KR20030031967A

KR20030031967A - 쌍환 화합물의 제조방법 및 이의 중간체

Info

Publication number: KR20030031967A
Application number: KR10-2003-7001874A
Authority: KR
Inventors: 나카야마게이지; 무토마코토; 사이토다쓰루; 다니유이치로; 아키바도시후미
Original assignee: 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date: 2000-08-08
Filing date: 2001-08-07
Publication date: 2003-04-23
Also published as: CN101544581B; NO20030640L; CN1293054C; US20040019223A1; AU2001276750A1; KR100895421B1; CN100473645C; US7074837B2; DE60125780D1; EP1310487A4; US20050272797A1; CN1468218A; EP1310487B1; EP1310487A1; WO2002014278A1; CN1680294A; JP5052729B2; ATE350362T1; NO20030640D0; CN101544581A

Abstract

본 발명은 합성 항균제 화합물의 합성 원료가 되는 중간 화합물(Ⅶ), 화합물(Ⅷ) 및 화합물(ⅩⅣ)을, 화합물(I) 또는 화합물(Ⅹ)로부터 화합물(Ⅱ)을 경유하여 제조하는 방법 및 이의 공정에서 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.

Description

쌍환 화합물의 제조방법 및 이의 중간체{Processes for preparation of bicyclic compounds and intermediates therefor}

화학식 VIII의 화합물(아미노 치환된 아자스피로알칸)은, 종래, 에틸 아세토아세테이트를 출발 원료로 하는 다단계 제조공정을 거쳐 합성되고 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호].

위의 화학식 Ⅷ에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다.

또한, 이러한 화합물의 단일 이성체로 이루어진 대장체 화합물은, 당해 화합물의 라세미체를 광학 활성 보호기를 갖는 부분입체이성체(diastereomer) 혼합물로 변환시키며, 이로부터 분취용 고속 액체 크로마토그래피에 의해 필요한 이성체를 분리시킨 후에 탈보호하여 수득되고 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)3-95176호]. 그러나, 이러한 방법은 조작이 번잡하며, 공업적 제법으로서는 개량의 여지가 있다.

또한, 스트레커(Strecker) 반응이나 디크만(Dieckmann) 반응을 이용하는 제법도 개발되고 있었지만, 이들을 사용하는 종래의 제조법은 반응 공정이 길며, 또한 부제 합성이 곤란한 등의 문제점이 있으며, 공업적으로는 만족할 수 있는 방법이 아니었다.

본 발명의 목적은, 스피로 환상 구조를 갖는 아미노 치환된 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 특히 광학 활성 아미노 치환된 아자스피로[2.4]헵탄 유도체를 간편하면서 또한 단일 공정으로 공업적으로 유리하게 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.

발명의 개시

상기의 실정을 감안하여 본 발명자는, 예의 연구한 결과, 다음 화학식의 화합물(특히, n이 2인 공지된 화합물에 있어서)이 용이하면서, 또한 고수율로 화학식 I의, 한쪽의 알데히드기가 선택적으로 아세탈화된 화합물을 수득할 수 있으며, 또한 이러한 화학식 I의 화합물을 용이하게 화학식 II의 화합물로 변환시킬 수 있음을 밝혀냈다.

또한, 본 발명자는, 화학식 X의 화합물로부터 용이하게 변환시킬 수 있는 화학식 XI의 화합물을 산화 및 아세탈화하여서도 화학식 II의 화합물을 용이하게 수득할 수 있음을 밝혀냈다.

또한, 본 발명자는, 이러한 화학식 II의 화합물을 환원시켜 수득된 화학식 III의 화합물로부터 화학식 IV의 화합물, 및 화학식 VII의 화합물을 거쳐, 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 방법을 밝혀냈다.

화학식 VIII

또한, 화학식 VII의 화합물의 아미노기의 보호기를 간편하게 다른 것으로 변환시키는 방법도 밝혀냈다.

한편, 화학식 II의 화합물은, 아미노기가 결합된 탄소원자가 부제 탄소이기 때문에, 치환기 R¹이 부제를 포함하는 기인 경우에는 부분입체이성체가 존재하게 된다. 본 발명자들은, 이러한 부분입체이성체인 화학식 II의 화합물을 제조할 경우, 부분입체이성체의 생성 비율에 편향이 발생하며, 한쪽의 부분입체이성체가 다른 쪽보다도 우위로 수득되는 것도 밝혀냈다. 따라서, 이를 이용함으로써 필요한 입체이성체를 우위로 취득할 수 있음을 밝혀냈다.

또한, 본 발명자들은, 상기의 화학식 II의 화합물의 부분입체이성체 혼합물은, 가열처리, 특히, 양성자 용매 중에서 가열처리함으로써 한쪽의 부분입체이성체의 에피머화(epimerization)가 발생하며, 다른 쪽의 부분입체이성체가 우위가 되는 혼합물을 수득할 수 있음도 밝혀냈다. 즉, 이러한 이성화에 의해 불필요한 입체 화합물도 필요한 입체 화합물로 변환시킬 수 있으며, 필요한 입체이성체를 효율적으로 취득할 수 있는 것이 가능해진다.

본원 발명은 이러한 지견에 근거하여 완성된 것이다.

즉, 본 발명은, 이하의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 VIII의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 수화물의 제조방법으로서, 다음에 나타내는 공정 A 및 공정 B 중의 어느 한 방법에 의해서 화학식 II의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물의 시아노기를 환원시켜, 화학식 III의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 산 촉매의 존재하에서 가수분해시켜, 화학식 III-ALD의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 중성 또는 염기성 조건하에서 분자내 폐환시켜, 화학식 IV의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 환원시켜, 화학식 VII의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물의 R¹이 수소원자가 아닌 경우에는, R¹을 수소원자로 변환시키는 각 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 제조방법.

공정 A:

화학식의 화합물에, 산 촉매의 존재하에서 아세탈화제를, 원하는 바에 따라 첨가제의 존재하에서 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및 시아노화제와 반응시키는 방법;

공정 B:

화학식 X의 화합물에, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및 시아노화제를 반응시켜, 화학식 XI의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 산화시켜, 화학식 II-ALD의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물에 산 촉매의 존재하에서 아세탈화제를, 원하는 바에 따라 첨가제의 존재하에서 반응시키는 방법.

화학식 VIII

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

화학식 I

H₂N-R¹

화학식 X

화학식 XI

위의 각 화학식에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다;

화학식 II의 화합물의 제조방법이 공정 A인 상기의 제조방법;

화학식 II의 화합물의 제조방법이 공정 B인 상기의 제조방법;

시아노기의 환원이, 접촉 수소 첨가 반응 또는 금속 하이드리드를 사용한 환원인 상기의 제조방법;

시아노기의 환원이, 접촉 수소 첨가 반응을 사용한 환원인 상기의 제조방법;

산 촉매가 염산인 상기의 제조방법;

폐환 반응이, 중성 또는 염기성 조건하에서 실시되는 폐환 반응인 상기의 제조방법;

R²및 R³이 탄소수 1 내지 4의 알콕시기인 상기의 제조방법;

R²및 R³이 에톡시기인 상기의 제조방법;

화학식 IV의 화합물의 환원이, 접촉 수소 첨가 반응 또는 금속 하이드리드를 사용하는 환원인 상기의 제조방법;

화학식 IV의 화합물의 환원이, 접촉 수소 첨가 반응인 상기의 제조방법;

촉매가, 라니 니켈 또는 라니 코발트인 상기의 제조방법;

화학식 I의 화합물에, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및 시아노화제를 반응시켜, 화학식 II의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물의 시아노기를 환원시켜, 화학식 III의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 산 촉매의 존재하에서 가수분해시켜, 화학식 III-ALD의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 중성 또는 염기성 조건하에서 분자내 폐환시켜, 화학식 IV의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 환원시켜, 화학식 VII의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물의 R¹이 수소원자가 아닌 경우에는, R¹을 수소원자로 변환시킴을 특징으로 하는, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.

화학식 I

화학식 VI

H₂N-R¹

화학식 II

화학식 III

화학식 III-ALD

화학식 IV

화학식 VII

화학식 VIII

상기의 각 화학식에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

화학식 I의 화합물이, 화학식 I-R의 화합물인 상기의 제조방법;

위의 화학식 I-R에서,

R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내며,

n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다.

화학식 I-R의 화합물이, 화학식의 화합물(여기서, n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다)에 산 촉매의 존재하에서 아세탈화제를, 원하는 바에 따라 첨가제의 존재하에서 반응시켜 수득되는 화합물인 상기의 제조방법;

화학식 I-R의 화합물이, 화학식의 화합물(여기서, n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다)에 산 촉매의 존재하에서, 화학식 HC(R)₃의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜 수득되는 화합물인 상기의 제조방법;

첨가제가, 화학식 HC(R)₃의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)이거나, 또는 탈수제인 상기의 제조방법;

화학식 I-R의 화합물이, 화학식의 화합물(여기서, n은 2 내지 5의정수를 나타낸다)에 산 촉매 및 첨가제인 탈수제의 존재하에서, 화학식 HR의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜 수득되는 화합물인 상기의 제조방법;

탈수제가, 무기염의 무수물인 상기의 제조방법;

탈수제가 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨인 상기의 제조방법;

화학식 I-R의 화합물이, 화학식의 화합물에, 산 촉매 및 첨가제인 촉매량의 화학식 HC(R)₃의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)의 존재하에서, 화학식 HR의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜 수득되는 화합물인 상기의 제조방법;

산 촉매가 설폰산 화합물인 상기의 제조방법;

R이 에톡시기인 상기의 제조방법;

시아노화제가 시안화수소 또는 아세톤 시안하이드린인 상기의 제조방법;

시아노화제가 시안화수소인 상기의 제조방법;

시아노화제가 아세톤 시안하이드린인 상기의 제조방법;

화학식 Ⅱ의 화합물의 시아노기의 환원이, 접촉 수소 첨가에 의한 환원인 상기의 제조방법;

화학식 IV의 화합물의 환원이, 금속 하이드리드 화합물 또는 접촉 수소 첨가에 의한 환원인 상기의 제조방법;

화학식의 화합물(여기서, n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다)에 산 촉매의 존재하에서 아세탈화제를, 원하는 바에 따라 첨가제의 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께, 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다;

R²및 R³이, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기인 상기의 제조방법;

화학식 I의 화합물이, 화학식의 화합물(여기서, n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다)에 산 촉매의 존재하에서 화학식 HC(R)₃의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜 수득되는 화합물인 상기의 제조방법;

화학식 I의 화합물이, 화학식의 화합물(여기서, n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다)에 산 촉매 및 첨가제인 탈수제의 존재하에서, 화학식 HR의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜 수득되는 화합물인 상기의 제조방법;

탈수제가, 무기 염기의 무수물인 상기의 제조방법;

화학식 I의 화합물이, 화학식의 화합물에 산 촉매 및 첨가제인 촉매량의 화학식 HC(R)₃의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)의 존재하에서, 화학식 HR의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜 수득되는 화합물인 상기의 제조방법;

산 촉매가 설폰산 화합물인 상기의 제조방법;

R이 에톡시기인 상기의 제조방법;

화학식 I의 화합물에, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및 시아노화제를 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법.

화학식 I

화학식 VI

H₂N-R¹

화학식 II

위의 화학식 I, VI 및 II에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

시아노화제가 시안화수소인 상기의 제조방법;

시아노화제가 아세톤 시안하이드린인 상기의 제조방법;

화학식 X의 화합물에, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및 시아노화제를 반응시켜, 화학식 XI의 화합물을 수득하며, 이의 화합물을 산화시켜, 화학식 II-ALD의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물에 산 촉매의 존재하에서 아세탈화제를, 원하는 바에 따라 첨가제의 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법.

화학식 X

화학식 VI

H₂N-R¹

화학식 XI

화학식 II-ALD

화학식 II

위의 화학식 II, II-ALD, VI, X 및 XI에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, 각각 독립적으로, R^a, R^b및 R^c는 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

산화제가, 콜린즈(Collins) 시약, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 2-크로메이트, 데스-마틴(Dess-Martin), 또는 피리오디난(Periodinane)인 상기의 제조방법;

산화제가, 피리디늄 클로로크로메이트인 상기의 제조방법;

화학식 II의 화합물이, 화학식 II-R의 화합물인 제조방법.

위의 화학식 II-R에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다;

화학식 II-R의 화합물이, 화학식 II-ALD의 화합물에 산 촉매의 존재하에서, 화학식 HC(R)₃의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜 수득되는 화합물인 상기의 제조방법;

화학식 II-ALD

R이 에톡시기인 상기의 제조방법;

산 촉매가 설폰산 화합물인 상기의 제조방법;

시아노화제가 시안화수소인 상기의 제조방법;

R¹이 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]인 상기의 제조방법;

화학식 II의 화합물 또는 이의 염의 시아노기를 환원시킴을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조방법.

화학식 II

화학식 III

위의 화학식 II 및 III에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

환원이, 접촉 수소 첨가 반응 또는 금속 하이드리드를 사용한 환원인 상기의 제조방법;

환원이, 접촉 수소 첨가 반응을 사용한 환원인 상기의 제조방법;

화학식 Ⅲ의 화합물이 입체 화학적으로 단일 화합물인 상기의 제조방법;

화학식 Ⅲ의 화합물이 화학식의 입체배치의 화합물(여기서, n, R¹, R²및 R³의 정의는, 각각 위에서 정의한 바와 같다)인 상기의 제조방법;

화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 폐환시킴을 특징으로 하는, 화학식 IV의 화합물의 제조방법.

화학식 III

화학식 IV

위의 화학식 Ⅲ 및 IV에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

화학식 Ⅲ의 화합물을 산 촉매의 존재하에서 가수분해시켜, 수득되는 가수분해 생성물을 폐환시키는 공정인 상기의 제조방법.

가수분해 생성물이 화학식 III-ALD의 화합물인 상기의 제조방법.

화학식 III-ALD

위의 화학식 III-ALD에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타낸다;

산 촉매가, 염산인 상기의 제조방법;

화학식 IV의 화합물이 입체 화학적으로 단일한 화합물인 상기의 제조방법;

화학식 IV의 화합물이 화학식의 입체배치의 화합물(여기서, n 및 R¹은 위에서 정의한 바와 같다)인 상기의 제조방법;

R²및 R³이 탄소수 1 내지 4의 알콕시기인 상기의 제조방법;

R²및 R³이 에톡시기인 상기의 제조방법;

화학식 IV의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는, 화학식 VII의 화합물의 제조방법.

화학식 IV

화학식 VII

위의 화학식 IV 및 VII에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

환원이, 접촉 수소 첨가 반응 또는 금속 하이드리드를 사용하는 환원인 상기의 제조방법;

환원이, 접촉 수소 첨가 반응인 상기의 제조방법;

촉매가, 라니 니켈인 상기의 제조방법;

화학식 VII의 화합물이 입체 화학적으로 단일 화합물인 상기의 제조방법;

화학식 VII의 화합물이, 화학식의 입체배치의 화합물(여기서, n 및 R¹의 정의는, 각각 위에서 정의한 바와 같다)인 상기의 제조방법;

화학식 II의 화합물의 시아노기가 결합되는 탄소원자의 부제에 근거하는 이성체의 혼합물이며, 화학식의 이성체(여기서, n, R¹, R²및 R³은 각각 위에서 정의한 바와같다)의 함량이 다른 쪽 이성체의 함량보다 적은 혼합물을 처리하며, 당해 화합물의 함량을 다른 쪽 이성체의 함량보다 증가시킴을 특징으로 하는, 이성체 혼합물의 제조방법.

