PT94912A - Processo para a preparacao de derivados benzopirano e de benzotiopirano - Google Patents

Description

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bensotiopirano como aqui definidos, os quais slo partiçularmente úteis como inibidores de lipoííigenase seiectivos, a métodos para a sua preparaç-So, a composições farmacêuticas comprendendo tais compostos, e a um método para inibir a 1ipaxigenase = em particular a 5-lipoKÍgenase, e de tratamento de doenças em mami.feros que reagem à inibição da lipoxigenase utiliçando os referidos compostos ou. composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos do invento» us compostos do invento são partiçularmente úteis para a prsvençlo e tratamento de vários estados inflamatórios e alérgicos, e.,g» alergias brônquicas e perturbações inf 1 amatórias tais como a asma, rinite alérgica (febre do feno), alergias e inflamação oculares, doenças inflamatórias do intestino (incluindo a doença de Crohn, colite ulceratlva), e alergias e inflamação dermatológicas.,- tais como eczema e psoriasep também para o tratamento de condições isquémicas, tais como o enfarte do miocárdio e isquemia cerebral? também para o tratamento da esclerose múltipla, e para o tratamento do choque de endotoxina»

Hais partiçularmente o invento diz respeito aos compostos que têm a fórmula <!)§

A-Z

(I) na qual cada b! representa independentemente hidrogénio, alquilo inferior, -halogé-neo, trif luorometilo, alcoxi inferior, arilo carfaocxc1xco ou

'bocíc 1 ico du heterocíci ico—alqui 1 .nTsrior •□κι, ar.il carbocílico ou heterocíclico-alquila inferior alquil C_j.~C.y~a 1 qui 1 inferior—σκα s ou cicloalquil C^-C-y-OKi μ K1 representa hidrogénio., alquilo inferior ou arilo csrbociclico§ Rn representa hidrogénio ou alquilo inferior| Y rep <0>s enxofre <S> ^ sulfinilo ou sulfonllo? n representa,! A representa uma ligaçlo directa ou alquiieno inferior? 1 »enta oxiqénio : OU ·.;= μ reprs- 0II [ 0Ra (a) na qual R_ representa hidrogénio ou acilo; representa alquilo inferior,, cicloalquilo 0-,-0-,= arilo carbocíclico ou neterocícli-co, aril carboeícIico ou heterocíclico—alquilo inferior ? ou cicloalquil C-,~C_,~al quilo inferior?, ou Z representa .Jí / * R6 R7 X \/ II ^Cv c ^ νΤ "*RS I 5 ORo (b) :*~-e, \ ta hidrogè— COKÍ inferior— arilo c a r 00cx*-" na QIÁío. 1 Λ l~0pr0ct-èz: Π T.UXI.y 0Π.Í.Li QLÍ 0Π KQ1’ í”S H KΓ*0OV“0Ξ-0í nio ou S.CÍI05 R~ representa alquilo inferior^ -carbonil-alquilo inferior, cicloalquilo C-^-C-y* clico ou heterocíelico, aril csrboeíclico ou heterocíclico— -alquilo inferior, cicloalquil C^-C-,—alquila inferior,, saiina, ííicno— ou di—alqui l inferior—sismo, alqueml infsrior—a.crsmo. X.

a Iqu.in.il inferior—amino, ar il carbocicIíco ou heterociclica-~e.Iqu.il inferior-amino, aril carbocicIico ou heterocícl ico—assino, cicIoaiqu.il CLj-C^-âsTíina, clcloalquil C^-C^-alquil inferior--amino, alcoxi infsrior-carhonii-alquil inferior-amino, ou alcoxi inferior| R^ e alquilo inferior? ou os seus sais farmaceuiicamente aceitáveis. ft linha ponteada na fórmula I e noutras fórmulas aqui apresentadas, significa que a ligação entre os átomos de carbono respectivos nas posições 3 ε 4 do sistema de anel henzopirano ou bensotiopi.ra.no representa quer uma ligação simples quer uma ligação dupla, como é convencional nesta técnica, Os referidos compostos com uma ligação simples são represenrados pela fórmula I na qual a linha ponteada está ausente. Os referidos compostos cem uma ligação dupla são represenrados pela fórmula I na qual a linha ponteada está substituída per uma linha a cheio, h ligação dupla pode também estar localizada entre átomos de carbono nas posições 2 e 3 da sistema de anel benza-pirano ou benzotiopirano e tais compostos estão também dentro do âmbito previsto do invento,

Um ou mais dos substituintes representados por ÍR>_, como anieriormente definido, podeCm) estar localizadoís) nas posições 5, &, 7 ou 8 do sistema de anel, sendo n de prefsrâncía um ou dois, 0 agrupamento A~Z pode estar localizado nas posições 2, 3 ou 4, de prefsrfncia na posição 3, R, e R0 podem também estar localzsados em posições disponíveis nos átomos de carbono '2, S ou 4, estando R, e R.~, no mesmo átomo de carbono ou em diferentes átomos de carbono.

Um inud-B X o dfeí rstól is i =íÇ 3u pr tf ferido ~.f — uu i( í vento diz r~0Sp0Í to -5.0S composta QU© f t? n í a fórmula. (II) g ϊ í ;-j L.Í 5. J. Γί q Γ\ π Γ\ ^ Κ Λ ί"| ϋΕ?ΙΠ U'-- SXQiiXTlCdOO'» OBt Xn.XuDr- Πβ. referida reivindicaçãog du a seus sais farmaceuticamente uutro modelo de realização preferido do invento di; -espeito aos composto que t.'ã'm a fórmula í Σ ϊ I > =

ORo I 3 ,N. .Rs (ΠΙ) na rsTsnda reivindicação5 ou V 4* *5 f|r d significado defi rudu SB LAS sa is f a r mãe eu ti c ain :snte também diriqidt modelas de

A V ' íâíização específicos do invento são ΊΓ3. CDmuOStOS de f òf"iliU 1 e III» em que y renresenta oxiqénio CU) ou Y representa enxofre (S), su.lfin.iIo ou sulfonilo

•Π Ώ ίΠ eííTí uUE -3 .liqSÇíSD Sri'CI‘-S átomos de carbono nas posições ó e 4 ou representa, um aligaçlo simples ou uma ligação dupla. São preferidos os compostas de fórmula III e III s que A representa uma ligação riirecta» São também preferidos compostos em que Fw representa h :id roqériio, os compostos tendo uma ligação dc ipl a entre átomos de carbono nas f _ p _í%r _ _ n *V Ϊ 1 l We β ·ζ W &>» ^ os C OiTs pos* tos em que R.s e estão / na posição 2. , e os compostos de fórmula I e 11 esri qi ue X rsprssen í ta ο κ x çj én i o.. qual n n repí !*"fcfí»en ta 1 ou. Γ3 β v <£- g ? uma 1igação d 1 fSC te. 'ior, halo génio. alquilo representa oxigénio ou enxofre:; A R representa hidrogénio, alcoxi inferior, aril carhocíclico ou

he ter D n ic. 1 ico- al OU il i n feri or-o κ i, ou a*,· 1 1 caf -bocíc li· co OU L·. »» í ter o c e , IL 1 ico- ox i p R, representa hid rogé n ia 3 alqui. Lo inf er ior ou ar ilo e ãf bOC 3.C 1 x co a O ^ representa lii A* drog ènia ou alc juilo in fer *ior % 0 1 \**j* ΓΒ ρ r 0S en ta hi .”í :r~ 3 Gy S :fl -L O ou. *sc X I Q q C5 ; i - •'”h repre sen ta alqui lo i ,nfE™ ri w Γ ít s eus s &x s far ffiaceu ticamen te acei .u j. * · fiS São também preferiudos os compostos que tem a fórmula II na qual n representa i3 Y representa oxigénio ou enxofrep A representa uma ligação directas R representa hidrogénio, alcoxi inferior5 alquilo inferior, aril carbocíclico—alqui1 inferior—oxi ou aril carfecciclico-oxi% R1 e R~ representam hidrogénio ou alquilo inferior; R-*- representa hidrogénio ou alcanoilo inferior; ι·ΐγ|_ representa alquilo inferior; e seus sais farmaceuticamente a c e i t á v e i s« •ν

Ο C. .GH3

R

(IV) n a q u. al R representa hidrogénio. alqui lo inferior. al n 0 w. inf s- rior ? a rx1 carOoc1c1 ico-alquil in ferior —OKÍ ou aril c arboxí lico —OKI ? R i representa hidrogénio, a 1quilo inferior ou ar ilo c arbo· C— 0 X X co, e seus sais farmacêutica mente ac e i t &v s x s j tam ibêffi os seu átomos de carbono derivados di—hidro em que a ligação entre nas posiçSes 3 s 4 é uma ligação simples» OU 2;i Y representa QK A r&or 'ca unia j. ig

Sao também preferidos os compostos nus t§m a fórmula III na qual n representa 1 írss X representa oxiqénio representa hidrogénio, alcoxi inferior» halogéneoj alquilo inferior, arila carbociclico ou. heterocic 1 ico, alquil inferior- :-enta □u aril carbociclico ou heterocíclico-oKi hidrogénio, alquilo inferior ou arilo carbociclico^ R.-, representa hidrogénio ou alquilo inferiorp R_, rsprssenta hidrogénio ou acilo| Rj- representa alquilo inferior, assino, ffiono-alqu.il infe— * ,i.ur si'iíΓ:- tjúí rnonu '-ru xx í_ar dosj.c.1 xco—cxiisxno» R.. e R~» representam ’ / indep€?nd©nt©ís©nts hidrogénio ou alquilo inferior? e seus sais f ar^acsut xc aiBen te a.cei t ave is«

tí3o também prefe f iuOS OS COííipO'=> LuS ijUw t/fffl a fórmula representa 1 § X representa oxigénio§ Y representa oxigénio ou enxofres A representa uma ligaçlo d x rec ta , R k' \ representa hidrogén io , csrbocic1ico—alqui1 in

Lnxsrxor, alauil· il carb S_5Ϊ_ ic 1 i O’*" -OKI 2 R énio ou. alquilo infsr : ínTSr Í. o r % R~ reprs-s

Li RT representa hidrogénio ou alcano: alquilo inferior» aminos mono-siquil inferior-amino ou mono-aril c-arbocícIico-ansino? R, representa hidrogénio ou. alquila inferior? R? representa hidrogénios e seus sais faroacsuticamenf s aceitá-

Os- compostos que t?m a fórmula III que sSo particular· ίΒϊτΠ te prw feridos s a o squei.es* o o m -o c? s c o o- que tem at formula i vu s

na qual H ποΓ) arx clico—oxi carbocícl represen t 1 representa hidrogénio, alquilo inf carhoc ic1xco—sloux1 xn f srxor—qkx Rh representa hicsrogenxo, alquxlo co; R, representa hidrogénio ou a tt erxoj ij akuKi 3.0x0— 5 ou aril carbocí— inferior ou arilo Iquilo inferior % R^. a mono-aIqui1 inferior-amiηo, mono-aril carbocíc1ico-

asiiXiíO asmxno? e eUs -=-ax-uí te acej OS ! L.OS!ipOS 05 qu o c è ff; a f órmula IS rbo* C x c 1 ic :o—o £ X 3 e R; reoresent afli X o sTiS Λ. 94 \m X. lo ou & ti loi 0 Hgr .j Γ 0 p 0 5- 0 n t.«í. a r X.1 c a i*' 'hoc 3. $*“ 1 x c O -aininQ ou amino ^ B .CS] S-áo também orefeí* id na qual R representa aril ca indspendentemente hidrogénio 5 mono—alquil C —C -r—a η i η α 5 mono seus sais farmaceuticament

* X χ\

* X

• λ οχ SSo também preferidos os derivados cfii-iiidro dos referidas compostos de fórmnula V em que a ligação entre os átomos de carbono nas posições 3 e 4 é uma. ligação simples»

Nos compostos anteriormente referidos,, um substituinte R está de preferencia ligado à posição 6 ou 7 do anel benzopirana ou ben z o t x ο ρ i r ano,, vantajosamsncs* na posição 3 cãm o siqtnificado

As definições gerais aqui utilizadas seguinte dentro do Smbito do oresente invento = 0 termo ί rv fiar i i an teriormente aaauí referido em relação com radicais orgânicos ou compos d x anos :ivamente, define os xnc I u s x ve, •adiçais ramificados ou não ramificados com frefertncia até 4, e vantajosamente, um ou íois átomos de carbono ,

Um grupo a Iqu x lo i n ca .rbon Q V an tajosamen te dB por ex smpl o etilDj pr Dpi log bti Um grupo a. 1 que nilo ri or~a mino _ —. A. i J_ Utó PS pr B*f ΒΓ §'n sa ;tura do» ts te grupo tSill ς d ou 4 á. tomo de carbon o« b ê? B »* cor contem os a---,· artomos as 1—3 átomos de carbono, e representa átomo de carbono vantaj osassnte 3

Um grupo alquinilo inferipor5 tal como alquinil irsfe— de (Jf s saturado» Este qrupo tem,

Zuuííj carbono. fersncia ligado nun de preferência,, 3-é e » g propargilo» :sr Dono van ta j osaiten te 3

Um grupo alcoxi (ou alquiloxi} inferior contem, de preferência 1-4 átomos de carbono? vantajosamente i a 3 átomos 11 ds LarliuHO» S rsprssssnts pur isDpropoxi =

"etox v-Q ά X * exsnsp í o me tox i, propox:

QU : u r d d u T .1 xi o r o *

Halogénio representa* de prefertnc mas Bode também ser bromo ou ioda*

Arilo representa arilo carbociclico ou hetsrocíclico»

