〜１３のｐＨに到達するまでＮａＯＨ（５％）で洗浄する。相分離後、水層をジクロロメタン（９０ｇ）で抽出し、合わせた有機相を水（７５ｇ）で３回洗浄し、７のｐＨに到達させ、最後に蒸発させる。残留物を酢酸エチルから再結晶させ、Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（５）のラセミ混合物を明るい黄色の結晶として乾燥後に得る（１４．５ｇ、６８％収率）。
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−シクロヘキサン−カルボン酸−アミドの特性解析：
Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ（２７２．３９ｇ・ｍｏｌ−１）、ｍｐ．１０６〜１０８℃
1H NMR(CDCl3) : 7.12-7.03 (m, 3Harom), 7.03-6.93 (m, 1Harom), 6.27 (t, J=6Hz, NH), 3.97 (dd, J=9Hz, J=5Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.78-1.53 (m, 5H), 1.41-1.25 (m, 2H), 1.25-1.07 (m, 3H)
13C NMR(CDCl3) : 176.4 (s, 1C=O), 136.0 (s, 1qCarom), 135.4 (s, 1 Carom), 129.3 (s, 1Carom), 126.5 (s, 1Carom), 126.4 (s, 1Carom), 126.1 (s, 1Carom), 55.0 (s, 1CHN), 45.5 (s, 1CH), 43.3 (s, 1CH2), 39.8 (s, 1CH2), 29.7 (s, 2 CH2), 29.6 (s, 1CH2), 25.7 (s, 3CH2)
MS (EI) m/z (%) : 273 (100) [M+H]+
ステップ５：ラセミ体Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（５）のキラル分割
ラセミ体Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（５）を、エタノールからのＤ−（−）−酒石酸でのジアステレオマー塩の形成および結晶化によって分割することができる。塩基性条件（ＮａＯＨ）下でのジアステレオマー塩の放出、ジクロロメタンでの抽出および真空中での蒸発の後、［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロ−ヘキサン−カルボン酸−アミド（５（Ｒ）を白色固体として得、６０％収率および９６％ｅｅである。
さらなる好適な手順は、例えばDE2504250（例９１）に記載されている：１６．５ｇの（Ｄ）−（−）−酒石酸を３００ｍＬのメタノールに溶解した溶液を、２１．７ｇのラセミ体Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（DE2504250において異なって製造されている）を３００ｍＬのメタノールに溶解した溶液に加える。溶媒を留去し、残留物をエタノールから、融点が約２０７℃に上昇するまで再結晶する。塩を水に溶解し、溶液をアルカリ性にし、次にクロロホルムまたはジクロロメタンで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサンカルボン酸アミド（５（Ｒ）を得る。
［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサン−カルボン酸−アミドの特性解析：
Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ（２７２．３９ｇ・ｍｏｌ−１）、ｍｐ．１１０〜１１２℃
ステップ６（任意）：［（Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサン−カルボン酸−アミドの再循環
［（Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサン−カルボン酸−アミドまたは［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロへキサンカルボン酸アミドおよび［（Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサン−カルボン酸−アミドの、過剰量の（Ｓ）−立体配置化合物との混合物を、脱水素化および再水素化によって再循環させて、以下のようにさらなるキラル分割のための化合物のラセミ混合物を生成することができる：
上記のキラル分割ステップ５からの母液および洗浄液を蒸発させ、ジクロロメタンおよび水性水酸化ナトリウムで処理する。水層をジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機層を真空中で蒸発させ、［（Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサン−カルボン酸−アミドおよびいくらかの残留［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサン−カルボン酸−アミドの混合物を得る。
５ｇ（０．０１８ｍｏｌ）の蒸発残留物をアセトニトリル（３０ｇ）に溶解し、２．５ｇのＰｄ−Ｃ（１０％）を加え、その後１０ｂａｒのエチレン圧を適用し、その後１００℃まで１８時間加熱し、一方オートクレーブにおける内圧は、最大２０ｂａｒに達する。混合物を最終的にセライトで濾過し、触媒を温アセトニトリルで洗浄し、得られた濾液を真空中で濃縮して、Ｎ−（１−イソキノリン−１−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（４）（５３．６％）およびそのデヒドロ誘導体（７）（４４．３％）の混合物を含む明るい茶色の固体４．５ｇを得る。