화학식 Ⅱ

위의 화학식 II에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다.), 수소원자, 또는탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

처리방법이 가열인 상기의 제조방법;

처리방법이 극성 용매 중의 가열인 상기의 제조방법;

극성 용매가 알코올인 상기의 제조방법;

알코올이 에탄올인 상기의 제조방법;

화학식 I의 화합물에 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및 시아노화제를 반응시켜 생성된 화학식 II의 화합물 중의 화학식의 이성체 화합물(여기서, n, R¹, R²및 R³은 각각 위에서 정의한 바와 같다)을 분리시킨 후, 잔존하는 화학식의 이성체 화합물(여기서, n, R¹, R²및 R³은 각각 위에서 정의한 바와 같다)을 이성화시킴을 특징으로 하는, 화학식의 이성체 화합물(여기서, n, R¹, R²및 R³은 각각 위에서 정의한 바와 같다)의 제조방법;

화학식 I

화학식 VI

H₂N-R¹

화학식 II

위의 화학식 I, VI 및 II에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕실기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께, 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다.

반응이 알코올 중에서 실시되는 제조방법인 상기의 제조방법;

시아노화제가 시안화수소인 상기의 제조방법;

시아노화제가 아세톤 시안하이드린인 상기의 제조방법;

화학식 II의 화합물 중의 화학식의 이성체 화합물(n, R¹, R²및 R³은 각각 위에서 정의한 바와 같다)을 분리시키는 방법이, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 당해 이성체를 석출시키는 방법인 상기의 제조방법;

화학식 II

위의 화학식 II에서,

n, R¹, R²및 R³은, 각각 위에서 정의한 바와 같다.

잔존하는 화학식의 이성체 화합물(여기서, n, R¹, R²및 R³은, 각각 상기의 정의와 동일하다)의 이성화 방법이 가열에 의한 이성화인 상기의 제조방법;

n이 2인 상기의 제조방법;

R^a, R^b및 R^c가, 메틸기, 에틸기, 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-클로로페닐기, 4-니트로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,4-디니트로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 3,5-디니트로페닐기 및 나프틸기로 이루어진 그룹에서 선택되는 기인 상기의 제조방법;

R^a, R^b및 R^c가 서로 다른 기인 상기의 제조방법;

치환기 R¹이, (R)-1-페닐에틸기, (S)-1-페닐에틸기, (R)-1-페닐프로필기, (S)-1-페닐프로필기, (R)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸기, (S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸기, (R)-1-(1-나프틸)에틸기, (S)-1-(1-나프틸)에틸기, (R)-1-(4-메톡시페닐)에틸기, (S)-1-(4-메톡시페닐)에틸기, (R)-1-(4-클로로페닐)에틸기, (S)-1-(4-클로로페닐)에틸기, (R)-1-(4-니트로페닐)에틸기, (S)-1-(4-니트로페닐)에틸기, (R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸기, (S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸기, (R)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸기, (S)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸기, (R)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸기, (S)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸기, (R)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸기 및 (S)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸기로 이루어진 그룹에서 선택되는 기인 상기의 제조방법;

치환기 R¹이, (R)-1-페닐에틸기 또는 (S)-1-페닐에틸기인 상기의 제조방법; 등이다.

또한, 본원 발명은 이하의 각 화합물에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R²및 R³이 탄소수 1 내지 4의 알콕시기인 상기의 화합물;

R²및 R³이 에톡시기인 상기의 화합물;

화학식 II의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.

화학식 II

위의 화학식 II에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들의 함께, 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다;

화학식 II의 화합물이, 화학식의 입체배치의 화합물(여기서, n, R¹, R²및 R³은 위에서 정의한 바와 같다)인 상기의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

화학식 II-ALD의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.

화학식 II-ALD

위의 화학식 II-ALD에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

화학식 II-ALD의 화합물이 화학식의 입체배치의 화합물(여기서, n 및 R¹은 각각 위에서 정의한 바와 같다)인 상기의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

화학식 III의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.

화학식 III

위의 화학식 III에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 기의 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

화학식 III의 화합물이 화학식의 입체배치의 화합물(여기서, n, R¹, R²및 R³은 각각 위에서 정의한 바와 같다)인 상기의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

R²및 R³이 에톡시기인 상기의 화합물 또는 이의 염;

화학식 III-ALD의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.

화학식 III-ALD

위의 화학식 III-ALD에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타낸다;

화학식 III-ALD의 화합물이 화학식의 입체배치의 화합물(여기서, n 및 R¹은 각각 위에서 정의한 바와 같다)인 상기의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

화학식 IV의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.

화학식 IV

위의 화학식 IV에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 기의 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타낸다;

화학식 IV의 화합물이 화학식의 입체배치의 화합물(여기서, n 및R¹은 각각 위에서 정의한 바와 같다)인 상기의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

화학식 XI의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.

화학식 XI

위의 화학식 XI에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, 각각 독립하여, R^a, R^b및 R^c는 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타낸다;

n이 2인 상기의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

R¹이 화학식의 기[여기서, 각각 독립적으로, R^a, R^b및 R^c는 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]인 상기의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

R^a, R^b및 R^c가 서로 다른 기인 상기의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

R^a, R^b및 R^c가 수소원자, 메틸기, 에틸기, 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-클로로페닐기, 4-니트로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,4-디니트로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 3,5-디니트로페닐기 및 나프틸기로 이루어진 그룹에서 선택되는 치환기인 상기의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

치환기 R¹이, (R)-1-페닐에틸기, (S)-1-페닐에틸기, (R)-1-페닐프로필기, (S)-1-페닐프로필기, (R)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸기, (S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸기, (R)-1-(1-나프틸)에틸기, (S)-1-(1-나프틸)에틸기, (R)-1-(4-메톡시페닐)에틸기, (S)-1-(4-메톡시페닐)에틸기, (R)-1-(4-클로로페닐)에틸기, (S)-1-(4-클로로페닐)에틸기, (R)-1-(4-니트로페닐)에틸기, (S)-1-(4-니트로페닐)에틸기, (R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸기, (S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸기, (R)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸기, (S)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸기, (R)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸기, (S)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸기, (R)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸기 및 (S)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸기로 이루어진 그룹에서 선택되는 기인 상기의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

치환기 R¹이, (R)-1-페닐에틸기 또는 (S)-1-페닐에틸기인 상기의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물; 등이다.

(발명의 실시의 형태)

이하에 본 발명에 관해서 상세하게 설명한다. 또한, 본원 명세서에서, 『광학적으로 단일』또는『입체 화학적으로 단일』이란, 복수의 이성체가 존재하는 구조의 화합물에서, 이들 중에서 어느 1개의 이성체로 이루어지는 화합물인 것을 의미한다. 또한, 이것은 다른 이성체를 전혀 함유하지 않는 경우 뿐만 아니라, 화학적으로 순수한 정도의 것도 포함한다. 즉, 물리 정수나 생리 활성에 대하여 영향이 없을 정도라면 다른 이성체가 포함될 수 있다.

이하에 본원 발명의 제조방법에 관해서 설명한다.

우선, 화학식 II의 화합물의 제조방법에 관해서 설명한다. 화학식 II의 화합물은 공정 A 및 공정 B의 2개의 방법으로 제조할 수 있다.

공정 A

화학식 I의 화합물이지만, 화학식의 화합물의 한쪽의 알데히드기를 선택적으로 아세탈화함으로써 수득할 수 있다.

화학식 I

상기의 디알데히드 화합물 중, n이 2인 화합물은 공지의 화합물[참조: 일본 공개특허공보 제(평)8-133997호]이다. 본 발명의 선택적 아세탈화는 디알데히드 화합물에 대하여, 촉매 존재하에서 아세탈화제를, 원하는 바에 따라 첨가제의 존재하에서반응시킬 수 있다. 아세탈화제로서는 알킬 오르토포르메이트이나 알코올을 사용할 수 있으며, 첨가제로서는 무기염의 무수물 등의 탈수제를 사용하거나 또는 알킬 오르토포르메이트 자체를 첨가제로서 반응 촉진제적으로 사용할 수도 있다.

본 반응에서 사용하는 촉매는 산이면 양호하지만, 이러한 산은 유기산 및 무기산 중 어떠한 것이라도 양호하다. 무기산으로서는, 염산, 황산 등을 들 수 있지만, 염화알루미늄, 염화아연, 삼불화붕소 등의 루이스산도 사용할 수 있다. 유기산으로서는, 치환기를 가질 수 있는 카복실산류 또는 치환기를 가질 수 있는 설폰산류를 들 수 있다. 치환기를 가질 수 있는 카복실산류로서는, 트리플루오로아세트산 등이 양호하다. 한편, 치환기를 가질 수 있는 설폰산류로서는, 치환기를 가질 수 있는 방향족 설폰산류, 치환기를 가질 수 있는 지방족 설폰산류를 들 수 있다. 치환기를 가질 수 있는 방향족 설폰산 화합물로서는, 벤젠설폰산, 파라톨루엔설폰산 등을 들 수 있으며, 치환기를 가질 수 있는 지방족 설폰산 화합물로서는, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 캄포설폰산 등을 들 수 있다. 산 촉매로서는 설폰산 화합물이 바람직하다. 사용량은 촉매량으로 양호하다.

본 반응에서 사용되는 용매는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 특별히 제한되지 않으며 어떠한 용매도 사용할 수 있다. 예를 들면, 방향족 탄화수소(벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등), 지방족 탄화수소(펜탄, 헥산, 사이클로헥산 등), 에테르류(디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시 에탄 등), 아미드류(N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등), 할로겐화 탄화수소(디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄류), 에스테르류(에틸 아세테이트 등), 아세토니트릴 등을 들 수 있으며, 이 외에 케톤류(아세톤, 메틸 에틸 케톤 등)도 실시 가능하다.

본 반응은, -50 내지 100℃ 정도의 범위의 온도에서 실시할 수 있지만, 바람직하게는 0 내지 60℃의 범위가 양호하다.

선택적 아세탈화의 구체적 방법은 이하와 같지만, 크게 구분하여 2종류의 방법이 있다.

우선, 디알데히드 화합물과 알킬 오르토포르메이트를 산 촉매의 존재하에서 반응시키는 방법이다. 여기서 알킬 오르토포르메이트는 아세탈화제로서 작용한다. 사용하는 알킬 오르토포르메이트는, 화학식 I의 화합물의 치환기 R²및 R³에 대응하는 구조인 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, R²및 R³이 메톡시기인 경우에는 메틸 오르토포르메이트이며, 에톡시기인 경우에는 에틸 오르토포르메이트로 하여 알킬 오르토포르메이트를 선택할 수 있다. 사용하는 알킬 오르토포르메이트의 양은, 디알데히드 화합물에 대하여 1당량 내지 2당량의 범위가 양호하지만, 1당량 내지 1.5당량의 범위가 바람직하다. 이러한 방법은 0 내지 30℃의 온도 범위에서 수행하며, 우수한 수율과 선택도로 목적의 화합물(I) (모노아세탈체)을 수득할 수 있다. 예를 들면, 톨루엔 중, 파라톨루엔설폰산을 촉매로 하고, 에틸 오르토포르메이트(1.1당량)를 사용하며, 1,1-사이클로프로판 디카보알데히드와의 반응을 수행한 바, 95% 이상의 선택도로 모노아세탈화(디알데히드 화합물의 한쪽의 알데히드기가 아세탈화되는 것을 의미한다)가 진행된다.

다음에, 산 촉매의 존재하에서, 디알데히드 화합물과 알코올에서 아세탈 화합물을 수득하는 방법에 관해서 설명한다. 이러한 방법은, 첨가제의 존재하에서 수행함으로써 우수한 수율과 선택도를 달성할 수 있다.

우선, 첨가제로서 탈수제를 가하는 방법에 관해서 설명한다. 탈수제는, 아세탈화로 생기는 물을 제거하며, 아세탈의 생성에 평형을 유지하는 데 효과적이다.

탈수제는, 반응을 저해하지 않는 것이라면, 어떠한 것도 사용할 수 있다. 예를 들면, 무기염의 무수물을 사용할 수 있지만, 탈수능이 높은 것이 바람직하며, 구체적으로는, 무수 황산마그네슘을 들 수 있다. 또한, 무수 황산나트륨 등도 사용할 수 있으며, 또는 분자체 등을 사용할 수 있다. 생성되는 물을 보충하는 것과 동일한 양 내지 매우 과잉적인 범위이면 양호하지만, 디알데히드 화합물과 등몰(mol) 정도를 사용하는 것이 간편하다.

이러한 방법에서 사용하는 알코올도 상기와 마찬가지로, 화학식 I의 화합물의 치환기 R²및 R³에 대응하는 구조인 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, R²및 R³이 메톡시기인 경우에는, 메탄올, 에톡시기인 경우에는 에탄올로 하여 알코올을 선택할 수 있다. 사용하는 알코올의 양은, 디알데히드 화합물에 대하여 2당량 내지 매우 과잉적인(용매를 겸할 수 있다) 범위이면 양호하다.

예를 들면, 에탄올을 용매 겸용으로 사용하며, 무수 황산마그네슘(등몰량) 및 촉매량의 파라톨루엔설폰산의 존재하에서 반응을 실시하며, 선택도 9:1 정도로 목적의 화합물(I)을 수득한다.

디알데히드 화합물과 알코올로부터 아세탈 화합물을 수득하는 방법에서는, 알킬 오르토포르메이트를 첨가제로서 가하더라도 우수한 결과를 수득할 수 있다. 이 경우, 알킬 오르토포르메이트는 반응 촉진제적으로 작용한다고 생각되며, 알코올은 화학량론적(또는 그 이상)으로 사용하며, 오르토포름산알킬은 촉매량의 첨가이면 양호하다. 예를 들면, 디알데히드 화합물에 대하여 0.1 내지 0.2당량 정도를 사용할 수 있다.

이상으로 설명한 화학식 I의 화합물의 제조법은, 치환기 R²및 R³이 동일한 알콕시기인 화합물(I)의 제조에 적합하다. 한편, 치환기 R²및 R³이 상이한 알콕시기인 화합물이나, 알킬렌디옥시기의 화합물은, 일단 동일한 알콕시기의 아세탈 화합물을 제조한 후에 아세탈의 교환 반응 등을 이용하여 제조할 수 있다. 또는, 헤미아세탈을 제조하여, 이것을 추가로 다른 아세탈화제와 반응시켜 수득할 수 있다.

화합물(I)에서 화합물(II)로의 공정

다음에 화학식 II의 화합물의 제법에 관해서 설명한다.

화학식 II

이러한 화합물을 수득하기 위해서는, 화학식 I의 화합물에 대하여, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 존재하에서, 시아노화제를 반응시키고 소위 스트레커반응을 실시할 수 있다.

화학식 VI

H₂N-R¹

위의 화학식 VI에서,

R¹은 이미 설명한 바와 같은 치환기이면 양호하다.

화학식 VI의 화합물의 염으로서는 산 부가염을 들 수 있지만, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염 또는 질산염 등의 무기산염을 예시할 수 있다. 이러한 염을 사용할 때에는, 당해 염을 유리의 염기로 할 수 있는 양의 염기를 별도 첨가하는 것이 필요하다.

또한, 화학식 VI의 화합물이, 부제 탄소를 갖는 화합물로 된 것이 바람직하며, 또는, 2개의 광학이성체 중, 어느 하나의 이성체 뿐인 경우, 즉, 광학적으로 단일한 화합물인 것이 바람직하다.

화학식 VI의 화합물로서는, 예를 들면, (R)-또는 (S)-1-페닐에틸아민, (R)-또는 (S)-1-페닐프로필아민, (R)-또는 (S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(1-나프틸)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(4-클로로페닐)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(4-니트로페닐)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸아민 등을 들 수 있다.

본 공정에서 사용하는 시아노화제는, 시안화수소 또는 시안 화합물을 사용할 수 있다.

