NO750098L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO750098L NO750098L NO750098A NO750098A NO750098L NO 750098 L NO750098 L NO 750098L NO 750098 A NO750098 A NO 750098A NO 750098 A NO750098 A NO 750098A NO 750098 L NO750098 L NO 750098L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- residue
- reacted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- -1 benzenesulfonic acid Chemical compound 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AIUUZMIPMCQGAJ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(4-hydroxyphenoxy)ethyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NCCOC1=CC=C(O)C=C1 AIUUZMIPMCQGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QSDOKFGRSJQNMX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)phenol Chemical compound NCCOC1=CC=C(O)C=C1 QSDOKFGRSJQNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001425930 Latina Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001297 Zn alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chromium Chemical compound [Cr].CC(O)=O.CC(O)=O WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical group ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical class [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LZXCEBPGNFLHEQ-UHFFFAOYSA-N dibenzyl(2-chloroethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)CC1=CC=CC=C1 LZXCEBPGNFLHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940018435 isoproterenol sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- SDFPCPGPWVQHSL-UHFFFAOYSA-N methyl N-[2-[4-[[[4-[2-(methoxycarbonylamino)ethoxy]phenyl]-(oxiran-2-yl)methoxy]-(oxiran-2-yl)methyl]phenoxy]ethyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NCCOC1=CC=C(C=C1)C(C1CO1)OC(C1CO1)C1=CC=C(C=C1)OCCNC(=O)OC SDFPCPGPWVQHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITMELWMEZPKGC-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-(4-phenylmethoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1OCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 QITMELWMEZPKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000020712 soy bean extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nye aminer og fremgangsmåte for deres
fremstilling.
Oppfinnelsen vedrører nye aminer med formel I
hvori R betyr metyl eller etyl, såvel som en fremgangsmåte for deres fremstilling.
De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. Således blokkerer de kardiale B-reseptorer som er vist ved
.bestemmelsen'av antagonismen av tachycardy etter en intravenøs injek-
sjon av 0,5/Ug/kg av d/l-isoprotereriolsulfat på anestesert katt ved en intravenøs dose på 0,002 til 2 mg/kg. Således blokkerer de de vaskulære 3-reseptorer, som er vist på bestemmelsen av antagonismen av vaskodilasjon etter en: intravenøs injeksjon, av 0,5/Ug/kg av d/1-isoproterenolsulfat på anestesert katt en intravenøs dose på 3 mg/kg eller mere.
De nye forbindelser kan benyttes som kardioselektive antagonister av adrenergiske B-reseptor-stimulatorer, f.eks. ved behandling av arrhythmias og angina pectoris. De kan også benyttes som verdifulle mellomprodukter ved fremstilling av andre nyttige forbindelser, spesielt farmasøytisk aktive forbindelser.
De nye forbindelser kan fremstilles ved i og for seg
kjente metoder.
(Metode a) En forbindelse med-formel II
hvori R har den ovenfor angitte betydning, X1 betyr en hydroksygruppe, Z er en reaktiv, forestret hydroksygruppe eller X1 og Z betyr sammen en epoksygruppe omsettes med isopropylamin.
En reaktiv forestret hydroksygruppe er spesielt en hydroksygruppe' forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre',
fortrinnsvis en hydrohalogensyre, som hydroklorsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, videre svovelsyre eller en sterk organisk sulfonsyre, som en sterk aromatisk sulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, k-brombenzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Således er Z fortrinnsvis klor, brom eller jod.
Denne reaksjon utføres på vanlig måte. Ved bruk av en reaktiv ester som et utgangsmaterial finner fremstillingen sted fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsst off og/eller med et overskudd av et amin. Egnede basiske kondensasjonsstoffer er f.eks. alkalimetallhydroksyder som natrium eller kaliumhydroksyd, alkali-metallkarbonater som kaliumkarbonat og alkalimetallalkoholater som natriummetylat, kaliumetylat og kalium tert.-butylat.
(Metode b).. En forbindelse med formel III
hvori R har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel IV
Denne omsetning utføres på vanlig måte, fortrinnsvis
i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/éller et overskudd av et amin. Egnede basiske kondensasjonsstoffer er f.eks. alkalialkoho-later, fortrinnsvis natrium eller kaliumalkoholater., eller også alkali-karbonater som natrium eller kaliumkarbonat..
(Metode c). En forbindelse med formel V
hvori R har overnevnte betydning omsettes med en forbindelse med formel VI
hvori X<1>og Z har samme betydning.
Denne reaksjon utføres på vanlig måte.- I de. tilfeller hvor det benyttes reaktive estere som utgangsmaterial, kan forbindelsen med formel V hensiktsmessig benyttes i form av metallfenolatet eller alkalimetallfenolatet, fortrinnsvis natriumfenolat eller det arbeides i nærvær av et syrebindende stoff, fortrinnsvis kondenserings-middel, som kan danne et salt av forbindelsen med formel V som alkalimetallalkoholat.
(Metode d). En forbindelse med formel V kan omsettes
med en forbindelse med formel VII
(Metode e). Det kan avspaltes en rest fra en forbindelse med formel I ovenfor, hvori R har overnevnte betydning og hvori nitrogenatomet (s) av aminogruppen (s) og/eller hydroksygruppen er forbundet med en spaltbar rest.
Slike spaltbare rester er spesielt- de som er spaltbare ved hjelp av solvolyse, reduksjon, pyrolyse eller fermentering.
Rester som er spaltbare, ved solvolyse er fortrinnsvis rester.som er spaltbare ved hydrolyse eller ammonolyse.
Rester spaltbare ved hjelp av hydrolyse er f.eks. en acylrest, som, når den er tilstede, er funksjonelt modifiserte kar-boksygrupper,<!>f.eks. oksykarbonylrester, som alkoksykarbonylrester, f.eks. tert.-butoksykarbonylrester eller etoksykarbonylrester, aral-koksykarbonylrester som fenyllaverealkoksykarbonylrester, f.eks. en karbobenzyloksyrest, hålogenkarbonylrest3f.eks. en klorkarbonrest, videre arylsulfonylrester som toluensulfony1 eller brombenzensulfonyl-rester og mulig som halogenerte eller fluorinerte laverealkanoylrester som formyl-j acetyl- eller trifluoracetylrest eller en benzylrest eller cyanogrupper eller silylrester som trimetylsilylrest.