この残留混合物を、水素化のために直接使用し、メタノール（６３ｇ）および酢酸（０．１７８ｇ、０．００３ｍｏｌ）に溶解する。１．８ｇ（０．００８ｍｏｌ）の活性炭上の湿潤白金（５％）を加えた後、２．８ｂａｒの水素圧および３６℃の温度を７時間適用し、混合物をその後セライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタン（４０ｇ）中に吸収させ、ＮａＯＨ（５％）で１２〜１３のｐＨに到達するまで洗浄する。相分離後、水層をジクロロメタン（２０ｇ）で抽出し、合わせた有機相を水（３０ｇ）で３回洗浄し、７のｐＨに到達させ、最後に蒸発させる。残留物を酢酸エチルから再結晶させ、１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロ−ヘキサン−カルボン酸−アミドを明るい帯黄色の結晶として乾燥後に得る（２．９２ｇ、６５％収率）。この物質を、その後キラル分割のさらなるステップのために使用することができる。
ステップ７：（Ｒ）−プラジカンテルの製造
（Ｒ）−プラジカンテル（（Ｒ）−ＰＺＱ）（６）を、［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサンカルボン酸−アミドから、例１のステップ５に記載したように製造することができる。
例３：ラセミ体プラジカンテルの合成
ステップ１〜４は、例２（経路２）におけるのと同一である。
ステップ５：ラセミ体プラジカンテルの製造
ラセミ体プラジカンテル（ＰＺＱ）を、ラセミ体１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサンカルボン酸−アミドから、例１のステップ５に記載したのと同一の方式において製造する。
例４：［（Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサンカルボン酸−アミドの合成
ステップ１および２は、例１〜３におけるステップ１および２と同一である。
ステップ３：Ｎ−イソキノリン−１−イル−メチル−アセトアミドの製造
Ｎ−イソキノリン−１−イル−メチル−アセトアミド（８）を、［（イソキノリン−１−イル）−メチル］−アミン（３）を酢酸−塩化物と、Ｎ−（１−イソキノリン−１−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸−アミド（４）の製造（例１におけるステップ３）と同様にして反応させることによって合成する。
Ｎ−イソキノリン−１−イル−メチル−アセトアミドの特性解析：
Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ（２００．２４ｇ・ｍｏｌ−１）、ｍｐ．１２７．５〜１３０．５℃
1H NMR(CDCl3) : 8.41 (d, J=6Hz, 1Harom), 8.10 (ddd, J=9Hz, J=3Hz, J=0.5Hz, 1Harom), 7.84 (dt, J=9Hz, J=0.5Hz, 1Harom), 7.58-7.75 (m, 3Harom), 7.55 (bs, NH), 5.05 (d, J=6Hz, 2H), 2.16 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3) : 170.2 (s, 1C=O), 154.4 (s, 1qCarom), 140.8 (s, 1 Carom), 135.9 (s, 1qCarom), 130.4 (s, 1Carom), 127.8 (s, 1Carom), 127.3 (s, 1Carom), 125.8 (s, 1qCarom), 123.8 (s, 1Carom), 120.5 (s, 1Carom), 42.1 (s, 1CH2), 23.3 (s, 1CH3)
MS (EI) m/z (%) : 200 (21) [M], 182 (34), 157 (100), 142 (18), 130 (17), 115 (16), 77 (9), 43 (8)
ステップ４ａ：［（Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−アセトアミドの製造
１５．３０ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）の触媒前駆体［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２および３４．７３ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Xyliphosを、一緒に混合し、不活性化したグローブボックス中でＴＨＦ（５ｇ）に溶解する。０．２ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＮ−イソキノリン−１−イル−メチル−アセトアミド（８）を、オートクレーブ中で窒素の下で室温でＴＨＦ（２５ｇ）に溶解する。触媒溶液を、シリンジでオートクレーブに加え、その後１００ｂａｒの水素圧を適用し、１００℃まで加熱する。圧力は、１７時間の反応時間にわたって１１０ｂａｒまで上昇し、標的の［（Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−アセトアミド（９）について７７．５％の変換が得られ、ｅｅ＝８４％のエナンチオ選択性であった。反応混合物を、最後に蒸発させ、クロマトグラフィーを介して精製し、最後に結晶化させて、標的の［（Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−アセトアミド（９）のｅｅを９６％まで改善することができる。
［（Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−アセトアミドの特性解析：
Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ（２０４．２７ｇ・ｍｏｌ−１）、ｍｐ．５５℃
ステップ４ｂ：［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−アセトアミドの製造