시안화수소를 사용하여 반응을 수행할 때, 사용되는 시안화수소는, 반응계 외에서 발생시킨 가스를 계내로 도입할 수 있지만, 반응계 내에서 직접 발생시켜도 양호하다. 반응계 내에서 발생시킬 때에는, 시안화칼륨, 시안화나트륨, 시안화리튬 등의 시안화 알칼리류와, 염산으로 대표되는 여러 가지 산성 물질과의 수중에서의 염 교환 반응을 이용할 수 있다. 또한, 상기의 시안화 알칼리류에 아황산수소나트륨 등의 환원제를 가하여 발생시킬 수 있다.

시안화수소 대신으로, 각종 시안 화합물을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 이러한 시안 화합물로서는, 아세톤 시안하이드린, 사이클로헥사논 시안하이드린 등의 시안하이드린 화합물, 트리메틸실릴 시아나이드, 디에틸포스포릴 시아나이드 등의 유기 시안 화합물, 디에틸알루미늄 시아나이드, 트리부틸틴 시아나이드 등의 유기 금속 시안 화합물을 들 수 있다. 이러한 시안 화합물은 반응 혼합물에 가함으로서 반응이 진행되기 때문에, 간편하고 또한 안전성도 높아 공정으로서는 유리하다.

본 반응에서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 어떠한 용매도 사용할 수 있다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 아세톤 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 함질소계 용매; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 헥산, 사이클로헥산 등의 지방족 탄화수소; 에틸 아세테이트 등의 에스테르류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류;디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 등을 들 수 있다. 또한 이러한 용매는 혼합 용매로서도 양호하며, 필요에 따라서 함수 용매로서 사용할 수 있다. 용매로서는 알코올류 또는 함수 알코올류를 사용하는 것이 바람직하다.

본 공정을 시안화수소로 실시할 경우에는, 화학식 I의 화합물, 화학식 VI의 화합물, 그리고 시안화수소의 발생원이 되는 화합물(상기의 시안화 알칼리류나 유기 시안 화합물, 그리고 유기 금속 시안 화합물 등)을 용매 중에 혼합해 두고, 여기에 시안화수소의 발생제를 가하는 방법을 채용하는 것이 보다 간편하고 바람직하다.

본 공정을 아세톤 시안하이드린 등의 시안 화합물을 사용하여 실시하는 경우는, 시안화수소의 발생제의 첨가가 불필요하며, 더욱 간편하고 바람직하다.

본 공정은, 어떠한 경우에도 -20℃ 내지 100℃ 정도의 범위의 온도에서 실시할 수 있으며, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점 정도이다.

본 반응을 광학적으로 단일한 아민류와 실시하면, 생성물은 2종의 부분입체이성체 혼합물이 되지만, 한쪽의 부분입체이성체가 다른 쪽보다도 우선적으로 생성된다. 즉, 부분입체 선택적으로 반응이 진행되는 것이 특징적이다. 예를 들면, 아민류로서, (S)-1-페닐에틸아민을 사용한 경우, (2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴과 이의 부분입체이성체인 (2R)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴의 혼합물이 되거나, 이의 생성비는, 2:1이다(따라서, (R)-1-페닐에틸아민을 사용한 경우, (2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴과 이의 부분입체이성체인 (2R)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴과의 혼합물이 되지만, 이의 생성비는 약 1:2가 된다고 생각된다).

여기서 수득되는 2종의 부분입체이성체는, 통상적인 방법으로 분리 가능하다. 예를 들면, 정석(晶析)에 의해서 분리할 수 있는 것 외(결정이 되는 화합물의 경우), 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피나 박층 크로마토그래피 또는 고속 액체 크로마토그래피 등을 사용하여 분리할 수 있다.

여기서 분리된 광학활성체 중 필요하지 않은 이성체는, 극성 용매 중에서 처리하여 에피머화시키며, 즉 아미노기 및 시아노기가 결합한 탄소원자의 입체배치를 전환시키며, 필요로 하는 이성체를 포함하는 부분입체이성체의 혼합물로 용이하게 변환시킬 수 있다. 그리고, 이러한 혼합물로부터 목적의 입체배치를 갖는 화합물을 분리하여 수득할 수 있다.

사용하는 극성 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 어떠한 용매도 사용할 수 있지만, 바람직하게는 양성자성 용매이며, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류를 들 수 있다. 또한, 이들 양성자성 용매와 다른 용매의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 다른 용매로서는, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 함질소계 용매류 등을 들 수 있다.

또한, 이러한 에피머화는 가열하여 실시할 수 있다. 즉, (2R)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-나프틸에틸]아미노}아세토니트릴을 에탄올 중에서 가열처리하면, (2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-나프틸에틸]아미노}아세토니트릴과 (2R)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-나프틸에틸]아미노}아세토니트릴과의 2.9:1의 혼합물이 된다. 이와 같이 하여, 용이하게 목적으로 하는 입체배치를 갖는 광학활성체로 전환할 수 있다.

또한 본원 발명자는, 한쪽의 부분입체이성체가 결정(고형물)으로서 석출하기 쉬운 경우에는, 다른 쪽의 부분입체이성체가 이미 한쪽의 부분입체이성체로 전환됨으로써, 부분입체이성체의 변환과 정석 단리의 공정을 일련의 공정으로서 실시할 수 있는 것은 아닌가라고 생각한다. 즉, 스트레커 반응의 종료 후, 사용한 용매의 용해도를 감소시키기 위해서 반응 혼합물에 물 등을 가한 다음, 가열처리함으로써, 정석과 부분입체이성체의 변환을, 한번에 그리고 연속적으로 실시할 수 있다고 생각한 것이다. 그리고, 이러한 방법에 의해서, 목적하는 부분입체이성체를 고수율로 수득하는 데 성공한 것이다. 즉, 반응 혼합물의 용매의 용해도를 낮춤으로써 한쪽의 부분입체이성체의 석출이 촉진되는 한편, 반응액 중에는 용해도가 높은 다른 쪽의 부분입체이성체가 용존하고 있으며, 이것이 가열에 의해 이미 한쪽의 부분입체이성체로 변환이 진행되며, 생성된 이러한 부분입체이성체는 용해도가 작기 때문에 석출하며, 이러한 석출에 의해서 부분입체이성체로의 전환이 한층 더 진행되는 것이다.

따라서, 이러한 방법을 실시하기 위해서는, 스트레커 반응 종료 후에, 동 반응에서, 사용하는 용매의 용해도를 감소시키는 물질을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 필요하다. 이를 위한 물질로서는, 반응 용매와 혼화되면서, 또한 생성물에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 알코올류, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤 등 물과 혼화되는 용매에 관해서는 물을 들 수 있으며, 물과 혼화되지 않는 용매에 관해서는, 헥산이나 벤젠 등의 탄화수소류를 들 수 있다. 용해도를 저하시키기 위한 용매의 첨가량은, 불필요한 부분입체이성체가 석출되지 않을 정도이면 양호하다.

이러한 공정의 가열 온도는, 석출된 결정이 재용해되어 버리지 않을 정도이며, 보다 낮은 온도이면 양호하다. 예를 들면, 30 내지 60℃ 정도의 가열 온도가 양호하며, 보다 바람직하게는 40 내지 50℃ 정도이다.

화학식 II의 화합물에서, 치환기 R¹이, 예를 들면, 알콕시카보닐기류나 아르알킬옥시카보닐기류, 지방족 또는 방향족 아실기류인 화합물은, 화학식 II의 화합물에서 R¹이 수소원자인 화합물로부터 통상 이루어지는 치환반응에 의해서 용이하게 변환시켜 수득할 수 있다.

공정 B

화합물(Ⅹ)로부터 화합물(ⅩⅠ)로의 공정

화학식 XI의 화합물을 수득하기 위해서는, 화학식 X의 화합물에 대하여, 화학식 VI의 화합물의 존재하에서 시아노화제를 반응시키며, 소위 스트레커 반응을 실시할 수 있다.

화학식 VI

H₂N-R¹

또한, 화학식 X의 화합물 중, n이 2인 화합물은 참고예 2 및 참고예 3에 나타낸 방법으로 수득된다[참조: 일본 특허원 제2001-044405호].

본 반응에서 사용하는 시아노화제는, 시안화수소 또는 시안 화합물을 사용할 수 있다.

시안화수소를 사용하여 반응을 실시할 때, 반응계 외에서 발생시킨 가스상 시안화수소를 도입하는 수법 및 반응계 내에서 직접 시안화수소를 발생시키는 수법 중 어느 것이라도 양호하다. 반응계 내에서 직접 발생시키는 경우는, 시안화칼륨, 시안화나트륨 및 시안화리튬 등의 시안화 알칼리 금속류와, 각종 산성 물질과의 수중에서의 염 교환 반응을 이용할 수 있다. 또한, 상기의 시안화 알칼리 금속류에 아황산수소나트륨 등의 환원제를 가하여 발생시킬 수 있다.

시안 화합물을 사용하여 반응을 실시하는 경우, 아세톤 시안하이드린 등의 시안하이드린 화합물, 트리메틸실릴 시아나이드 등의 유기 시안 화합물 및 디에틸알루미늄 시아나이드 등의 유기 금속 시안 화합물 등을 들 수 있다.

화학식 VI의 화합물로서는, 예를 들면, (R)-또는 (S)-1-페닐에틸아민, (R)-또는 (S)-1-페닐프로필아민, (R)-또는 (S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(1-나프틸)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(4-클로로페닐)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(4-니트로페닐)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸아민,(R)-또는 (S)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸아민, (R)-또는 (S)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸아민 등을 들 수 있다.

본 반응에서 사용하는 용매는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 어떠한 용매도 사용할 수 있다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 함질소계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 사이클로헥산 등의 지방족 탄화수소류, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있다. 또한, 이러한 용매는 혼합 용매로서도 양호하며, 함수 용매로서도 양호하다. 이들 중에서는 함수 알코올이 바람직하다.

본 반응은, 어떠한 경우에도, -20℃ 내지 100℃ 정도의 범위의 온도에서 실시할 수 있으며, 실온 내지 용매의 비점 정도의 온도가 바람직하다.

화합물(XI)로부터 화합물(Ⅱ-ALD)로의 공정

화학식 II-ALD의 화합물을 수득하기 위해서는, 화학식 XI의 화합물에 산화제를 작용시키고, 1급 수산기의 산화를 알데히드의 단계에서 정지시킬 수 있다.

본 반응에서 사용하는 산화제는, 1급 수산기의 산화를 알데히드의 단계에서 정지시킬 수 있는 산화제이면 어떠한 것도 사용할 수 있다. 예를 들면, 콜린즈 시약, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 2-크로메이트(PDC), 데스 마틴, 피리크 디난 등을 들 수 있다. 이들 중에서는, 피리디늄 클로로크로메이트가 바람직하다. 또한, 스웨른(Swern) 산화 등의 1급 하이드록실기를 알데히드로 변환시키는 산화 반응도 사용할 수 있다.

본 반응에서 사용하는 용매는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 어떠한 용매도 사용할 수 있다. 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 함질소계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 사이클로헥산 등의 지방족 탄화수소류, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있다. 이들 중에서는 할로겐화 탄화수소가 바람직하며, 특히 디클로로메탄이 바람직하다.

본 반응은, 산화 반응 조건에 따라 다르지만, -78℃ 내지 용매의 비점 정도의 범위의 온도에서 실시할 수 있다.

화합물(Ⅱ-ALD)로부터 화합물(Ⅱ)로의 공정

화학식 II의 화합물을 수득하기 위해서는, 화학식 II-ALD의 화합물에 대하여 산 촉매의 존재하에서, 원하는 바에 따라 알코올을 첨가하며, 알킬 오르토포르메이트를 작용시켜 아세탈화할 수 있다.

알킬 오르토포르메이트로서는, 알킬 부위가 화학식 II의 화합물의 치환기 R²및 R³에 대응하는 구조인 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, R²및 R³이 메톡시기인 경우에는 메틸, 에톡시기인 경우에는 에틸로 하여 알킬 오르토포르메이트를 선택할수 있다. 알코올을 첨가하는 경우는, 알킬 오르토포르메이트의 알킬과 동일한 알코올을 사용할 수 있으며, 메틸 오르토포르메이트인 경우에는 메틸 알코올, 에틸 오르토포르메이트인 경우에는 에틸 알코올로 하여 선택할 수 있다.

본 반응에서 사용하는 산 촉매는, 유기산 및 무기산 중 어떠한 것이라도 양호하다. 유기산으로서는 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 카복실산류, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등의 설폰산류 등을 들 수 있다. 무기산으로서는 염산, 황산 등을 들 수 있으며, 또한 사염화티타늄, 삼불화붕소 등의 루이스산류도 사용할 수 있다. 이들 중에서, p-톨루엔설폰산이 바람직하다. 산의 양은 촉매량이면 양호하며, 화합물 II-ALD에 대하여 1/10 내지 1/100 mol의 범위이면 양호하다.

본 반응에서 사용하는 용매는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 어떠한 용매도 사용할 수 있다. 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 함질소계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 사이클로헥산 등의 지방족 탄화수소류, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있다.

본 반응은, 어떠한 경우에도 실온 내지 100℃ 정도의 범위의 온도에서 실시할 수 있다.

이상 설명한 화학식 II의 화합물의 제조법은, 치환기 R²및 R³이 동일한 알콕시기인 화합물(II)의 제조에 적합하다. 한편, 치환기 R²및 R³이 다른 알콕시기인 화합물이나, 알킬렌디옥시기의 화합물은, 일단 동일한 알콕시기의 아세탈 화합물을 제조한 후에 아세탈의 교환 반응 등을 이용하여 제조할 수 있다. 또는, 헤미아세탈을 제조하여, 이것을 또 다른 아세탈화제와 반응시켜 수득할 수 있다.

화합물(II)로부터 화합물(III)로의 공정

다음에, 화학식 II의 화합물로부터 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 방법에 관해서 설명한다.

화학식 III

이러한 화합물의 제조는, 화학식 II의 화합물의 시아노기를 환원시킴으로써 실시할 수 있다. 이 환원은, 촉매 존재하, 수소 분위기 중에서 접촉 수소 첨가 반응으로 실시할 수 있으며, R¹에 대하여 불활성이며, 시아노기를 아미노메틸기로 환원시킬 수 있는 것이라면 어떠한 반응도 적용할 수 있다. 접촉 수소 첨가 반응의 촉매로서는, 팔라듐-탄소나, 수산화팔라듐, 라니 니켈, 라니 코발트 등을 들 수 있지만, 특히 라니 니켈 또는 라니 코발트가 바람직하다.

이러한 반응의 용매에는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올,이소프로판올 등의 알코올류, 1,4-디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있다. 이러한 용매는, 알칼리 성분, 예를 들면, 수산화나트륨이나 수산화칼륨 등의 알칼리 수산화물이나 암모니아를 용해시킨 용매로서도 양호하다. 이 경우에 용매는 물과 혼합할 수 있다. 암모니아를 함유하는 용매는, 암모니아 가스를 용해시키거나 암모니아수를 혼합하여 제조할 수 있다.

접촉 수소 첨가의 반응은, 0℃ 내지 50℃의 범위의 온도에서 실시할 수 있지만, 바람직하게는 5℃ 내지 실온 정도이다. 접촉 수소 첨가시의 수소 가스의 압력은, 상압 내지 100기압의 범위이면 양호하다. 또한, 접촉 수소 첨가 반응을 실온 정도에서 실시한 경우에는, 연속적으로 50℃ 내지 180℃ 정도로 가열하여 폐환 반응을 실시할 필요가 있는 경우도 있다.

또한, 화학식 III의 화합물은, 화학식 II의 화합물을 하이드리드 환원시켜 수득할 수 있다. 하이드리드 환원에는, 수소화알루미늄리튬, 수소화 디이소부틸알루미늄, 나트륨 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨을, 통상적으로 실시되는 방법에 따라서 사용할 수 있다.