Av de overnevnte rester tilstede ved hydroksygruppene, hvilke rester er spaltbare ved hydrolyse benyttes fortrinnsvis oksy-karbonylrestene og laverealkanoylrestene og benzoylrestene.
Ved siden av de overnevnte også dobbeltbundede rester, som er spaltbare ved aminogruppen ved hydrolyse benyttes f.eks. alkyliden- eller benzylidenrest eller en fosforylidengruppe som en trifenylfosforylidengruppe, hvori nitrogenatomet oppnår en positiv ladning.
Spaltbare resten ved hydroksygruppen og aminogruppen
ved hjelp av.hydrolyse er videre divalente rester som substituert metylen. Som substituenter på metylenrestene kan det benyttes enhver orgianisk rest, hvorved det ikke spiller noen rolle ved hydrolysen hvilken forbindelse er substituent til metylenresten. Som metylen-substituenter kan det f.eks. benyttes alifatiske eller aromatiske rester som alkyl som nevnt ovenfor, aryl f.eks. fenyl eller pyridyl. Hydrolysen kan utføres på en hvilken som helst egnet måte i et basisk eller fortrinnsvis surt medium.
Forbindelser som har rester som kan spaltes ved hydrolyse er også forbindelser ifølge, formel VIII
hvori R har samme betydning som ovenfor og Y betyr en karbonyl- eller tiokarbonylrest.
Hydrolysen utføres på analog måte, dvs. i nærvær av et hydrolyserende. middel, f.eks. i nærvær av et surt middel, som f.eks. fortynnet mineralsyre som svovelsyre eller hydrohalogens.yre, eller i nærvær av basiske stoffer som f.eks. alkalimetallhydroksyder, som natriumhydroksyd. Oksykarbonylrester, arylsulfonylrester og cyan-grupper kan på egnet måte avspaltes ved hjelp av sure midler, som ved hjelp av hydrohalogensyre,. hensiktsmessig hydrobromsyre.. Fortrinnsvis kan .avspaltningen finne sted, idet det benyttes fortynnet hydrobromsyre, hvis mulig en blanding med eddiksyre. Cyanogrupper avspaltes fortrinnsvis ved hjelp av hydrobromsyre ved forhøyet temperatur som i kokende hydrobromsyre ifølge "bromcyanometoden" (von Braun). Videre kan f.e.ks. en tert.-butoksykarbonylrest avspaltes under vann-frie betingelser ved hjelp av en behandling med en egnet syre som trifluoreddiksyre. Sure midler anvendes fortrinnsvis ved hydrolyse av forbindelsermed formel VIII.
Rester som er avspaltbare ved ammonolyse er spesielt halogenkarbonylrestene, som klorkarbonylresten. Ammonolysen kan utføres på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av et amin, inneholdende minst et hydrogenatom bundet til nitrogenatomet, som. et mono- eller dilaverealkylamin, f.eks. metylamin eller dimetylamin eller spesielt ammoniakk, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. Istedenfor ammoniakk kan man benytte et middel som danner ammoniakk som heksametylen-tetraamin.
Rester som kan avspaltes ved hjelp av reduksjon er f.eks. en a-arylalkylrest, som en benzylrest eller en a-aralkoksykarbonyl-rest- som en benzyloksykarbonylrest, som på vanlig måte kan avspaltes ved hjelp av hydrogenolyse, spesielt ved katalytisk aktivert hydrogen, som ved hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. Raney-nikke1. Andre rester som er spaltbare ved hjelp av hydrogenolyse er 2-halogenalkoksykarbonylrester som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl-rester er 2-jodetoksy- eller 2,2,2-tri-brometoksykarbonylrester, som kan avspaltes på vanlig måte, hensiktsmessig ved hjelp av metallisk reduksjon (såkalt nascerende hydrogen). Nascerende hydrogen kan oppnås ved innvirkning av metall eller metallegeringer som amalgam på forbindelser som gir hydrogen som karboksysyrer, alkoholer eller vann, idet spesielt sink eller sinklegeringer sammen med eddiksyre kan benyttes. Hydrogenolyse av 2-halogenalkoksykarbonylrester kan videre finne.sted idet det.benyttes krom eller krom (II)-forbindelser som krom (II) klorid eJLler krom (Il)-acetat..
En rest som er avspaltbar ved reduksjon kan også være
en arylsulfonylgruppe som en toluensulfonylgruppe, som på vanlig måte
kan avspaltes- ved reduksjon, idet det benyttes nascerende hydrogen, f.eks. ved hjelp av et alkalimetall som litium elier'natrium i
■flytende ammoniakk og hensiktsmessig kan avspaltes fra et nitrogen-atom. Ved utføringen av reduksjonen må man påse at andre reduserende grupper ikke påvirkes. Rester som er avspaltbare ved hjelp av pyrolyse, spesielt rester, som er avspaltbare fra nitrogenatomer er i tilfellet substituerte, hensiktsmessig usubstituerte karbamoylgrupper. Egnede substituenter er f.eks. laverealkyl eller aryllaverealky1 som metyl eller benzyl eller aryl, som fenyl, idet pyrolysen utføres på vanlig måte,, idet det må beskyttes andre termisk påvirkbare grupper.
Rester som er. avspaltbare ved hjelp av fermentering, spesielt rester avspaltbare fra nitrogenatomet er i egnet tilfellet substituerte, imidlertid fortrinnsvis usubstituerte karbamoylgrupper. Egnede substituenter er f.eks. laverealkyl eller aryllaverealky1, som metyl eller benzyl eller aryl som fenyl. Fermenteringen utføres på vanlig måte,, dvs. ved hjelp av enzymet urease eller soyabønneekstrakt ved ca. 20°C eller en svakt forhøyet temperatur.
(Metode f). En Schiffsk base med formel IX eller X
eller en cyklisk tautomer svarende til formel X med formel XI
kan reduseres, hvori R har samme betydning som angitt ovenfor, og idet forbindelsene med formel X og XI kan eksistere sammen også. Denne reduksjon utføres på vanlig måte, f.eks. idet det benyttes et dilett-metallhydrid som natriumborhydrid., litiumaluminiumhydrid, med et hydrid som boran, med maursyre, eller ved hjelp av en katalytisk
hydrogenering, som med hydrogen i nærvær av Raney-nikke1. Under reduksjonen må det påses at ikke andre grupper angripes.