代替において、［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−アセトアミドを、ステップ４ａと同様にして、Ｒ−XyliphosではなくＳ−Xyliphosを用いて製造することができる。
［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−アセトアミドおよび［（Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−アセトアミドを、プラジカンテルに構造的に極めて類似している化合物のさらなる合成において使用するか、またはプラジカンテル自体の合成においてさらに使用することができる。
例５：好適な不斉水素化条件の例
例５．１：１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−アセトアミドの製造
以下の表１は、［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−アセトアミドおよび／または［（Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−アセトアミドの製造のための好適な例示的な不斉水素化条件を例示する：
不活性雰囲気下で、イリジウム（Ｉ）シクロオクタジエンクロリド二量体（１５．３０ｍｇ）および配位子（イリジウム原子当たり１当量）を、テトラヒドロフラン（５．００ｇ）中で混合した。１時間撹拌した後、この混合物を、Ｎ−イソキノリン−１−イルメチル−アセトアミド（２００．００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０．００ｇ）に溶解した溶液に加えた。ブレンドを、１１０ｂａｒの水素の雰囲気の下で１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、（Ｒ）−（−）−および（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−アセトアミドの混合物が、得られた。
例５．２：１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサンカルボン酸−アミドの製造
以下の表２は、触媒を含む好適な不斉水素化条件を例示し、また反応条件、例えば溶媒または添加剤の選択をいかにして調整して、特に［（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサンカルボン酸−アミドおよび／または［（Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）］−シクロヘキサンカルボン酸−アミドの製造における変換および／または立体選択性を最適化することができるかを例示する：

Claims (17)

  1. （ｉ）以下の式（Ｘ１）
    で表される光学的に活性な化合物、
    または
    （ｉｉ）以下の式（Ｘ２）
    で表される光学的に活性な化合物、
    または
    （ｉｉｉ）その２つの混合物、
    Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および非置換または置換アリールから選択される、
    の製造方法であって、
    以下の式（Ｙ）
    Ｒは上記の通りである、

    で表される化合物を水素化ステップに付すことを含む、前記方法。
  2. Ｒがメチルまたはシクロヘキシルである、請求項１に記載の方法。
  3. 混合物が式（Ｘ１）による化合物または式（Ｘ２）による化合物のいずれかを過剰に含み、水素化ステップが触媒の存在下での不斉水素化ステップである、請求項１または２に記載の方法。
  4. 式（Ｘ１）による化合物が混合物中に、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも８０％のエナンチオマー過剰において存在する、請求項３に記載の方法。
  5. 触媒がイリジウムベースの触媒である、請求項３または４に記載の方法。
  6. 触媒がイリジウム化合物をキラルなホスフィン配位子と組み合わせて含む、請求項５に記載の方法。
  7. イリジウムベースの触媒が［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２および以下のもの：
    から選択された配位子の混合物であるかまたはそれを含む、請求項５または６に記載の方法。
  8. 触媒の存在下での不斉水素化ステップを以下の少なくとも１つを含めて行う、請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法：
    − 高温、当該温度は、好ましくは、少なくとも６０℃、例えば少なくとも８０℃、少なくとも９０℃または少なくとも１００℃である；
    − ジオキサン、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦ、ＩＰＡ、ＤＣＥ、ＤＣＭ、酢酸エチル、トルエン、α，α，α−トリフルオロトルエン、キシレン、好ましくはｍ−キシレンまたはｐ−キシレン、メシチレンまたはそれらの任意の２種以上の混合物から選択された溶媒；
    − 少なくとも１種の添加剤、それは好ましくはヨウ素（Ｉ２）、ヨウ化物、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、酢酸（ＡｃＯＨ）、ＨＩ、ＨＢＦ４から選択され、好ましくは少なくとも５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも５０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも１００ｍｏｌ％の量である；
    − 少なくとも０．０５ｍｍｏｌ／ｌ、例えば少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも１００ｍｍｏｌ／ｌの基質濃度：