화합물(Ⅲ)로부터 화합물(Ⅳ)로의 공정

다음에, 화학식 III의 화합물로부터 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법에 관해서 설명한다.

화학식 IV

이러한 화합물의 제조는, 화학식 III의 화합물의 아세탈을 제거하여 화학식 III-ALD의 알데히드체로 유도한 다음 폐환시킬 수 있다.

화학식 III-ALD

이러한 아세탈의 제거는 산 존재하에서 물을 작용시킴으로서 실시할 수 있다. 여기서 사용되는 산은, 유기산 또는 무기산 중 어떠한 것이라도 양호하지만, 염산, 황산, 파라톨루엔설폰산, 아세트산 등을 사용할 수 있다.

아세탈의 제거는 통상적으로는 용매의 존재하에서 실시하지만, 이것은 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 특별히 제한되지 않으며 어떠한 것도 사용 가능하다. 용매로서는, 물 또는 물과 혼화되는 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 물과 혼화되는 용매로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴의 함질소 용매 등을 예시할 수 있다.

이러한 반응은, -50℃ 내지 용매의 비점의 범위에서 실시할 수 있지만, 0℃ 내지 실온 정도의 범위의 온도가 바람직하다.

다음에, 탈아세탈화한 화합물의 폐환인데, 폐환은 중성 또는 염기성 조건하에서 실시할 수 있다. 탈아세탈 후의 반응액을 중화하거나 또는 염기성으로 하더라도 폐환 반응은 진행된다. 또한, 중화 후에 용매 등으로 추출하여 단리한 후에, 탈수제의 존재하에서 실시할 수 있다. 폐환 공정에서 사용할 수 있는 용매는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 특별히 제한 없이 사용할 수 있지만, 예를 들면, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 에테르류, 아미드류, 할로겐화 탄화수소, 그 외에 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트 등을 사용할 수 있다. 폐환 반응은 -50℃ 내지 용매의 비점의 범위에서 실시할 수 있지만, 0℃ 내지 실온 정도의 범위의 온도가 바람직하다.

화합물(Ⅳ)로부터 화합물(Ⅶ)로의 공정

다음에, 화학식 IV의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법에 관해서 설명한다.

화학식 VII

이러한 화합물은, 화학식 IV의 화합물의 접촉적 수소 첨가 또는 하이드리드 환원에 의해서 실시할 수 있다.

접촉적 수소 첨가 반응에서는, 이의 촉매로서 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐, 라니 니켈, 라니 코발트 등을 적용할 수 있지만, 특히 라니 니켈 또는 라니 코발트가 바람직하다. 또한, 하이드리드 환원제로서는, 수소화알루미늄리튬, 수소화 디이소부틸알루미늄, 나트륨 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등의 금속 수소화 알루미늄 화합물이나 금속 수소화붕소 화합물을 들 수 있다. 이들 중에서는 금속 수소화붕소 화합물이 바람직하며, 특히 수소화시아노붕소나트륨이 바람직하다.

이러한 반응의 용매는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 어떠한 것도 사용 가능하지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류를 들 수 있다. 또한, 이러한 용매에 물을 첨가하여 실시할 수 있다.

본 반응은, -50℃ 내지 100℃의 범위의 온도에서 실시할 수 있지만, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 범위이다. 또한, 접촉 수소 첨가시의 수소가스의 압력은, 1기압 내지 100기압의 범위에서 실시할 수 있다.

화합물(Ⅶ)로부터 화합물(Ⅷ)로의 공정

화학식 VIII의 화합물은, 화학식 VII의 화합물의 R¹(수소원자는 제외한다)을 접촉적 가수소분해 등 통상 사용되는 방법을 적용하며, 수소원자로 변환시킴으로서 제조할 수 있다.

화학식 VIII

예를 들면, 접촉적 가수소분해 반응을 이용하는 경우에서는, 촉매로서 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐, 라니 니켈 등을 사용할 수 있지만, 특히 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐이 바람직하다. 이러한 반응의 용매는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 어떠한 것도 사용 가능하지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류를 들 수 있다. 또한, 이들 용매에 물을 첨가하여 실시할 수 있다. 또한, 경우에 따라서는, 아세트산, 염산 등의 산을 첨가하여 실시하는 경우도 있다.

본 반응은, 0℃ 내지 100℃의 범위에서 실시할 수 있지만, 바람직하게는 5℃ 내지 50℃의 범위이다. 또한, 본 반응의 수소 가스의 압력은, 1기압 내지 100기압의 범위이면 양호하지만, 바람직하게는 1기압 내지 50기압의 범위이다.

본 발명의 제조방법으로 수득된 화학식 VIII의 화합물은, 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호 및 제(평)3-95176호에 기재된 방법으로 우수한 항균제로 유도할 수 있다.

화합물(Ⅶ)로부터 화합물(XⅡ)로의 공정

화학식 VII의 화합물로부터 화학식 XII의 화합물의 제법에 관해서 설명한다.

즉, 화학식 VII의 화합물의 피롤리딘환을 구성하는 아미노기에 아실화, 알콕시카보닐화, 아르알킬화 등을 실시할 수 있다. 이러한 반응에 의해서, 아미노기로 치환기를 도입하여 아미노기를 보호할 수 있다. R⁴는 R¹과는 다른 기, 특히 다른 조건하에서 제거할 수 있는 기인 것이 바람직하다.

아실화 반응에 사용하는 아실화제로서는, 산 무수물이나 산 할로겐화물을 들 수 있으며, 산 무수물로서는, 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산, 무수 페닐아세트산, 무수 프로피온산, 무수 벤조산 등을 예시할 수 있으며, 산 할로겐화물로서는, 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 프로피오닐 클로라이드, 벤조일 클로라이드 등을 예시할 수 있다. 또한, 알콕시카보닐화 반응제로서는 디-3급-부틸 디카보네이트 등을 들 수 있으며, 아르알킬옥시카보닐화 반응제로서는 벤질옥시카보닐 클로라이드 등을 들 수 있으며, 아르알킬화 반응제로서는 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 등을 들 수 있다.

보호기를 도입하기 위한 반응제의 사용량은 화합물(VⅡ)에 대하여 1당량 내지 매우 과량의 범위이면 양호하며, 적합하게는 1당량 내지 2당량의 범위이며, 또한, 1당량 이상의 트리에틸아민, 피리딘 등의 3급 아민이나 함질소 헤테로사이클릭 화합물을 병용하는 것이 바람직하다.

본 반응에서 사용되는 용매는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 어떠한 용매도 사용할 수 있으며, 예를 들면, 방향족 탄화수소계, 지방족 탄화수소계, 에테르계, 아미드계, 할로겐화 탄화수소계, 그 외에 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트 등을 사용할 수 있다.

본 반응은, -50 내지 100℃ 정도의 온도에서 실시할 수 있지만, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온의 범위이다.

화합물(XⅡ)로부터 화합물(XⅡ-a)로의 공정

다음에, 화학식 XII-a의 화합물의 제법에 관해서 설명한다.

이러한 화합물은, 화학식 XII의 화합물을 접촉적 가수소분해 등으로 R¹을 제거함으로서 제조할 수 있다.

접촉적 가수소분해 반응을 이용하는 경우에서는, 이의 촉매로서 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐, 라니 니켈 등을 사용할 수 있지만, 특히 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐이 바람직하다.

이러한 반응에서 사용하는 용매는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 어떠한 것도 사용 가능하다. 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류를 들 수 있다. 또한, 이들 용매에 물을 첨가하여 실시할 수 있다. 또한, 경우에 따라서는, 아세트산, 염산 등의 산을 첨가하여 실시하는 경우도 있다.

본 반응은, 0인 내지 100℃의 범위에서 실시할 수 있지만, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점 정도의 범위이다. 또한, 본 반응은 수소 가스 분위기하에서 실시하지만, 이의 압력은 1기압 내지 100기압의 범위이면 양호하며, 바람직하게는 1기압 내지 50기압의 범위이다.

화합물(XⅡ-a)로부터 화합물(XⅢ)로의 공정

다음에, 화학식 XIII의 화합물을 제조하는 방법에 관해서 설명한다.

이러한 화합물은, 화학식 XII-a의 화합물의 1급 아미노기를 통상 사용되는 치환 반응으로 알콕시카보닐기류나 아르알킬옥시카보닐기류, 지방족 또는 방향족 아실기류로 변환시켜 수득할 수 있다. 이 때, R⁵는 R⁴와 다른 기, 특히 다른 반응 조건에 의해서 제거되는 기인 것이 바람직하다.

알콕시카보닐화 반응제로서는 디-3급-부틸 디카보네이트 등을 들 수 있으며, 아르알킬옥시카보닐화 반응제로서는 벤질옥시카보닐 클로라이드 등을 들 수 있으며, 아실화제로서는 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산, 무수 페닐아세트산, 무수 프로피온산, 무수 벤조산, 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 프로피오닐 클로라이드, 벤조일 클로라이드 등을 들 수 있으며, 아르알킬화 반응제로서는 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 등을 들 수 있다.

반응제의 사용량은 화합물(XII-a)에 대하여 1당량 내지 매우 과량의 범위이면 양호하며, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등의 3급 아민이나 함질소 헤테로사이클릭 화합물을 병용하는 것이 바람직하다.

본 반응에서는 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 어떠한 용매도 사용할 수 있으며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 함질소계 용매류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매 등을 들 수 있다. 또한 이러한 용매는, 필요에 따라서 함수 용매로서 사용된다.

본 반응은, -20℃ 내지 100℃ 정도의 온도에서 실시되며, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점의 온도이다.

화합물(XⅢ)로부터 화합물(XⅣ)로의 공정

다음에, 화학식 XIV의 화합물을 제조하는 방법에 관해서 설명한다.

이러한 화합물은, 화학식 XIII의 화합물로부터 R⁴를 탈보호하여 수득할 수 있다.예를 들면, R⁴가 아실기나 알콕시카보닐기인 경우에는, 가수분해로, 아르알킬기나 아르알킬옥시카보닐기인 경우에는, 가수소분해로 탈보호를 실시할 수 있다.

탈보호 반응에 사용하는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 어떠한 것도 사용 가능하며, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 함질소계 용매류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매 등을 사용할 수 있다. 또한, 이러한 용매는, 필요에 따라서 함수용매로서 사용된다. 물과 혼화하는 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 함질소계 용매류 등을 들 수 있다.

이러한 반응은, -50℃ 내지 100℃의 범위에서 실시할 수 있지만, 0℃ 내지 용매의 비점 정도의 범위의 온도가 바람직하다.

여기서 수득된 화학식 XIV의 화합물은, 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호 및 제(평)3-95176호에 기재된 방법으로 우수한 항균제로 유도할 수 있다.

이하에, 본원 발명의 화합물에 관해서 설명한다.

화학식 I의 화합물은 n이 2 내지 5의 정수를 나타낸다.

화학식 I

치환기 R²및 R³은 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시기이거나, 이들이 함께 메틸렌디옥시기 또는 폴리메틸렌디옥시기(알킬렌디옥시기)가 될 수 있다. 치환기 R²및 R³이 알콕시기인 경우, 양자는 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 직쇄상 또는 측쇄상 중 어떠한 것이라도 양호하다. R²및 R³으로서는, 알콕시기인 것이 바람직하며, 메톡시기, 에톡시기 및 프로폭시기가 양호하다. 또한, 이들 중에서는 에톡시기가 가장 바람직하다. 또한, 제조의 간편함의 측면에서도 양자가 에톡시기인 것이 바람직하다.

화학식 I의 화합물은, gem-디알데히드 화합물의 한쪽의 알데히드기를 선택적으로 아세탈화한 구조의 화합물이며, 본 발명의 특징 중 하나는 디알데히드 화합물에서의 한쪽의 알데히드기의 선택적인 아세탈화를 달성할 수 있으며, 모노아세탈 화합물(디알데히드 화합물에서 한쪽의 알데히드기가 아세탈화된 화합물을 의미한다)을 용이하게 수득할 수 있는 데 있다.

본 발명의 화학식 II의 화합물은 n이 2 내지 5인 정수를 나타낸다.

화학식 II

치환기 R¹은 수소원자이거나 화학식의 치환기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타낸다.

치환기 R¹이 화학식의 기인 경우, 이러한 기는 화학식 II의 화합물의 시아노기를 아미노메틸기로 변환시키는 반응에서도 변화하지 않으며, 또한, 아미노기를 보호할 수 있는 것이라면 어떠한 것이라도 양호하다.

치환기 R¹과 관련하여, 화학식 II의 화합물이 부분입체이성체가 존재하는 구조의 화합물인 편이, 필요한 입체배치의 이성체를 수득하는 데 바람직하다는 것을 본원 발명자는 밝혀냈다. 화학식 II의 화합물은, 아미노기가 결합하는 탄소원자가 부제탄소이기 때문에, 치환기 R¹이 부제탄소를 포함하는 치환기인 경우에는, 화학식 II의 화합물은 부분입체이성체가 존재하게 된다. 그리고, 부분입체이성체인 화학식 II의 화합물을 제조할 때에는, 생성되는 2종의 부분입체이성체의 생성 비율에 편향이 발생하며 한쪽의 부분입체이성체가 다른 쪽보다도 우위로 수득되는 것을 본원 발명자는 밝혀낸 것이다. 이 경우에 있어서, 어느 쪽의 부분입체이성체가 우위가 되는가는 치환기 R¹의 입체구조에 의해서 조절이 가능하며, 즉 치환기 R¹의 구조를 바꾸어 원하는 부분입체이성체를 우위로 생성시킬 수 있다.

또한, 상기의 화학식 II의 화합물의 부분입체이성체 혼합물은, 가열처리함으로써, 부분입체이성체의 존재 비율이 변화하는 것으로 밝혀졌다. 즉, 가열처리에 의해서 한쪽의 부분입체이성체의 에피머화가 발생하며, 다른 쪽의 부분입체이성체로의 변환이 일어나며, 한쪽의 부분입체이성체의 비율이 증가된 혼합물을 수득할 수 있는 것도 본원 발명자는 밝혀낸 것이다. 상기와 마찬가지로, 이 경우에도 어느 쪽의 부분입체이성체가 우위가 되는가는 치환기 R¹의 구조를 바꿈으로써 조절할 수 있는 것이다. 즉, 이러한 특성을 이용하면, 불필요한 입체배치의 화합물도 필요한 입체배치의 화합물로 변환시킬 수 있으며, 필요한 입체배치의 이성체를 효율적으로 취득할 수 있는 것이다. 이상으로부터, 치환기 R¹으로서는, R^a, R^b및 R^c가 각각 다른 것이 바람직하다.

구체적으로는, R^a, R^b및 R^c로서는, 수소원자, 메틸기, 에틸기, 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-클로로페닐기, 4-니트로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,4-디니트로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 3,5-디니트로페닐기 및 나프틸기 등을 들 수 있다.

또한, 아릴기상의 치환기인, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기의 구체예로서는, 메틸기, 메톡시기, 니트로기 및 염소 원자를 들 수 있지만, 아릴기상에는 이들의 1종 또는 2종 이상이, 1 또는 2 이상 치환될 수 있다.

R^a, R^b및 R^c가 서로 다른 치환기 R¹으로서는, (R)-1-페닐에틸기, (S)-1-페닐에틸기, (R)-1-페닐프로필기, (S)-1-페닐프로필기, (R)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸기, (S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸기, (R)-1-(1-나프틸)에틸기, (S)-1-(1-나프틸)에틸기, (R)-1-(4-메톡시페닐)에틸기, (S)-1-(4-메톡시페닐)에틸기, (R)-1-(4-클로로페닐)에틸기, (S)-1-(4-클로로페닐)에틸기, (R)-1-(4-니트로페닐)에틸기, (S)-1-(4-니트로페닐)에틸기, (R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸기, (S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸기, (R)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸기, (S)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸기, (R)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸기, (S)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸기, (R)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸기 또는 (S)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸기를 들 수 있다. 이들 중에서 특히 바람직한 것으로서, (R)-1-페닐에틸기 또는 (S)-1-페닐에틸기를 들 수 있다.

