JP6885947B2 - プラジカンテルおよびその前駆体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、プラジカンテルおよびその前駆体および類似体、ならびに特にエナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化されたプラジカンテルならびにそれらの前駆体および/または類似体の製造方法に関する。
住血吸虫症は、寄生虫によって引き起こされる急性の、および慢性の疾患である。WHOによると、それは、世界中で約2億4000万人の人々に影響を及ぼし、7億人超が流行地域に住んでいる。世界中で数百万人が、住血吸虫症の結果としての重篤な病的状態に苦しんでいる。プラジカンテルは現在、ヒトに感染する住血吸虫の種によって引き起こされる感染症および疾患のための唯一の推奨される薬物である。
したがって、本発明の目的は、エナンチオマー的に富化されたか、またはエナンチオマー的に純粋な(R)−プラジカンテルまたはその類似体を提供するのに適した、プラジカンテルおよびその類似体の製造のための効率的な方法、および特に、エナンチオマー的に富化されたか、またはエナンチオマー的に純粋な(R)−プラジカンテルまたはその類似体の製造を、キラル分離を必ずしも必要とせずに可能にする、合成の好適な立体選択的経路を提供することにある。それにもかかわらず、本発明のさらなる目的は、出発物質と比較して所望のエナンチオマーのより好ましい百分率を有するエナンチオマーの混合物を含めて、最終生成物および中間体生成物の両方に関して所望のエナンチオマーを製造するための有利な方法を提供することにある。
(i)以下の式(X1)
または
(ii)以下の式(X2)
または(iii)2種の混合物を製造する方法であって、
式(X1)および式(X2)において、RがC1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、および任意に置換されたアリールから選択され、
以下の式(Y)
前記方法を提供する。
(S)-Xyliphos、(R)−1−[(SP)−2−ジフェニルホスフィノ)−フェロセニル]エチル−ジフェニルホスフィン、(R)−1−[(SP)−α−(ジメチルアミノ−2−(ジフェニルホスフィノ)ベンジル]−2−ジフェニルホスフィノ−フェロセンおよび(R)-Xylyl-BINAP。これらの配位子を、さらに好ましくは、添加剤、例えばヨウ素と一緒に、例えば少なくとも5mol%、より好ましくは少なくとも50mol%または少なくとも100mol%の量において使用する。
− 高温、当該温度は、好ましくは、少なくとも60℃、例えば少なくとも80℃、少なくとも90℃または少なくとも100℃である;
− ジオキサン、THF、Me−THF、IPA、DCE、DCM、酢酸エチル、トルエン、α,α,α−トリフルオロトルエン、キシレン、好ましくはm−キシレンまたはp−キシレン、メシチレンまたはそれらの任意の2種以上の混合物から選択された溶媒;
− 少なくとも0.05mmol/l、例えば少なくとも10mmol/l、少なくとも100mmol/lの基質濃度;
− 通常の、ないし高められた圧力、当該圧力は、好ましくは、少なくとも1barのH2、少なくとも5barのH2、少なくとも10barのH2、少なくとも20bar、少なくとも25barのH2、少なくとも50barまたは少なくとも100barのH2である。
あるいは
(b)式(Q2)で表される化合物の製造のために、本発明の方法により(i)式(X2)で表される光学的に活性な化合物または(iii)式(X1)および式(X2)で表される化合物の混合物であって、式(X2)で表される化合物が過剰に存在する混合物、を製造すること、ことを含む、前記方法を提供する。
(a)(i)式(X1)で表される光学的に活性な化合物または(iii)式(X1)および式(X2)で表される化合物の混合物であって、式(X1)で表される化合物が過剰において存在する混合物、を、化合物Y−CO−CH2−X、式中YはF、ClまたはBrまたは−O−CO−アルキルであり、XはF、ClまたはBrである、と、最も好ましくは塩化クロロアセチル(Cl−C(=O)−CH2Cl)と反応させて、式(Q1)で表される化合物を得ること、
あるいは
こと、を含む。
部分「−O−CO−アルキル」において、アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基または4〜6個の環C原子を有するシクロアルキルを包含する。
を含む、前記方法を提供する。
ee=[(|m1−m2|)/(m1+m2)]*100%
式(X1)または式(X2)による化合物の混合物を、本発明の方法に従って、すなわち化合物Yから出発して製造し、
式(X1)で表される化合物を式(X2)で表される化合物から分離し、
ならびに
あるいは
(b)式(X2)で表される化合物を化合物Y−CO−CH2−X、式中YはF、ClまたはBrまたは−O−CO−アルキルであり、XはF、ClまたはBrである、と、最も好ましくは塩化クロロアセチル(Cl−C(=O)−CH2Clと反応させて、式(Q2)で表されるエナンチオマー的に純粋な、または少なくともエナンチオマー的に富化された化合物を得る、
ことを含む、前記方法を提供する。
式(X1)および式(X2)、式中Rはシクロヘキシルである、で表される化合物の混合物を、上に述べた本発明の方法に従って製造し、
式(X1)で表される化合物を式(X2)で表される化合物から分離すること、
ならびに式(X1)で表される化合物をY−CO−CH2−X、XおよびYは上記の通りである、と、最も好ましくは塩化クロロアセチル(Cl−C(=O)−CH2Cl)と反応させて、エナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された(R)−プラジカンテルを得ること。
