JPS5852286A - 新規なジヒドロピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、価値ある抗高血圧性を有する新規な化合物、
該化合物の製法、人を包含する哺乳動物における血圧を
低下する方法および該化合物を含有する医薬製剤に関す
るものである。

本発明の目的は、心臓の収縮に影響を及ぼすことなしに
末梢血管の選択的拡張によって血圧を低下する新規な抗
高血圧剤を得ようとするものである。

式 Ｒ 〔式中、Ｒは水素、直鎖状または有枝鎖状の低級アルキ
ル、低級アルケニルま九は低級アルキニルであり、Ｒ１
およびＲ４は同一または異なプてそしてそれぞれ水素ま
たは直鎖状または有枝鎖状の低級アルキルであシ、ｘｒ
ｉ直鎖状または有枝鎖状の低級アルキレンであり、Ｙは
α−１−−また＃′ｉｒ−ピリジルま゛たは部分ＮＲ’
　Ｒ“（式中Ｒ′およびイは同一またＦｉ、１４なりて
そしてそれぞれ水素または低級アルキルであるかま゛た
Ｆｉ、Ｒ／およびＲ“はこれらが結合している窒素原子
と一緒になって該窒素原子が唯一のへテロ原子である５
員、６員または７ｊｉｉの複素環式環または酸素、硫黄
、ＮＨまたＦｉ、Ｎ−（低級アルキル）からなる群から
選択された少なくとも１種の追加的なヘテロ原子を有す
る５員、６簀または７員の複素環式環を形成する）であ
Ｊ）、Ｒ２は置換″されてい々いかま３たＦｉ富窒素シ
アノ、アジド、低級アールキル、低級アルコキシ、低級
アシルオキシ、カルブ（低級アルコキシ）、アミノ、低
級アジルアイノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ、Ｓｏｎ　−（低級アルキル）（ｎ＃ｉ０，１ま
たは２である）、フェニル、トリツルオフメチルおよび
ハロゲンからなる群から選択された１、２または３個の
置換分によって置換されているアリール、Ｒフリル、ス
チリル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換
されていないかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、
：□ ニトロおよびハロゲンからなる群から選択された１ａ［
またはそれ以上の置換分によって置換されているナフチ
ル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、ビリンジル、
ピリル、フリルまたはテニルであり、そしてＲ５は置換
されていないかまたは１１には２個のヒドロキシル基に
よって置換されている直鎖状または有枝鎖状の低級炭化
水素、１またｌｌ１２個の酸素原子によって中断された
直鎖状または有枝鎖状の低級炭化水素、部分−ＯＱ　Ｃ
式中Ｑｔ：を置換されていないかまたは１個または２個
のヒドロキシル基によって置換されている直鎖状、有枝
鎖状また＃ｌｉ環状の飽和、部分的不飽和または不飽和
の低級炭化水素である）、１個を九は２個の酸素原子に
よって中断された直鎖状、有枝鎖状または環状の飽和、
部分的不飽和または不飽和の低級炭化水素または部分ｏ
−ｘ’−ｙ”　（式中Ｘ′は直鎖状または有枝鎖状の低
級アルキレンでありそしてＹ′はα−１β−またはγ−
ピリジルまたは部分ＮＲ’Ｒ”（Ｒ／およびＲ“は同一
または異なシてそしてそ°れぞれ水素または低級アルキ
ルであるかまたはＲ′および、Ｒ”はこれらが結合して
いる窒素原子と一緒和なって！１［。−Ｆカ、１−、Ｄ
へヶ。１１鼠、５□、６員または７員の複素環式環また
は酸素、硫黄、ＮＨまたＦｉＮ−（低級アルキル）から
なる群から選択された少なくとも１種の追加的なヘテロ
程原子を有する５員、６員または７員の複素環式１ｍｌ
を形成する）である〕である〕の化合物は米国特許第５
，９０５，９７０号明細書に説明されている。