치환기 R¹은 아미노기의 보호기일 수 있으며, 이 경우, 화학식 II의 화합물의 시아노기를 아미노메틸기로 변환시키는 반응에서도 변화하지 않는 것이라면 양호하다. 이러한 아미노기의 보호기로서는, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐기류, 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 치환기를 가질 수 있는 아르알킬옥시카보닐기류; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 치환기를 가질 수 있는 지방족 또는 방향족 아실기류; 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 치환기를 가질 수 있는 아르알킬기;를 들 수 있다.

이들 보호기 중에서는, 제조상의 간편함의 측면에서 아르알킬기류가 바람직하다. 또한 아르알킬기 중에서도 벤질기가 바람직하다. 이러한 벤질기의 페닐기는 또한 치환기를 가질 수 있으며, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상의 기가 1개 이상 치환될 수 있다. 구체적으로는, 벤질기 외에는 4-메톡시벤질기, 4-클로로벤질기, 4-니트로벤질기, 2,4-디클로로벤질기, 2,4-디니트로벤질기, 3,5-디클로로벤질기, 3,5-디니트로벤질기 등을 들 수 있다.

화학식 II의 화합물 중, 아미노기가 바람직한 입체배치인 화합물은, 화학식로 나타낸 화합물이다.

화학식 II의 화합물이 산 부가염인 경우에는, 염을 형성하는 산은 화합물 자체의 안정성에 영향이 없는 것이라면 특별히 제한은 없다. 이러한 산으로서는 무기산이나 유기산 중 어떠한 것이라도 양호하다. 무기산과의 염으로서는, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등을 들 수 있으며, 한편, 유기산과의 염으로서는, 카복실산 화합물이나 설폰산 화합물과의 염을 들 수 있다. 카복실산염으로서는, 아세테이트, 푸마레이트, 락테이트 등을 들 수 있으며, 설포네이트로서는, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등을 들 수 있다. 이러한 염은 또한 수화물이 될 수 있다. 또한, 염의 형성에 관해서는 이하의 화합물에 관해서도 동일하게 생각하면 양호하다.

화학식 II의 화합물을 산 처리 등으로 탈아세탈화 하면, 화학식 II-ALD의 알데히드 화합물이 된다.

화학식 II-ALD

본 발명의 화학식 III의 화합물에 관해서 설명한다.

화학식 III

위의 화학식 III에서, n, 치환기 R¹, R²및 R³은 화학식 II의 화합물에 관해서 상기에서 설명한 바와 동일하다. 본 화합물은, 화학식 II의 화합물인 시아노기를 환원시켜 수득할 수 있다. 이러한 화합물의 아미노기의 입체배치는, 화학식이 바람직하다. 또한, 이 화합물을 상기와 동일하게 탈아세탈화함으로서 화학식 III-ALDD의 알데히드 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 III-ALD

본 발명의 화학식 IV의 화합물에 관해서 설명한다.

화학식 IV

위의 화학식 IV에서, n 및 치환기 R¹은 이미 설명한 바와 동일하다. 또한, 아미노기의 입체배치는 화학식의 배치인 것이 바람직하다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물의 아세탈을 알데히드로 변환시킨 화합물을 폐환시킴으로써 수득할 수 있다.

이러한 화학식 IV의 화합물의 이미노 부분을 환원함으로써 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 VII

이 화합물에 있어서도, 화학식 VII의 n 및 치환기 R¹은 이미 설명한 바와 동일하다. 이러한 화합물의 아미노기의 입체배치도 이미 설명한 바와 같이, 화학식이 바람직하다.

이러한 화학식 VII의 화합물의 치환기 R¹(수소원자는 제외한다)을, 통상 실시되는 방법으로 수소원자로 변환시킴으로써 목적한 화학식 VIII의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 VIII

다음에, 화학식 XI의 화합물에 관해서 설명한다.

화학식 XI

n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다. 치환기 R¹은 수소원자이거나 화학식의 치환기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타낸다.

치환기 R¹이 화학식의 기인 경우, 이 기는 화학식 XI의 화합물인 시아노기를 아미노메틸기로 변환시키는 반응에서도 변화하지 않으며, 또한 아미노기를 보호할 수 있는 것이라면 어떠한 것이라도 양호하다.

치환기 R¹과 관련하여, 화학식 XI의 화합물이 부분입체이성체가 존재하는 구조의 화합물인 편이, 필요한 입체배치의 변이체를 수득하는 데 바람직하다. 화학식 XI의 화합물은, 아미노기가 결합하는 탄소원자가 부제탄소이기 때문에, 치환기 R¹이 부제탄소를 포함하는 치환기인 경우에는 화학식 XI의 화합물은 부분입체이성체가 존재하게 된다. 그리고, 부분입체이성체인 화학식 XI의 화합물을 제조할 때에는, 생성되는 2종의 부분입체이성체의 생성 비율에 편향이 발생하며, 한쪽의 부분입체이성체가 다른 쪽보다도 우위로 수득된다. 이러한 경우에서, 어떠한 부분입체이성체가 우위가 되는가는 치환기 R¹의 입체구조에 의해서 조절이 가능하며, 즉, 치환기 R¹의 구조를 바꾸어 원하는 부분입체이성체를 우위로 생성시키는 것이 가능하다.

따라서, 치환기 R¹으로서는, R^a, R^b및 R^c가 각각 상이한 것이 바람직하다.

R^a, R^b및 R^c가 서로 다른 치환기 R¹으로서는, (R)-1-페닐에틸기, (S)-1-페닐에틸기, (R)-1-페닐프로필기, (S)-1-페닐프로필기, (R)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸기, (S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸기, (R)-1-(1-나프틸)에틸기, (S)-1-(1-나프틸)에틸기, (R)-1-(4-메톡시페닐)에틸기, (S)-1-(4-메톡시페닐)에틸기, (R)-1-(4-클로로페닐)에틸기, (S)-1-(4-클로로페닐)에틸기, (R)-1-(4-니트로페닐)에틸기, (S)-1-(4-니트로페닐)에틸기, (R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸기, (S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸기, (R)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸기, (S)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸기, (R)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸기, (S)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸기, (R)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸기 또는 (S)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸기를 들 수 있다. 이들 중에서, 특히 바람직한 것으로서, (R)-1-페닐에틸기 또는 (S)-1-페닐에틸기를 들 수 있다.

치환기 R¹은 상기 이외의 아미노기의 보호기일 수 있으며, 이 경우, 화학식 XI의 화합물의 시아노기를 아미노메틸기로 변환시키는 반응에서도 변화하지 않는 것이라면 양호하다. 이러한 아미노기의 보호기로서는, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐기류, 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 치환기를 가질 수 있는 아르알킬옥시카보닐기류; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 치환기를 가질 수 있는, 지방족 또는 방향족 아실기류; 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 치환기를 가질 수 있는 아르알킬기를 들수 있다.

이들 보호기 중에서는, 제조상 간편함의 측면에서 아르알킬기류가 바람직하다. 또한, 아르알킬기 중에서도 벤질기가 바람직하다. 이러한 벤질기의 페닐기는 또한 치환기를 가질 수 있으며, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상의 기가 1개 이상 치환될 수 있다. 구체적으로는, 벤질기 외에는 4-메톡시벤질기, 4-클로로벤질기, 4-니트로벤질기, 2,4-디클로로벤질기, 2,4-디니트로벤질기, 3,5-디클로로벤질기, 3,5-디니트로벤질기 등을 들 수 있다.

화학식 XI의 화합물 중, 아미노기가 바람직한 입체배치인 화합물은, 화학식의 화합물이다.

화학식 XI의 화합물은 산 부가염일 수 있지만, 염을 형성하는 산은 화합물 자체의 안정성에 영향이 없는 것이라면 특별히 제한은 없다. 이러한 산으로서는 무기산이나 유기산 중 어떠한 것이라도 양호하다. 무기산과의 염으로서는, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등을 들 수 있으며, 한편, 유기산과의 염으로서는, 카복실산 화합물이나 설폰산 화합물과의 염을 들 수 있다. 카복실산염으로서는, 아세테이트, 푸마레이트, 락트테이트 등을 들 수 있으며, 설포네이트로서는 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등을 들 수 있다. 이러한 염은 또한 수화물이 될 수 있다. 또한, 염의 형성에 관해서는 이하의 화합물에 관해서도 동일하게 생각할 수 있다.

화학식 II-ALD의 화합물에 있어서, n 및 치환기 R¹, 더욱 바람직한 입체배치에 관해서는 화학식 XI의 화합물과 동일하게 생각할 수 있다.

화학식 VII의 화합물은, 아미노기의 보호기를 다른 보호기로 변환시킨 화학식 XII의 화합물로 변환시킴으로서, 더욱 많은 치환반응을 실시할 수 있어 유용하다. 화학식 XII의 화합물은 n이 2 내지 5의 정수이다.

화학식 XII

R¹은 화학식 II의 화합물에 관해서 설명한 것과 동일한 것이면 양호하다. R⁴는, R¹의 탈보호 반응에서도 변화하지 않으며, 아미노기를 보호할 수 있는 것이라면, 어떠한 것이라도 양호하다. 또한, R⁴와 R¹은 다른 기(보호기)이며, 특히 이들을 제거하는 반응조건이 다른 기인 조합이 양호하다.

R⁴로서는, 예를 들면, 지방족 또는 방향족 아실기, 알콕시카보닐기, 아르알킬옥시카보닐기, 아르알킬기 등을 들 수 있다. 또한, 아실기로서는, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로파노일기, 부틸로일기, 벤조일기, 플루오로아세틸기, 디플루오로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기 등을 들 수 있으며, 알콕시카보닐기로서는, 예를 들면, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 3급-부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등을 들 수 있으며, 아르알킬옥시카보닐기로서는, 예를 들면, 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등을 들 수 있으며, 아르알킬기로서는, 예를 들면, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등을 들 수 있다.

화학식 XII-a의 화합물은 n이 2 내지 5인 정수이고, R⁴는 화학식 XII의 화합물에 관해서 설명한 것과 동일한 기이면 양호하다.

화학식 XII-a

화학식 XIII의 화합물은 n이 2 내지 5인 정수를 나타낸다.

화학식 XIII

R⁴는 화학식 XII의 화합물에 관해서 설명한 것과 동일한 것이면 양호하다. R⁵는, R⁴의 탈보호 반응에서도 변화하지 않으며, 아미노기를 보호할 수 있는 것이라면, 어떠한 것이라도 양호하다.

R⁵로서는, 예를 들면, 지방족 또는 방향족 아실기, 알콕시카보닐기, 아르알킬옥시카보닐기, 아르알킬기 등을 들 수 있다. 또한, 아실기로서는, 예를 들면,포르밀기, 아세틸기, 프로파노일기, 부틸로일기, 벤조일기, 플루오로아세틸기, 디플루오로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기 등을 들 수 있으며, 알콕시카보닐기로서는, 예를 들면, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 3급-부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등을 들 수 있으며, 아르알킬옥시카보닐기로서는, 예를 들면, 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등을 들 수 있으며, 아르알킬기로서는, 예를 들면, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등을 들 수 있다.

이상의 화합물의 바람직한 입체배치의 화합물을 이하에 나타낸다.

;;

본 발명에서 바람직한 화합물은 n이 2인 화합물이며, 이들을 다음에 나타낸다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

다음에, 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것이 아니다.

[실시예 1]1-(디에톡시메틸)사이클로프로판 카보알데히드(모노아세탈체)

1,1-사이클로프로판 디카보알데히드(49mg, 0.5mmol)를 톨루엔(0.5ml)에 용해시키고, 빙냉 교반하에, p-톨루엔설포네이트 1수화물(1.9mg, 0.01mmol), 에틸 오르토포르메이트(74mg, 0.5mmol) 및 에탄올(23mg, 0.5mmol)을 순차적으로 가하며, 실온으로 1시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 식염수의 순차로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과한 후, 감압 증류 제거하여, 무색 오일(67.9mg, 78.9%)을 수득한다. 모노아세탈체와 디아세탈체의 비율은,¹H-NMR의 적분비로 약 40:1이다.

¹H-NMR (C₆D₆) δ: 0.87-1.08 (m, 4H), 1.01 (t, J=6.9Hz, 6H), 3.25 (q, J=6.9Hz, 1H), 3.29 (q, J=6.9Hz, 1H), 3.45 (q, J=6.9Hz, 1H), 3.48 (q, J=6.9Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 9.29 (s, 1H).

참고:1,1-비스(디에톡시메틸)사이클로프로판(디아세탈체)

¹H-NMR (C₆D₆) δ: 0.91 (s, 4H), 1.10 (t, J=6.9Hz, 12H), 3.39 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.42 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.61 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.64 (q, J=6.9Hz, 2H), 4.93 (s, 1H).

[실시예 2]1-(디에톡시메틸)사이클로프로판 카보알데히드

1,1-사이클로프로판 디카보알데히드(30g, 306mmol)를 톨루엔(260ml)에 용해시키고, 20℃에서 교반한다. 이 용액에 p-톨루엔설포네이트 1수화물(153mg, 0.77mml)의 톨루엔(10ml)용액을 적가하며, 내부 온도 5℃ 이하까지 냉각시킨다. 이어서, 에틸 오르토포르메이트(49.7g, 335mmol)의 톨루엔(30ml)용액을 천천히 적가한다. 적가 종료 후, 계속해서 빙욕(氷浴) 중에서 1시간 동안 교반한다. 내부 온도를 25℃까지 승온시키며, 다시 1시간 동안 교반한다. 반응 종료를 확인한 후, 내부 온도를 15℃로 조정하고, 2mol/1-NaOH(3.75ml)를 가하여 1시간 동안 교반한다. 물(50ml)을 가하여 분액 추출한 다음, 톨루엔을 감압 증류 제거하고, 무색 오일(55.8g, 정량적)을 수득한다. 모노아세탈체와 디아세탈체의 비율은, 95% 이상이 모노아세탈체이다. 기기 데이터는 실시예 1에 나타낸 것과 동일하다.

[실시예 3]1-(디에톡시메틸)사이클로프로판 카보알데히드

1,1-사이클로프로판 디카보알데히드(200mg, 2.04mmol)를 에탄올(2.0ml)에 용해시키고, 무수 황산마그네슘(246mg, 2.04mmol) 및 p-톨루엔설포네이트 1수화물(19.4mg, 0.1mml)을 가하여, 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 시점에서, 가스 크로마토그래피로 반응 혼합물을 체크한 바, 모노아세탈체와 디아세탈체의 비율은 약 90:10이다. 기기 데이터는 실시예 1에 나타낸 것과 동일하다.

[실시예 4]1-(디에톡시메틸)사이클로프로판 카보알데히드

1,1-사이클로프로판 디카보알데히드(200mg, 2.04mmol)를 에탄올(2.0ml)에 용해시키고, 에틸 오르토포르메이트(59.0mg, 0.41mmol) 및 p-톨루엔설포네이트 1수화물(19.4mg, 0.1mml)을 가하여, 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 시점에서, 가스 크로마토그래피로 반응 혼합물을 체크한 바, 모노아세탈체와 디아세탈체의 비율은 약 90:10이다. 기기 데이터는 실시예 1에 나타낸 것과 동일하다.