性な化合物:
またはその塩、
式中、式(X1)および式(X2)において、Rは、C1〜C8アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択され;
ここで、化合物またはその塩は、前記混合物中に、0.8〜1.2、好ましくは0.9〜1.1および最も好ましくは1の範囲内にあるRM1=X1:X2の第1の比において存在する、
の混合物を製造する方法であって、
(a)式(X1)および(X2)、ここで化合物が前記混合物中に、0.8より小さい、または1.2より大きい第2の比RM2=X1:X2において存在する、で表される化合物の混合物を脱水素化して、以下の式(Y)および式(Z)で表される化合物
(b)式(Y)および式(Z)で表される化合物またはその塩の混合物を水素化して、第1の比RM1における式(X1)および(X2)で表される化合物またはその塩の混合物を得ること
を含む、前記方法を提供する。
さらなる観点の下で、本発明は、以下の式(Y1)で表される化合物に関する。
本発明は、したがってさらに、式(Y1)で表される化合物の(R)−プラジカンテルの製造のための使用、または異なる表現をすると、化合物(Y1)を出発化合物または中間体化合物として使用する(R)−プラジカンテルの製造方法を提供する。
(i)以下の式(X1)
または
(ii)以下の式(X2)
または
(iii)その2つの混合物、
R((Y)ならびに(X1)および(X2)において)は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、および任意に置換されたアリール、最も好ましくはシクロヘキシルから選択される、
の製造のための使用を提供する。
[(イソキノリン−1−イル)−メチル]−アミン
ee 鏡像異性体過剰率
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
J 結合定数
m 多重項
mL ミリリットル
mp 融点
MS 質量分析
(S)−PZQ (S)−プラジカンテル
(R)−PZQ (R)−プラジカンテル
RT 室温
Temp 温度
[S] 基質濃度
S 基質
s シングレット
t トリプレット
THF テトラヒドロフラン
[Ir(COD)Cl]2 シクロオクタジエンイリジウムクロリド二量体
3,5−Me2−Ph 3,5−ジメチルフェニル(キシリル)
Ph フェニル
t−Bu Tert.ブチル
3,5−F−Ph 3,5−ジフルオロフェニル
Me2−Ph ジメチルフェニル(キシリル)
Me メチル
Et エチル
iPr イソプロピル
Bn ベンジル
c−Hex シクロヘキシル
TEBAC ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
Me−THF 2−メチルテトラヒドロフラン
IPA イソプロピルアルコール
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
EtOAc 酢酸エチル
ステップ1:イソキナルドニトリル(2)の製造
C10H10N2(158.20g・mol−1)、mp.211〜212℃
1H NMR(d6-DMSO) : 8.47 (d, J=5Hz, 1Harom), 8.26 (d, J=8Hz, 1Harom), 7.96 (d, J=8Hz, 1Harom), 7.77 (t, J=6Hz, 1Harom), 7.71 (d, J=5Hz, 1Harom), 7.67 (t, J=6Hz, 1Harom), 4.39 (s, 2H), 2.70 (bs, NH2)
C17H20N2O(268.36g・mol−1)、mp.126〜128℃
1H NMR(CDCl3) : 8.44 (d, J=6Hz, 1Harom), 8.12 (ddd, J=9Hz, J=3Hz, J=0.5Hz, 1Harom), 7.85 (dt, J=9Hz, J=0.5Hz, 1Harom), 7.59-7.75 (m, 3Harom), 7.55 (bs, NH), 5.06 (d, J=6Hz, 2H), 2.31 (tt, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 1H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.22-1.39 (m, 3H)
13C NMR(CDCl3) : 176.2 (s, 1C=O), 154.8 (s, 1qCarom), 140.9 (s, 1 Carom), 136.0 (s, 1qCarom), 130.4 (s, 1Carom), 127.8 (s, 1Carom), 127.3 (s, 1Carom), 125.9 (s, 1qCarom), 123.9 (s, 1Carom), 120.4 (s, 1Carom), 45.6 (s, CH), 41.9 (s, 1CH2), 29.8 (s, 2CH2), 25.9 (s, 3CH2)
MS (EI) m/z (%): 268 (19) [M], 250 (18), 221 (10), 195 (19), 185 (27), 182 (15), 157 (100), 142 (36), 130 (11), 115 (28), 77 (4)
C17H24N2O(272.39g・mol−1)、mp.110〜112℃
NMRデータは、ラセミ体のデータと完全に一致した(以下を参照)。
C19H24N2O2(312.42g・mol−1)、mp.110〜111℃
既に知られており、記載されている分析データ。
N−(1−イソキノリン−1−イル−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸−アミド(4)の製造におけるステップ1〜3は、経路1におけるのと同一である。