Ari lo carbociclico representa* por exemplo, f enila ou fenilo mono- ou di-substituido por um ou dois radicais seleccio-nados a partir de alquilo inferior* alcoxi inferior* halogéneo* ciano e trifluorometiloρ ou 1- ou 2~naftilo= è preferido d fenilo ou fenilo mono-substituído par haloqéneo ou trifluorometilo»

Arilo beterocíclico representa* por exemplo* piridilo* quinolilo ou tíenilo* ou qualquer dos radicais referidos substituídos por alquilo inferior ou halogéneo* Piridilo representa 2-* 3- ou 4-piridilo* vantajosamente 2~ ou 3-piridilo» Tienilo representa 2— ou 3-tieniIo* vantajosamente 2-tienilo» Quinolilo representa* de preferência, 2—, 3- ou 4—quinolilo* vantajosamente 2-quinolilo»

Aril carbociclico—alquilo inferior representa* de preferência* aril-alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada* na qual arilo carbociclico tem o significada coma antertormento definido* e^g» benzilc ou fenil-Cetilo* propilo ou. butilo)* cada us ? *s ins Ubst-A lUi do ou s ubst x fuxdu ηo ciHfcíl f en i 1 α como sob a d 0 finiçSo an terior C3© arilo carb Qr x C! 1 ico» Aril h etsrocíc I i co-alq ui lo infsrior rep resent W· de i. a = a ril heteroc íc 1ico-a Iqui lo Cr-C, d i- *|· e c ad eia li nea r ou la* no rtz | al aril o hetero cicl ico tem o sign i ficado como íen te def inido* e -g 2—. 3- o u 4~piridi Imeti 1 o ou <2- ' * ._Il™ *ν

Slrnilamente os termos arilo carbaciclieo, arilo .erocíclico, alquilo inferior, t@m o s 1 g n i f i c ad o c orno definido .eriormente em qualquer dos grupos n ;Qg QUe.XS SS-tOS- aparecem, i n. ariloxi, aril-alquil inferior-oMi e outros análogos- ficilo á, de prsfeTSnciSj alcanoilo inferior ou sroiIo,

Alcanoilo inferior representa, de preferência., alcanoilo C.~.—Ca, tal como acetilo ou propionilo.

Aroilo representa, de preferência, bensoilo ou bensoilo mano- ou dl—substituído por um ou dois radicais seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoKi inferior, -haIDysnso·,. ciano e representa ciclopropiIo, ciclobu— ilo ou ciclo—heptilOj de preferêncis. C i c 1 o a I q u i 1 o 0-,.-0...,. ò / tilo, ciclopentilo, ciclo-he ciclo-hexilo ou ciclopentilo

Alquileno infe quer linear quer ramifi cadeia meti leno, etileno c a d e i a me t i 1 en o, e t i 1 en o por alquilo C--Ct du dí átomos de carbono por sendo o número total de rior representa alquileno Ct-C-, de · cada, e representa, ds preferência s propileno ou butileno, ou a re 5 propileno ou butileno, mono—subst -substituída no mesmo ou em dife alquilo C^-C·^ Cvantajosaments me átomos de carbono até 7, inclusive„ cadeia , uma ferida .ituida ΓΒΠ "CSS- OS Scti.3 Tcir^B-ctC acidícos do invento ídesdi suticamente· aceitáveis dos compostos que rirepresente πιorog-snioí sáo sais

X \ formados com bases, nomeadamente sais catiónicos tais como sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, bem como sais de amónio, tais coso sais de amónio, trimeti 1 --amónio, dietil-amónio, a tris-<hi~ d r o x 1 rne t i 15 —me t i 1 -amón i o,

De modo semelhante, os sais de adição de ácidos, tais como sais minerais, e*g» ácido clorídrico, s-Sc? também possíveis desde que um grupo básico, tal como piririiio, faça^parte da estrutura =

Os compostos do invento exibem propriedades farmacológicas valiosas ern mamíferos, e são particularmente úteis como inibidores selectivos da 5-Iipoxigenase para o tratamento de e*g* estados inflamatórios, alérgicos e isquémicos.

As propriedades anteriormente referidas são demonstrà-veis em testes in. vitro e in. vivo, ut.iliçando vantajosamsnte mamíferos, e„g* ratazanas, porquinhos-da-índia, cães, coelhos ou respectivas preparações de órgãos, tecidos e encimas isolados, bem como células e fluidos isolados a partir de sangue de mamíferas, incluindo o homem* Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, e*çi= de preferencia soluções aquosas, e in. vivo quer entericamente quer parenteri-camente, vantajosamente por via oral, s«g« sob a forma, de um-a suspensão ou em solução aquosa* A. dosagem in. vitro pode variar

_=; _.Q entre concentrações de cerca, de 19 ' molar e 19 w molar, A dosagem in vivo pode variar, dependendo da via de administração, entre cerca de 9,91 e 3Θ mg/kq, 5-HETE e vários produtos leucotrieno s-So formados a partir de ácido araquidónico por maio da enzima 5—1ipoxigenase* Leucotrisnos ÍLTs) B4, Câ, uã e Eã são um grupo de mediadores com •'/r

propriedades quiflíio-atractoras d© leucócitos? de contracçSo dos másculos lisos e potsncíadoras da permeabilidade vascular* 0 LTBs, -está entre os aq entes quimiotáticasde leucócitos ma is patentes são componentes- de “substância da conhecidos» LTl;^ 5 LTLL, e LTE„ jr et iCQ->_c de r p^C, en ta51 (—A ϊ ^ -x. _ _ „ -S o o ι_ΒΓ •t riç ão que são libert a d O 3 durai n ts OQS pu 1 mees = Ds 1 eucotri sncs têm © -de u ma varie dada d© osr turba ÇoSS S(1 V*C í 1 vs 'ffi ac t Í. V-5.CS o dos múscu los l i* f!» inOU CDi c*b lhií desafio de

Dado que estes produtí ácido araqu idón ico iAA1 at ravés da via d -c'· τ-ί i. i ρο κ i. g en ase su p r i ffl 1 r á a HIGSS :Li leu.càc ,itos e vários sistemas de órgãos i biotransfarmação do j~lipQKigenas-es a inibição :ese dos leucotrienos em

A inibição da 5—1i pox i genase ώ d to L© rui x π -Bd a. e«ye d 01 O. medição da inibição,; percentagem, d-a sint.es©· d© 5--HETE CãCldQ (5tí)-‘o-hidroKÍ-ó38s 1 i , 14—eicosa-tetraenoico2 e íeucotrxeno 1 -·=! <Ll B„ 5 d12—di-hidroííi—ó985 1@514-eicosa-tetraenoicoJ em ísucòcx™ tos polimorfo-nucleares de porquínhos-da-índia estimulados com A-23Í87- essencial mente de acordo -f cqíTí ensaias

"ãd ioniè tric DS romatográficos de- camada f.ina? descritos por ΙΊ-alker s Dawson larm = Pharmacal = _· 1; 7/8s t‘?/¥) e dakschik e Lee CNature ados para medir a formação de produtos 1 /1 L-araquiQenxco„ *"*·'- ido Λ í UV .-· U L X I X i semelhantes a 5-HETE e LTB^ a partxr do

Os vai are- s de Cie-... são deten tração do composto de teste â 1banies a 5-HETE e LT Bá r ** controlo resoect ivos = 5-.‘w' COiHu tese d Os prudutos dos seus valoi pode ser também .ir de cães» Amost; ran te P*I .>n ·! $·». s j *^· %.} lli Um 1 » LI LÍ.5 concen-res de inibição da formação de sangue um ml slo pré—incubadas a 37 °C durante o minutos com concentração desejada do composto de teste adicionada sob a forma

LT ô„ é, em seguida» 4 “ΊΪΚ“ 10U ~íen (f-HLP

- 1F, de d Xií\B Lxs ul fóxido» A biiitsi,e de '1 l~i ad i ç a 0 Q 0 H £-½ 1 8 : ? e N-formil- plasma separada? por radio-imonoensaio» Os valores de Cl z- determinados graficamente corno a concentração da composto de no sanque completo de controlo»

Pare. além disso? a inibição da minada depois da administração oral ou •I iooxiqenase s deter™ i,, v „ a ratazanas ou cães através da medição ex vivo sm sangue completo da diminuição da formação de LTB^ estimulada por A-231S7 quando comparado com animais de controla não tratados» A actividade anti~inflamatória é demonstrada através da medição da inibiç-lo do edema e inibição da influxo de leucócitos polimorfonucleares (PMM's) e ãoncnuc 1 saras (monócitos e maerófa— gos) depois de administração oral no modelo de ratazana na qual a pleuresia é primeiro induzida por injecçMo de carraqenina dentro da cavidade pleura], s e»g» de acordo com A„ P» Almeida et al_„» J» Pharmacol» Εκρ„ Thersp» 214g 74 (í98©) = para ilustrar o invento o composto do exemplo 2<d)5 6 = f enoKÍ-3-Γ CM— aa.1 nocarboni 1 — ti— hitíroκi. Jaminometil 3—2H—1—benzopir— ano5 inibe a formação de 5-HETE Cáci —eicosa-1etraenoico3 e leucotrieno —ó385 !€s» 14—eicosa—tetraenoicol em 1ε de porquinhos-da-índia estimulados cerca de @s@5 e 6θώ micromolar, respectxvamente» Este composto como de cerca de ©;;3 mg/kg p»o= a cães,, .do í \ _· _} ____ _ i~é 5 8 ?11314~ H J( < LTB α ? 5 ?12 —d i—h i d r 0 x i— iUCÓC itos polimor fo-nuc1sares c os Λ_OT1 Π"7 - H ÍO/ ? d uma Cl ri· de respec t i vamente» Est ativa da formação d0 strado numa dose 1*J ‘

1 A »

Também para ilustrar o inventa, o composta do exempla 2íti)y & í® mg/kg p»o= administrado durante dois dias às horas —í, 6, 24 s 45 relativamenta à injecçao de carragenina, provoca a inibição do volume de exsudato e baixa o total celular de leucócitos 48 horas depois da injecção de carrsgsnina no modelo de inflamação da pleuresia de ratazanas»

Qs compostos da inventa são, deste modo úteis, particular-mente, para o tratamento e melhoramento de doenças e estados em mamíferos, incluindo o homem, nos quais a actividatíe da lipoxigenase ou a acumulação de leucócitos íe.g* neutrófilos) está envolvida» particularmente perturbações alérgicas e inflamatórias, e«g» alergias e perturbações inflamatórias pulmonares (tais como a asma), alergias e perturbações inflamatórias der-isiaco 1 ogxcas % taxs í-oíbl.= psdí~, cambem per curpaccses· χητ xama tórias artríticas (tais como a artrite reumatolde), alergias e perturbações inf lamatórias oculares, bem como estados is-quémicos (tais como no enfarte do miocárdio)

Os compostos do invento, dependendo do tipo de estru-i-ura envolvida, podem ser preparaoos por mexo dos seguxnteí □recessos sintéticos5 frecesso ia;, para a preparação •formula I em que L representas Ν— 0R3

I R4 U OlfípDlr-l

0 II Ο

A-COOH (R)

(VI) ag- ΕτΠ ufcf de c ondenss na qual r*s lia R1? R2S i te ς CQH1 UjH C CuTi pos to f-r ‘ V^. DR-j. os s I L QH ificados rftfi-j α sxanxrxcaao iam que e R„ t@m os significados anteriormente definidos, fsctil tativamente na forma protegida, quando R._ representa hidrogénio? e rr* rs v ca v x r* 'ώρ r~e r| s ··.·, wt b. UWVt MI— L-í *. \z> processos \d} η \c} e id?·, para compostos com a fórmula I em que Z representa;

% r7 \/.c ' N I

X II

Rs ORq por condene; tem a fórmula (VIII)s

U r6 r7\/ /C. ^or3 ΗΙ'Γ

Ri

Kr

(Vffl) um K-j j R^ ? P A »“** 5 Y e n t® m o sign if ic ado c O ui O te Π cora Uffi COjIj posta que tem a tórflsul *3 / T V *t <3 \ A Λ / 2 ;00H ( I X > agen : 1“ ££* de c on aenss ç ao 4 OU Usn seu deriv ado na qu al R e repr essn t a alqui lo inferi ΟΓ 9 ?on 11 -al qui 1 O inf er ior ? cicloal qui 1 Ο .f*** alcoxl infsrlar-c-arilo carbocíclico ou beterocie 1ica„ aril carbocíclico ou hsterce icl ico-slquilo inferiors cicloalquilo C.T-C7-alquilo inferiorP sIcdkí inferior ou d" ‘ referidos compostos que tem a Têrmuía N— corresponde a h!_ ; cu o o

Cc) por condensação de um compc anterior cosi fosgénio ou tiofosgénio, T -A f ÍU<J 1 s ( X ) a

R írr,£~ H na quax nii inferior—afiiinDs alquinil inferic -eprssenia amxno* mono- -rior-aminoy para obter os : I na qual X rspresenta 0 a *5 to qi_tO tOÍTi a fórmula VIII seguida por uma aoins com a CIX) flí ui^cuqUii inferior-ân\ino5 : e r i o r—as in o 5 aril heterocí— oa 1 qui 1 C-r-H C-j-aminOj aril i n f er ior-anã: η o u ciclo a1qu i1

interior—srnxno , para se o d ter em os reterioos compostos que tam τα!