これらの化合物は、その冠活性のために冠血管拡張剤そ
して抗高血圧剤として有用であると述べられて艷る■ 血管平滑筋を弛緩する処理剤は動脈高血圧症の治療に対
して使用することができる。何故ならばこのような患者
は血流に対する上外した末梢抵抗に悩むからである。血
管平滑筋活性を妨害する化合物が、数年来臨床的に使用
されてきた。しかしながら、これらの化合物の有用性は
しばしば不充分な効能のためＫおよび（または）不利な
作用のために制約されている。副作用（心血管系外の）
はしばしば平滑筋弛緩作用に関係のない処理剤の性質に
関係する。時として血管拡張剤はまた、心臓の収縮に対
して陰性の作用を示す。

不利な作用のない特別な平滑筋弛緩剤の開発は、動脈高
血圧においておよび虚血性心疾患および急性心不全の治
療に対して治療的利点を与えることができるように思わ
れる。更にこのような処理剤Ｆｉまた、心臓屋の平滑筋
の過度な活性化による他の疾病の治療に有用であり得る
。

驚くべきことには、式（１） （式中、ＲＦｉメチル、エチル、インプロピル、シクロ
プロピルまたはメトキシエチルであり、Ｒ１およびＨ２
Ｈ異なりて一方はシクロプロピルまたはメトキシメチル
であり、そして他方はメチル、エチル、インプロピル、
シクロプロピルまたけメトキシメチルであり、Ｒ５は同
一まえは異なりてそしてハロゲン、ニトロおよびトリフ
ルオロメチルからなる群から選択されたものでありそし
てフェニル項の２．３．５′！たけ６位に位置している
１個またはそれ以上の置換外でありセしてＡは場合によ
）１〜６個のメチル基で置換された６個の炭素原子を有
するＩ［−状の炭化水素基である）の化合物またはその
生理学的に許容し得る塩または光学的異性体は、末梢血
管系に関係した特異綿な筋弛緩作用を有し２、そしてそ
のために該化合物は不利な作用を有していないというこ
とが判った。

式（１）におけるハロゲン原子は塩素、臭−案および弗
素原子からなる。

゛本発明の特定の好適な化合物は次の通りである。

（’１）２−−メトキシメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−シヒＦロビリジン
ー５．５−ジカルボン酸３−〔６二（３−ヒＩＪ　シル
）−フロビル〕−５−メーチルエステル。

（２）２−メチル−４−（２，５−ジクロロフェニル）
−６−メドキシイチルー１，４−ジヒドロピリジン−５
，５−ジカルボン酸５−〔５−Ｃ５−ヒリジル）−／ロ
ピル〕−５−メチルエステル、および （３）２−シクロプロ、ビル−４−（２，５−ジクロロ
フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロキシピリジ
ン−３，５−ジカルボン［３−（５−（３−ピリジル）
τプロピル〕−５−メチルエステル。

この物質は、前述した心血管疾病の急性および慢性治療
に対して経口的にまたは非経口的に投与されるように企
図される。

この新規な化合物の生物学的作用を試験した。

実施した種々な試験は以下に説明する通りである。

こめ新規ヶ柁合物。、ヶゎぞれ自体既知。方法によって
得られる。すなわち （ａｌ）式（Ｉｌａ） （式中、ＲおよびＲ１は前述した意義を有する）の化合
物を式（ｆｆｌａ） （式中、Ｂ２および人は前述したｔａを有する）の化合
物と反応させて式（１）の化合物を得るか、または （Ｒ２）式（Ｉｍ）） （式中、Ｒ２およびＡは前述した意義を有する）の化合
物を式（ｎｉｂ） （式中、ＲおよびＲ１は前述した意義を有する）の化合
物と反応させて式（１）の化合物を形成するか、または
、 （ｂｌ）式（Ｗ） の化合物を式（Ｖａ）および（ｆｌｅａ）（式中、Ｒ，
Ｒ１、Ｒ２および人は前述した意ａを有する）の化合物
と反応させて式（１）の化合物を形成するか、または （ｂｌ）前記式（ｊＶ）　Ｏ化合物を式（Ｖｂ）＞！ヒ
（Ｉｌｌｂ）（式中、Ｒ，Ｈｌ、Ｒ２およびＡは前述し
た意義を有する）の化合物と反応させて式（１）の化合
物を形成するか、ま九は （Ｃ１）アンモニアの存在下に訃いて式（Ｉａ）　（Ｒ
およびＲ１は前述し丸意義を有する）の化合物を式（■
ａ） （式中　Ｂ２およびＡは前述した意義を有する）の化合
物と反応させて式（１）の化合物を形成するか、鷹たは （Ｃ２）アンモニアの存在下において式（Ｉｌｌ））（
ＡおよびＰ２Ｆｉ前述した意義を有する）の化合物を式
（Ｖｌｂ） （式中、ＲおよびＲ１は前述した意義を有する）の化合
物と反応させて式（［）の化合物を形成するか、または （ｄ）　　アンモニアの存在下において前述した式ＣＷ
）の化合物を前述した式（Ｖａ）および（ｖｂ）の化合
物（式中、Ｆｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前述し九意義を
有する）と反応させて式（１）の化合物を形成するか、
または （式中、Ｒ１Ｒ１およびＡＦｉ前述した意義を有する）
の化合物を化合物Ｈａｔ−ＣＨ３（Ｈａｊは沃素。