C17H24N2O(272.39g・mol−1)、mp.106〜108℃
1H NMR(CDCl3) : 7.12-7.03 (m, 3Harom), 7.03-6.93 (m, 1Harom), 6.27 (t, J=6Hz, NH), 3.97 (dd, J=9Hz, J=5Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.78-1.53 (m, 5H), 1.41-1.25 (m, 2H), 1.25-1.07 (m, 3H)
13C NMR(CDCl3) : 176.4 (s, 1C=O), 136.0 (s, 1qCarom), 135.4 (s, 1 Carom), 129.3 (s, 1Carom), 126.5 (s, 1Carom), 126.4 (s, 1Carom), 126.1 (s, 1Carom), 55.0 (s, 1CHN), 45.5 (s, 1CH), 43.3 (s, 1CH2), 39.8 (s, 1CH2), 29.7 (s, 2 CH2), 29.6 (s, 1CH2), 25.7 (s, 3CH2)
MS (EI) m/z (%) : 273 (100) [M+H]+
C17H24N2O(272.39g・mol−1)、mp.110〜112℃
[(S)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イルメチル)]−シクロヘキサン−カルボン酸−アミドまたは[(R)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イルメチル)]−シクロへキサンカルボン酸アミドおよび[(S)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イルメチル)]−シクロヘキサン−カルボン酸−アミドの、過剰量の(S)−立体配置化合物との混合物を、脱水素化および再水素化によって再循環させて、以下のようにさらなるキラル分割のための化合物のラセミ混合物を生成することができる:
(R)−プラジカンテル((R)−PZQ)(6)を、[(R)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イルメチル)]−シクロヘキサンカルボン酸−アミドから、例1のステップ5に記載したように製造することができる。
ラセミ体プラジカンテル(PZQ)を、ラセミ体1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イルメチル)]−シクロヘキサンカルボン酸−アミドから、例1のステップ5に記載したのと同一の方式において製造する。
ステップ1および2は、例1〜3におけるステップ1および2と同一である。
C12H12N2O(200.24g・mol−1)、mp.127.5〜130.5℃
1H NMR(CDCl3) : 8.41 (d, J=6Hz, 1Harom), 8.10 (ddd, J=9Hz, J=3Hz, J=0.5Hz, 1Harom), 7.84 (dt, J=9Hz, J=0.5Hz, 1Harom), 7.58-7.75 (m, 3Harom), 7.55 (bs, NH), 5.05 (d, J=6Hz, 2H), 2.16 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3) : 170.2 (s, 1C=O), 154.4 (s, 1qCarom), 140.8 (s, 1 Carom), 135.9 (s, 1qCarom), 130.4 (s, 1Carom), 127.8 (s, 1Carom), 127.3 (s, 1Carom), 125.8 (s, 1qCarom), 123.8 (s, 1Carom), 120.5 (s, 1Carom), 42.1 (s, 1CH2), 23.3 (s, 1CH3)
MS (EI) m/z (%) : 200 (21) [M], 182 (34), 157 (100), 142 (18), 130 (17), 115 (16), 77 (9), 43 (8)
C12H16N2O(204.27g・mol−1)、mp.55℃
代替において、[(R)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イルメチル)]−アセトアミドを、ステップ4aと同様にして、R−XyliphosではなくS−Xyliphosを用いて製造することができる。
例5.1:1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イルメチル)]−アセトアミドの製造
以下の表1は、[(R)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イルメチル)]−アセトアミドおよび/または[(S)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イルメチル)]−アセトアミドの製造のための好適な例示的な不斉水素化条件を例示する:
以下の表2は、触媒を含む好適な不斉水素化条件を例示し、また反応条件、例えば溶媒または添加剤の選択をいかにして調整して、特に[(R)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イルメチル)]−シクロヘキサンカルボン酸−アミドおよび/または[(S)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イルメチル)]−シクロヘキサンカルボン酸−アミドの製造における変換および/または立体選択性を最適化することができるかを例示する:
Claims (15)
- Rがメチルまたはシクロヘキシルである、請求項1に記載の方法。