    − 少なくとも５０／１ 基質／触媒充填；例えば少なくとも１００／１、少なくとも２５０／１、少なくとも５００／１、ならびに
    − 高められた圧力、当該圧力は、好ましくは、少なくとも１ｂａｒのＨ２、少なくとも５ｂａｒのＨ２、少なくとも１０ｂａｒのＨ２、少なくとも２０ｂａｒ、少なくとも２５ｂａｒのＨ２、少なくとも５０ｂａｒまたは少なくとも１００ｂａｒのＨ２である。
  9. 式（Ｑ１）または式（Ｑ２）で表されるエナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された化合物を製造する方法であって、
    （ａ）式（Ｑ１）で表される化合物の製造のために、請求項１〜８、好ましくは請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法により、（ｉ）式（Ｘ１）で表される光学的に活性な化合物または（ｉｉｉ）式（Ｘ１）および式（Ｘ２）で表される化合物の混合物であって、式（Ｘ１）で表される化合物が過剰に存在する混合物、を製造すること、
    あるいは
    （ｂ）式（Ｑ２）で表される化合物の製造のために、請求項１〜８、好ましくは請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法により、（ｉ）式（Ｘ２）で表される光学的に活性な化合物または（ｉｉｉ）式（Ｘ１）および式（Ｘ２）で表される化合物の混合物であって、式（Ｘ２）で表される化合物が過剰に存在する混合物、を製造すること、
    式（Ｑ１）および（Ｑ２）におけるＲは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および任意に置換されたアリールである、
    を含む、前記方法。
  10. 請求項９に記載の式（Ｑ１）または式（Ｑ２）で表されるエナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された化合物を製造する方法であって、
    さらに
    （ｃ）（ｉ）式（Ｘ１）で表される光学的に活性な化合物または（ｉｉｉ）式（Ｘ１）および式（Ｘ２）で表される化合物の混合物であって、式（Ｘ１）による化合物が過剰において存在する混合物、を、化合物Ｙ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ、式中ＹはＦ、ＣｌまたはＢｒまたは−Ｏ−ＣＯ−アルキルであり、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒである、と、最も好ましくは塩化クロロアセチル（Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ）と反応させて、式（Ｑ１）で表される化合物を得ること、
    あるいは
    （ｂ）式（Ｘ２）で表される光学的に活性な化合物または（ｉｉｉ）式（Ｘ１）および式（Ｘ２）で表される化合物の混合物であって、式（Ｘ２）で表される化合物が過剰において存在する混合物、を、化合物Ｙ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ、式中ＹはＦ、ＣｌまたはＢｒまたは−Ｏ−ＣＯ−アルキルであり、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒである、と、最も好ましくは塩化クロロアセチル（Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ）と反応させて、式（Ｑ２）で表される化合物を得ること、
    を含む、前記方法。
  11. 式（Ｑ１）または式（Ｑ２）
    で表されるエナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された化合物を製造する方法であって、
    式（Ｘ１）または式（Ｘ２）で表される化合物の混合物を、請求項１に記載の方法に従って製造すること、
    式（Ｘ１）で表される化合物を式（Ｘ２）で表される化合物から分離すること、
    ならびに
    （ａ）式（Ｘ１）で表される化合物を化合物Ｙ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ、式中ＹはＦ、ＣｌまたはＢｒまたは−Ｏ−ＣＯ−アルキルであり、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒである、と、最も好ましくは塩化クロロアセチル（Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ）と反応させて、式（Ｑ１）で表されるエナンチオマー的に純粋な、または少なくともエナンチオマー的に富化された化合物を得るか；
    あるいは
    （ｂ）式（Ｘ２）で表される化合物を化合物Ｙ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ、式中ＹはＦ、ＣｌまたはＢｒまたは−Ｏ−ＣＯ−アルキルであり、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒである、と、最も好ましくは塩化クロロアセチル（Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ）と反応させて、式（Ｑ２）で表されるエナンチオマー的に純粋な、または少なくともエナンチオマー的に富化された化合物を得、
    ここでＲは、式（Ｑ１）および（Ｑ２）において式（Ｘ１）および（Ｘ２）におけるのと同一である
    ことを含む、前記方法。
  12. エナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された（Ｒ）−プラジカンテル
    の製造方法であって、
    式（Ｘ１）で表される光学的に活性な化合物または（ｉｉｉ）式（Ｘ１）および式（Ｘ２）で表される化合物の混合物であって、式（Ｘ１）で表される化合物が過剰に存在する混合物、式中Ｒは、式（Ｘ１）で表される化合物においてシクロヘキシルである、を使用する請求項１０、１１、または１２に記載の方法を含む、前記方法。