臭素、塩素または弗素のよう々ハロゲン好適には沃素を
示す）と反応させてＲ２がメトキシメチルである式（１
）の化合物を形成する。

反応（ａｌ）〜（（１）は、溶剤の存在下まえは不存布
下で好適には水または有機溶剤の存在下で実施される。

反応は２０〜２００℃の温度で実施される。

反応（６）はヒドロキシアルキル−１，４−ジヒドロピ
リジン化合物をピリジンに溶解しそして金属ナトリウム
または水素化ナトリウムを加えて化合物のナトリウム塩
を与えることＫよって実施される。そのように実施した
後、トルエン１加えそしてヨードアルカンを加える。反
応を還流下に上昇した温度１１０℃で５時間実施する。

反応混合物を普通の方法で処理して結晶性の最終生成物
を得る。

本発明はまた、任意の方法工程において中間体として得
られる任意の化合物から出発しそして欠けている方法工
程を実施する方法、または任意の工程において方法を中
断する方法、まえは反応条件下において出発物質全形成
する方法、またはおそらく塩の形態の反応成分が存在す
る方法のいずれかの実施に関する。

本発明の新規な化合物は、出発物質および方法の選定に
よって光学的対掌体またはラセミ体として存在すること
ができ、また化合物が少なくと′４ｈ２個の不斉炭素原
子を含有する場合は異性体混合物（ラセミ体混合物）と
して存在することができる。

得られた異性体混合物（ラセミ体混合物）は、成分の一
理化学的相異によって、例えばクロマトグラフィーおよ
び（または）分別結晶化によシ２種の立体異性（ジアス
テレオマー）の純粋なラセミ体に分割することができる
。

得られたラセミ体は、既知の方法例えば光学的に活性な
溶剤からの再結晶によって、微生物によってまたは光学
的に活性な酸と反応させて化合物の塩を形成させそして
このようＫして得られた塩を例えばジアステレオマー塩
のｉＩ＆彦る溶解度によ〕分離しそれから対掌体な適当
な処理剤の作用によって解放することによって分割する
ことができる。適−な使用し得る光学的に活性な酸は、
例えばＬ−およびＤ−形態の酒石酸、ジー０−トリル酒
石酸、林檎酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸またはキナ
酸である。好適ＫＦｉ２ｍ！ｌの対掌体のよプ活性な部
分を単離する。

好適には、このような出発物質を本発明の反応の実施に
対して使用する。このような出発物質は好適な所望の最
終生成物そして特に具体的に記載した好適な最終生成物
を与える。

出発物質は既知であるかまたはそれが新規である場合は
それ自体は既知である方法によって得ることができる。

本発明ＩＩ′ｉまた。これらの塩基性化合物の医薬的に
許容し得る非毒性塩に関するものである。

このような塩は塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、メメン
スルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、拘楊酸、林
檎酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニチン酸、サリチ
ル酸、ツメ−翫酸、エンボン酸、エナント酸などのよう
表無機および有機酸から誘導され友ものを包含するがこ
れらに限定される本のではない。