'ΊΤίϋ. 1 -S I Π3 qual R^. t_OrrtíSpunúfeí a N^r*, uU (d) por condensaç-So de um composto que tem a fórmula VIII anterior com um isooianato ou isotioocianato que tem a fórmula <KI) 5 c Cãí ; em que X representai 0 ou S5 e Rg representa um grupo protectorou alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, a.rilo carbociclico ou hstsrocicl ico, cicloalquilo C.,~CT , cicloalquilo C-ç—C-y-alquilo inferior, aril carbociclico ou heterocíclico—alquilo inferior, ou alcoxi inferior-carbonilo-alquilo inferior;; s se necessário, a remoçSo do grupo protector, para se obter os referidos compostos que fêm a fórmula I em que R_. corresponde a R0NH no qual RQ representa hidrogénio e grupos definidos ants-riarmencs ter i ornsen te, o proce sso temperariamente, for squer) grupoí s) rO£LC u~ ímds processos mencion-aaoí referido é levado a cafoa snquaní necessário, se oroteqeím) qualquer1 voC s) in terf erentss, e se liberta em seguida u composto do inven to§ O tç ^ Of* t xo uU desej ado, se transformar um composto rseu1tan te noutro composto do invento5 O/OU 3 30 30 desejar, se transformar um composto livre num sa . 1 ou 30 nrsns"“ formar um sal resultante num composta livre ou noutro sal % e/ou se separar uma mistura de isómeros ou racematos obtida, nos isómeros ou racematos individuais? e/ou, se for dsseiado, se resolver um racemato n qs βητn podas ópticos,, ' 'V. ' 'V.

Nos compostos de partida e intermediários, os quais sSo convertidos nos compostos do invento ds uma maneira aqui descrita, os grupos funcionais presentes, tais como grupos aml.no ou hidroxi, sSo facuitativamente protegidos por meio de grupos protectores convencionais que são vulgares na quinsica orgânica, preparativa» Os grupos amino s hidroxi protegidos sSo aqueles que podem ser convertidos, sob condições suaves, em grupos amino e droxi 1ivres n sem que _ _... x, ... ,~F !£f to utura mui ecular SB j S .tras reacçõss secundár ias ind esejadas tenham lugar ft finalidade da introdução de grupos de protecçSo ê proteger os qrupos funcionais das rsacçSes irsdesejadas com componentes da reacçSo sob as condições utilizadas opara levar a cabo a tran s forms.ç So Q u í mic a desejada * A n sc e s s i d a dos gn í nns 5--- protBctoras para uma reacçSo particul e a escolha á conhecida daqueles que slo especialistas nesta técnica s depende da natu- upo funcional a ser protegido (grupo hidrc 3Xi, grupo \ a / 5 da estrutur "CÀ e es tah i 1 i d ads e da mo1écu1a tia qual o 4- 5?. A ; uma parte e das condic*—*^^ 1 da reacçáo >·. 0Γ" *U DOS p í “otec tor •es bens c on n ;£?C ÍHOS que \ íSq ao encont undxções e sua int ; r o d u.ç Ά o remoção , são descritos, pi om J. F. . y „ Mc :Omie, "Protective Brot .ips in Organ a - / 5 Plenum Prss Loridun, ί'·| £* York „ 1973. T !/l • 1 S VV B lireen;

Chemísl? “Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1984

Nuí reactivos de ácidos carhoxilicos representam, por anidridos, espscialmente anidrid exemplo, de acido» mistos, naietos acidas de ácido» ésteres de alquilo inferior s activados» Os anidridos mistos sao de preferencia os derivados do acido piválico, ou um hsnii~ester de alquilo inferior (etilo, isobutilOí de acido carbónicos naietos de ácido sáo, por exemplo. . - cloretos ou brometos? ésteres aeiivadas são, por exempla, ésteres de succinimido, ftalimitío ou 4—nitrofenilo, ésteres de alquilo inferior s3a, por exemplo, as ésteres de metilo ou. de etilo =

Também, um um ivado esterificado escuvo cs um álcool em qualquer dos processos aqui referidos representa

Icool psteri ficado por fneiu de um ácido for te, espe™ uíh ác X do inoi r* c| an x c c* for te, tal como um ácido halídrico, sulfúrico, ou por meio de um ácido orgân ico fo rte, empecia um -ácido sul fónico orgânico forte» tai como um ác XuO sul' alifático ou aromático, por exempla ácido metano-su 1fónico = metilbenzeno”SUlfónico ou ácido 4 ·— h Γ rj D Q 0 ?! X t? Π O “ '3 u 1 f õn i oc · derivado esterificado reactivo referida é especialmente halo, par exempla clara, bromo ou iodo, ou s-ulfoniloKi alifaiicsmente ou aromaticamente substituído, por exempla mstsno-~suifoniloxl ou 4—mstí1benseno-sulfoniloxi (tosiloxi), geraj.mente connecxba na técnica parai a preparaçáo os acxoas hidroxSmicos e seus derivados» xnerce, taj. A síntese de acorda com a processo Ca) envolvendo a condensação de um ácido carboxílico livre tíe fórmula VI com um aerxvado de hxdroxxlamina Tacultativaisente proteoxtío de fórmula. VI1 pode ser levada a cabo na presença de um aoente de condensa™ ção, e«g« fosfonocianidata de distilo, i,í'-carboniIdi-imidasole ou diciclo-hexíIcarbodi-imida* num solvente polar como dimstilformamida ou diclorometana. ?se oe acoroo com o srocesso condensação de um derivado runcional reactivo

Ca) envolvendo a de um ácido de fórmula VI como anteriormente definido, e.g» um cloreto da ácido ou anidrido misto com derivado de hidroxilamina facultativamente protegido de fórmula VII, ou um seu sal, na presença de uma basca tal como trietilamina, pode ser levada a cabo» a uma temperatura variando, de preferencia» desde -78 °C até ί-75°C, num solvente orgânico inerte, tal como diclorometa.no ou tolueno» A sintese de acordo com o processo íh> envolvendo a condensação de um ácido carboKílico de fórmula IX ou um seu derivado funcional reactivo com um derivado de hidroxi.lamina de fórmula VIII <facultativamente protegido no hidroxi quando representa hidrogénio) é essencialmente levada a cabo como descrito, de forma geral, relativamente ao processo Ca>=

No caso da acilaçSo dos compostos de fórmula VIII em que R-j. representa hidrogénio, e»g« com 2 equivalentes molares ou excesso de um derivado funcional ds um composto de fórmula IX, são obtidos os compostos N»O—bis—acilados de fórmula UI, nomea— demente aqueles em que R~ representa COR^» Os compostos Ν,Ο-dia-cilados de fórmula III, e»g» em que R*- representa alquilo inferior e representa o grupo correspondente COR^, podem ser selectivamente O—dasacilados sob condições básicas, e„g„ com hidróxido de lítio aquoso ds modo a produzir os compostos correspondentes ds fórmula III em que R_ representa hidrogénio»

Os processos Cc) e Cd> são dirigidos para a preparação de derivados de ureia, os compostos de fórmula I em que Z representa o grupo (b), i»e» de fórmula III em que representa, amino ou amino substituído, a partir de. hidroxilaminas de fórmula VIII= A preparação de acordo com o processo (c) pode ser levado a cabo por meio de reacç-lo do derivado de hidroxilamins de fórmula VIII, de preferência na forma protegida no hidróxido, com '

fosqénio ou t.io‘fosqéniοnum solvente Inerte tais coídd tolueno na ,g» trietilamina? seguido por condensação com arnina apropriada a u/na temperatura de cerca de —25°l; até +5©*C» uC fcfSSO Cd) envolve Cv a VIII ou um seu ss 1 ·» 3 hidroxi 3 com e»g» Cf lueno» acetoni tri1o ou. facultativamente na forma protegidí IsocianatOj num solvente inerte tal como tolueno?

cJ até à temperatura de refluxo. VIII t Ε'ΐΙΙ que R r b? ρ f·" esen ta hidr ogén I £3 ) nos μ Γ QCbí os an terioi mente ΡΌ feridos mm mm aque las S:lTl qu .O o g rupo h X drO v i st à prott g ido j pOi r exens ρ la sob a for m-B. dS é ter henzíi X r* rs ou é te r tetr h idf OOX i raní1ic o« A r •emoç: Mo dos y * ? ? pos prote c tor es- «··** OT er idos 1 c& cabo d e atar QQ C Offi iTiò to dos bem conhec X dos ri 0S ta t .écn ic. q_ n u hxcfi^o^onó I i.ss

h i d r~A 1 ÍSE espec11vamsn i íula . VI pod ® ~Br do QSf“3.1 jç nests em que Y i^SpPS’*"* éster de U.fH é.C dos e»g» acril, carbonato OO p3 OS ái Ο Π K O t Γ" o p otíom ; O ácido carhoxilico ds partida de farisi preparado por meio ds métodos conhecidos- de modo geral técnica» Par sxempoo? os compostos de fórmula VI em que senta oxigénio, A? localizado na posição 3, representa uma ligação dxrecta, s está presente uma dupla ligação entre carbonos nas posições 3 e 4 - podem ser preparados por meio de condensação de uís orto—nIdroxIbensaIdexao apropriaosmente substituído», coo uns éster de um ácido alfa,beta-insturado apropriadamente substituí-,g» acrilato da t—butilo9 na presença de uma base tal como ?s em qu.s representa

De· uma maneira seme1han te 3 Qp to -ríxtír okib en saldei QQ 3 f ac ul ta1 tiv amen te subsii buídos podi BiTi ser c ODDETl sado 5 com U ΙΓί aIdeido ai » «., Lfcí L· a-insatu rado apropr ia QS.ÍDOn TI o subst ituí do ou s eu S dor -J !"ξ : D5?. na pr esença d e uma base lia 1 como c arbon ato de potás si o do modo a obter os corr espon d entes vH~1—b en zooir ano— “*__ c a r bo κ al - r| ρ 4 dos-ç 05 quai ££ pi·?**·! íZífst tf por sus vs z, ser reduz idos íj víf « ξ«| ts Íu4 ió m boro-hidrsto de sódio,! até se obterem os- correspondentes derivados 3— nidγόηifísStϊ 1 — 2H~I—bsnsopírsno« Estes podem ser convertidos ei!? derivados reac ti vos, s,q, nos correspondentes 3—bromom-st.il — x-i i X b Γί ‘Z ~3F *í W- an 05 3 u Uin e«g a. di bromo trifs nilfosfon podem , por su a yg 7 3 50 Γ con VE rtidos no 3 ácidos corre· spond ©Π t & -- OB f érmi mia VI BiTi que B 'f -sp resenta e iní gr ior. Os pr OCSi d imísi π tos ti pi cos de ΟΓ o long amen compr eende Λΐί Cí co fsVB r sSo no ni t .ri 1 o DU . a. r* w W ndensaçao -boKil icos alquileno n malonata de distilos e subsequente hidrólise e dsscaboKilação, conforíse requerido,,

Os materiais de-partida insaturados de fórmula VI (os 2H—1—bsnzapiranos) podem ser convertidos nos correspondentes compostos saturados (os- 3,4-dí~hidrohenzopíranos) e»q= por meio ds hidroqenaçSo catalítica sob condições bem conhecidas nesta técnica. Quanto a outros materiais de partida de fórmula VI, por exemplo os ácidos 354-di-hidro-2H—í-benzotiopirano-3-carboKí1i-coSj podem ser preparados- s,q, como descrito na Patente dos E.U.A. 4 801 6Θ5 ou Synthesis 197b„ 409-4115 o ácido 3,4—di- -hidro-SH-l—benzopirano-2-carboKilico pode ser preparado como descrito síTí Eur« JMed» Chem. 22 <1987), 539—544, e o os ácidos 3?4-di-hidro-2H-1.-(benzopirano ou benzotiopirano)—4—carboKí 1 icos podem ser preparados de acordo com a Patente dos E.U.A. 4 3Θ5 955 =

Os materiais de partida ds fórmula Vi em que Y representa S podem ser convertidos no sulfóKido ou sulfona respectivos por ítísíd da tratamento com s«n :Ti CXOrOperpenZQXCD, d8 íTiOdo a

um peràcidoH Λ N κ . ? ^ de 'preférlncia CÍL Λ, d L’ = btBr*"SS OttBr o sulfóxido q! Ll Ο ϊ~ B

Os ?rácido ufci1izada„ meio de tratamento Lodato de sódio. su.Ϊ fona , dependendo da ouantidatie do pe su 1 τ ο κ x d os pooem ser preparaoos por um sal do ácido periódico, por exemplo peri rivados de h i drox i1am i na d e i ò r m u 1 a ! £ T T V 1 Λ são o preparados de acordo com métodos bem c on.hec idos a preparação de hidroxil-ai umas s, q , por meio ds conhecidos ou =¾ na técnica para. condensação dos protegida no 0 c haleios correspondentes com e = g = hidroxilamina offl benzi lo ou tetra-hidropiranilo ou. por meio de redução de eximas.