  13. 以下の式（Ｘ１）で表される光学的に活性な化合物および以下の式（Ｘ２）で表される光学的に活性な化合物
    またはその塩、
    式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；
    ここで、化合物またはその塩は、前記混合物中に、０．８〜１．２、好ましくは０．９〜１．１および最も好ましくは１であるＲＭ１＝Ｘ１：Ｘ２の第１の比において存在する、
    の混合物を製造する方法であって、
    以下のステップ：
    （ａ）式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物の混合物、ここで化合物が前記混合物において、０．８より小さい、または１．２より大きい第２の比ＲＭ２＝Ｘ１：Ｘ２において存在する、を脱水素化して、以下の式（Ｙ）および式（Ｚ）で表される化合物
    式中、Ｒは式（Ｘ１）および（Ｘ２）におけるのと同一である、
    またはその塩の混合物を生成すること、ならびに
    （ｂ）式（Ｙ）および式（Ｚ）で表される化合物またはその塩の前記混合物を水素化して、第１の比ＲＭ１における式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物またはその塩の混合物を得る、
    を含み、
    ここで第２の比ＲＭ２における式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物またはその塩の混合物を、好ましくは、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法による式（Ｙ）により、化合物の不斉水素化によって、または、混合物を好ましくは請求項１に記載の方法により製造した式（Ｘ１）および（Ｘ２）で表される化合物の混合物の分離により製造する、
    前記方法。
  14. 以下の式（Ｙ１）
    で表される化合物。
  15. 式（Ｙ）
    で表される化合物の、
    （ｉ）以下の式（Ｘ１）
    で表される光学的に活性な化合物、
    または
    （ｉｉ）以下の式（Ｘ２）
    で表される光学的に活性な化合物、
    または
    （ｉｉｉ）その２つの混合物、
    Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および任意に置換されたアリール、最も好ましくはシクロヘキシルから選択される、
    の製造のための使用。
  16. 請求項１４に記載の式（Ｙ１）で表される化合物の、 （Ｒ）−プラジカンテルの製造のための使用。
  17. 式（Ｙ１）
    で表される化合物を製造する方法であって、
    ［イソキノリン−１−イル）−メチル］−アミン
    をシクロヘキサンカルボン酸ベースのアシル化剤と反応させることを含む、前記方法。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108358916B (zh) * 2018-04-19 2019-09-10 浙江工业大学 一种(r)-吡喹酮中间体及(r)-吡喹酮的制备方法
CN111171027B (zh) * 2020-02-18 2021-07-30 浙江工业大学 一种(r)-吡喹酮的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5088077A (ja) * 1973-12-10 1975-07-15

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2504250A1 (de) 1975-02-01 1976-08-05 Merck Patent Gmbh Tetrahydroisochinolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU2007332772B2 (en) * 2006-12-12 2012-08-30 SpecGx LLC Preparation of tetrahydroisoquinolines from dihydroisoquinolines
EP2227454B1 (en) * 2007-12-28 2015-09-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of an enantiomeric trisubstituted 3,4-dihydro-isoquinoline derivative
WO2013127354A1 (zh) * 2012-02-28 2013-09-06 苏州同力生物医药有限公司 一种合成左旋吡喹酮的方法
CN103724264A (zh) * 2012-10-15 2014-04-16 中国科学院大连化学物理研究所 铱催化异喹啉不对称氢化合成手性四氢异喹啉衍生物方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5088077A (ja) * 1973-12-10 1975-07-15

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMMEDCHEM, vol. 5, JPN6020024857, 2010, pages 1420 - 1434, ISSN: 0004390358 *
ROSZKOWSKI P: "ENANTIOSELECTIVE SYNTHESIS OF (R)-(-)-PRAZIQUANTEL (PZQ)", TETRAHEDRON ASYMMETRY, vol. VOL:17, NR:9,, JPN5018005384, 15 May 2006 (2006-05-15), GB, pages 1415 - 1419, ISSN: 0004390357 *

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