臨床的使用においてイ、本発明の化合物は普通医薬的に
許容し得る担体と一緒に活性成分を遊鴫塩基として含有
する医薬製剤の形態で経口的にまたは直腸的に投与され
る。

従って、たとえ・化合物が一般的Ｋま九は具体的に記載
されている場合であっても、本発明の新規な化合物の説
明は遊離アイン塩基に＠するものである。ただしこのよ
うな表現が例えば実施例に広い意義をもって使用されう
る文脈の場合扛との限りではない。相体は固体状、牛固
体状または液体状の希釈剤またはカプセルである。

これらの医薬製剤は本発明の更に他の目的である。　　
　　− 普通、活性化合物の量は、製剤の０．１〜９９重量−の
間、好適には注射に対する製剤においては０５〜２０重
量−の間そして軽口投与に対する製剤においては２〜５
０重量−の間にある。

経口投与用の投薬単位の形態にある本発明の化合物を含
有する医薬製剤の製造においては、選択された化合物を
固体の粉状担体例えばラクトース、サッカローズ、ソル
ビトール、マンニドニル、殿粉例えば馬鈴′！Ｉｔ殿粉
、玉蜀黍殿粉、アイ口にクチン、セルローズ誘導体また
はゼラチン外らびに減摩剤例えばスデアリン酸マグネシ
ウム、スチアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコー
ルワックスなどと混合しそして圧搾し′て錠剤にする。

もし被覆した錠剤が望まれる場合は、前述したように製
造した芯を例えばアラビヤゴム、ゼラチン、メルク、二
酸化チタンなどを含有していてもよい糖の製電溶液で被
覆することができる。更に＠剤は容易に揮発する有機溶
剤または溶剤の混合物に溶解したラッカーで被覆するこ
とができる。異なる活性化合物または存在する活性化合
物の異なる量を有する錠剤を識別するために、この被膜
に染料を加えることができる。

ゼラチンおよび例えばグリセリンからなる軟質ゼラチン
カプセル（パール形密閉カプセル）ノ製造または同様な
密閉カプセルの製造においては、活性化合物を植物油と
混合する。硬質ゼラチンカプセルはラクトース、サッカ
ローズ、ソルビトール、マンニトール、殿粉（例えば馬
鈴薯殿粉、玉蜀黍殿粉またはアンロベクチンのような）
、セルローズ誘導体ｔ＋はゼラチンのよう彦固体の粉状
・の相体と一緒に活性化合物の顆粒を包含し得る。。

直腸投与に対する投薬単位は、中性脂肪ベースと混合し
九活性物質を含有する坐剤の形ＭＫ製造し得るかまたは
この投薬単位は植物油またはパラフィン油と混合した活
性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態に製造し
得る。

経口投与用の液状製剤は、シロップまたは懸ｍ液例えば
活性物質的α２〜２０１に量−、グリセロールおよびプ
ロピレングリフールを含有する溶液の形態で与えること
ができる。もし必要ならば、このような液状製剤は着色
剤、風味剤、サッカリンおよび濃化剤としてカルボキシ
メチルセルローズを含有することができる。

経口用に使用される医薬錠剤の製造は次の方法によって
実施される＠ 包含される固体物質は、粉砕またはふるい処理しである
粒子サイズにする。結合剤をある量の溶剤中で均質化し
そして懸濁する。治療作用化合物および必要な補助剤を
連続ｎ？一定の混合をもって結合剤溶液と混合しそして
溶液が過度に湿潤したいかなる部分もなしに塊状物中に
一様に分割されるように湿潤する。溶剤の量は普通塊状
物が湿潤した雷のフンシスチンシーを得るように使用す
る。結合剤溶液による粉末混り 合物の溝内は粒子をわずかに一緒に集めて凝集体にする
。次に塊状物を約１■のメツシュサイズを有する不銹鋼
のネットの形態のふるいを通して圧搾するような方法で
真の顆粒化法を実施する。次に、塊状物を幣燥キャビネ
ット中で乾燥するために棚上に薄１としておく。顆粒の
湿気は次の方法および錠剤の％ｆｌｌＫ対してもっとも
型費なものであるのでこの乾燥を１０時間中に行いそし
て注意深く標準化しなければならない。おそらく流動床
における乾燥を使用することができる。この場合におい
ては、塊状物を棚上におかないでネット底部を有する容
器中に流入する。