(Metode g). I en forbindelse med formel XII
hvori X 2 er en rest overførbar i en rest R0C0NHCHpCHp0 med overnevnte 2 2 betydning, overføres : X til ROCONHCHPCHPO. En rest X som er overfør-bar i ROCONHCH2C<H>2<0>er f.eks. en rest Z-CH2CH20, idet Z har overnevnte betydning. En forbindelse XII som har en slik re.st Z-CH2CH20 som X2, kan omsettes med en forbindelse ROCONH2på kjent måte..Således kan en forbindelse med formel XIII omsettes med en forbindelse ROCONH2, hvori R og Z har overnevnte betydning. Reaksjonen utføres på vanlig, måte, dvs. som reaksjonen ifølge metode a) av en forbindelse med formel II med isopropylamin. En rest X<2>som er overførbar ROCONHCH'2 CH20 er f.eks. resten H2NCH2'CH20. En forbindelse XII som har en slik rest H2NCH2CH20 som X<2>må omsettes på vanlig måte med en forbindelsé R0C0C1. Således kan en forbindelse med formel XIV
omset'tes med en, forbindelse R0C0C1, hvori R har overnevnte betydning. Denne omsetning utføres på vanlig måte, dvs. som omsetningen ifølge metode a) av en forbindelse- med formel II med isopropylamin.
En rest X<2>overførbar i ROCONHCH2CH20 er f.eks. en rest Z1-CONHCHpCH?0. En forbindelse XII som har en slik rest Z<1->C0NHCH?CH?0 kan på vanlig måte omsettes med en forbindelse R-Z 2 , idet en av Z 1og
2
Z er hydroksy og den andre er Z som har overnevnte betydning.
Således kan man omsette en forbindelse med formel XV
med en forbindelse R-OH, hvori R og Z har overnevnte betydning. Omsetningen utføres på vanlig måte, dvs. som omsetningen ifølge metode
a) av en forbindelse med formel II med isopropylamin.
En forbindelse med formel XII som har en hydroksygruppe
som rest X 2 kan omse' t•tes på vanlig måte med en forbindelse ROCONHCHpCtp-Zjhvori Z har overnevnte betydning. Således kan en forbindelse med formel XVI
omsettes med en forbindelse ROCONHCHpCfp-Z, hvori R og Z har overnevnte betydning. Omsetningen utføres på vanlig måte, dvs. som omsetningen ifølge metode a) av en forbindelse med formel II med isopropylamin.
(Metode h). På egnet måte kan det også hydrogeneres et
amin med formel XVII
På vanlig måte kan substituentene varieres fra de oppnådde produkter innen sluttproduktet såvel som forbindelser oppnådd kan innføres, avspaltes eller overføres i andre sluttprodukter på vanlig måte..'
Således er det mulig å hydrogenere katalytisk C=C-dobbelt-bindinger eller OC-trippelbindinger til C-C-enkeltbindinger ved hjelp av hydrogen i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer,. f. eks .P'latina, palladium eller nikkel som Raney-nikkel. Det må herved påses at andre reduserbare grupper ikke reduseres-.
Forbindelser oppnådd inneholdende CsC-trippelbinding kan denne videre overføres i en C=C-dobbeltbinding og hvis ønsket hydrogeneres stereospesifikt til en C=C-cis eller C=C-trans dobbeltbinding. Hydrogeneringen av C=C-trippelbindingen til en C=C-dobbeltbinding kan eksempelvis utføres, idet det benyttes 1 mol hydrogen i nærvær av en mindre aktiv hydrogeneringskatalysator, som jern eller palladium, eksempelvis Raney-jern eller palladium med bariumsulfat, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. Hydrogeneringen til en C = C-dobbeltbinding kan f.eks. finne sted mellom 1 mol hydrogen og en mindre aktivert katalysator som palladium på aktivt karbon og i nærvær av kinolin, palladium på kalsiumkarbonat i nærvær av blysalter eller Raney-nikke1. Hydrogeneringen til en C=C-trans dobbeltbinding kan finne sted ved hjelp,av natrium i flytende ammoniakk, idet det med hensyn til andre reduserbare grupper benyttes korte reaksjonstider
og intet overskudd av reduseringsmiddel, eventuelt et ammoniumhalogenid som ammoniumklorid tilsettes som en katalysator..
Ved overnevnte reduksjon må en påse at det ikke reduseres ytterligere reduserbare grupper.
Overnevnte reaksjoner kan eventuelt utføres samtidig eller i en hvilken som helst rekkefølge.
Overnevnte'reaksjoner utføres på i og for seg kjent måte
i nærvær eller fravær av fortynnings-, kondenserings- og/eller katalyserende stoffer ved lav'værelses- eller forhøyet temperatur, eventuelt i et lukket kar.
Avhengig av omsetningsbetingelsene og utgangsmaterial oppnår sluttproduktet enten i fri form eller i form av syreaddisjons-saltet, som faller innenfor rammen for oppfinnelsen. Således kan eksempelvis basiske, nøytrale eller blandede salter oppnås såvel' som hemiamino, sesqui- eller polyhydrater. Syreaddisjonssaltene av de nye forbindelser kan på i og for seg kjént måte overføres til fri forbindelser, idet det benyttes f.eks. basiske midler som alkali-,eller ioneutvekslere. På den annen side-kan de fri baser som oppnås danne salter med organiske eller uorganiske syrer. Ved fremstilling av syreaddisjonssalter benyttes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede terapeutisk godtagbare salter. Slike syrer er f.eks. hydro-halogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksy-_ eller sulfonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glukolsyre,,melkesyre, eplesyre, vinsyre,.sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsy.re eller pyrodruesyre , fenyleddiksyre ,
•benzosyre, p-aminobenzosyre ,, antranilsyre , p-hydroksybenzosyre, salicylsyre eller p-aminosalicy lsyre , embonsyre?, metansulf onsyre , etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogen-benzensulfonsyre, toluensulfonsyrenaftylsulfonsyre eller sulfanil-
syre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.