[실시예 5]2-(벤질아미노)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]아세토니트릴

1,1-사이클로프로판 디카보알데히드(2.94g, 30mmol)를 톨루엔(30ml)에 용해하고, 빙냉 교반하, p-톨루엔설포네이트 1수화물(5.7mg, 0.03mmol)의 에탄올(138mg, 3.0mmol) 용액을 가하며, 이어서 에틸 오르토포르메이트(4.67g, 31.5mmol)를 가하여, 외부 온도 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액(3ml)을 가한 다음, 빙냉 교반하에, 벤질 아민(3.54g, 33mmol)을 가하여, 동온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 시안화칼륨(2.15g, 33mmol) 및 아황산수소나트륨(4.69g, 45mmol)을 순차적으로 가한 다음, 물(30ml)을 가하여, 실온에서 13시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하며, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 식염수의 순차로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과한 후, 감압 증류 제거한다. 수득된 담황색 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 150g, 헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 처리하여 표제 화합물(6.16g, 71.2%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (C₆D₆) δ: 0.33-1.00 (m, 4H), 0.97 (t, J=6.9Hz, 6H), 3.10-3.29 (m, 2H), 3.31-3.47 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.61 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.83 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 7.09-7.27 (m, 5H).

FABMS(m/z); 289(M⁺+H), 2443, 217

[실시예 6](2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴

1,1-사이클로프로판 디카보알데히드(1.96g, 20mmol)를 톨루엔(20ml)에 용해시키고, 빙냉 교반하, p-톨루엔설포네이트 1수화물(19.2mg, 0.1mmol)의 에탄올(276mg, 6.0mmol) 용액을 가하며, 이어서 에틸 오르토포르메이트(3.11g, 21mmol)를 가하고, 외부 온도 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액(0.3ml)을 가한 다음, 빙냉 교반하 (S)-1-페닐에틸아민(2.67g, 22mmol)을 가한 후, 동온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 시안화칼륨(1.43g, 22mmol) 및 아황산수소나트륨(3.12g, 30mmol)을 순차적으로 가한 다음, 물(20ml)을 가하여, 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하며, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 식염수의 순차로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과한 후, 감압 증류 제거한다. 수득된 황색 오일(6.23g)을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔100g, 헥산: 에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)로 처리하며, 표제 화합물과 이의 부분입체이성체인 (2R)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴의 혼합물(3.86g, 63.9%)을 무색 결정으로서 수득한다. 2종의 부분입체이성체의 생성비는¹H-NMR의 적분비로 2:1이다(표제 화합물이 주생성물이다).

¹H-NMR (C₆D₆) δ: 0.14-0.60 (m, 4H), 0.88-1.05 (m, 6H), 1.14 (d, J=6.4Hz, 3H ×2/3), 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H ×1/3), 3.07-3.50 (m, 4H), 3.17 (s,1H ×2/3), 3.59 (s, 1H ×1/3), 4.01-4.13 (m, 1H), 4.61 (s, 1H ×1/3), 4.79 (s, 1H ×2/3), 7.05-7.34 (m, 5H).

FABMS(m/z); 303(M⁺+H), 257, 230, 105

[실시예 7](2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-나프틸에틸]아미노}아세토니트릴

1,1-사이클로프로판 디카보알데히드(294mg, 3.0mmol)를 톨루엔(3.0ml)에 용해시키고, 빙냉 교반하에, p-톨루엔설포네이트 1수화물(2.9mg, 0.015mmol)의 에탄올(41.5mg, 0.9mmol) 용액을 가하며, 이어서 에틸 오르토포르메이트(467mg, 3.2mmol)를 가하여, 외부 온도 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액(0.3ml)을 가한 후, 빙냉 교반하에 (S)-1-나프틸에틸아민(565mg, 3.3mmol)을 가한 후, 동온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 시안화칼륨(215mg, 3.3mmol) 및 아황산수소나트륨

(469mg, 4.5mmol)을 순차적으로 가한 후, 물(3.0ml)을 가하여, 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 식염수의 순차로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과한후, 감압 증류 제거한다. 수득된 황색 오일(1.19g)을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 36g, 헥산: 에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)로 처리하고, 표제 화합물과 이의 부분입체이성체인 (2R)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-나프틸에틸]아미노}아세토니트릴의 혼합물(732mg, 69.2%)을 무색 오일로서 수득한다. 2종의 부분입체이성체의 생성비는¹H-NMR의 적분비로 1.6:1이다(표제 화합물이 주생성물이다).

¹H-NMR (C₆D₆) δ: 0.14-0.97 (m, 4H), 0.89-1.04 (m, 6H), 1.33 (d, J=6.6Hz, 3H ×1.6/2.6), 1.34 (d, J=6.6Hz, 3H ×1.0/2.6), 3.06-3.50 (m, 4H), 3.18 (s, 1H ×1.6/2.6), 3.67 (s, 1H ×1.0/2.6), 4.59 (s, 1H ×1.0/2.6), 4.83 (s, 1H ×1.6/2.6), 4.93-4.97 (m, 1H), 7.24-8.42 (m, 7H).

FABMS(m/z); 353(M⁺+H), 307, 280, 155

[실시예 8](2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2{[(1S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸]아미노}아세토니트릴

1,1-사이클로프로판 디카보알데히드(294mg, 3.0mmol)를 톨루엔(3.0ml)에 용해시키고, 빙냉 교반하에, p-톨루엔설포네이트 1수화물(2.9mg, 0.015mmol)의 에탄올(41.5mg, 0.9mmol) 용액을 가하며, 이어서 에틸 오르토포르메이트(467mg, 3.2mmol)를 가하여, 외부온도 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액(0.3ml)을 가한 후, 빙냉 교반하 (S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민(697mg, 3.3mmol)을 가한 후, 동온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 시안화칼륨(215mg, 3.3mmol) 및 아황산수소나트륨(469mg,4.5mmol)을 순차적으로 가한 다음, 물(3.0ml)을 가하여, 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하며, 에틸 아세테이트로 추출한다.

유기층을 물 및 포화 식염수의 순차로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과한 후, 감압 증류 제거한다. 수득된 황색 오일(1.22g)을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 36g, 헥산: 에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)로 처리하며, 표제 화합물과 이의 부분입체이성체인 (2R)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐

-2-(p-톨릴)에틸]아미노}아세토니트릴의 혼합물(715mg, 60.7%)을 무색 오일로서 수득한다. 2종의 부분입체이성체의 생성비는¹H-NMR의 적분비로 2.2:1이다(표제 화합물이 주생성물이다).

¹H-NMR (C₆D₆) δ: 0.03-0.54 (m, 4H), 0.85-1.04 (m, 6H), 2.06 (s, 3H ×1.0/3.2), 2.08 (s, 3H ×2.2/3.2), 2.73-2.92 (m, 2H), 3.03-4.63 (m, 4H 및 1H), 4.18 (m, 1H ×1.0/3.2), 4.39 (m, 1H ×2.2/3.2), 4.46 (s, 1H ×1.0/3.2), 4.76 (s, 1H ×2.2/3.2), 6.90-7.39 (m, 9H).

FABMS(m/z); 393(M⁺+H), 347, 320, 195

[실시예 9](2R)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴의 에피머화

표제 화합물과 이의 부분입체이성체인 (2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴의 혼합물(16mg, 혼합비= 1:1.8, (2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴이 주성분)에 무수 에탄올(1.Oml)을 가하고, 아르곤 기류하 60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 반응액을 감압 농축시킨다. 수득된 무색 결정(16mg)의 부분입체이성체 혼합비는¹H-NMR의 적분비로 3.4:1이다((2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴이 주성분).

[실시예 10](2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴의 정제

(2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴과 (2R)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴의 부분입체이성체 혼합물(300mg, 부분입체이성체 비=2:1, 표제 화합물이 주성분)에 무수 에탄올(1.5ml)을 가하며, 아르곤 기류하, 60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 방랭(放冷)하며, 또한 빙냉하에서 1시간 동안 교반한다. 석출한 결정을 여과하며, 표제 화합물(제1 결정 200mg, 66.6%)을 무색 침상 결정으로서 수득한다. 또한, 모액을 감압하에 농축시켜 수득한 결정성 잔사(93mg)를 상기와 동일하게 조작하며, 표제 화합물(제2 결정 37mg, 12.4%)을 무색 침상 결정으로서 수득한다. 수득된 결정의 광학 순도는 HPLC 분석으로 99%de이다.

융점 (EtOH); 96-97℃

¹H-NMR (C₆D₆) δ: 0.14-0.60 (m, 4H), 0.93 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.00 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.6Hz, 3H), 3.07-3.31 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.36-3.50 (m, 2H), 4.12 (q, J=6.6Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 7.05-7.34 (m, 5H).

FABMS(m/z); 303(M⁺+H), 257, 230, 105

(HPLC 조건)

칼럼; CHIRALCEL-OJ(4.6mmΦ×250mm)

이동상; 헥산: 이소프로판올=98:2

유속; 0.5ml/min

온도; 실온

검출; UV 254nm

유지시간; (S)형:9.4분, (R)형:10.4분

수득된 화합물의 분석결과; 9.4분:> 99%((S, S)형)

10.4분:<1%((R, S)형)

[실시예 11](2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴

1-(디에톡시메틸)사이클로프로판 카보알데히드(30.0g, 306mmol)를에탄올(240ml)에 용해시키고, 0℃에서 30분 동안 교반한다. (S)-페닐에틸아민(43.5ml, 336mmol)을 적가하여 40℃로 승온한다. 동온에서 30분 동안 교반한 다음, 아세톤 시안하이드린(33.4ml, 367mmol)을 적가하여, 동온에서 30분 동안 교반한다. 반응 종료시, 표제 화합물과 이의 부분입체이성체인 (2R)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴의 비율은 HPLC 분석으로 77:23(54%de)이다(표제 화합물이 주생성물). 이어서, 40℃에서 물(240ml)을 적가하며, 온도를 40℃로 유지한 채로 3시간 동안 교반한다. 반응액을 20℃까지 냉각시키고, 물(30ml)을 가하여 20℃에서 14시간 동안 교반한다. 또한, 0℃로 냉각시켜 3시간 동안 교반한다. 석출한 결정을 여과하며, 표제 화합물(86.2g, 93%)을 무색 침상 결정으로서 수득한다. 수득된 결정의 광학 순도는 HPLC 분석으로 99%de이다.

생성물의 기기 데이터는 실시예 6의 기재와 동일하다.

[실시예 12](2R)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-나프틸에틸]아미노}아세토니트릴의 에피머화

표제 화합물과 (2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-나프틸에틸]아미노}아세토니트릴의 혼합물(3Omg, 부분입체이성체 비=1O:1, 표제 화합물이 주성분)에 무수 에탄올(1.0ml)을 가하여, 아르곤 기류하, 외부온도 60℃에서 1시간 동안 가열 교반한 다음, 반응액을 감압 농축시킨다. 수득된 무색 오일(28mg)의 부분입체이성체 혼합비는,¹H-NMR의 적분비로 2.9:1이다((2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-나프틸에틸]아미노}아세토니트릴이 주성분).

[실시예 13]N-{2-아미노-(1S)-1-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]에틸}-N-[(1S)-1-페닐에틸]아민

(2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴(150mg, 0.496mmol)을 에탄올(9.0ml)에 용해시키고, 5mol/l-수산화나트륨 수용액(0.5ml, 2.5mmol) 및 라니 니켈(R-100, 1.5g)을 가하며, 수소 기류하 실온에서 5시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정하고, 여과액을 감압 농축시켜, 잔사에 물과 클로로포름을 가하여 분액한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 증류 제거하여 표제 화합물(150mg, 98.4%)을 미황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.18-0.58 (m, 4H), 1.07-1.28 (m, 6H), 1.31 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.98 (t, J=6.4Hz, 1H), 2.82 (dd, J=3.0 및 6.4Hz, 2H), 3.35-3.72 (m, 4H), 3.93 (q, J=6.4Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H).

EIMS(m/z); 276(M⁺-CH₂NH₂), 230, 105

[실시예 14](S)-N-[(S)-1-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵토-4-엔-7-아민

(S)-N-{2-아미노-1-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]에틸}-N-[(S)-1-페닐에틸아민](136mg)을 아세톤(1.0ml)에 용해시키고, 빙냉 교반하, 1mol/l-염산(2.0ml)을 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 톨루엔을 가하고 분액한 후, 빙냉 교반 후, 수층에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 하며, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 식염수의 순차로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과한 후, 감압 증류 제거하여 표제 화합물(85mg, 90.0%)을 미황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.67-0.74 (m, 1H), 0.82-0.97 (m, 2H), 1.18-1.26 (M, 1H), 1.30 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.85 (dd, J=4.0 및 6.9Hz, 1H), 3.82 (q, J=6.4Hz, 1H), 3.86 (dd, J=4.0 및 15.8Hz, 1H), 4.09 (dd, J=6.9 및 15.8Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.18-7.35 (m, 5H).

EIMS(m/z); 214(M⁺), 109, 105

[실시예 15](S)-N-[(S)-1-페닐에틸]-5-아자스피로[2,4]헵탄-7-아민

(S)-N-[(S)-1-페닐에틸]-5-아자스피로[2.4]헵토-4-엔-7-아민(85mg, 0.40mmol)을 에탄올(2.6ml)에 용해시키고, 라니 니켈(R-100, 427mg)을 가하며, 수소 기류하 실온에서 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정하고, 여과액을 감압 농축시키며, 잔사에 0.5mol/l-수산화나트륨 수용액과 클로로포름을 가하여 분액한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압증류 제거하여 표제 화합물(71mg, 82.9%)을 미황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.41-0.50 (m, 3H), 0.68-0.80 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.47 (dd, J=3.3 및 5.0Hz, 1H), 2.68 (d, J=10.9Hz, 1H), 2.93 (dd, J=3.3 및 11.2Hz, 1H), 3.07 (d, J=10.9Hz, 1H), 3.10 (dd, J=5.0 및 11.2Hz, 1H), 3.74 (q, J=6.6Hz, 1H), 7.19-7.35 (m, 5H).

EIMS(m/z); 216(M⁺), 187, 111, 105

[실시예 16]

실시예 15에서 수득된 (S)-N-[(S)-1-페닐에틸]-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-아민으로부터, 참고예 1에 따라서 5-아자스피로[2.4]헵탄-(S)-7-아민을 합성하여 광학 순도를 측정한다. 광학 순도의 측정은 하기와 같이 실시한다.

수득된 화합물 및 라세미체를 테트라하이드로푸란에 용해시키며, 3,5-디니트로벤조일 클로라이드를 가한다. 빙냉하, 여기에 트리에틸아민을 적가하여, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트를 가하여 분액하며, 유기층을 HPLC로 분석한다.

(HPLC 조건)

칼럼; SUMICHIRALOA-4600(4.6mmΦ×250mm)

이동상; 헥산:1,2-디클로로에탄: 에탄올=60:40:5

유속; 1.Oml/min

온도; 실온

검출; UV 254nm

유지시간;(S)형: 6.8분, (R)형: 10.0분

수득된 화합물의 분석결과; 6.8분: 99%((S)형)

10.0분: 1%((R)형)

[참고예 1]5-아자스피로[2.4]헵탄-(S)-7-아민 디하이드로클로라이드

(S)-N-[(S)-1-페닐에틸]-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-아민(79mg, 0.36mmol), 20% Pd (OH)₂-C(50% 습윤, 37mg), 에탄올(2.0ml), 물(1.0ml) 및 진한 염산(0.5ml)을 오토클레이브에 넣고, 수소 분위기하(3.92MPa (40kgf/㎠)), 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 후 촉매를 여과 제거하며, 여과액을 감압 농축시키면, 무색 결정(72mg, 82%)을 수득할 수 있다.

[참고예 2][1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]메탄올

1-(디에톡시메틸)사이클로프로판 카보알데히드(37.78g)의 테트라하이드로푸란(190mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 수소화리튬알루미늄(2g, 52.7mmol)을 가하여 40분 동안 교반한다. 물을 가하여 반응을 정지시키며, 클로로포름으로 추출하여 유기층을 물로 세정한 후에 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류제거하여 표제 화합물 34.60g(91%)을 무색 유상물질로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.30 (1H, s), 3.79-3.68 (2H, m), 3.60-3.49 (2H, m), 3.54 (2H, d, J=5.6Hz), 2.79 (1H, t, J=5.6Hz), 1.22 (3H, t, J=7.0Hz), 0.67-0.63 (2H, m), 0.50-0.46 (2H, m).