乾燥工程後Ｋ、所望の粒子サイズが得られるように、顆
粒をふるいＫかける。ある状況下においては、粉末を除
去しなければならない。

いわゆる最終混合物Ｋ、崩壊剤、減摩剤および抗接着剤
を加える。この混合後に塊状物は打錠工程に対する適正
な組成を有する。

清滲化し九打錠機に、パンチおよびダイの組を取付ける
。その後１錠剤の重量および圧搾−の程度に対する適当
表調節を試験する。錠剤の重量は、それぞれの錠剤中の
投与量の大きさに対して決定的でありそして顆粒中の治
療剤の量から出発して計算される。圧縮の杉皮は、錠剤
のサイズ、その強度および水中の崩壊のその能力に影響
を与える。適正な調節がセットされたら錠剤の製造を開
始しそして１時間当り２１１１０００〜２０Ｑ、０（１
３錠の速度で実施する。錠剤の圧搾は種々の時間を必要
としそしてバッチのサイズによってき゛まってくる。

錠剤は特殊な装置中において粘着粉砕が表〈そしてそれ
から錠剤が配送されるまで密閉パッケージ中に貯蔵され
る。

多くの錠剤特に粗いかま・たけ苦い錠・剤は被膜で被覆
される。これは錠剤が糖の層または若干の他の適当な被
膜で被覆されることを意味する。

錠剤は、普通、電子計数装置を有する機械によって充填
される。種々表型のパッケージはガラスまたはプラスチ
ックガリボットからなるが、また箱、管および特殊の使
用に適しｆｔ−’！ッケージからなることもできる。

活性物質の１日当りの使用量は投与の型にょつて変化し
そしてきまってくるが、一般にそれは経口投与において
活性物質１００〜１０００ｗ１／Ｉ／日である。

以下の例は本発明の原理および応用を説明するものであ
る。しかしながら、本発明はこれらの例に限定されるも
のではない。温度は℃で示す。

例　１ ２−メトキシメチル−４−（２，５−ジクロロフェニル
）−６−メチル−１，４−ジヒドａピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−（３−（５−ピリジル）プロピルツー
５−メチルエステルの製造２−プロペン酸、２−メトキ
シアセチル５−（２，３−ジクロロフェニル）３−（３
−ピリジル）フロピルエステル５．フｔ、２−１テン酸
３−アイツメチルエステルｔ６ｔおよび第３級ブタノー
ル７５ｍ’ｉ混合しそして１週間室温で放置する。反応
混合物管蒸発しそして残留物にジイソプロピルエーテル
を加える。標記化合物が結晶化する。それを炉去しそし
て酢酸エチルから再結晶する。標記化合物が得られる。

収率４８チ、融点６０℃。１ＨおよびＬ３Ｃ−ＮＭＲ−
スペクトルは予期された一構造に対するスペクトルと一
致する。

例　　２ ２−メチル−４−（２，５−ジクロロフェニル）−６−
メドキシメ５チルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５
−シカルホン＃ｊ−（３、−（３−ピリジル）プロピル
ツー５−メチルエステルの製造２−プロペン酸、２−メ
トキシメチル５−（２，Ｓ−ジクロロフェニルコメチル
エステル５．６ｔ、２−ブテン−６−アゼノー３−（５
−ピリジル）プロピルエステル４，８ｔおよび第６級ブ
タノール１００ｄを混合しそして室温で９５時間攪拌す
る。反応混合物を蒸発しそして残留物に２ＭＨｏｔ　１
００−およびジエチルエーテル１００−を加えそして混
合物を攪拌する。分ｌＩ！後、ＨＯｔ層をジクロロメタ
ン５ｘ１００−で抽出し、Ｎａ２Ｆ！０４で乾燥しそし
て蒸発させる。標記化合物が得られる。収率４１優、融
点４５℃。１Ｈおよび１　”０−ＮＭＲ−スペクトルは
、予期した構造のものと一致する。