Disse eller andre salter av de nye forbindelser, som f.eks. pikratene kan tjene som rensemidler for de fri baser som er oppnådd da de fri baser overføres i salter, disse adskilles og basene frigjøres igjen fra saltene. På grunn av det nære slektskap mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salt skal det for-stås at tilsvarende salter omfattes av oppfinnelsen på samme måte som den fri forbindelse.
Oppfinnelsen vedrører også enhver utførelsesform av fremgangsmåten, hvor man går ut fra en forbindelse dannet som mellomprodukt av et trinn i fremgangsmåten og det utføres de resterende fremgangsmåtetrinn eller man avbryter fremgangsmåten ved et trinn, eller hvor man danner et utgangsmaterial under reaksjonsbetingelsene eller hvor en reaksjonskomponent er tilstede i form av saltet. Således kan et aldehyd med formel XVIII
hvori R har overnevnte betydning, omsettes med isopropylamin i nærvær av et egnet reduseringsmiddel, som en av de overnevnte. Derved oppnås en forbindelse med formel IX som mellomprodukt som deretter reduseres ifølge oppfinnelsen.
Videre kan man på i og for seg kjent måte omsette amin med formel III med aceton i nærvær av et egnet reduseringsmiddel med et av de overnevnte. Derved oppnås en forbindelse med formel X eller XI som mellomprodukt, som deretter reduseres ifølge oppfinnelsen.
De nye forbindelser kan, avhengig av valg av utgangsmaterial og fremgangsmåte være tilstede som optiske antipoder eller racemater, eller,- hvis de inneholder minst to asymmetriske karbon-atomer være tilstede som en isomer blanding (racematblanding).
De isomere blandinger (racematblandinger) som fåes, kan.avhengig av fysikalsk-kjemiske forskjeller i komponentene adskilles i de to stereoisomere.(diastereomere) rene racemater, f.eks. ved hjelp av kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering.
De dannede racemater kan adskilles ifølge kjente metoder, f.eks. ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmidde1 ved hjelp av mikroorganismer eller med en optisk aktive syrer som danner salter med forbindelsene og adskillelse av saltene som således f.eks. ved hjelp av deres forskjellige oppløselighet i de diastereo- mere, hvorfra antipodene ved innvirkning av et egnet middel kan fri-gjøres. Egnede anvendbare optiske aktive syrer er f.eks. L- og D-formene av vinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, maleinsyre, kamfer-sulfonsyre eller kinasyre. Fortrinnsvis isoleres den mest aktive av de to antipoder.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsmaterialer for utføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som hører til grupper av sluttprodukter som primært er spesielt ønsket og spesielt til de spesielt omtalte og foretrukkede sluttprodukter.
Utgangsmaterialene er kjent, eller kan, hvis de er nye,
fremstilles ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.
Ved klinisk bruk administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen normalt oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av
farmasøytiske preparater, som inneholder en aktiv komponent, enten som fri base eller som farmasøytisk tålbart, ikke toksisk syreaddi-'
sjonssalt, som f.eks. hydrokloridet, laktatet, acetatet, sulfamatet eller lignénde i kombinasjon med en farmasøytisk tålbar bærer. Ved omtalen av de. nye forbindelser ifølge oppfinnelsen dreier det seg her enten om fri aminbaser eller syreaddisjonssalter av de fri baser, selv hvis forbindelsen er generelt eller spesielt omtalt, forutsatt at forbindelsen som slike uttrykk benyttes, f.eks. i eksemplene,- ikke skulle korrespondere med denne brede betydning. Bæreren kan være et fast, halvfast eller flytende.fortynningsmiddel eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparater er en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen. Vanligvis er mengden, aktiv forbindelse mellom 0,1 til 95 vekt% av preparatet, hensiktsmessig mellom 0,5 til 20 vekt% i in-jeksjonspreparater og mellom 2 og 50 vekt% i preparater for oral administrering.
Ved fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen i form av en dosisenhet for oral administrering kan den valgte forbindelse blandes med en fast pulverformet bærer, som f.eks. laktose, saccharose, sorbitol, manntiol, stivelse som potetstivelse, kornstiveIse, amylopektin, cellulosederi-vater eller gelatin, såvel som med et smøremiddel som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvokser eller lignende og presses til tabletter. Hvis det ønskes belagte tabletter kan overnevnte fremstilte kjerne belegges med en" konsentrert oppløsning av sukker. Denne opp-løsning kan inneholde f.eks. gummi-arabicum, gelatin, talkum, titan-dioksyd eller lignende. Videre kan tablettene belegges med en lakk som lett oppløses i flyktige organiske oppløsningsmidler eller blandinger av oppløsningsmiddel. Til dette belegg kan det settes et farvestoff for lett å adskille mellom tabletter med forskjellige aktive forbindelser eller forskjellige mengder av tilstedeværende aktiv forbindelse .
Ved fremstilling av bløte gelatinkapsler (perleformede lukkede kapsler), som består av gelatin og f.eks. glycerol eller ved fremstilling av tilsvarende lukkede kapsler blandes den aktive forbindelse med en vegetabilsk olje. ' Hårde gelatinkapsler kan inneholde granuler av aktiv forbindelse i kombinasjon med en fast pulverformet bærer som laktose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse (som f.eks. potetstiveIse, kornstivelse eller amylopektin), cellulosederi-_vater eller gelatin.
Dosisenheter for rektal administrering kan fremstilles
i form av suppositorier som inneholder det aktive stoff i en blanding med en nøytral fettbase, eller de kan fremstilles i form av gelatin-rektalkapsler som inneholder det aktive stoff i blanding med en vegetabilsk olje eller parafinolje.
Flytende preparater for oral administrering kan foreligge i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra ca. 0,2 vekt% til ca. 20 vekt% av aktivt stoff, hvorved resten består av sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylen-glykol. Hvis ønsket kan slike flytende preparater inneholde farve-stoffer,, smaksstoffer, saccharin og karboksymetylcellulose som for-tykningsstoff.
Oppløsninger for parenteral administrering ved injeksjon kan fremstilles som en vandig oppløsning av et vannoppløselig farma-søytisk tålbart salt av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,5 vekt% til ca. 0,10 vekt%. Disse oppløs-ninger kan også inneholde stabiliseringsstoffer og/eller pufre og kan dermed være tilgjengelig forskjellige dosisenhet-ampuller.