As hidroxilaminas de partida d* preparadas a partir de um derivada reactivo correspondente de uns.

em que R, 1 K, , R„, R, Y, A 1 ' á’ £5 * / * definido anterior mente? tal brometo, H ΟΉ· X 1 3l tl O ou mesilato. e=g, 0-benzilhidraxilamina? 0-Q~ (2-metox i-2-propi 1) -hid rox i 1. e n fim o mesmo sictnif içado que o como o correspondente derivado por meio de condensação deste com .etra—hidropirani1-hidraxilamina ou .mina, :slí

Alternativamente as hidroxilaminas de fórmula VIII que pelo menos um de reρresenta hi d rdqénio -%

Pr ep aradas o ar TL X Y~ ct 0 a ideí do ou etona corre sponden tes 5 00 r íiiiCt x 0 de co nver ΞρΉΟ ΠΒ. DK i ma com s„ y ** hx drocl □reto oe nidr ϋ λ J+ Iam ina de corda COiVi ílí£3 todos CO! fíhec idos ? guido por redução cs. té ss ob tg r a h idro ίϊ X J. amina com e == rt ~t « COmpl O -:t tJ de bor ano-pxr idi na DU. ci C?n oboro"· hidr eto de só d io em íoei .Q ê&C x dlco == us álcoois de fórmula XII e os aldeídos, ou estonas orrespondentes, podem ser preparados 0=,5,= a partir dos ácidos acordo com métodos bem conhecidos nesta técnica» Por exemplo, estes podem ser reduzidos até ao álcool em que R, e FU repressn- tiam hIdrogénio5 ufcilis ando um «i€| ΟΠ te de redução apropriado, tal coma ; hidreto do alumi nio e 1 itio ou hidreto de a I um í n i 0 & Os- -S ICÍC* 1005 tjil -s\ I tuOIS ç por exem pia as de rivados 2H—1—ben z 0p i ran0 oebLr z tu ó-substituídos podem também ser preparados como aqui anteriormente, partindo de o—hidroKibenzaldexdQS» us ?os carDoXiiicos fórmula IX e seus derivados rsactivos são conhecidos nesta técnica ou podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos nesta técnica5 de um modo semelhante. no uue ss rsíare •ÃS· 3.íTi XΠ Bi^ C á ss f ó r mu í ca λ Í50C X3.nS.1lDS D X sotiocianatos de fórmuia Xí 5 também os áli fórmula XII podei» ser preparado s a partir de ácidos de e aos atmosférica

As rsacçSes anteriormente mencionadas sSo levadas a cabo de acordo com métodos padrão, na presença ou ausência de de diluente, de preferência tais como os que são inertes aos reagentes e sSo seus solventes» de cataiisadores, de apentes de condensação du cíe outros agentes referidos b/ou atmosferas inertes, a temperaturas baixas, à temperatura ambiente ou a temperaturas s 1 evadas (de preferência no, ou perto do,, ponto de ebulição dos solventes utilizados), e a oressão sobre-a titiosf érica. raacção preferido; vos ane >; os „

Os solventes,; catalisadores e condiçS de 0 invento inclui também qualquer variante dos presentes processos 5 nos quais um produto intermediário obtenível em qualquer das suas fases é utilizado como material de partida e os passos restantes s'lo levados a cabo, ou o processo é interrompido em qualquer das suas fasess ou nos quais os componentes da reacçso são utilizados na forma de seus sais ou da seus antípodas optieamente puros„

Vantajosamente, esses materiais de partida sSo utilizados nas referidas reacçSes que conduzem à formação dos compostos anteriormente referidos como sendo preferidos» nous us compostos do in ven ta i pode sei r também convertido outros de acrdo com ; 'Ttfét Ί“ ί—f —i *— em geral c on hsc x d os " 08 r se „ mexo de nxdrogenaç-ão de uma •r ♦ _ ___r-_ •m *f ti u ρ i a« Po r e >» em p 1 o 2H~1-benzopirsnos do invento são hxtírogsnados até aos corresponda 1àd io sobre dentes 334~di“hidrabenzapiranoss utilizando e=g carv Io como catalisa. dor - T mfaémn s5.S 1™ 3. r” X amidas *, « π e N-ac 11 QK i — -car ha xamxdas», oo in ven to podem ser cor?· vert idas nas corr ss ρο Π*“ dentes tioamidas po r do de reacç lo COiTs ÍCC « g« reaçen íS d0 Lawe 1 ZSf on = 0 -invento r! 2 também d tO a qual QUOr dos Γΐ DV f” w. mate ri a i s de par tid a e S process os par '3 3, sua ore para3 çlo» Dependendo da scolha OOb !f] tO è·” *1 .£% í s de r tida O d· 03* métodos3 os novos compostos podem estar na forma de um dos possíveis isórneros ou de suas misturas? por exemplo? sob a forma de isõmeros geométricos <c.is ou trans) substancialmente Duros, de wB Γϋ s όρticos κ an tipacas;? oa ** ' matos» otl'”íse su mistura··: : i~; £ i- .n us xsómeros possíveis anteriormsnte γθτθγιοοβ ou suas misturas estio dentro do âmbito pravevisto deste invento,; uxíHicas o os COi iS ópticos ou qeomét exemoio £50 Γ” C ΓΟίίίβ uuaisquer misturas de isómeros resultantes podem ser separadas com base nas diferenças físico-qi tilintes* de maneira conhecida, nos· i só meros = cas puros, diastereómeros, racematos, par exemplo por cromato-csrafia e/ou cristalização fraccionada»

Quaisquer racasatos idas produtos finais ou intermediários resultantes podem ser resolvidos nos antipodas ópticos por métodos conhecidos, e»g« por meio de separação dos seus sais diastereomérícos, obtida com u® ácido ou base opticamente activo, e libertação do composta acídica ou básica apticaroente activo» Os ácidos hidroxâmicos (em que R,. representa hidrogénio) podem, deste modo, ser resolvidos nos seus antípodas ópticos e»g. por ;10 dc benzilamina, cinchonidina, cinchonina. quinina· pUXÍl XO X\ íS ^ efsdrina, di-hidroabieiilamina, brucina ou estricnina) rmaiisme, os compostos aciaxcos do invento são ou ou ISO D -S ! U rma ds u m seu sal * SC i dico s do invento pc *dSs» ser conv ir/ Γ L iiceu XIX c a. mente acsxtav ei "·* js © = g * UsTi hi drá jUOSO 5 V an te. j osamente na pres enç 3 de __f % i_uu 1 X td a tal como um alc anol inf er lar í ã 1t imo5 os s ais pode ser í π i ta. dos ster dietílico» Q is S- a. X "r- 1 resu 1 tan tes pod sm por meio de tratamento com ,q» eterss* vertidos nos compostos livres íistai- ou uiít-f 0¾ sais poGSííi ser tamoêm utiiizsdos para purificaçãt te >N V í': ’ ' ... So £n ti ma ‘en fc r e OB compos uS seus sais, se mpr& que ta - a referência de HjLJtSr tal seja poss. também a um sal correspondente., apropriada consoante as circunstâncias

Os compostos5 incluindo ds seus sais, podem ser também obtidos na forma de seus hidratos, ou incluir outros solventes ut.il.içados para a sua cristalização,

As composições farmacêuticas ds acordo com o invento são as que sSo adequadas para administração entérica, tal como oral a racial, transdérmica ou parentérica a mamíferos, incluindo u íiusiíSiíi, para mi 1 Iporigenass,, em particular D~ 1 IBuXlDeflal- se, e para o tratamento de perturbações que reagem a ela, compreendendo uma quantidade eficaz ds um composto farmacologicamente activo do invento, sozinho ou em combinação, com um ou mais veícu 1 os farmaceuticamente acεi táveis

Os compostos farmacologicamente activos do invento são c omoreendendo úteis na preparação de composições farmactutic uma sua quantidatíe eficaz em conjunção ou cu 1 s tu. ra COIB SKC.ÍO OU VBÍCl tios adequ ados para atíministr iiCÇíSvU L|USí* BntêriCÃ parentéric a= São preferidos os comprimidos e as càpsu1as d gelatina c empreendendo o ing rsdiente activo e-m conjunto com a d i1uentes, &= q „ 1 ac: tosedsx troses sacarose, man i to 1sorb.1 tal celulose e/ou glicinss b) lubrificantes, e,g« sílica, talco, ácido esteárico, seu. sal de magnésio ou de cálcio e/ou oolieii- .catu tíe

Isnu· giicoí, para coutpriiiiidos t-eu«be;ii cí ixqanues- magnésio e alumínio, pasta da amido, gelatina, traqacanto, metilcelulose, carhoxilmetilceiulose de sódio e/ou polivinilpir-rolidonap se desejado d) desintegrantes, e,-g = amidos, agar, ácido alginxco ou seu sal de sódio, ou misturas

Sb-Oi' VwS í 0“'t c bss mjecxavsis ,1 t corantes, aroma ti cantes e edulcorant.es» As composi— ,g'o de preferência soluções ou. suspensões isotónicas aquosas, e supositórios são vantajosa mente preparadas a partir de emuIsSss ou suspsns-Ses gordas» Estas composições aqenies conservantes, estafailicantes, molhantes ou. emulsionantes, promotores de solução5 sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões» Para além disso., eles podem também conteroutras substâncias terapeuticamente valiosas-. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura» granulação e revestimento, respect.ivamente5 e cont.S'm cerca de €s,, i até 75%, de preferfnci-a cerca de 1 a 5Θ%, do inqrediente activo. ca si Cífcf U>íS co mpc LU QO X nvent o com . j os os inclu em SQ ; 1 yen tes abs-or viveis s o ara ajud ar a r*v age atrav ris cicament .e s QS Jl u isp QS! ti vos tr* ans— uma feandage 'ffi c Π«Τϊ Γί [*" een de n ido ! um membro

As formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade efi< veículo, Qs veiculas van farmacologicamente acei iáv pele da hospedeira, Carae dérmicos estão na forma, da protector, um reservatório contendo o composta facultativamente com veículos» facultativamente uma. barreira, para controlar a taxa ber tação do COnipuS LO n- o ia da e pré- determina da n. e meios par a segurar O As C Oíís ÇJOS X C οβ5 f a .dor a de 1 ipox igenase e iido anter iormeiite qutrr eji pele do hospedeiro a uma taxa rmacfuticas contam um-a quantidade cãs de um composto do inventa cama a g en ce Le r a □ £? u c x c o se I ec c ion ad o Uírf i=.‘ s y :

Ltfíl ítySi ί Lfe? anti-inflamatório com actividatíe inibidora de ciclo-oxigenase, um antagonista de receptores de trmboxano5 um anti-bístamínico, um a n t a. ci ο π i s t a. Q O fac tor de ac t i vbxi 'ão de pl an tagonista de rsc e p to rss de sera fcon ma 5 numa dose

anti-inflaraatórios cos actividade são o diclofenac 3 naproxeno, ifeu— L.XesiSp luS UC3; t inifaidora de cielD-DKigenase proTs.no = e outros anáioQOS·

Exemplos de antagonistas de leucotrienos são o _Y—223982, SC—4i93@s 1CI--2Θ42195 L—66Ô7Í1, s outros análogos,

Exemplos de inibidores da s-inteta.se de tromboxano são o tj ΓΒ j ( OKV-^4.

i ν·η·0 I 46), pirmaqrel <C6S 1308®), CGS 1297Θ, CGS 15435, e outros ífl St i LíQ OS w fcf Ffc?C&utDrSS de tri! i b u X â Π O 5<ãcj o su3.otrobano„ ICI-Í92605, GR-32I91, 8Q-3074Í, L~é5S24®3 e outros

Exemplos de s.qentss anti—histaminicos são o astemi ιοίe, loratidina, tsrtanídina, clorfsniramlna, e outros análogos.

Exemplos de antagonistas da activi α BN—520633 YEB-2086, Cv-3988, RP-48740? anáIooos, içao de plaquetas sãc e ou traí

Exemplos de antagonistas de srutDnma s-ao s CBcanse rina, cinanserina, irindalona, e outros análogos· sr.iH Cunjunçso i_oíií outru ingrediente activDj um coiupu^sLu do invento pode ser administrado quer simultaneamente* antes ou. depois do outro ingrediente activo, quer separadamente pela mesma au por uma via de administração diferente ou juntamente na mesma Tormu 1 ação ΐsrinacSutics. -X ·

-X · í ? ^ \ 0 inv en t o diz μ-ΒΓ Li CU í armen A. respes TLiiJ a um método pe rs inibi r a ãc ti· ’-/í dad e de O-lipOK igenas e 0·Τ| f er os, incluinti o O homem ? e para o 4- - - atamen CQ tíe dusuças e estado s q ue r eagem a si aP em Pa ttm t i c u. 1 s r per tu.rbaç 3.Π flamat ár icts· ε? alé rgic as, o qu· compr senti £5 -¾ adm inistr ação um CBâ mífero ne cess itado d PS 30 trata ment o de u ma qtisnti dade ef icaz d p um c. o® dos t o do invento DU de u.ifj-S coíhposiç-Mo f armac’s‘utic3 compreis»«tiendo u rtífsridu ujíaposto em combinação com um ou ma is veículos f armaceu ticamsnte s.ceiié.~ f-; actividade BKcessiva da 1 ipoKiqenaae tem estado implicada em várias doenças s estadas metabólicos anormais incluindos l ao os a 1 erg x c í alérgica) 5 asma extrínseca^ alergias da pele,, doenç:as alérgicas do intestino (incluindo a doença, celíaca) ? estados alérgicos dos alhos tais comes a conjuotivite alérgica. b) Estai dos inflamatórios tais como cloen do intestino? s í n d r orna d o in t e t. i η o irritável colite ulcerat. ivas doença de Crohn, gastrite. tites mfiamatonas nepa- c > Estados cardiovasculares tais como Isquem ia miocárdicar. isquemia cerebral? atsroscIsrcss, angina, e isouemis renais ri 5 oronai f i b rose c ís ti ca. espondi tatadus arLr i te reumatoide. íticos tais como artrite reuma artrite gotosa? e outros análogos§ :ox.

v a r i a Ísclerose múltipla. 5rterigscIerose de etiologia e ch DOU 0 ta 1 uoma o c no uua idoizO xina = Os est ad os o u s índn Dmas que reagem â inibição de lipo xig 0Π iass são 'SOU eles an t ©rio· emente rs feridus. e»g« d oen C a 3 r euíná ticas . tais • como a artr x te reumatoide « a3 p0r x.} -ΑΓ Da s 1 ér gica 31} a asma 0 a íase, A dosagem de composto sctivo administrado está dependente tía espécie de animai de sangue quente (mamífera), do peso corporais da idade e estado individual, e da. forma de adminis-

Uma dose Ui s X L.iS 1 JL w. . de 5© a 70 kg po* m te •SL V.Í V* O a JL· í- — Kc/.