例　　５ プロパンｍｓ−シクロプａピル３−オキソ５−（５−ピ
リジル）−プロピルエステル１５．１ｊｌ。

ベンズアルデヒド２−−ジクロロ１ｔ４Ｌ　２−ブテン
虚６−アンノメチルエステルＺ４１およびインプロパツ
ール１５０−を混合しそして６時間Ｒ處する。溶剤を蒸
発しそして残留物をクロロホルムに溶解しそしてφＨＨ
Ｏｔで抽出する。

有機層をＮＩＬ２８０４で乾燥しそし２て蒸発する。残
留ｖＪを水に浴解しそして酢酸エチルで抽出する。

水層をｘ２ｃｏ３でアルカリ性にしそしてクロロホルム
で抽出する。クロロホルム層を蒸発しそして残留物を酢
酸エチルから再結晶する。標記化合物が得られる。収率
５２慢、融点１４３℃。

１Ｈおよび”Ｃ−ＮＭＲ−スペクトルは予期された構造
−のスペクトルと一致スル。

例　４ 以下の例は、本発明の医薬組成物の製造を説明する。活
性物質なる＠は、本発明の化合物またはその塩そして好
適には例１１例２または例３の化合物を示す。

処方例　Ａ 活性物質２チ（容量轟）の重量）を含有シロン・プを次
の成分から製造する。

活性物質　　　　　　　２０１ サッカリン　　　　　　０−６１ 糖　　　　　　　　　　　　　３αＯｆグリセリン　　
　　　５．Ｏｆ 風味剤　　　　α１ｔ エタノール（９１）　　　　１０Ｏｆ 蒸　留水　　　　　　１００．０ｓｄＫする置物、サッ
カリンシよび活性物質を温水６０１に溶解する。冷却後
、グリセリンおよびエタノールに溶解した風味剤の溶液
を加える。次に混合物に水を加えて１００−にす、る。

処方例　Ｂ 活性物質（２５（１）をラクトース（１７５，８Ｆ）、
馬鈴薯殿粉Ｃ１６９７ｔ）およびコロイド珪酸Ｃ５２ｆ
’）と混合する。混合物をゼラチンの１０−溶液で湿潤
しセして１２−メツシュのふるいを通して聯粒化する。

乾燥後、馬鈴薯殿粉（１６０ｆ）、メルクＣ３０ｔ）お
よびステアリン酸マグネシウム（５ｆ）を混合しそして
このようにして得られた混合物をそれぞれの錠剤が活性
物質２５■管含有する錠剤（ＩＱＯＯ口）Ｋ圧搾する。

２５ｍｇより他の投薬量を与えるためＫｔたは破断した
ときに多数個を与えるように錠剤に破断筋（スコア）を
設ける・ 処方例　Ｃ 活性物質（２５０ｔ）、ラクトース（１７５，９１およ
びポリビニルピロリドンＣ２５ｔ）のアルコール溶液か
ら顆粒を製造する。乾燥工程後Ｋ。

顯粒をタルク（２５Ｆ）、馬鈴薯殿粉（４０ｆ）および
ステアリン酸マグネシウム（２，５０ｆ）と混合しセし
て両凸である１０．０００錠に圧搾する。

これらの錠剤をシェラツクの１０−アルコール性溶液そ
してその上にサッカローズ（４５ｇ６）、アラビヤゴム
（５５６）、ゼラチン（４−〕および染料（０，２９１
）を含有する水溶液で植機する。

はじめの５回の被接後に、メルクおよび粉末状物を使用
して粉末がけを行う。それから６６一糖シロップで下塗
夛被膜を被覆しセして四塩化炭素中ｂ１０−カルナパワ
ックス溶液で艶出しする。