Fremstillingen av farmasøytiske tabletter for peroralt bruk utføres etter følgende metoder: De faste stoffer males eller siktes til en bestemt partikkelstørrelse. Bindemidlet homogeniseres og suspenderes i en ■ viss mengde oppløsningsmiddel.- Den terapeutiske forbindelse og nød-vendige hjelpestoffer iblandes ved en kontinuerlig og konstant blanding med bindemiddeloppløsningen og fuktes således at oppløsningen er jevnt fordelt i massen uten overfuktning av noen deler. Oppløsningsmiddel- mengden tilpasses vanligvis således at massen oppnår en konsistens tilsvarende fuktig sne. Fuktningen av den pulverformede blanding med bindemiddeloppløsningen bevirker at partiklene kleber sammen til aggregater og selve granuleringsprosessen utføres således at massen presses gjennom en sikt i form av et nett av rustfritt stål som har en maskestørrelse på ca. 1 mm. Massen plasseres deretter i tynne lag på et' brett for å tørkes i tørkeovn. Tørkingen finner sted i løpet av 10 timer, må standardiseres omhyggelig da dampgraden av granulatet er av meget stor betydning for den etterfølgende prosess
og for tablettenes karakteristikk. Tørking i fluidisert sjikt kan eventuelt benyttes. • I dette tilfellet haes ikke massen på.et brett, men helles i en beholder som har et nettbunn.
Etter tørketrinnet siktes granulene således at det oppnås den ønskede partikkelstørrelse. Under visse betingelser må støv fjernes.
Til den såkalte endelige blanding tilsettes sprengmidler, smøremidler og antiadjesjonsstoffer. Etter denne blanding skal massen ha riktig sammensetning for tabletteringstrinnet.
Den rensede tablett-stempelmaskin utstyres med et visst sett av stempler, og senkes, hvorpå det fastslås egnet innstilling for tablettenes vekt og kompresjonsgrad. Vekten av tablettene er ansvarlig for størrelsen av dosen i hver tablett og beregnes idet det gåes ut fra mengden av terapeutisk stoff i granulene. Kompresjons-graden påvirker tablettstørrelsen, styrken og egenskapen til å ned-brytes i vann. Spesielt med hensyn til de to siste egenskaper betyr valg av kompresjonstrykk (0,5 til 5 tonn) noe av et bålansetrinn. Når den riktige justering er funnet startes tablettfremstillingen som utføres med en hastighet på 20.000 til 200.000 tabletter i timen. Pressing av tablettene krever forskjellig tid og avhenger av porsjons-størrelsen.
Tablettene befris for vedhengende pulver i et spesielt apparat og lagres deretter i lukket pakning inntil de utleveres.
Mange tabletter, spesielt de som er skarpe og bitre belegges med et belegg. Dette vil si at disse belegges med et lag av sukker eller annet egnet belegg.
Tablettene pakkes vanligvis på maskiner som har en elektronisk telleinnrectning. De forskjellige forpakningstyper består av glass eller -plastikkbeholdere, men også bokser, rør og spesielle dosetilpassede pakker.
Den daglige dose av det aktive stoff varieres og er avhengig av administreringstypen, men som generell regel er det 100 til 400 mg/dag aktivt stoff som peroral administrering og 5 til 20 mg/dag som intravenøs administrering.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen ikke begrensende eksempler.
Eksempel 1.
4,1 g-av l,2-epoksy-3-/_ 4'-(metoksykarbonylaminoetoksy)-fenoksyV-propan blandes med 4,1 ml isopropylamin og 2,5 ml isopropanol. Blandingen tilbakeløpskokes i 3 timer og inndampes til tørrhet. Residuet ble oppløst i 2 molar saltsyre og blandingen ble vasket to ganger med eter. Den vandige fase ble. gjort alkalisk med natriumhydroksyd
og ekstrahert med metylenklorid. Etter tørkning og fordampning ble residuet oppløst i etylacetat og eter inneholdende HC1 ble tilsatt til pH 4. Hydrokloridet ble frafiltrert og isolert etter å ha blitt omkrystallisert<:>fra aceton, idet det ble oppnådd 2,6 g 1-isopropylaamino-3-/_~4 ' - (2-metoksykarbonylaminoetoksy )-fenoksy/-propanol-2 hydroklorid. Smeltepunkt 108°C. Strukturen ble bestemt under anvendelse av NMR.
Eksempel 2.
Råmaterialet angitt.i eksempel 1 ble fremstillet på følgende måte. 20,0 g N,N-dibenzy1-2-kloretylamin hydroklorid og 27,6 g-kaliumkarbonat blandes i 250 ml acetonitril. Blandingen tilbakeløps-kokes i .15 minutter og tilsettes 13,8 g 4-benzyloksyfenol, hvorpå blandingen ble tilbakeløpskokt i 5 timer under omrøring. Etter filtrering og fordampning ble residuet omkrystallisert fra petroleter.
Det ble dannet 18,4 g 1-(N,N-dibenzylamino)-2-(4'-benzyloksyfenoksy)-etan. Strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR.
Det dannede produkt ble oppløst i 185 ml 95%-ig etanol
og 5,5 ml konsentrert HCT. Etter hydrogenering over Pd/C-katalysator, filtrering, fordampning og omkrystallisering fra isopropanol/
1o
eter ble det oppnådd 5,8 g 4-aminoetoksyfenol. Smeltepunkt 175 C. Strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR.
Det dannede 4-aminoetoksyfenol og 6,3 g natriumbikarbo-nat ble blandet i 25 ml vann og avkjølet på isbad. Det ble tilsatt 5,3 g kloroform metylester under omrøring. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer og deretter ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridfasen ble tørket og fordampet. Det diacylerte produkt som ble dannet blé deretter hydrolysert natten over med en
2 molar natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble surgjort med
saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Etter^tørkning og fordampning ble det dannet 3,9 g 4-metoksykarbonylaminoetoksyfenol som en gul olje. Strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR.
Det således dannede p-metoksykarbonylaminoétoksyfenol ble oppløst i 30 ml epiklorhydrin og 1,8 g kaliumkarbonat ble tilsatt.
■Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter filtrering og fordampning ble det dannet 4,1 g 1,2-epoksy-3_(4'-metoksykarbonylamino-etoksyfenoksy)-propanol-2 som olje som krystalliserer. Smeltepunkt 65°C. Strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR.