Ds exemplos que se seguem são destinados a ilustrar o inventa e nsa são elaborados ds modo a serem limitações a este. As temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não for mencionado ds outro modo, todas as evaporações são efectuadas sob pressão reduzida, de preferencia entre cerca, de 15 e l@€i mm Hq, A estrutura, dos produtos finais·, intermediários e materiais de partida ê confirmada por meio de métodos analíticos padrão, e.g. microanálise e características espectroscópicas (e.g, Enr, IV, RMW). As abreviaturas utilizadas são as convencionais nos" técnica.

-X

Exemolo 3.) 4c i d o 6-hensiloxi-2H™i ~bens opirano—3-ear boκi1ico F (97 mg5 13 33 ΐϊπϊίΟ 1) — Csf—. j: *i . - U JL "-'ct-lJ 1 V idOS SiTi A isto é adic ionado cloreto de o xal iio mistura é aq i tada a té O Li® 30 H-cÍG Ouse i ve ixa solução d« !, Líf e? i.Lí nsilHJ 1 5 íTjí Q0 QIC iΟΓΟιΤιβΓβ.ΓιΟ* ífíeiis nenhum desenvolvimento de ^é.s ív h)

Ofcr dUl .do é adicionada lentamente a uma mistura de hidrocloreto de N-meti1-hidroxi1amina (0 3 44 gy 532 mmol > e trietilamina C ©, o 1 g_ 7,,98 mmol) em THF/água <4 91 ml/0599 ml). h mistura resultante é agitada á temperatura ambiente durante 1 hora, s vertida sobre aquoso 2N. A mistura é extraída duas- vezes com diclorometano e a fase orqSnica é seca CMqSO,,) , A evaporação seguida por trituração do sólido residual com acetato de eti-lo/hexano origina a &-benziloKi—2H-i-ben2opiranD-3-carboKamidas p.f» 143-14ó°Cs sob a forma de um sólido amarelo pálido. 7@0C. Pi isto é adicionado clorofórmio (23;i9 g? lJ siater xal de par tide S preparado coisíO se seuiue. 4—henziloxifenol <2© g,_, &? 1 mol) é dissolvido em 24 mi de et-anol b 12Θ ml de hidróxido de sódio aquoso a 20% (24 g NaONs &9& mol)5 s a cj uec ido ©==2 mol) gota a gota e a mistura é 70°C„ A mistura, ó arrefecida e evaporada. 0 resíduo ê em sequida com HC1 concentrado até que o pH da solução seja de 1 a 3. A mistura ú extraída tris vezes com st cr s e a camada orgânica combinada é seca (MqSO^), evaporada e purificada por cromatogra-fia de gel de sílica (acetato de etilo a 5%/hexano) para originar o 5-benzi1oxi-2-hidroxibenza1deído sob a forma de um sólida cristalxno;i amarelo pálido5 p„f« 94—96°C. 5—Eenziloxi-2-hidroxibenzaldeído (2,,€> 1 o, S,8© mmal) é d *i ~ =- o 1 v i d o em ml dír" DliF e Lrattó d0 pOtáSSlQ < 1 -7*2 g. 8 s 80 íTlffiQ 1 ) sucessivamente com carbonato ; acrilato tíe terc—butilo g* mffiu 1) ' .· i;· v, ·' - A mistura é aquecida a durante 1 nora: -t; durante um :emperatura é gradualmente aumentada até

Deriodo de 2 horas, e mantida escura resuItante aquos a Í3*5°C durante hora„ A -mistura arrefecida s evaporada até remover a ãiaxor evaporada sn -1- Í.= *0 ίά f - 0 :· CS é 5 fc? C -¾ CMg r-n *. *ί* 1 d s£ 1 ic a ( -SC ta a è%/hexano) de modo a originar 6~benziloKi“2H—i—henzopirano—3— -carbo>íil.a ta de terc—butila sob a forma de um sólido cristalino amare 1 o v o«f = 64—67 °C, í 1 π 1 g r. 3 g .-.f!w íTíeiiu 1 / ώ d ico S -S mistura Φ: a dissolvido aqitada è. em í0 ml de ácido trifluoroacéti temperatura ambien te« Isto é vertido dentro de 5Θ ml de precipitada é rsc o 1 h i d o po r ' 'filtraçãoo 0 sólido é la vad várias vezes e seco in vacuo,, ft cristalização a partir de acetato de etilo/hsxano dà origem ao ácido 6—benziloxi—2H— i— benzooirano— 1 O il —. ‘I o o oc* 1 r i-v .X v “ L_ ---· csrsu^i 1 leu it „-op f urina os um uisu amai· eiu..

De modo semelhante é preparado a M-hidroxi-N-me- tx i - /-meto;·; a.·

Dsnzopirano-i-carDOKamifla. LÍ n í o í , partindo do 4—jnetoxi—2—hidroxibenzaltíeido , ?reparado a N—hidroxi—N—me— partindo do c) De modo semelhante t i 1 —2H—i — ben z o p i r an o-3~c a r bo x am i d a 5 sfiliei1alaeído.

parado a N-hi Q ΓΟ K X — M—sTíS iUd Γ} p, f« 115-117°C partindo do o—fεηοκΊ—2—hidroxibensaldeído= -'S, " f* V. · ' Exem Dl o 2 a) Hídrocloreto ris {fv|— drox iamino> meti13 _t_ xi-2H-l-benzopirano (480 mg3 1 ? 97 nwnol) é SU. S p(r?n SO 0ΙΠ ét ΘΓ tratado com hidróxido de sódio aquoso Λ.ΙΜ « L- p;C£?Ic?-í-! cã. eJ tr: éter removida s a fase aquosa é extra ida três vezes com éter» As fa orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de mag π és x o evaporadas de modo a obter-se o derivado hidroxilaaiina livre sob a forma de usn sólido amarelo pálido.. Estai amina e is.ociana.to de trimetilsililo (322 mgs 2579 rnmol) sSo dissolvidos em 15 ml de de i?4—dionano e a mistura é aquecida ao refluxo durante 3Θ minutos» A mistura é arrefecida até 5°C? e tratada com soluçSo aquosa saturada de cloreto de amónio» Duas extracçães com acetato de etilo sSo 1 v «a d .¾ 3. Lâbu 0 â CS Π; a d a o r g a n i C-S combinada é seca i ÍVÍ.r-t Oft \ 1 iQ aJ « ) a Pt 8V S pO ração seg ui da por cristal i^a ç Mo 3. ρ a r t z r de -3. C. 0 il ií ,L _ _f .n L iJ Uter E*ti IO/ HSX3.nO dà origem à ureia 3 — r { N—aminocarboni 1 —js|— —hidroxi)aminomet.il 3-6—metoxi—2H—1—benzopirano3 p.f · 1ó5-~16/°i_:» α composto da fórmula V em que R é ó-metoxi, R, e R. sSo hidrooénio * * 4 I Ay

& H V irí !ΜΠί O material de partida é preparado como se segues 5”i1 e ΐ q x i -· 2 --· h i d r o x i ben Ξ a 1 d e i d o (25 g5 ®,íò mal) e carbonato da potássio C 22, 7 g ? 0 516 moí) são retomados xano a tr 'atados com acroleína C í 3 * 8 g 5 0 aq u ecids a 100=-0 durante 1 hora. e deixada í 3Θ0 ml de 154-ΰ1ο-Si.J moí) » A mistura é a arrefecer» A mistura é diluída com água e extraída três vezes com éter» Os extractos de éter combinados são secos íiiqSCr) s evaporados» 0 óleo residual é dissolvido numa quantidade mínima de acetato de etilo (aprox. 4Θ ml) e passado através de 4& q de gel de sílica» 0 gel é suc ess i vãinesn t s 5 1 âV ado com Váríã s purçoss dt? uma lãistui - is. ( ó 5 1 de hexano/éter 3 té que nSo sej a eluído mais nenhum matéria fluorescsnts. A 1' S58 orgSnic a é evaporada e o resíduo è cristã- lizado a partir de acetato de e tilo/hexano de modo a obter-Si Ν 6“fisetoxi~2H~í“hsnzapiranQ“3--carhoxaldeido sob -a fornis de um sólido amarei o ? p.f» 49-50°C« 0 oarboxaldeído anterior (8?5 g, 44,7 mmol) é suspenso em 1ΦΘ ml de etanol absoluto e tratado com boro-hldreto de sódio (§568 qj· 44?7 mmol)» Depois de 15 minutos, a misturai resultante é evaporadap partilhada entre éter e água,, e temperada pela adição de HC1 aquoso 2N, 0 éter é removido e a fase aquosa é extraída; duas vezes com éter., As fases orgânicas combinadas são secas (MgSOá) e evaporadas, A purificação do óleo residual por croma-tografla de gel de sílica (acetato de etilo a 15%/heKano) dá origem a ó-metoxi—3~<hidraximetil)-2H-I-benzopirano sob a forma de um óleo amarelo que solidifica parcialmente enquanto sstà armazenado num frigorífico, 0 ò-metoxi-3-ChidroKimetil}~2H-l-henzopirano (4,35 g, 22p6 mmol) ê dissolvido em 7Θ ml de acetonitrilo seco e tratado com dibromotrifen.i 1 f osforano í 9,56 g ,, 22,6 mmol). Depois de 15 ffiin.5 a mistura é evaporada in. vácuo, 0 resíduo é triturado com 100 ml de uma mistura (ísí) de éter/hexano. 0 sólido é removido por filtração (frita média) e lavado com várias porções de 5Θ ml da mistura de éter/hexano, Os extractos orgânicos são combinados e evaporados de modo a obter-se 6-metoxi—3-Cbromometil)-2H-Í— —henzopiraho o qual é usado sem qualquer purificação posterior.

Uma solução do brometo anterior <2S32 g, 9,Θ9 moo15 em 10 ml de DMF é adicionada a uma solução agitada de 0-(2-metoxi— —2—prcpilJhidroxilamina < 2,, 87 gs 27,28 mmol) e trieti lamina 4 i f0i g5 1 -0;i0 mmol) em 30 ml de DMF, A mistura ê deixada a processar de um dia para o outro, A mistura reaccional á diluída com água e extraída tr§'s vezes com éter. As fases orgânicas combinadas são secas ÍMgSO^) e evaporadas, 0 resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo a

A h i d ro κ 11 sfíiin a protegi da a ntsricr C1,, 68 g » 6 s 01 ϊϊί; íTiD I ) é dissolvida em 15 ml de metanol e JL._ A, .. -J .. traLdUd . com 2 5t> ml de ur-1 l j\_- i. c on c en t r a d o» A mistura è agitada durante í hora e & vã po r a d a. in VSC 1AD a ϋ 5θ X ido residual : e triturado loí uma mistura de (is i) de ecolhidi por i1 tração „

A secagem aminometil) me toκi-2H-% -·ben zopi rano moo o seme i han :-ao preparados? b> fH— f 1 f", i-3-ΕΝ· ben zapi rano 5 ρ f 1 pq. 0 ff ta ter ial de pstrtii [ΓΟΗ 1 ben zaldeiíd _ / -*nsr : Λ Λ v-í ;j ’ í 1 ã—fi tj s l-í ioxsno» A Is de patá ssio (5 %3,%5 g5 H mis tura é aqueci i 5/o mi partilha da entre âyua e éter a A CHHi-3.de -xtraida dU.eS V0 zes com éter» As C HfBH.d HS .o secas <MgS04) e evaporadas» Tr i. tu ração metano , u .1 d H por f i 1 traçs O 0 SSCHQSfn è preparado como se segues g? β?18 mol) é dissolvido em ú sequenc i a '1 men te adicionado = -3ò mol í e acro lei na (15 5 22 g» ao refluxo de um dia para o e ' " *...... produz ? o 6-hidroííi-2H-í-benzopirano-3-carboKaldeído, Iò3--165°Cn sob a forma de um sólido amarela critslino»