本発明の化合物についての生物学的試験を以下に述べる
。

化合物の抗高血圧作用はオカモト種の意識のある抑制の
ない自然高血圧ラツ）　（８ＨＲ）　において試験する
。動物を大腿動脈による腹部大動脈における留置カテー
テルの前もっての移植によって準備する。平均動脈血圧
（ＭＡＢＰ）および６搏度数を連続的に監視する。２時
間の調整期間の後Ｋ、メトセル溶液に懸濁し喪試験化合
物（体重１に４当Ｆ）５ｄ）ｔ２時間の間隔で経口挿管
法によって投与する。蓄積され九投薬量は体重１Ｋ１１
当りｔ５および２５ｓモルである。抗高血圧応答すなわ
ちそれぞれの投薬量に対するＢＰ減少を初期対照ＥＰレ
ベルのチとして示しそして対数目盛上で投薬量に対して
プロットする。次に２０％ＢＦ減少を与える投薬量を補
間法によって測定する。結果ｔｉｇ１表に示す通りであ
る。

平滑筋弛緩に対する特異性は以下の通り検討する。ウィ
スター系ラットの単離し大門脈標本を、同じ動物の単一
し九乳頭状心筋棒本と一緒に器管浴に入れる。統合した
門脈平滑筋の収縮活性および乳頭状の心筋症標本のピー
クの力振幅を記録する。！１０分の調整期間中のそれぞ
れの活性を１００−としてセットしそして試験処理剤の
影響下での引続いての活性をその−として示す。処理剤
は、１０分間隔で投与しそして血管拡張に対する力価（
門脈（り　−ｌｏｇ　ＩＤ５ｏ）および心筋症抑制の力
価（乳頭状筋の一’ｌｏｇ　１Ｄ８Ｇ）を、それぞれの
実験で測定された濃度−作用関係から補間法によって測
定する０分離（５ｅｐａｒａｔｉｏｎ）値は実験で得ら
れたそれぞれ血管拡張および心筋症抑制に対する一１０
ｇ　１Ｄ５（１値の差を平均することＫよってそれぞれ
の化合物に対して測定される。この対数分離値を数字に
変換しそして第１ｔ！に示す。

本発明の各化合物はニフェジピン〔２，６−シメチルー
４−（２−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−５，５−ジメチルエステ
ル〕と比較された。