Eksempel 3- (Metode B).
10 g 4-(2-metoksykarbonylami'noetoksy)-fenyIglycidyleter i 1 100 ml etanol ble mettet med gassformet ammoniakk og blandingen ble
oppvarmet i autoklav på et kokende vannbad i 4 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet og residuet oppløst i etylacetat og HCl-gass ble innført. Det utfelte hydroklorid ble frafiltrert og oppløst i 50 ml etanol, hvortil det var satt isopropylamin og 15 g K^ CO-^.
Blandingen ble oppvarmet i autoklav ved 130°C i 10 timer hvorpå opp-løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble blandet med 100 ml 2 normal HC1 og 100 ml eter. Den vandige fase ble' adskilt og gjort alkalisk med , 2 normal NaOH og ekstrahert med etylacetat. Oppløs-ningsmiddelfasen ble tørket over I^CO-^, hvorpå l-isopropylamino-3^l_ 4-(2-metoksykarbonylaminoetoksy )-f enoksy7-propanol-2 ble overført til hydrokloridet ved å innføre eter inneholdende HC1 til pH 4 og omkrystallisering fra .aceton'.- Smeltepunkt 108°C.
Eksempel 4. (Metode C).
2,4 g Na ble oppløst i .100 ml etanol, hvorpå det ble
tilsatt 19,0 g 4-(2-metoksykarbonylaminoetoksy)fenol og 15,5 g 1-isopropylamino-3~klorpropanol-2. Blandingen ble oppvarmet i autoklav på et kokende vannbad i 15 timer. Derpå ble den filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble gjort surt med 2 normal HC1 og ekstrahert med eter, hvorpå den vandige fase ble
gjort alkalisk med 2 normal NaOH og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble tørket over MgSO^og 1-(isopropylamino-3-/. 4-(2-metoksykarbonylaminoetoksy)-f.enoksy_/-propanol-2 ble overført til hydrokloridet overensstemmende med eksempel 1. Smeltepunkt 107°C. Eksempel 5- (Metode E).
Overensstemmende med eksempel 4 ovenfor ble N-benzyl-l-isopropylamino-3~_/ 4- (2-metoksykarbonylaminoetoksy) - f enoksy /propanol-2 fremstillet av 4(2-metoksykarbonylaminoetoksy)fenol og N-benzy1-1-isopropylamino-3-klorpropanol-2 p-hydroksybenzoat, 10 g således dannede, forbindelser ble oppløst i 100 ml etanol, det ble tilsatt 0,5 g' Pd/C (10%) katalysator og hydrogenering ble utført til beregnet mengde H2var absorbert. Etter filtrering ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet l-isopropylamino-3-/. 4-(2-metoksykarbonylaminoetoksy)fenoksy/-propanol-2 ble overført til hydrokloridet overensstemmende med eksempel 1 ovenfor. Smeltepunkt 108°C.
Eksempel 6. (Metode F).
11 g ' l-amino-3-/. 4-(2-metoksykarbony laminoetoksy ) fenoksy/-propanol-2 fremstillet overensstemmende med eksempel 3 ble oppløst i 80 ml etanol inneholdende 5 g aceton. Oppløsningen ble avkjølt på isbad og det ble tilsatt etterhvert 10 g natriumborhydrid. Temperaturen ble øket til værelsestemperatur og etter 1 time ble det tilsatt 2.00 ml H20 og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble tørket over K2C0^og forbindelsen l-isopropyl-amino-3 -[_ 4- (2-metoksykarbonylaminoetoksy) - f enoksy /-propanol-2 ble overført til hydrokloridet ved å innføre eter inneholdende HC1 til pH 4, isolering av utfellingen og omkrystallisering fra aceton. Smeltepunkt 108°C.
Eksempel 7- (Metode G).
10 g l-isopropylamino-3_/_ 4-(2-kloretoksyfenoksy_)_/_ propanol-2, 8 g metoksykarbonylamin og 15 g PpCO-^ble blandet i 100 ml ac.etonitril og ^tilbakeløpskokt i 5 timer under omrøring. Fi-ltrering og fordampning ga rått l-isopropylamino-3"'/. 4-(2-metoksy-karbonylaminoetoksy) fenoksy/-propanol som ble oppløst i etylacetat og overført i hydrokloridet ved innføring av eter inneholdende HC1 og omkrystallisering av utfellingen fra aceton. Smeltepunkt 108°C. Eksempel 8. (Metode D).
0,ll6 mol 4-metoksykarbonylaminoetoksyfenol ble blandet med 0,080 mol1l-isopropyl-3-acetidinol, 0,500 mol benzylalkohol og 0,003 mol KOH. Blandingen ble tilbakeløpskokt ved l40°C i 6 timer under omrøring og deretter avkjølt og ekstrahert med 2 molar HC1. Den vandige fase ble gjort alkalisk og deretter ekstrahert med kloroform. Etter tørkning og fordampning ble residuet oppløst i eter og til oppløsningen ble det satt eter inneholdende HC1.. Hydrokloridet ble frafiltrert og vasket med aceton. Det ble-dannet hydroklorid av l-isopropylamino-3-/. 4 ' - (2-metoksykarb ony laminoetoksy)-fenoksyT-propanol-2 med smeltepunkt 108°C.
Eksempel 9•
En sirup inneholdende 2% (vekt pr. volum) av aktivt stoff ble fremstilt av følgende stoffer:
Sukker,■saccharin og etersaltet ble oppløst i 60 g varmt vann. Etter avkjøling ble det tilsatt glycerol og en oppløs-ning av smaksstoff oppløst i etanol. Til blandingen ble det deretter satt vann ad 100 ml.
Det overnevnte aktive stoff kan erstattes med andre farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
Eksempel 10.
l-isopropylamino-3-/. 4'-(2-metoksykarbonylaminoetoksy)-fenoksy/-propanol-2 hydroklorid (250 g) ble blandet med laktose (175,8 g) potetstivelse (169,7 g) og kolloidal kiselsyre ('32 g) . Blandingen ble fuktet med .10% oppløsning av gelatin og ble granulert gjennom en 12 mesh sikt. Etter tørkning ble det tilblandet potetstivelse (l60 g), talkum (50 g) og magnesiumstearat (5 g) og den dannede blanding ble presset til tabletter (10.000) som inneholdt 25 mg stoff. Tablettene selges på markedet utstyrt med en brytnings-
,linje for å gi andre doser enn 25 mg eller for å gi multiplum herav når de brytes.