[참고예 3]1-(하이드록시메틸)사이클로프로판 카보알데히드

[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]메탄올(34.6g, 199mmol)의 아세톤(73mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 1.2mol/l-염산(10mL)을 가하여 30분 동안 교반한다. 1mol/l-수산화나트륨 수용액(12mL)을 가하여 반응을 정지시키며, 클로로포름으로 추출하여 유기층을 물로 세정한 후에 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물 16.6g(83%)을 담황색 유상 물질로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.77 (1H, s), 3.74 (2H, s), 3.13 (1H, brs), 1.28-1.21 (2H, m), 1.19-1.12 (2H, m).

[실시예 17]2-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴

1-(하이드록시메틸)사이클로프로판 카보알데히드 (683mg, 6.82mmol)의 에탄올(4.9mL) 용액에 물(2.1mL), (S)-(-)-1-페닐에틸아민(0.94mL, 7.50mmol), 시안화칼륨(489mg, 7.50mmol) 및 아황산수소나트륨(1.45g, 13.6mmol)을 가하여, 50℃에서 30분 동안 교반한다. 0℃로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 정지시키며, 에틸 아세테이트로 추출하여 물로 세정한 후에 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 담황색 유상 물질(1.55g, 조생성물)로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 주요생성물) δ: 7.38-7.30 (5H, m), 4.05 (1H, q, J=6.6Hz), 3.56 (2H, s), 3.44 (1H, s), 1.43 (3H, d, J=6.6Hz), 0.71-0.54 (4H, m).

[실시예 18]2-(1-포르밀사이클로프로필)-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴

2-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴(2.08g)의 디클로로메탄(20mL) 용액에 피리디늄 클로로클로메이트(3.74g, 17.4mmol)를 가하여 실온하에서 2시간 동안 교반한다. 실리카 겔 여과에 의해 불용물을 제거한 후에 용매를 증류 제거하며, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 결정(508mg, 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판 카보알데히드로부터 20%)으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 주요생성물) δ: 8.79 (1H, s), 7.36-7.26 (5H, m), 4.07(1H, q, J=6.4Hz), 2.04 (1H, s), 1.39 (3H, d, J=6.4Hz), 1.38-1.07 (4H, m).

[실시예 19]2-(벤질아미노)-2-(1-포르밀사이클로프로필)아세토니트릴

벤질아민(107mg, 1.0mmol)을 에탄올(0.5ml)과 물(1.5ml)의 혼액에 현탁하며, 빙냉 교반하에서 시안화칼륨(65mg, 1.0mmol) 및 아황산수소나트륨(104mg, 1.0mmol)을 순차적으로 가하고, 1,1-사이클로프로판 디카보알데히드(98mg, 1.0mmol)의 에탄올(1.5ml) 용액을 적가하며, 동온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 식염수의 순차로 세정하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과한 후, 감압 증류 제거한다. 수득된 오일상 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 8.0g; 헥산: 에틸 아세테이트=5:1)로 처리하여 표제 화합물(109mg, 50.8%)을 미황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.38 (m, 4H), 3.52 (s, 1H), 3.83 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.11 (d, J=13.2Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 8.82 (s, 1H).

EI MS(m/z); 214(M⁺), 187, 159, 123

또한, 2-(벤질아미노)-2-{1-[1-(벤질아미노)-2-니트로에틸]사이클로프로필}아세토니트릴(53.8mg, 16.3%)을 무색 결정으로서 수득한다.

¹H-NMR (C₆D₆) δ: 0.81-1.01 (m, 4H), 3.73 (d, J=12.9Hz, 2H), 4.03 (d,J=12.9Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.21-7.35 (m, 10H).

[실시예 20](2S)-2-[1-(디에톡시메틸)사이클로프로필]-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴

2-(1-포르밀사이클로프로필)-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}아세토니트릴(

102mg, 0.447mmol)의 에탄올(2.5mL) 용액에 트리에틸 오르토모르메이트(0.2mL, 1.20mmol) 및 p-톨루엔설포네이트 1수화물(1mg, 0.0053mmol)을 가하여 실온에서 2시간 30분 동안 교반하며, 또한 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하며, 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 물로 세정하며, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류 제거하며, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 결정(40mg, 30%, 부분입체이성체 비=81/19)으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃, 주요생성물) δ: 0.14-0.60 (m, 4H), 0.93 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.00 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.6Hz, 3H), 3.07-3.31 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.36-3.50 (m, 2H), 4.12 (q, J=6.6Hz, 1H), 4.79 (S, 1H), 7.05-7.34 (m, 5H).

[실시예 21]7-(S)-[1-(S)-페닐에틸아미노]-5-N-아세틸아자스피로[2.4]헵탄

7-(S)-[(S)-1-페닐에틸아미노]-5-아자스피로[2.4]헵탄(2.16g, 10mmol)을 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시키고, 빙냉 교반하, 무수 아세트산(1.02g, 10mmol)을 적가하여, 동온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 분액하며, 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 증류 제거하여 표제 화합물(2.53g, 98%)을 미황색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.45-0.57 (m, 3H), 0.65-0.71 (m, 1H), 1.30 및 1.33 (d, J=6.6Hz, 3H, 회전이성체), 2.00 및 2.06 (s, 3H, 회전이성체), 2.52 및 2.64 (m, 1H, 회전이성체), 3.11-3.67 (m, 4H), 3.77 및 3.79 (q, J=6.6Hz, 1H, 회전이성체), 7.19-7.36 (m, 5H).

FAB MS (m/z); 259 (M⁺+H), 217, 155, 105

[실시예 22]7-(S)-아미노-5-N-아세틸아자스피로[2.4]헵탄(방법 1)

7-(S)-[1-(S)-페닐에틸아미노]-5-N-아세틸아자스피로[2.4]헵탄(517mg, 2.0mmol)을 에탄올(8.0ml)에 용해시키고, 5% Pd-C(50% 습윤, 1.03g)를 가하며, 수소 기류하 실온에서 5시간, 이어서 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하며, 에탄올로 세정하며, 여과액을 감압 농축시켜 표제 화합물(365mg, 정량)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.51-0.80 (m, 4H), 2.02 및 2.07 (s, 3H, 회전이성체),3.03-3.46 (m, 3H), 3.60-3.89 (m, 2H).

FAB MS (m/z); 155 (M⁺+H), 138, 96

[실시예 23]7-(S)-아미노-5-N-아세틸아자스피로[2.4]헵탄(방법 2)

7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(586mg, 5.0mmol)을 디클로로메탄(12ml)에 용해시키고, -75℃로 냉각시키고, 교반하 무수 아세트산(510mg, 5.0mmol)의 디클로로메탄 용액을 15분 동안 적가하며, 동온에서 30분 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여, 잔사에 염산과 클로로포름을 가하여 분액한다. 수층에 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 하며, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 증류 제거하여 표제 화합물(707mg, 92%)을 황색 오일로서 수득한다.

[실시예 24]7-(S)-[3급-부톡시카보닐아미노]-5-N-아세틸아자스피로[2.4]헵탄

7-(S)-아미노-5-N-아세틸아자스피로[2.4]헵탄(365mg, 2.0mmol)을 에탄올(6.0ml)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(304mg, 3.0mmol)을 가하며, 이어서 디-3급-부틸디카보네이트(524mg, 2.4mmol)를 가하며, 동온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압 증류 제거하며, 잔사에 클로로포름과 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 분액한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 증류 제거하여 표제 화합물(586mg, 정량)을 결정성 잔사로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.53-0.95 (m, 4H), 1.44 및 1.45 (s, 9H, 회전이성체), 2.02 및 2.06 (s, 3H, 회전이성체), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.60-3.84 (m, 4H).

FAB MS (m/z); 255 (M⁺+H), 213, 199, 157, 155, 96

m.p.:141-142℃(톨루엔)

[실시예 25]7-(S)-[3급-부톡시카보닐아미노]-5-아자스피로[2.4]헵탄

7-(S)-[3급-부톡시카보닐아미노]-5-N-아세틸아자스피로[2.4]헵탄(386mg, 1.5mmol)을 에탄올(4.Oml)에 용해시키고, 실온에서 1mol/l-수산화나트륨 수용액(4.0ml)을 가하여, 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 5mol/l-수산화나트륨 수용액(2.2ml)을 가하여, 70℃에서 20시간 동안 교반한다. 에탄올을 감압 증류 제거하며, 잔사에 클로로포름과 물을 가하여 분액한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 증류 제거하여 표제 화합물(231mg, 72%)을 결정성 잔사로서 수득한다. 이의¹H-NMR 스펙트럼은 표준품과 일치한다.

[실시예 26]

실시예 25에서 수득된 7-(S)-[3급-부톡시카보닐아미노]-5-아자스피로

[2.4]헵탄의 광학 순도의 측정을 하기와 같이 실시한다.

수득된 화합물 및 라세미체를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 3,5-디니트로벤조일 클로라이드를 가한다. 빙냉하, 여기에 트리에틸아민을 적가하여, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액과 클로로포름을 가하여 분액하며, 유기층을 HPLC로 분석한다.

(HPLC 조건)

칼럼; SUMICHIRAL OA-440O(4.6mmΦ×250mm)

이동상; 헥산: 1,2-디클로로에탄:에탄올=75:25:1

유속; 1.Oml/min

온도; 실온

검출; UV 254nm

유지시간;(S)형:9.0분, (R)형:10.4분

수득된 화합물의 분석 결과;(S)형:99.2%

(R)형:0.8%

[실시예 27]7-(S)-[벤질옥시카보닐아미노]-5-N-아세틸아자스피로[2.4]헵탄

7-(S)-아미노-5-N-아세틸아자스피로[2.4]헵탄(2.44g, 15.8mmol)을 디클로로메탄(24ml)에 용해시키고, 빙냉 교반하 트리에틸아민(1.76g, 17.4mmol)을 가하며, 이어서 벤질옥시카보닐 클로라이드(2.70g, 15.8mmol)의 디클로로메탄 용액을 적가하여, 동온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 물을 가하여 분액하며, 유기층을 감압 농축시켜, 잔사에 에틸 아세테이트와 물을 가하여 분액한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 증류 제거하여 황색 오일(2.64g)을 수득한다. 이것을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물(1.87g, 41%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.55-0.91 (m, 4H), 2.01 및 2.04 (s, 3H, 회전이성체), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.59-3.85 (m, 4H), 5.08 및 5.10 (s, 2H, 회전이성체), 7.31-7.40 (m, 5H).

FAB MS (m/z); 289 (M⁺+H), 245, 199, 152, 135, 91

[실시예 28]7-(S)-[벤질옥시카보닐아미노]-5-아자스피로[2.4]헵탄

7-(S)-[벤질옥시카보닐아미노]-5-N-아세틸아자스피로[2.4]헵탄(288mg, 1.0mmol)을 에탄올(5.0ml)에 용해시키고, 실온에서 5mol/l-수산화나트륨 수용액(10ml)을 가하여, 실온에서 72시간 동안 교반한다. 반응액에 톨루엔과 물을 가하여 분액하며, 유기층을 수세한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 증류 제거하여 황색 오일(165mg)을 수득한다. 이것을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물(97.4mg, 40%)을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.50-0.82 (m, 4H), 2.74 (d, J=10.7Hz, 1H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.34 (dd, J=5.5 및 11.5Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H).

FAB MS (m/z); 247 (M⁺+H), 185, 157, 135, 91

[실시예 29]7-(S)-[벤질옥시카보닐아미노]-5-아자스피로[2.4]헵탄 p-톨루엔설포네이트

7-(S)-[벤질옥시카보닐아미노]-5-아자스피로[2.4]헵탄(123mg, 0.5mmol)을 톨루엔(1.2ml)에 용해시키고, 실온에서 p-톨루엔설포네이트 1수화물(95.1mg, 0.5mmol)의 에탄올 용액을 가하며, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 감압 농축시키고, 잔사에 에틸 아세테이트(2.0ml)를 가하여 50℃에서 30분 동안 슬러리 교반한 후, 디이소프로필 에테르(2.0ml)를 가하여 실온에서 30분 동안 슬러리 교반한다. 석출한 결정을 여과한 후, 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르의 혼액(1:1)으로 세정한다. 결정을 실온하 감압 건조시켜 표제 화합물(150mg, 71%)을 백색 결정으로서 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.55-0.98 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.04-3.12 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 5.02 (dd, J=12.5 및 15.5Hz, 2H), 6.59 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.70 (d, J=7.9Hz, 2H), 9.06 (br. s, 1H), 9.35 (br. s, 1H).

본 발명은, 우수한 항균제로서 기대되는 퀴놀론 유도체[참조: 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호 및 제(평)3-95176호]의 제조 원료로서 사용하는 스피로 환상 구조의 아미노 치환된 아자스피로알칸 화합물의 신규한 제조방법 및 당해 제조방법에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.

본원 발명은, 합성 항균제 화합물의 합성 원료가 되는 중간 화합물인 스피로 환상 구조의 아미노 치환된 아자스피로알칸 화합물을 간편하게 제조할 수 있다.

Claims

화학식 Ⅷ의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 수화물의 제조방법으로서, 다음에 나타내는 공정 A 및 공정 B 중의 어느 한 방법에 의해서 화학식 II의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물의 시아노기를 환원시켜, 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 산 촉매의 존재하에서 가수분해시켜, 화학식 Ⅲ-ALD의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 중성 또는 염기성 조건하에서 분자내 폐환시켜, 화학식 Ⅳ의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 환원시켜, 화학식 Ⅶ의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물의 R¹이 수소원자가 아닌 경우에는, R¹을 수소원자로 변환시키는 각 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 제조방법.

공정 A:

화학식의 화합물에 산 촉매의 존재하에서 아세탈화제를, 원하는 바에 따라 첨가제의 존재하에서 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및 시아노화제와 반응시키는 방법;

공정 B:

화학식 X의 화합물에 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및 시아노화제를 반응시켜, 화학식 XI의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 산화시켜, 화학식 II-ALD의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물에, 산 촉매의 존재하에서 아세탈화제를, 원하는 바에 따라 첨가제의 존재하에서 반응시키는 방법.

화학식 VIII

화학식 II

화학식 III

화학식 III-ALD

화학식 IV

화학식 VII

화학식 I

화학식 VI

H₂N-R¹

화학식 X

화학식 XI

화학식 II-ALD

위의 각 화학식에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다.
제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 제조방법이 공정 A인 제조방법.
제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 제조방법이 공정 B인 제조방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 시아노기의 환원이, 접촉 수소 첨가 반응 또는 금속 하이드리드를 사용한 환원인 제조방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 시아노기의 환원이, 접촉 수소 첨가 반응을 사용한 환원인 제조방법.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 산 촉매가 염산인 제조방법.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 폐환 반응이, 중성 또는 염기성 조건하에서 실시되는 폐환 반응인 제조방법.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R²및 R³이 탄소수 1 내지 4의알콕시기인 제조방법.
제8항에 있어서, R²및 R³이 에톡시기인 제조방법.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 환원이, 접촉 수소 첨가 반응 또는 금속 하이드리드를 사용하는 환원인 제조방법.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 환원이, 접촉 수소 첨가 반응인 제조방법.
제11항에 있어서, 촉매가 라니 니켈 또는 라니 코발트인 제조방법.
화학식 I의 화합물에, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및 시아노화제를 반응시켜, 화학식 II의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물의 시아노기를 환원시켜, 화학식 III의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 산 촉매의 존재하에서 가수분해시켜, 화학식 III-ALD의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 중성 또는 염기성 조건하에서 분자내 폐환시켜, 화학식 IV의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 환원시키고 화학식 VII의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물의 R¹이 수소원자가 아닌 경우에는, R¹을 수소원자로 변환시킴을 특징으로 하는, 화학식 VⅢ의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.