Uma mistura de 6-hi d roκ i-2H-1 —beri zopi ra d-aí do (25 j €5 g ? 0 ? 1 -·3· mo I / e carbonato de potás Φ _ 20 rno 1) em 50® ml de 0= LiF é tratada cofí! bromet i-1 u J> ά V j t y ;i > de benzilo Í26?7 gs © :i 16 mal> = A mistura é agitada de um dia para o outro à ê t e r / he κ ano e cristalina sob li ta vácua produz o hidracloreta de QQ Sólido i M-bidroxi’-- temperatura ambiente, é adicionada água e sSo levadas a cabo três extracçSes com diclorometano. 0 eKtracto é seco ÍMgSO^) e evaporado até à secura. 0 resíduo é cristalizado a partir de acetato de étilo quente de .modo a obter-se 6-benziloxi—2H-1— henzopirariD--3-carbaxaldeída. p. f. 112-114°C = 0 aldeído anterior é convertido em 3-(W-hidroxiaminD-metil >-•6~ben2Íloxi“2H-l~benzQpirano como descrito relativamente a (a). c) 6-(4-T ri f1uorofflst iIhen z i1ox i >-3-1 í N~am inoc arbon11-“N™hídroMi)aminometilj-2H-I-bensapirano? p.f» !ò@-162°C. O material de partida é preparado como se segues Uma mistura de 6-hidroMi~2H“l~benzapirano-3-carboxaldeído <2.5Θ g5 145Ξ mmol> e carbonato de potássio (3S62 g 5 38 = 4 mmol) em 5Θ ml de DMF é tratada com brometo de 4-trifluorometilbenzi lo <3S73 g? 15.6 mmol). A rescçao ê deixada a processar de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura é diluída com água e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas sSo lavadas uma vez cora água9 secas íMgSO,,) e evaporadas. A purificação por cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo a 20%/hexano) produz o 6—(4-Trifluorometilbenziloxi -benzQpirano-3-carbaxaldeído3 p.f. !ô8-110°C. O aldeído anterior é convertido em 3-~t(N-hidroxiamino— mstil3-6—í 4-trifluorometilbenziloxi)-2H-l~ben zoqirano como descrito relativamente a (a)= d) 3-C (N-Arai noc ar bon i 1 -N-hidrox i) aminometi 11-6-f eno-xi2H- i ~ hen z op i. r an o ,s p.f. lé>S-I7®°Cs o composto de fórmula V em que R é é-fsnoxi. R. s RA são hidrogénio e á NH?= 0 material de partida ê preparado como se segue3 4-Fenoxifenoi <2θ,β g, 1Θ7 mmol} b hidróxido de sódio (3,8 g, 84S ramcl) são dissolvidos numa mistura de água/stanol (:i 3Θ ml/26 ml) s aquecidos a 70fC» A esta mistura reacc ional é adicionado clorofórmio (24=.6 g, 215 mmol) gota a gota durante 45 minutos5 e d arrefecimento é continuado durante 3 horas» A mistura é arrefecida até á temperatura ambiente·., e em seguida evaporada» A fase aquosa é acidificada com HC1 concentrado até pH 1-35 e extraída duas vezes com éter, Os extractos são secos uiqSO^> s evaparados» A cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo a 10%/hexano) do óleo residual produz o 5-fenoxi-2-hí-droxibenzaldeiltfo sob a forma de um sólido amarelo,, p„f. 54-550C3 que é convertido .no 3-(N~hidroxiaminometil5-ó-fenoxi-2H-l-benzo-pirano como descrito relativamente a (a), e) 3-C(W-Aminocarbonil—N““hidroKi>aminoníetilD-ó-ín-he-xiloxi) ~2H-Í--henzopirano, p.f. 147~Í48°C= 0 material de partida é preparado como se segues Uma mistura de ó-hidroxi-2H-l~benzQpirano-3~carboxalde£do <4,© g, 22,7 mmol) b carbonato de potássio <6,26 g, 45,3 mmol) em ΒΘ ml de DMF é tratada com brometo de n-hexilo (4,5 g, 27,2 mmal). A mistura é agitada de um dia para o outro ã temperatura ambiente» Uma quantidade adicional de carbonato de potássio (3,1 g, 22,4 mmol) e brometo de n—hexilo í1,Θ g, 6,1 mmol) é adicionada e, depois de outra rescçSo de um dia para o outro, πao é detec-tado mais nenhum material de partida na mistura reaccional» A mistura reacciortal é diluída com água e extraída trás vezes com dicloromsta.no» As fases orgânicas combinadas são secas (ilqSO^) e evaporadas» A purificação par cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo a lôs/hexano) produz o 6-ín-hexiloxi)-2H~í-—benzopirano—3—carboxaldsido, p.f» 36—39°C, o qual é convertido

í) ó-ι <N— Asm i t í Pu SU ΙιυΠ X 1—N—hxdr "DKÍ } aflí x s ίο»! etil j —6— í d ;~fs~ opil O Ki5- 2H-1 -be η z o pirano, p .f. 145- -147 ‘!C 0 ma tsri al oe partxd a é prspar -ado como vXT pO: gus s 1JíTi-S ri e 6 -hid Γοκ i—2H-l-ben zo pirano-v j C -5. rboxaid e á. d o <5, Θ g ;1 mm o 1 ) 1 ml de DMF é tr clXtóldci C uhi u arbonat o de DO tá iBSÍO < /s8o Q $ Ό·ό 3 8 nano 1) pa s~í ίπΧ'Ξ-H urs r*eac c i ona ϊ ,1. ambien T.B a p* M*Z* V» **»· ;ώ par ti aquosa e S ;C traí da Q Χξ *ae combin ada •4 a (Mg SO {gel de sílica, acetatc .-bramo-ó—f ertiipropano <6,22 q ;I 31 ?2 ramol) » é agxtsds ourfinte .<c dias & temperatura .hada entre água e diclDrometano e a camada vsses com diclonaaetano» A camada orgânica ,} e evaporada» 0 resíduo é croroatoorafado 3 de etilo a 2€>%/hsxano> de moda a produzir opiloxi}-2H“l“benzoi xirano-S-earboKâids áds_fs ... μ, f a forma de um óleo 0 qual cristaliza após repousar convertido no 3—CN" -hidroKianiinDmetil) (3_ -renx x oro —berizopirano como snteriormsnts descrito. \3—fsni1pr 71-73 °Cs sob 0 aldeído ê piloxi)—ΞΗ—í g > 3—Γ <M—iAminocarboni I—N— hidroxx >aminometil 3-è-ben- zilo>;i-2"-metil--2H-l~benzooírano, p.f, 132-136°C, 0 mater x a1 mistura de 2,5-di-hi naldeído i 3»8 g, 54 72?4 mmol) em 75 m1 6 horas» A mistura mis t u r a -ê extraída (· combinadas 'ÍZ-CÁL·* S5*ei_«íí» a obter-se ò-hidrox x a forma de um sólido aro μ3Λ t.1 dcí ê μΓΕ·μ-5ΓήΟυ ibenzaldeítío <53Θ g como se segues Uma 3652 mmol)5 croto- 53 flWuO 1 ) 9 B t_5f bunãtu de potássio

I 0 g* de 134—dίακβηα á aquecida ao X n durante 3n) cora diclorometsno s e as camadas orqânicas írfgoO/i / e concentradas ate a secura de hídoo —2—meti 1—2H—i—benzopirano—3—carbojialdeído sob colorido. Este é convertido no 6—benziXoxi—

~2~meti 1 -2H~l~ben2DDÍrano como anteriormente descrito. 3-C -í l\]"“AíBXnuCidruGi i i. 1 “W~~s iXd ΓυK X ) afílXi sOíRg 1113 —A— f eno- ^111ís *****·i |ξ5 i. j|j fflffiol), crotonal : g. 45 5 7 iHííiol) , e c a r Liuj! a tu d « potássio *4 d s 41 g, em i£íQ ml de 1,4—ε íioxano á aquecida. ao refluí 0 Q. urante 0 ma teria1 de partida é preparado mistura de 5—fenoxisalicilaldsído (*£>,55"’ ~ deido 2 horas. A mistura é arrefecida, diluída com água,, s extraída trás vezes com d ic 1 cromei ano = As camadas orgânicas combinadas são secas ÍMgQO^) e evaporadas. A purificação por cromatografia "flash" igel de sílica,, acetato de etilo a 7%/hexa.no) produz o 6-f snox i-2-me til-2H-1-hsn zopi rano-3~ca rboxaldeído o qua1 é convertido no 6-fenDxi~2-metil-3—<N-hidroKiaminofnetil)—2H-l~ben-zopirano como descrito anteriormente. i) 3-£ íN-Aminocarbonil-N—hidroxi)aminometil#3—6-fe- noxi~2,2“dimetil-2H-l—benzopiranoy p.f. 124-127°C5 partindo do 3-metilcrotonaldeiído# como descrito relativamente a <h>. j ) ísni1-2H- 3-L (N-Aminocarbon i 1 Hhl· -hidroxi Jaminometil 3— 6-feno- Q material de partida é preparado como se segues Uma mi^Lufâ dw 5-f snofi x sa 1icila 1 d e X d O V 5 , tt y , 2õ ,, 3 mmol), cinam J. i aldeído (3,39 g 5 25 , 7 mmol } ? e carbonato de potássio (6,45 g, 4ô,7 mmo1) em 7‘o κι 1 d e 1.4 dxoKano e aquecida ao refluxo de um dia para o outro. A mistur a © a. r r e f ec i d a, d i 1 uída com água» bk Lr sida LrS's VS2SS com d i c 1 o roísetan d = As camadas orgâni C B. S combinadas são (MgSQ ~) e evaporadas, A puri fic ação por c roma tograf i a "flash" (qel de sílica5 acetat o de etilo a 5%

X í EtQAc) /hexano) produz 6-f enoxi—2-f eni 1-2H-1 -ben zopx rano“3--car~ boxaldeído. k) 3—c í N—Aminocarbon1i—N—hidroxi)-5miπoíbstí 12-~ò~ í ρ—η·" - bu t i 1 f en o x i ) ~ 2H- í - ben z ο ρ i ran o* 1 > 3-1 íN~ftminocarbonil—N-hidroxi >aminoínetil3—é>—í3—pi— ridilrnstiloxí)-2H—1—taenzopirano. ffi) ó-C(N-AminocarbonlI-M-hidroxi)aminometi13-6—bromo- -2H- i—ben z op i r ano« O materia1 de partida é preparado como se segues Uma mistura de 5-bromosalicilaldeído <10*3 q* 51,1 mmol), e carbonato de po zotp· J lo (7,0 g. Si i w i «Í i ifUl ao 1) em 3Θ mi de I ^ COiTf 3 crola aí na <4*3 g9 TA A t U i; w mmol)* A mis tura ih pr J duran te 2 horas e dei xada •δ δ, f r* e 1 Fecer. ta é e água5 e separada. A camada aquosa é ex alua unia vez cum *f 3.-=¾íi=- ΟΓ gãn Í -5.¾. são C orfíbin ad 5;sí 3 eei-. as (Mg: A c roma tog raf ia ! sflash" (qel de sílic a;i acet- hex ano) da ΟΓ x g em ao &- bromo —2H— 1 —bens opx Γ3ΠΟ' p* t * 1U 3-1 04 o Cs D qual é c o n v e r t. i d o no pro duto orni sente des cri to* ,4 i 4 * ~ .o de -car-

Tinal f enil- n) 3~C í M—Aminocarboni1—N—hidroxi)aminamsti13* i-benzopiranDj p.f i48-153°C« 0 material 2H—1—ben z o pi ηí1borón ico paládioíO) \ s tratados de r 1’ xa rt id a é nr»n B. r a d o ca íiSlW se segue s ΓΒΤίΟ i-3- -car DO xaldsi dO (5300 y s 2 0 q mmol)* <25 tíl 1 fflíTíO 1) 3 e te Ira CjU.Í3 < tr ifsnil- 725 ti !{ 0?6 T ίϊΐίΐϊο .1) SãO d issoi V.ld os s m o 0 ml de com JPT. ml c arbona to d e sodx O •aquo so 2M sob ;pf *»r* iàz :í SQ refluxo dur 5 n te ò ho ras * A mistura Ò"'UrUiTÊO" e.cidο τ to1uenq 3. !-'! O tl ΰ r.

-x λ , Ida com éb BO ) 0 w - ^ P reaccionai © srrerecida e extraias com éter κϊκ) excractos etéreos combinados sSo secos <MqtíO„ > e evaporados» A cromatoçra· f Πι~’ KSHD ) Qcl "flash" (qel de sílica, acetato de atilo origem ao 6-fenil-2H~i~hsnzQpírarno-3-carboxaideídQ, p=f = 10S~ —11Θ °C, o qual é convertido no produto final como anteriormente descrito» o) 3~L C N-Aminocarbon i 1 —N— h i d ro x i) ao in orne ti 13 —6··· {c i— clo-he>;ilmetilo>;i )~-2H~i-ben2opirarsoP p»f I29~Í3S°C» 0 material de partida ê preparado por condensação do ô-hidroxi-ZH-l-benzopira-no-S-carboxialdeída com brometo de ciclo-hexilmetilo» 3; 3-E(N-AminocarboniI-N-hidroxiJaminometil3-6—< p— -terc-buti 1 fenoxi}-2H-1-benzopirano== p, f 13/--140 °ϋ U Hí 1 , iárosioanisois i ial de partida é qrepa 8 5 06 gs Θ» 1.5 mal);, 4-terc· atuo de potássio (q,V q, €f=J São combinados sob azoto e aquec idos a 10 -L íiusmra ê em •S "“'StO íAc? 5 (27,04 q, durante 2,5 horas ;eqmaa. arre tecida e cr a cada :om NaQH IN até pH 12» SSo levadas a cabo tr'§s extractos combinados são secos (MqSO } e evaporados» U resíduo é destilado sob vácuo de modo a produzir 4-<p—terc-butilfenoxi)— anisolep,e» 22@oC/20 mmHg» A mistura do produto C í8,55 g, 68=,5 mfflol) e hidrocloreto de piridínio (5ΘΘ g5 4»33 mol) ê aquecida a 230'-'C durante 2 horas sob azoto 5 em seguida arrefecida a.té á temperatura ambiente e pa.rtilhad-a entre áctue. e éter» A ccimada aquosa é extraída com éfcer5 o extracto é seco (MgS'0^) e evaporado de modo a originar o 4~< p·-terc-butil fenoxi) fenol, sob a forma de um óleo» Este é convertido em 5—\ ç«—terc-butil fenoxi )sa— licilaldeído? o qual é em seguida convertida no 3—(N—hidroxiami— nometi1)-6-(p—terc—butilfenoxi)—2H—1—benzopirano» com anterior— mente desc ri to»

da 4-n-hepti 1 f enal, como antsriormen ts des-crito» r) 3-C(N—Am inocarboni1—N-hi drοκi)aminometil2—L·—(p— ‘luorofenoMi )-2H-l— benzapirano5 p = f 179-180^0, ò*~ ! eno-

s) 3-Γ (N-Aíiiinocarbonii-N-hidroKi )-aff:inomstil >íi~2-n-“propil-2H-Í—bensopiranog sob a forma de um óleo, do trans-2-heKenal e do 5—fenoxi-salicilaldeído. t.) 3—C í ' ~ CN“-Afl!Ínocarbonil~W-hidroKÍamino)etil3-~6~fe-“ noKi“2H-i-bensopiranoy p.f íè9~Í7i°C (cristalizado a partir de ace toni t r i1o> » e pr ΡΓ-0 .raao cumu £ :Xr 8 fflffiC d ) £.tí '.»3 JL"wph*0 X v* XO em -bo r? a TIO de p>: 3tálSSÍO 1 ”7 03 g5 ft *Cf fflmol) sob azo ts , yt hOT as dr adicior \ 0.H 0. 0 material de partida s orsoarado como se seoues 5-FenoxisaIicilaldeído (6=17 g5 2S,,> de I?4-dioxano e tratado com cari 57?6 mmo15 e metil—vinil-cetona (3g mistura é aquecida ao refluxo durante 3 horas, e sao levadas a cabo tr§s exiracçSss com diclorometana = Qs extractos orgânicos são combinados3 secos (MgSOa) e evaporados» ft purificação por cromatografia "flash” (gel de silicas EtGAc a