Eksempel 11.
Granuler ble. fremstillet av l-isopropylamino-3-/_ 4-(2-metoksykarbonylaminoetoksy)-fenoksy/-propanol-2-hydroklorid (250 g), laktose (175,9 g) og en alkoholisk oppløsning av polyvinylpyrrolidon (25 g). Etter tørketrinnet ble granulene blandet med talkum (25 g), potetstivelse (40 g) og magnesiumstearat (2,50 g) og ble presset til 10.000 tabletter som' er bikonvekse. Disse tabletter belegges primært med en 10% alkoholisk oppløsning av shellakk og derpå den vandige oppløsning inneholdende saccharose' (45%) , gummi arabicum ( 5%), gelatin (4%).og et farvestoff (0,2%). Talkum og puddersukker ble benyttet for pudring etter første fem belegg. Belegget ble deretter belagt med 66% sukkersirup og polert med 10% carnaubavoks-oppløsning i karbontetraklorid.
Eksempel 12. ;
1-i s opropy lamino-3~/_"4~-(2-me tok sy karbony laminoetoksy) fenoksy/-propanol-2-hydroklorid (1 g), natriumklorid (0,8 g) og ascorbinsyre (0,1 g) ble oppløst i tilstrekkelig mengde destillert vann for å gi 100 ml oppløsning. Denne oppløsning som inneholder 10 mg aktivt stoff på.hver ml ble benyttet til å fylle ampuller som ble sterilisert ved oppvarmning ved 120°C i 20 minutter.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye aminer med formel I
hvori R betyr metyl eller etyl, karakterisert ved at enten a) en.forbindelse med formel II
hvori R har overnevnte betydning, X <1> betyr hydroksygruppe og Z er en
reaktiv, forestret hydroksygruppe eller X <1> og Z danner sammen en epoksygruppe, omsettes ved isopropylamin, eller b) en forbindelse med formel III
hvori R har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med"formel IV
hvori Z har overnevnte betydning, eller c) en forbindelse med formel V
hvori R har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse, med formel VI
hvori Z og X <1> har den overnevnte betydning, eller d) en forbindelse med formel V
hvori R har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel VII
eller e) avspaltes en rest fra en forbindelse med formel I,
hvori R har overnevnte betydning og hvori nitrpgenatomet eller atomene i aminogruppen eller grupper og/eller hydroksygrupper forbundet med en avspaltbar rest, ellerf) ' ■ reduseres en Schiffs.k base med formlene IX. eller X eller en cyklisk tautomer av formel XI tilsvarende til formel X
hvori R har overnevnte betydning og^ hvorved forbindelsene med formlene X og XI kan eksistere sammen eller
g) ■ overføring i en forbindelse med formel XII
i hvori X 2er en rest overførbar i en rest ROCONHCHpCHpO ■ med overnevnte betydning, X 2til ROCONHCHpCtpO, .eller h) hydrogene ring av en forbindelse med formel XVII
og hvis ønsket, innføres eller avspaltes substituenter eller omsettes i forbindelsene innen definisjonen av sluttproduktene, eller dannede forbindelser overføres i andre sluttprodukter og/eller dannede isomerblandinger adskilles i rene isomere, og/eller dannede racemater adskilles i optiske antipoder og/eller dannede fri baser overføres til deres terapeutisk tålbare salt eller dannede salter overføres i den fri base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det gåes ut fra en forbindelse dannet som mellomprodukt på ett eller annet trinn i fremgangsmåten og de resterende fremgangsmåte trinn utføres eller fremgangsmåten avbrytes på ett trinn, eller et utgangsmaterial dannes under reaksjonsbetingelsene, eller en reaksjonskomponent innføres hvis mulig i form av dets salt.
3. Amin med formel I
hvori R er metyl eller etyl.
4. l-isopropylamino-3-/ 4'-(2-metoksykarbonylaminoetoksy)-f enoksy/-propanol-2 ..
5. Forbindelse ifølge ett av kravene 3 og 4 i form av dets dekstro-dreiende optiske antipode.
6. Forbindelse ifølge ett av kravene 3 og 4 i form av dets' levo-dreiende optiske antipode.
7. Forbindelse ifølge ett av kravene 3-6 i form av den fri base.
8. Forbindelse ifølge ett av kravene 3-6 i form av et salt.
9. Forbindelse ifølge ett av kravene 3-6 i form av et terapeutisk tålbart salt.
10. Farmasøytisk preparat inneholdende som aktivt stoff en forbindelse ifølge ett av kravene 3-7 og 9 sammen med en terapeutisk godtagbar bærer.