第　　１　　表 例２　　　　　　６　　　　　１１２ 例３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｒはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプ
   ロピルまたはメトキシエチルであｐ。 Ｒ１および、Ｂ２は異なシて一方はシクロプロピルま九
   はメトキシメチルそして他方はメチル、エチル、イソプ
   ロピル、シクロプロピルまたはメトキシエチルであり、
   Ｒ５は同一または異なシてそしてハロゲン、ニトロおよ
   びトリフルオロメチルからなる群から選択されたもので
   あ〕そしてフェニル環の２．３．５または６−位に位置
   している１個ま九はそれ以上の置換分であシそしてＡＦ
   ｉ場合によシ１〜６個のメチル基で置換されている３個
   の炭素原子を有する直鎖状炭化水素基である）の化合物
   またはその生理学的に許容し得る塩または光学的異性体
   。 ２）２−メトキシメチル−４−（２，３−ジクロロフェ
   ニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−５，
   ５−ジカルボン酸６−〔３−←トビリジル）プロピルツ
   ー５−メチルエステルである前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３）２−メチル−４−（２，５−ジクロロフェニル）−
   ６−メ゛トキシメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３
   ，５−ジカルボン酸３−（３−（３−ピリジル）プロピ
   ルツー５−メチルエステルである前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ４）２−シククプａピル−４−（２，５−ジクロ謬フェ
   ニル）−６−メチル−１，４−Ｑヒドロピリジン−３，
   ５−ジカルボン酸５−［３−（３−ヒリシル’）−ｙｔ
   ｘピル）−５−メチルエステルである前記特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ５）光学的異性体の形態の前記特許請求の範囲第１項〜
   ＃Ｉ４項記載のいずれか１項による化合物。 ６）生理学的に許容し得る塩の形態の前記特許請求の範
   囲第１よ〜第５項記載のいずれか１項による化合物。 ７）　　（ａｔ）式（１ａ） （式中、ＲおよびＲ１Ｆｉ後述する意義を有する）の化
   合物を式（厘ａ） 劇 （式中、Ｒ２およびＡは後述する意義を有する）の化合
   物と反応させて式（１）の化合物を形成するか、または （Ｃ２）式（Ｉｌｂ） ＣＨ（ｆｌｂ） １ （式中、Ｂ２およびＡｔｊ後述する意義を有するンの化
   合物を式（Ｉｂ） （式中、ＲおよびＲ１は後述する意義を有する）の化合
   物と反応させて式（１）の化合物管形成するか、または Ｈ−Ｃ１０ の化合物を式（Ｖ亀）および（１＆） （式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびＡは後述する意義を有す
   る）の化合物と反応させて式（１）の化合物を形成する
   か、または （ｂ２）前記式（■）の化合物を式（Ｖｔｌ）および（
   厘ｂ） （式中、Ｂ、　Ｈｌ　、Ｂ２およびＡｔｉ後述する意義
   を有する）の化合物と反応させて式（りの化合物を形成
   するか、または （Ｃ１）アンモニアの存在下において前記式Ｃｌ１ａ）
   （式中、ＲおよびＲ１は後述する意義を有する）の化合
   物を式（Ｗａ） （式中　Ｂ２およびＡは後述する意義を有する）の化合
   物と反応させて式（１）の化合物を形成するか、または （Ｃ２）アンモニアの存在下において式（ｌｂ）（式中
   、ＡおよびＲ２Ｆｉ後述する意義を有する）の化合物を
   式（■ｂ） （式中、ＲおよびＲｌＨ彼述する意義を有する）の化合
   物と反応させて式（１）の化合物を形成するか、−また
   け （ｄ）　　アンモニアの存在下において前記式（ｙ）の
   化合物を前記式（ｖ＆）および（ｖｂ）の化合物（式中
   、Ｒ，Ｉ’ｌｌ、Ｒ２および人は彼達する意義を有する
   ）と反応させて式（１）の化合物を形・成するか、また
   は （ｅ）　　式（■） （式中、Ｒ，Ｒ’およびＡｆｌ＆述する意義を有する）
   の化合物を化合物Ｈａ７−：ＣＨ３（Ｈａｌはハロゲン
   を示す）と反応させてＲ２がメトキシエチルである式（
   １）の化合物を形成し、その後もし必要ならば方法（＆
   １）〜（ｅ）のいずれかの方法によって得られた化合物
   をその生理学的に許容し得る塩に変換するかそして（ま
   たは）その実貴的に純粋な立体異性体に変換する ことを特徴とする、式 （式中、Ｒはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプ
   ロピルまたはメトキシエチルであり、Ｒ１およびＲ２は
   異なシて一方はシクロプロピルまたはメトキシメチルそ
   して他方はメチル、エチル、インプロピル、シクロプロ
   ピルまたはメトキシメチルであり、Ｒ５ｄ同一または興
   なすてそしてハロゲン、ニトロおよヒトリフルオロメチ
   ルからなる群から選択されたものでありそしてフェニル
   環の２．３．５または６−位に位置している１個または
   それ以上の置換分であシそして人は場合によ〕１〜６個
   のメチル基で置換されている３個の炭素原子を有する直
   鎖状炭化水素基である）の化合物またはその生理学的に
   許容し得る塙ま声は光学的異性体の製法。 ８）前記特許請求の範囲第１項〜第６璃配献のいずれか
   １項の化合物を製造する前記特許請求の範囲第７項記載
   の方法。 ９）活性成分として前記特許請求の範囲第１項〜第６項
   記載のいずれかの化合物またはその生理学的に許容し得
   る塩または光学的異性体を含有する医薬製剤。 １０）投薬単位形態にある前記特許請求の範囲第９項記
   載の医薬製剤。 １１）医薬的に許容し得る担体と一緒ＫＬＩ活性成分を
   含有する前記特許請求の範囲第９１ｘ〜第１Ｄ項記６載
   のいずれか１項による医薬製剤。 １２）高血圧の治療を必要とする宿主に前記特許請求の
   範囲第１項〜第６ＪＪ記載のいずれかによる化合物また
   はその生理学的に許容し得る塩の有効量を投与すること
   を特徴とする人を包含する哺乳動物の高血圧を治療する
   方法。