화학식 I

화학식 VI

H₂N-R¹

화학식 II

화학식 III

화학식 III-ALD

화학식 IV

화학식 VII

화학식 VIII

위의 각 화학식에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다.
제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 화학식 I-R의 화합물인 제조방법.

화학식 I-R

위의 화학식 I-R에서,

R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내며,

n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다.
제14항에 있어서, 화학식 I-R의 화합물이, 화학식의 화합물(여기서, n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다)에 산 촉매의 존재하에서 아세탈화제를, 원하는 바에 따라 첨가제의 존재하에서 반응시켜 수득되는 화합물인 제조방법.
제15항에 있어서, 화학식 I-R의 화합물이, 화학식의 화합물(여기서, n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다)에 산 촉매의 존재하에서, 화학식 HC(R)₃의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜 수득되는 화합물인 제조방법.
제15항에 있어서, 첨가제가, 화학식 HC(R)₃의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)이거나, 또는 탈수제인 제조방법.
제15항 또는 제17항에 있어서, 화학식 I-R의 화합물이, 화학식의 화합물(여기서, n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다)에 산 촉매 및 첨가제인 탈수제의 존재하에서, 화학식 HR의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜 수득되는 화합물인 제조방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 탈수제가 무기염의 무수물인 제조방법.
제17항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 탈수제가 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨인 제조방법.
제15항 또는 제17항에 있어서, 화학식 I-R의 화합물이, 화학식의 화합물에, 산 촉매 및 첨가제인 촉매량의 화학식 HC(R)₃의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)의 존재하에서, 화학식 HR의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜 수득되는 화합물인 제조방법.
제14항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 산 촉매가 설폰산 화합물인제조방법.
제14항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, R이 에톡시기인 제조방법.
제13항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 시아노화제가 시안화수소 또는 아세톤 시안하이드린인 제조방법.
제13항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 시아노화제가 시안화수소인 제조방법.
제13항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 시아노화제가 아세톤 시안하이드린인 제조방법.
제13항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 시아노기의 환원이, 접촉 수소 첨가에 의한 환원인 제조방법.
제13항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 환원이, 금속 하이드리드 화합물 또는 접촉 수소 첨가에 의한 환원인 제조방법.
화학식의 화합물(여기서, n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다)에 산 촉매의 존재하에서 아세탈화제를, 원하는 바에 따라 첨가제의 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다.
제29항에 있어서, R²및 R³이, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기인 제조방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 화학식의 화합물(여기서, n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다)에 산 촉매의 존재하에서 화학식 HC(R)₃의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜수득되는 화합물인 제조방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, 첨가제가, 화학식 HC(R)₃의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)이거나, 또는 탈수제인 제조방법.
제29항, 제30항 또는 제32항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 화학식의 화합물(여기서, n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다)에 산 촉매 및 첨가제인 탈수제의 존재하에서, 화학식 HR의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜 수득되는 화합물인 제조방법.
제29항, 제30항, 제32항 또는 제33항에 있어서, 탈수제가 무기 염기의 무수물인 제조방법.
제32항, 제33항 또는 제34항에 있어서, 탈수제가 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨인 제조방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 화학식의 화합물에 산 촉매 및 첨가제인 촉매량의 화학식 HC(R)₃의 화합물(여기서, R은 탄소수1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)의 존재하에서, 화학식 HR의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜 수득되는 화합물인 제조방법.
제29항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 산 촉매가 설폰산 화합물인 제조방법.
제31항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, R이 에톡시기인 제조방법.
화학식 I의 화합물에 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및 시아노화제를 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법.

화학식 I

화학식 VI

H₂N-R¹

화학식 II

위의 화학식 I, VI 및 II에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다.
제39항에 있어서, 시아노화제가 시안화수소 또는 아세톤 시안하이드린인 제조방법.
제39항에 있어서, 시아노화제가 시안화수소인 제조방법.
제39항에 있어서, 시아노화제가 아세톤 시안하이드린인 제조방법.
화학식 X의 화합물에, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및 시아노화제를 반응시켜, 화학식 XI의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물을 산화시켜, 화학식 II-ALD의 화합물을 수득하며, 이러한 화합물에 산 촉매의 존재하에서 아세탈화제를, 원하는 바에 따라 첨가제의 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법.

화학식 X

화학식 VI

H₂N-R¹

화학식 XI

화학식 II-ALD

화학식 II

위의 각 화학식에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다.
제43항에 있어서, 산화제가, 콜린스(Collins) 시약, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 데스 마틴(Dess-Martin) 또는 퍼요오디난(Periodinane)인 제조방법.
제43항에 있어서, 산화제가 피리디늄 클로로크로메이트인 제조방법.
제43항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이, 화학식 II-R의 화합물인 제조방법.

화학식 II-R

위의 화학식 II-R에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다.
제43항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II-R의 화합물이, 화학식 II-ALD의 화합물에 산 촉매의 존재하에서, 화학식 HC(R)₃의 화합물(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다)을 반응시켜 수득되는 화합물인 제조방법.

화학식 II-ALD
제46항 또는 제47항에 있어서, R이 에톡시기인 제조방법.
제43항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 산 촉매가 설폰산 화합물인 제조방법.
제43항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 시아노화제가 시안화수소 또는 아세톤 시안하이드린인 제조방법.
제43항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 시아노화제가 시안화수소인 제조방법.
제43항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]인 제조방법.
화학식 II의 화합물 또는 이의 염의 시아노기를 환원시킴을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조방법.

화학식 II

화학식 III

위의 화학식 II 및 III에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다.
제53항에 있어서, 환원이 접촉 수소 첨가 반응 또는 금속 하이드리드를 사용한 환원인 제조방법.
제53항에 있어서, 환원이 접촉 수소 첨가 반응을 사용한 환원인 제조방법.
제53항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 입체 화학적으로 단일 화합물인 제조방법.
제53항 내지 제56항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 화학식(여기서, n, R¹, R²및 R³의 정의는, 각각 상기의 정의와 동일하다)의 입체배치의 화합물인 제조방법.
화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 폐환시킴을 특징으로 하는, 화학식 IV의 화합물의 제조방법.

화학식 III

화학식 IV

위의 화학식 III 및 IV에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다.
제58항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 산 촉매의 존재하에서 가수분해시켜, 수득되는 가수분해 생성물을 폐환시키는 공정인 제조방법.
제59항에 있어서, 가수분해 생성물이 화학식 III-ALD의 화합물인 제조방법.

화학식 III-ALD

위의 화학식 III-ALD에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타낸다.
제60항에 있어서, 산 촉매가 염산인 제조방법.
제58항 내지 제61항 중의 어느 한 항에 있어서, 폐환 반응이, 중성 또는 염기성 조건하에서 실시되는 폐환 반응인 제조방법.
제58항 내지 제62항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 입체 화학적으로 단일 화합물인 제조방법.
제58항 내지 제63항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 화학식(여기서, n 및 R¹의 정의는, 각각 상기의 정의와 동일하다)의 입체배치의 화합물인 제조방법.
제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, R²및 R³이 탄소수 1 내지 4의 알콕시기인 제조방법.
제53항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, R²및 R³이 에톡시기인 제조방법.
화학식 IV의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는, 화학식 VII의 화합물의 제조방법.

화학식 IV

화학식 VII

위의 화학식 IV 및 VII에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[위의 화학식에서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타낸다.
제67항에 있어서, 환원이 접촉 수소 첨가 반응 또는 금속 하이드리드를 사용하는 환원인 제조방법.
제67항에 있어서, 환원이 접촉 수소 첨가 반응인 제조방법.
제67항에 있어서, 촉매가 라니 니켈인 제조방법.
제67항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 입체 화학적으로 단일 화합물인 제조방법.
제67항 내지 제71항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 화학식(여기서, n 및 R¹의 정의는, 각각 상기의 정의와 동일하다)의 입체배치의 화합물인 제조방법.
화학식 II의 화합물의 시아노기가 결합하는 탄소원자의 부제에 근거하는 이성체의 혼합물로서, 화학식의 이성체(여기서, n, R¹, R²및 R³의 정의는, 각각 상기의 정의와 동일하다)의 함량이 다른 쪽의 이성체의 함량보다 적은 혼합물을 처리하며, 당해 화합물의 함량을 다른 쪽의 이성체의 함량보다 증가시킴을 특징으로 하는, 이성체 혼합물의 제조방법.

화학식 Ⅱ

위의 화학식 II에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다.
제73항에 있어서, 처리방법이 가열인 제조방법.
제73항 또는 제74항에 있어서, 처리방법이 극성 용매 중에서의 가열인 제조방법.
제75항에 있어서, 극성 용매가 알코올인 제조방법.
제76항에 있어서, 알코올이 에탄올인 제조방법.
화학식 I의 화합물에 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염 및 시아노화제를 반응시켜, 생성되는 화학식 II의 화합물 중 화학식의 이성체 화합물[여기서, n, R¹, R²및 R³은, 각각 상기의 정의와 동일하다]을 분리시킨 후, 잔존하는 화학식의 이성체 화합물[여기서, n, R¹, R²및 R³은, 각각 상기의 정의와 동일하다]을 이성화시킴을 특징으로 하는, 화학식[여기서, n, R¹, R²및 R³은, 각각 상기의 정의와 동일하다]의 제조방법.

화학식 I

화학식 VI

H₂N-R¹

화학식 II

위의 화학식 I, VI 및 II에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다.
제78항에 있어서, 반응이 알코올 중에서 실시되는 제조방법.
제78항 또는 제79항에 있어서, 시아노화제가 시안화수소 또는 아세톤 시안하이드린인 제조방법.
제78항 또는 제79항에 있어서, 시아노화제가 시안화수소인 제조방법.
제78항 또는 제79항에 있어서, 시아노화제가 아세톤 시안하이드린인 제조방법.
제78항 내지 제82항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 중 화학식의 이성체 화합물[여기서, n, R¹, R²및 R³은, 각각 상기의 정의와 동일하다]을 분리시키는 방법이, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 당해 이성체를 석출시키는 방법인 제조방법.

화학식 II

위의 화학식 II에서,

n, R¹, R²및 R³은, 각각 상기의 정의와 동일하다.
제78항 내지 제83항 중의 어느 한 항에 있어서, 잔존하는 화학식의 이성체 화합물[여기서, n, R¹, R²및 R³은, 각각 상기의 정의와 동일하다]의 이성화 방법이 가열에 의한 이성화인 제조방법.
제13항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 2인 제조방법.
제13항 및 제39항 내지 제85항 중의 어느 한 항에 있어서, R^a, R^b및 R^c가, 메틸기, 에틸기, 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-클로로페닐기, 4-니트로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,4-디니트로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 3,5-디니트로페닐기 및 나프틸기로 이루어진 그룹에서 선택되는 기인 제조방법.
제13항 및 제39항 내지 제86항 중의 어느 한 항에 있어서, R^a, R^b및 R^c가 서로 다른 기인 제조방법.
제13항 및 제39항 내지 제87항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R¹이, (R)-1-페닐에틸기, (S)-1-페닐에틸기, (R)-1-페닐프로필기, (S)-1-페닐프로필기, (R)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸기, (S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸기, (R)-1-(1-나프틸)에틸기, (S)-1-(1-나프틸)에틸기, (R)-1-(4-메톡시페닐)에틸기, (S)-1-(4-메톡시페닐)에틸기, (R)-1-(4-클로로페닐)에틸기, (S)-1-(4-클로로페닐)에틸기, (R)-1-(4-니트로페닐)에틸기, (S)-1-(4-니트로페닐)에틸기, (R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸기, (S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸기, (R)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸기, (S)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸기, (R)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸기, (S)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸기, (R)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸기 및 (S)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸기로 이루어진 그룹에서 선택되는 기인 제조방법.
제13항 및 제39항 내지 제87항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R¹이, (R)-1-페닐에틸기 또는 (S)-1-페닐에틸기인 제조방법.
화학식 I의 화합물.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다.
제90항에 있어서, R²및 R³이 탄소수 1 내지 4의 알콕시기인 화합물.
제90항에 있어서, R²및 R³이 에톡시기인 화합물.
화학식 II의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.

화학식 II

위의 화학식 II에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다.
제93항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식의 입체배치의 화합물(여기서, n, R¹, R²및 R³의 정의는, 각각 상기의 정의와 동일하다)인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
화학식 II-ALD의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.

화학식 II-ALD

위의 화학식 II-ALD에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타낸다.
제95항에 있어서, 화학식 II-ALD의 화합물이 화학식의 입체배치의 화합물(여기서, n 및 R¹의 정의는, 각각 상기의 정의와 동일하다)인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
화학식 III의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.

화학식 III

위의 화학식 III에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타내며,

R²및 R³은, 각각 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 화학식 -O-(CH₂)_m-O-의 기(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다)일 수 있다.
제97항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 화학식의 입체배치의 화합물(여기서, n, R¹, R²및 R³의 정의는, 각각 상기의 정의와 동일하다)인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
제93항, 제94항, 제97항 또는 제98항에 있어서, R²및 R³이 탄소수 1 내지 4의 알콕시기인 화합물 또는 이의 염.
제93항, 제94항, 제97항 또는 제98항에 있어서, R²및 R³이 에톡시기인 화합물 또는 이의 염.
화학식 III-ALD의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.

화학식 III-ALD

위의 화학식 III-ALD에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타낸다.
제101항에 있어서, 화학식 III-ALD의 화합물이 화학식의 입체배치의 화합물(여기서, n 및 R¹의 정의는, 각각 상기의 정의와 동일하다)인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
화학식 IV의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.

화학식 IV

위의 화학식 IV에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타낸다.
제103항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 화학식의 입체배치의 화합물(여기서, n 및 R¹의 정의는, 각각 상기의 정의와 동일하다)인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
화학식 XI의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.

화학식 XI

위의 화학식 XI에서,

n은 2 내지 5의 정수를 나타내며,

R¹은 수소원자 또는 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]를 나타낸다.
제90항 내지 제105항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
제93항 내지 제106항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이 화학식의 기[여기서, R^a, R^b및 R^c는, 각각 독립적으로, 페닐기, 벤질기, 나프틸기(이들 기의 아릴기 부분은, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종류 이상의 기 1개 이상을 치환기로서 가질 수 있다), 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다]인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
제107항에 있어서, R^a, R^b및 R^c가 서로 다른 기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
제107항 또는 제108항에 있어서, R^a, R^b및 R^c가 수소원자, 메틸기, 에틸기, 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-클로로페닐기, 4-니트로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,4-디니트로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 3,5-디니트로페닐기 및 나프틸기로 이루어진 그룹에서 선택되는 치환기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
제107항 내지 제109항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R¹이, (R)-1-페닐에틸기, (S)-1-페닐에틸기, (R)-1-페닐프로필기, (S)-1-페닐프로필기, (R)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸기, (S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸기, (R)-1-(1-나프틸)에틸기, (S)-1-(1-나프틸)에틸기, (R)-1-(4-메톡시페닐)에틸기, (S)-1-(4-메톡시페닐)에틸기, (R)-1-(4-클로로페닐)에틸기, (S)-1-(4-클로로페닐)에틸기, (R)-1-(4-니트로페닐)에틸기, (S)-1-(4-니트로페닐)에틸기, (R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸기, (S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸기, (R)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸기, (S)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸기, (R)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸기, (S)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸기, (R)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸기 및 (S)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸기로 이루어진 그룹에서 선택되는 기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
제107항 내지 제109항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R¹이 (R)-1-페닐에틸기 또는 (S)-1-페닐에틸기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.