11. Fremgangsmåte for behandling av kardiovaskulære syk-dommer, karakterisert ved administrering til patte-dyr innbefattende mennesker av en terapeutisk aktiv mengde■av minst en forbindelse ifølge ett av kravene 3-9-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7401096A SE419754B (sv) | 1974-01-29 | 1974-01-29 | Analogiforfarande for framstellning av tva nya substituerade fenoxipropanolaminer med alfa-recepttorblockerande verkan |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO750098L true NO750098L (no) | 1975-08-25 |
Family
ID=20320031
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO750098A NO750098L (no) | 1974-01-29 | 1975-01-14 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS50106930A (no) |
AT (1) | AT336037B (no) |
BE (1) | BE824900A (no) |
CA (1) | CA1048526A (no) |
CH (1) | CH614933A5 (no) |
CS (3) | CS185673B2 (no) |
DD (1) | DD119222A5 (no) |
DE (1) | DE2500249A1 (no) |
DK (1) | DK137122B (no) |
FI (1) | FI750053A (no) |
FR (1) | FR2258850A1 (no) |
GB (1) | GB1495422A (no) |
HK (1) | HK66980A (no) |
HU (1) | HU168520B (no) |
IE (1) | IE41131B1 (no) |
LU (1) | LU71746A1 (no) |
MY (1) | MY8100207A (no) |
NL (1) | NL7501044A (no) |
NO (1) | NO750098L (no) |
SE (1) | SE419754B (no) |
SU (3) | SU550977A3 (no) |
ZA (1) | ZA748195B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0330180U (no) * | 1989-07-31 | 1991-03-25 |
-
1974
- 1974-01-29 SE SE7401096A patent/SE419754B/xx unknown
- 1974-12-23 ZA ZA00748195A patent/ZA748195B/xx unknown
-
1975
- 1975-01-04 DE DE19752500249 patent/DE2500249A1/de not_active Ceased
- 1975-01-09 FI FI750053A patent/FI750053A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-01-14 NO NO750098A patent/NO750098L/no unknown
- 1975-01-24 CH CH88275A patent/CH614933A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-27 HU HUHE674A patent/HU168520B/hu unknown
- 1975-01-27 SU SU2100968A patent/SU550977A3/ru active
- 1975-01-27 DK DK24375AA patent/DK137122B/da unknown
- 1975-01-27 DD DD183835A patent/DD119222A5/xx unknown
- 1975-01-28 FR FR7502647A patent/FR2258850A1/fr active Granted
- 1975-01-28 LU LU71746*A patent/LU71746A1/xx unknown
- 1975-01-28 IE IE168/75A patent/IE41131B1/xx unknown
- 1975-01-28 CA CA75218830A patent/CA1048526A/en not_active Expired
- 1975-01-28 AT AT61675A patent/AT336037B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-01-28 GB GB3684/75A patent/GB1495422A/en not_active Expired
- 1975-01-29 JP JP50012264A patent/JPS50106930A/ja active Pending
- 1975-01-29 CS CS7500000590A patent/CS185673B2/cs unknown
- 1975-01-29 NL NL7501044A patent/NL7501044A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-01-29 BE BE152806A patent/BE824900A/xx unknown
- 1975-01-29 CS CS7700001525A patent/CS185700B2/cs unknown
- 1975-01-29 CS CS7700001524A patent/CS185699B2/cs unknown
- 1975-12-15 SU SU7502198508A patent/SU584761A3/ru active
- 1975-12-15 SU SU752198004A patent/SU622395A3/ru active
-
1980
- 1980-11-27 HK HK669/80A patent/HK66980A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY207/81A patent/MY8100207A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1495422A (en) | 1977-12-21 |
CA1048526A (en) | 1979-02-13 |
ZA748195B (en) | 1976-01-28 |
MY8100207A (en) | 1981-12-31 |
ATA61675A (de) | 1976-08-15 |
CS185700B2 (en) | 1978-10-31 |
HK66980A (en) | 1980-12-05 |
BE824900A (fr) | 1975-07-29 |
CS185699B2 (en) | 1978-10-31 |
SU550977A3 (ru) | 1977-03-15 |
SU622395A3 (ru) | 1978-08-30 |
CS185673B2 (en) | 1978-10-31 |
CH614933A5 (en) | 1979-12-28 |
IE41131B1 (en) | 1979-10-24 |
FI750053A (no) | 1975-07-30 |
DK137122C (no) | 1978-06-26 |
FR2258850B1 (no) | 1980-02-08 |
SE419754B (sv) | 1981-08-24 |
SU584761A3 (ru) | 1977-12-15 |
AU7764675A (en) | 1976-07-29 |
DK137122B (da) | 1978-01-23 |
SE7401096L (no) | 1975-07-30 |
IE41131L (en) | 1975-07-29 |
FR2258850A1 (fr) | 1975-08-22 |
JPS50106930A (no) | 1975-08-22 |
AT336037B (de) | 1977-04-12 |
DK24375A (no) | 1975-10-06 |
NL7501044A (nl) | 1975-07-31 |
LU71746A1 (no) | 1975-12-09 |
DD119222A5 (no) | 1976-04-12 |
HU168520B (no) | 1976-05-28 |
DE2500249A1 (de) | 1975-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA011407B1 (ru) | Гидраты и полиморфы 4-[[(7r)-8-циклопентил-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метокси-n-(1-метил-4-пиперидинил)бензамида, способы их получения и их применение в качестве лекарственных средств | |
JP2007536311A (ja) | Crth2受容体アンタゴニスト | |
US3925446A (en) | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propanes | |
CA2098158A1 (en) | Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
NO140628B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme aminer | |
HUT61727A (en) | Process for producing 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines and pharmaceutical compositions comprising same | |
US3930016A (en) | Pharmaceutical preparations containing amines useful for treatment of cardiovascular diseases | |
JP4230453B2 (ja) | 1−メチル−2−(4−アミジノフェニルアミノメチル)−ベンズイミダゾール−5−イル−カルボン酸−(n−2−ピリジル−n−2−ヒドロキシカルボニルエチル)−アミドの新規プロドラッグ、それらの製造及び医薬組成物としてのそれらの使用 | |
EP0029320B1 (en) | Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
NZ197581A (en) | Preparation of trans-4a,9b-5-aryl-2-(-hydroxy- - phenyl-alkyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3,b)-indoles and 5-phenyltetrahydrofuran-2-ol precursors therin | |
EP0227241B1 (en) | Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives | |
JPS5924971B2 (ja) | 新規なアミン類の製造方法 | |
US4165384A (en) | Amide substituted phenoxy propanol amines | |
US5232978A (en) | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines | |
US3928358A (en) | Piperazine derivatives | |
US20030114442A1 (en) | Substituted piperazine derivatives as mtp inhibitors | |
US3949088A (en) | Substituted phenoxy propanol amines used for treating cardiovascular diseases | |
JPS61501854A (ja) | 新規なド−パミン・アゴニスト | |
NO792113L (no) | Membranstabiliserende forbindelser som har beta-receptor blokkerende aktivitet, deres fremgangsmaate samt fremgangsmaate for behandling av arrhytmetiske tilstander, og farmasoeytiske preparater som inneholder disse | |
EP0554794B1 (en) | Aminobenzoic acid derivatives | |
US5294638A (en) | Phenyalkylaminoalkyl compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
US4263325A (en) | β-Receptor blocking compounds and treatment of cardiovascular disorders therewith | |
US4381305A (en) | Ethylenediamine derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
NO750098L (no) | ||
SE446980B (sv) | Alkyltiofenoxialkylaminer samt forfarande for framstellning derav |