3-aceti1-6-fsnoxi-2B—1-faenzouiranE o%/hexano> produz o forma de usn sólido» 9,5 mmol) ê dissolvida em 9Θ iriti ma e tratada com hidroc : 1oreto de 3 í** mo 1) = A mistur a é a .x t a o a durante i é parti Ibada en tre éter e água? s d o uias vezes CDm ét-S r* A camada orgânic* a "é V^7P s cam HC1 e áqua^ seca (MgSQa) e purificado por meio de cromatoqrafia camadas aquosa é extraí d em sequida lavada duas vsz; evaporada, 0 resíduo

"f 1. (fc/cOAc a 10%/hexano) de modo a dar origem â ύ ~acs t i I —6· -fsnoKÍ-2H-l-~ben2opiranD—DKima? sob a forma de um sólido crista-1 ino = ima (1 ÍS@6 q,, 3 / / JDltlU I ) é dissolvia a fcflít 7 W ml di Qâeética e 7, fi fTil de dic loroiaetano e arrsfsc i d a a ti adicionado COiiipISKu dfcf bu r 3.i i u— ρ i ridina ( 7 3 £* g 75?4 mmol) em iu ml de dic : 1orometano a 0°C„ Deooxs da adiçSos rs c?. mistura â aquecida a durante 3 1 horas, a . mistura . é d & x x ao a a a rre f ecer, e tratada com HC1 concei ίtrado í 15 ml), A mistura á arrsrsc da a pH 1Θ por ?nei o da. adição de h .1 d ró x x d o de •.as a cabo trfs bk *c r a c ç oss . com éter. L. “-.íTíííl! cã BB seca íMqSO») e eva po r a d a ds modo a dar origem ao 3-<1'-hidoxiamino)etil“ó“fenoMi-2H—l-bensopirano bruto9 o qual utilizado direetamente para a condensação com isoeianato trimeti 1 si 1 i 1 o = LKsmpio o U: ma mistur *a de ó-me tOK •jr \ br OiT=uiTf0 C i 1) - 2H™ 1 — benzoo irano C 552 mg3 1h mmol ) b car 'bona to de pot ássio 597 mg s β. —o mmol) em 1( ? ml de DMr é t r *a tada com 0 ‘''•:ãCtcr ti 1 -N-ter c —bu tOKie arboni l“hi- droíd l x am x na (378 m g5 2 ,, i A Λ. 1} ,lJ ίΠιΤίΟ 1) á te ntpe ratura a.iib lente . A mi stura ê ag.i Lbada . durante .3 h ? d i luíd a c om é ter 5 iava d a uma ve 2 com água. seca (rlqSU^) & evaporada» A purificação do óleo residual por cromatograf ia de gel de sílica (acetato de etiio a i©7/hsKanp> deu origem ao 3—C <N~acetoKÍ.~N—terc—butoxicarbonil Jaminometil 3--6--metoxi-2H-l-benzopirano sob a forma de um sólido incolor. U material de partida é preparado como se segue5 N~hidroKÍcarbamatí terc-butilo (3,89

Mu 1 ) \ ·- · \ N dissolvido em 25 ml de dic 1 orassetano e a rrefecldo Ά Γ,3 e A 1. “-Í1C> é adicionado trietilamina (3,25 g, 3: 231 mmol) e cloreto oo acetilo (2,29 g, 29,2 mmol) gota a gota. A iTilSuLirtí é extraída com iOS a 0 Ò 1 so U&r yS 1 de obter—se a trina de um éter ε os extractos sSo lavados com HC1 aquoso 2NS água? bicarbonato ds sódio a iô%5 água, secos CMgSO^J e evaporada resu.ltci.nte incolor é purificado por cromatografia ds gei de sílica (acetato de etilo a 16%/hexano) de modo i O-aceti 1 ~N~terc-butoxicarboni 1 -hidroxi 1 ensina sob a forma ó1bo 1ncoloro

Exemplo 4 0 -5-C UM-acetoxi-W-terc-butoxicarboni 1) aminometil 3-6~meto;íi-2H- benzopxrano Γ2&1 mq« ϋ,/5 mmoí) adicionado a istura ds hidróxi do ds 1 ítio (mono—Hidrato, 315 mg, 7,5 mmol) %s*in s o p r o pan o l — a g u a—d JL Q t\ C·. Π i—· (3® ml5 1 s1s 1), A mistura â agitada durante 1® minutos á temoeratura ambiente, e coberta com éter

misturas é em seguidas acidificada com HCL aquoso 6N

n W aprox imadamente 35 e a fase aquosa ê? removida, A camada de éter em seguida seca (MgS04) e εν aporada * A cristalização a partir d acetato de etili d/nsxano dá origem ao / ãj_ê- f~. ?--f ; 4- v- icarboni1 -N—hidroxi)aminometi13—ó—metoxi—2H—i—foenzopirano, p,f, 79—8®°C„ ímpio ) 3— í N—hi d rox iaminomet i 1 > -6—fenox i—2H— 1 —ben zooi— ΓδπΟ i i t DÚ g j íJj /7 íTiíBs-íl f é d 1 5 O1V .'I. d O tím ml ds 1 , 4—u .i. u X â ; IO srf tratado com isocianato de fenilo (a398 q5 8523 m/nol), A mistura é aquecida aso refluxo durante 3Θ minutos e deixada a arrefecer, D cloreto de amónio aquosa é adicionado e a. mistura é extraída, com combinadas sao secas acetato de etilo (2x>, As camadas orqãn; -- . -PípSO^) 0 ©V apo radas» A cristal roduc — ”7* %>**** -E (N-hidroxx-fsi í— C W1 — t en fenoxi μ~ i - iU.1 1 J. ben cop i ranos p»f= iò8 cristalisaçãoa partir da THF/hexano )aminocarboni1)amincmetii j-6-/1 a b> De modo semelhante é preparado o 3-L CM-hidroKi-M- — (j\i' —íseti I) aminocarboni 1)aminometi 13~~ò~f enosi~2H—l—bensopirano p « f fi 1 D / .i Ó J. “L· a c) De modo semelhante é preparado o 3— í CN— hidrox1—W- — <N' —benzil íaminocarbonil>aminometi 1 j-6-feno>;i--2H~i~benEopir-ano.j p* f 135- í 4 Θ °C „ e preparado d) De modo semelhar afflinocarbon.il) —N—hidroxi l-arninometi 1 3 —é>—f enoxi-- 2H--1—beneopirano, ρ«ΐ» 155~157°C, o composto de fórmla V em que R ~ è-fenoxi, R„ O 5 '6 hidroqénio e R. eulaauno.

De modo semelhante é preparado

U •C-CN-ÍM' -Cstoxi- carboni 1 metiI} aniinocarboni 1) Hs|~hidroxi3-aminometi 11 ~6—f enoxi--2H—1 --“Dsnzoparanos p»t» 1oò~1oBvij5. o composto us fórmla V em oue R = 6-· f enoxi s R, e R, ·- hidrogénio e R,- =: (etox icarhon i 1 me ti 3.) — _L Cj BMXΠ O t·. f) De modo semelhante ê preparado o 3-líM-íM'-metil-aminocarboni1)—N—hidroxi Jaminometi11--6--(p—fluorofenoxi)—2H—í~ -bensopiranop p»f» 171-172°CS o composto de fórmla V em que R = ó-( p-f luorof enoxi > 5 R* e FR ~ hidrogénio e R._ = meti lamino. g) De modo semelhante ê preparada o 3—CÍW—<N'—pro— pi 1 aminocarboni 1) —M—hidroxi Jaminometi 1 j--6--f enoxi-2H- l-benzopi ra-nos p«f» 134-i37°Cs a composto de fórmla V em que R = ó-fenoxi,

; Ο -χ h> De modo semelhante é preparado o 3-C-ΓΝ-í N·' -iso-propilaminocarboni 1 i-lsí—hidroxilaininametil enDui-^H-l—benso- pirano 3 p.f» 129-13@°C,, o composto de fórmla V em que R = 6—fe-ηοκ1? R1 s R. = hidrogénio s R,_ = isopropilamino. i) De modo semelhante é preparado o 3—EÍM~CN'—terc--•butilaminocarbonil) -N—hidroxij-aminometil 3-6-f enoxi~2H-l—benzo" pirano» p.f. 148-150°CS o composto de fórmla. V em que R = 6-fe-noxi5 R, e R, ~ hidrogénio e R,_ = terc-butilamino. j> De modo semelhante ê preparado o 3-t-CN-Chr-butil aminocarbonil )"”N--hidroKÍ>aiisinometil 3-6-f enoKi—2H-~l--henzopiranQ? R„ p.f. i3o--13ô°C,, o composto de fórmla V em que K — ó—fent R, = hidrogénio e Rc = n—butilamino. k) De modo semelhante ê preparado o 3-EÍIM— (Ν'— alil-aminocarbonil)-N-hidraxi>aminometil3-è-fenQ>;i-2H~l-benzc«piranQ5 mposto d© fórmla V em que R — 6—fenoKÍ? R,} e QOÚ'í~! Ί· Γί· e R__ -~ 5 : aiilafliino. Ex emolo Uma soluçlo de 3-(M-hidr ΌΚ xaminometi 13 — 6-f enox i~2H~ 1- ano (0 3 è7 g ,, 2 3 48 mmo1) e piridina C D = 4? q b òq1R mmd1}

P í=?ist 3-íj ml de THF é arrefeci da até ®°C= e au Xi_ X ui s -;d o 1en tamente c1ore to de ace t i1 o (0,49 g 3 19 íniBO 1 ) <£ a mistura é agitada durante 45 minutos- â €? n A mistura é em seguida d iluída com acetato de etilo e lavada com HC1 aquc 2N 3 sec a ( .. ) =-o evaporada até se obter 3- C(N—aceti1oxi ~N —acetil3 aroi nometil3-ó- Ιιίϊ· Π íià. U q ii« C C·. Ϊ J ij i: p ií 1 st

4“ /··* .*»k d issolvid O 003 4@ ml de uma mi stur a i í 51 d0 iso prop a nol / -á.QUS. e tratado c oco 0?94 g <25 mmol 1 do mono-hi dr· s.to da Li OH dura n te 2ô iú ΧΠ Li TIOS ò Τ’. em per atura ambi sn )- pó A mistu ra d i I ui da CDCH éter e a fss0 0 rgSn ica é remov ida* A uornada ac|uo sa é "1 e v ada a pH de a pro M imaoa»fen no 3 com HC1 2 H ? e 0X traí da com 0 ter r ·~γ4ι, > = D s eBK trac ros acidiu. 05 combí nados S-ãO cc GC OS (MgSO 0 eva .por a d a. A cr ist alizaçSo do resi duo a part .ir da acetat .0 OG x 10 / h e xana dá or igem ao 3-l <N—hi droxi- r*4— S.C 0 ‘ti 1 > am inometi I 3* -fenoxi «* 2H-Í —ΐ30Π *rr 1"Ϊ. s— -...1 p irano5 p =, f = 153-1 57 °C = h. ':4 S =Τι Ό1D 7

De modo semelhante aos procedimentos descritos nos exemplos anteriores stío preparados-t a) A N—hidroxi"N—meti 1-é-benziIokí—394—di—hidro-2H” -1 -benzotiopi ranD-S-carboxamida 5 b) 0 ò~L (M—aminocarboni 1--M—hidroxi )aminometil l-é-me—-taxi-3.,4-di~bxdrQ"2H-i-benzatiopirano| \ 0 3- * C % a c 0 τι x :H- -1—ben ξ :Dtiopiran d) 0 3-l í N-aminocarboni 1—N-hiaroxi )aminometi 11-6—fe- íDKÍ-3s4-di-hidrD”2H“l-benzotiopirano? e) 0 4—C (N-a/ninocarbonil—N—hidroxi j-aminometil 3-3=,4- - d i—h i d r ο—2H—1-benzotiopiranos f) 0 2—C(N-aminocarbonil-M-hidroxi}aminometiI]-ó„4- --d i -- h i d r D--2H-1 - ben z o t i ο ρ i r an o s