- 式(X1)による化合物が混合物中に、少なくとも10%のエナンチオマー過剰において存在する、請求項1または2に記載の方法。
- 触媒がイリジウムベースの触媒である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 触媒がイリジウム化合物をキラルなホスフィン配位子と組み合わせて含む、請求項4に記載の方法。
- 触媒の存在下での不斉水素化ステップを以下の少なくとも1つを含めて行う、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法:
− 高温、当該温度は、少なくとも60℃である;
− ジオキサン、THF、Me−THF、IPA、DCE、DCM、酢酸エチル、トルエン、α,α,α−トリフルオロトルエン、キシレン、メシチレンまたはそれらの任意の2種以上の混合物から選択された溶媒;
− 少なくとも1種の添加剤、それはヨウ素(I2)、ヨウ化物、リン酸(H3PO4)、酢酸(AcOH)、HI、HBF4から選択される;
− 少なくとも0.05mmol/lの基質濃度:
− 少なくとも50/1 基質/触媒充填、ならびに
− 高められた圧力、当該圧力は、少なくとも1barのH2である。 - 式(Q1)または式(Q2)で表されるエナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された化合物を製造する方法であって、
あるいは
(b)式(Q2)で表される化合物の製造のために、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法により、(i)式(X2)で表される光学的に活性な化合物または(iii)式(X1)および式(X2)で表される化合物の混合物であって、式(X2)で表される化合物が過剰に存在する混合物、を製造すること、
式(Q1)および(Q2)におけるRは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、および任意に置換されたアリールから選択される、
を含む、前記方法。 - 式(Q1)または式(Q2)で表されるエナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に富化された化合物を製造する請求項8に記載の方法であって、
さらに
(c)(i)式(X1)で表される光学的に活性な化合物または(iii)式(X1)および式(X2)で表される化合物の混合物であって、式(X1)による化合物が過剰において存在する混合物、を、化合物Y−CO−CH2−X、式中YはF、ClまたはBrまたは−O−CO−アルキルであり、XはF、ClまたはBrである、と反応させて、式(Q1)で表される化合物を得ること、
あるいは
(b)式(X2)で表される光学的に活性な化合物または(iii)式(X1)および式(X2)で表される化合物の混合物であって、式(X2)で表される化合物が過剰において存在する混合物、を、化合物Y−CO−CH2−X、式中YはF、ClまたはBrまたは−O−CO−アルキルであり、XはF、ClまたはBrである、と反応させて、式(Q2)で表される化合物を得ること、
を含む、前記方法。 - 式(Q1)または式(Q2)
式(X1)または式(X2)で表される化合物の混合物を、請求項1に記載の方法に従って製造すること、
式(X1)で表される化合物を式(X2)で表される化合物から分離すること、
ならびに
(a)式(X1)で表される化合物を化合物Y−CO−CH2−X、式中YはF、ClまたはBrまたは−O−CO−アルキルであり、XはF、ClまたはBrである、と反応させて、式(Q1)で表されるエナンチオマー的に純粋な、または少なくともエナンチオマー的に富化された化合物を得るか;
あるいは
(b)式(X2)で表される化合物を化合物Y−CO−CH2−X、式中YはF、ClまたはBrまたは−O−CO−アルキルであり、XはF、ClまたはBrである、と反応させて、式(Q2)で表されるエナンチオマー的に純粋な、または少なくともエナンチオマー的に富化された化合物を得、
ここでRは、式(Q1)および(Q2)において式(X1)および(X2)におけるのと同一である
ことを含む、前記方法。 - 以下の式(X1)で表される光学的に活性な化合物および以下の式(X2)で表される光学的に活性な化合物
式中、Rは、C1〜C8アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択され;
ここで、化合物またはその塩は、前記混合物中に、0.8〜1.2であるRM1=X1:X2の第1の比において存在する、
の混合物を製造する方法であって、
以下のステップ:
(a)式(X1)および(X2)で表される化合物の混合物、ここで化合物が前記混合物において、0.8より小さい、または1.2より大きい第2の比RM2=X1:X2において存在する、を脱水素化して、以下の式(Y)および式(Z)で表される化合物
またはその塩の混合物を生成すること、ならびに
(b)式(Y)および式(Z)で表される化合物またはその塩の前記混合物を水素化して、第1の比RM1における式(X1)および(X2)で表される化合物またはその塩の混合物を得る、
を含み、
ここで第2の比RM2における式(X1)および(X2)で表される化合物またはその塩の混合物を、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法による式(Y)により、化合物の不斉水素化によって、または、混合物を請求項1に記載の方法により製造した式(X1)および(X2)で表される化合物の混合物の分離により製造する、
前記方法。 - 請求項13に記載の式(Y1)で表される化合物の、(R)−プラジカンテルの製造における出発化合物または中間体化合物のための使用。
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