Os materiais de partida de ácido 3S4—di-hidro-2H‘“i“ —bensotiopirano—3—carbosíi 1 ico podem ser preparados de acordo com procedimentos descritos na literatura.. e.,g» na patente dos E.U.A. 4 8*61 665 ou Synthesis íf'764ti5?5 os ácidos 4- •carboKi 1 icos pudei ser preparados de acordo com a patente dos fcl *5 U«A« 4 365 v5d 1 0 ácidos 2-carhoxílicos podem ser preparados Chem» 48, 881-883 (1983). d© acordo com >3., Orq

hKemolo B 0 3—L ζ M-sffl moc ar bon x í —N—hxdrco·; i.) ao i nome ti 13—ò—f snoxi··* --2H--i-berssopira.no (16® mg, 6,32 mmol Ϊ e paládio a 5¾ sobre carvão vegetal < 166 mg) slo suspensos em 46 ml de etanol e hidrogenados num batedor de Par • :r* sofa pre QCS H,-, C45 psi tòj 1 ti kg f durante 2 horas. A ÍII i stura é τι1trada atravé-s de L.-01 x te & rada até á secura» 0 produto bruto é r sc ri. st a.l i. z ,~í .—z * b.uuE c*. | !j-3. r c

O tetra-hidrofurano/hexano de modo a originar 3-C<N-aminocarbonil~ —N-hidroKi> aminomet.il J-fe-tenoxi-3,4--di-hitíro-2H-i-bensopí rano, p.f. 177—17S°Cr.

tL;<e»iplu V

De «ioda eKesTipl os sn teríors •emelhanfce aos procedimentos descrito· sSo ρreparados§ a) A —benzopirano-3—carboKamida, • s esiuxj.' -3, 4—d i—hidro-2H-1 · ta) 0 3™i c N-aminocarbonil-N-hidroxi ) aminometi 13-6—f« n i 1 -3 .i 4-d i- hi d ro~2H~ í - ben 2 opi rano 5

d) Ο 2-Γ tN-acetU p X 'C Sn O 5 hidroKi ) aminometi1 J--5 ,r 4~di--hidro- e) 0 1-her 2-C <N-aminoc U άΓϊ U s rbonil-N-hid i) sminome t i I 3—3 =. 4— -d1-hid ro-2H—1~ben sopiran -carboKamida n π ) 0 4~t (N-aminocarboni 1 —N-hi d roκ i >smiπometi 1! -me to >; I -3, 4—d i -h id r G-2H-1 - hen despir an o t 4—di—hidro-2H~1-e*g» de acordo 39 (1987),

Os materiais de partida de ácido —benzopirano-S-carboMí1ico podem ser preparado· com procedimentos descritos em Eur» >3= Hed» Che· por hidrogsnaçSo dos correspondentes ácidos 2H-í-bensopirano-3-•~csrboKí 1 icos<. Os materiais de partida de ácido 3,4—di~hidro—2H--i-osnsooiran ο-2-carboxi i i co podem ser preparados, com procedimentos descritos em Eur, J» Med» Para a preparação de compostos c) a g), convertidos nos álcoois- correspondentes com complexo de borano· ***** | |**ί|™· _ = u·. = q« as acarao Chem „ 22, 539 (19B7) ·, os ã,cidos ρrimex ro j- κemplo 1 €>

Uma solução ds MJ· -íM-hic lro;-í iaminome t i 1) -6—f sno>; 1-2Η- bsn z Dpi rano C Θ,41 g, 1 ,51 mffiol / em 20 ml de 1,4—dioxano é rata da com 0 s 28 g <2 , .1 ...J fiiiíiC ji ) ds isotiocianata de 'J. trimetilsililo, A mistura ê aquecida ao refluxo durante 3® minutos e dsixada a arrefecer, A mistura é diluída com água, e extraída cora acetato de etilo <3x5, Qs exiractos orgânicos slo combinados, secos (MqSDít) e evaporados, A cristalização do sólido residual dá origem a S-CN-aminotiocarbonil-M-hidroxi)aminometil)--â-fenoxi-SH-i-bensapirano, p,f, í55-Íó©°C=

Exemplo......11. 0 hidrocloreto de 3-í-N-hidroxiaminametil >-é~fenoxi~2H---l-benzopirano (1,95 g, 6,38 mmol) ê suspenso em 4© ml de aceto-nitrilo, e tratado com isocianata de trimetilsililo <1,1® g, 9,57 mmol) sob azoto, A mistura é aquecida ao refluxo durante í hora e arrefecida até ©°C, 0 sólido formado é recolhido por filtração, lavado com éter e seco in vácuo de modo a obter-se o 3-C<N-aminocarbonil-N-hidroxi)aminometil3—ó-fenoxi-2H-l—benzopir— ano, o composto do exemplo 2Cd>, p.f. lè8-17®°C» 0 material de partida é preparado como se seques uma mistura de 5-fenoxisalicilaldeido <15,0 g, 70,0 mmol, ver exemplo 2d5 e carbonata de potássio <19,4 g, 140,0 mmol) em 250 ml de 1,4-dioxano é tratado com acriloína (4,32 g, 77,® mmol) sob azoto, A mistrur-a é aquecida ao refluxo durante 6 horas, έ adicionado água e a mistura é extraída coim diclorometa.no, A camada orgânica é seca (MqSO,) e evaporada, 0 resíduo é purificado por cromatografia "flash” (gel de sílica, EtOAc/hexano) de modo a originar o 6—íenoxi—2H—i—benzopirano—3—carboxaldeído, sob a forma de um sólido fluorescente,

0 ó-fenoKÍ-2H-l"benzopirariQ-3-carboKa.ldeído <5,<5® g , 19,9 mmol) é dissolvido em 175 ml de piridina/etanol (1 s 1) e tratado com hidrocloreto de hidroxilsmina <2,®7 g, 29,7 mmol), A

X mistura é agitada durante 1 hora e partilhada entre éter e água = A camada, aquosa é entrai da com éter,, e a camada? de éter é lavada com HC1 2N5 seca? íMgSO 4 > s evaporada até se obter a 6~fenoxi—2H— -•í“bensDp.iranc}~3-carbGv;aldeidO“OKiffla5 sob a forma de um sólido amarelo pálido» A exima (4*58 g, Í7.1 mmol) è dlssol vida. ©cr i 25 ml de ano e 25 ml de ácido trifl uoraacético» A solução é , num ba nho d© q© I D 0 t i" •-atada lentamente com c ; OiTt D 2 © K o de

borano-pirid ina (é». -57 _ ? r*t ‘3-- oos b miTiol). 0 banho y\-' gelo é removido a reacção é dei xsda a proces ©•cí dLAi' SH ho r e.s -¾ t © 0¾ pe f~ -5 *c t.i ί ambiente. Esta é novamente arrefecida até 0 o Lc 5 ^ t í’™* -S T. -3 03. O ácido C 1! oridrico concentrado i ml > » A 5C.ÍS |JSt I S3.Q 1" StoU 1 "l T ante é agitada · ã temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 diclo- rometano é removido in vácuo» e a m istura é levada a pH 8 com hidróxido de amónio» é adicionada égua e a mistura é extraída com éter» Ao extracto orgânico é adicionado HC1 concentrado até ficar acídico e o precipitado formado é recolhida* lavado sequencial-mente com etanol e éter, e seco in vácuo. A recistalizacão a

Pi cir de etanol oriqina roc 1 o re to d e 3—< N—hidroniam inome- JKÍ—2H—l-bensopirano, sob a forma de um sólido branco»

Exemplo 12

Uma solução de 3 — (N—h i d r o x i a m i η o m ε t i 1) — o—m e t ο x i -· * ó iDiTro i) em ,í'í·· m i us 3*4—di—hidr \ j—uH — 1 L»sn i ο μ i r «ano (0*293 o 1,4-dioxaní -atada. com isotíociansto de trimetilsililo <u52J.ò g5 1*85 ΐίϋΉοΙ)» A misturai é aquecida ao refluxo durante οθ minutos e arrefecida» A mistura é em seguida diluída com cloreto de amónio aquoso, e extraída com acetato de etilo» A camada orgânica é seca (ííqSlU ) & evaporada, O resíduo é triturado com acetato de stxlo de modo a dar orineíB a

> 'U

u material de partida é preparada como se segues o complexo de borano-THF ílM em THF* 55,4 ml, 55,4 mmol) é arrefecido até 0°C„ A esta mistura é adicionado ácido 6—metoxi—3,4—di— -h.idro-2H-l-bensotiopirano-3-carboKílico (6,1 g, 25 mmol) em 30 ml de THF gota a gota = 0 banho de arrefecimento é em seguida removido e a mistura temperada por meio (S «Til);, e concentrada in vacuo a 5Θ°C„ 0 resíduo é purificado por cramatografia "flash" (gel de sílica, EtOAc a 40%/he>;ano> de modo a originar o 3-hidroKÍmeti1-6-metoK. pirano, sob a forma de um óleo, o oual cristal; & agitada de um dia para o outro» Esta é de adição ékC j Ldo s icético aquoso a 5Θ% ; 4—di—hidra—zH- l-bemoti U B. IC; uul C 3 5 43 y 5 .lôg -X-1 ITliTiQ 1 ) é dissolvido em 15 0 ml ÚB âCStOH i tr*I t _ IU Ç3 trata do cc ?m d i bromo trif eni1fosfo rano { 6,88 Q:< li. ‘1 mmol ) tl Γί solven : tB & removido in vácua* e o res itíuo B tritu .r ado CDIU ter» 0 SÓ i d o é removido por filtraçS o e lav ado com éter» A 30 luç W,— cá D de éte á C :oncen irada B O ; resíduo e c rom atogr ‘•S~“ fado < gel fjp cr 2,1 ics m Et □Ac a 20%/heK ano) d© modo ízh O rxg inar O 3-bro 'iífw^íiíÇTÍ tm X X metoxi- •y Ό t: 4-di .-hidra-2H- 1 Í5Bí f ϋ Li s_xDpi.r ãil Li ti sob a forma de um óleo,

Fs N,0~bis- ter • c - hu t ο κ i c a r bon i 5,07 mmol) é diSSOIVi t ,LÍtí em 1® ml de Dfír sódio í®,223 g, 6®% em óleo mineral, minutos, o brometo anterior <í,07 g, 3, .1 íiidrói·;11 amisía ('1 1¾ g, e tratada com hidreto de 5,58 mmol)» Depois de 3® 9Θ mmol) em 10 ml de DMF é ciunadu r-τ r*t 'r* — y t-ía -=t gota, ae a ·=>ο 1 uçSd é agitada de um dia para .ro« A mi stura é diluída com éter e lavada, com solução aquo c1o reto de amòn io» A caii sada de éter é seca (!·1αΒ0^ ) „ e depo “* *r * .parada _5 — Ufcf iTiOuQ a Cf UB SB pOSSS. Obt.Br Li y

-?· r «: θ' -L l : M—terc —b utaxic arbonilo Μ X—1 — jTj0 t' D κi-3„ η__ τ di-hid ro-2H-l~ ben; 0 der iv ado bis· A « -f U fflffiol } é disso Ivido em 15 i iTii da ác id a tri T luoroac· StZXí mi nu tos à 4-,-. ute mperat ura ambi en t( Ο Γ8 SÍdUQ é dlSSQ 1 vides em é' NaDH aquoso IN. A camada de eva pdra d a ãt é se obter o 5· —dx— hidro- 2H -i-ben sotiopir ano H 5 W i U t. i I i sanda a seqi part indo c DíTi com 1D X Í. - 2 Η- oh ti dos o -C(N-a mxnocarh οη i -i-b enzoti —P irano e 3-íiM am ~met okí-3= 4* di™hld ro-2H-i~ ben ϊ-S.da.

í 0 p /44 g» ratado com durante 30 in vácuo e isv a w. <z\ CQiTs CtioSO..) ^ 4 & metcn-íi-3 a -Y*“ da em a) (a deido 5 15 ãD •3“C ( N~amxnOCS.rbGi íi l-fri—HxdruKÃ ) cuííJLí íDmSti i ) —-7" Lopirano, p„f, ].69-Í72':,C3

Exemplo 15 a.) Preparação de 1θ Θ0Ο comprimidos cantendo5 esd ums 2Θ mg de ingrediente activo;5 tendo a fórmula como se seg U.S £ 3~Eí W~aminocarboni1—N—hidroxi)amino- meti1>-6~-fenoK i-2H—1-ben 201iopi rano 2ΦΘ 50Θ 9 Lac tose g Am ido tíe in i 3. ho 125 s0Ô D Polietileno—glicol 6 ΘΘΘ i 505 00 q Estearato de magnésio 40 - 00 D Água purificada q-s-

O

V

P rqc eriimen tq

Todos os pós são passados através de um crivo com aberturas de ®,6 mm, . A substância droga, lactose3 estearato da magnésio e matada do amido são misturados num misturador adequado, A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de áqua e -a sus psn sao — fj fc: cl D icion ada á so iu.s-áD í erve nt s do polist x 1 b n u glicol em 250 ml ΠΡ água , A TQ rffiâda é adi ci onada. aos pós y os quais são granai __í.__ cUJ O'» ? SB nece BSé. rioy com um a quantidads adxc XOriiSl DB águ 3 0 gr an u 1 ado é sec 0 d%r? um dia par rv 0 outro a 3' quebrado num crivo C ΟϊΤί aber turas dB 1 .b mm e CD mprimido em com primidos. uti 1 ££ ando pum c oes curvo s b i s sec t a d 0s na parte supe r ^ „ ri — i/tsf um m odo anã logo foram preparados . com primidos,. con t en do C :ercs de 1 0“ í ipí £7 mg de um dos outros c OíiipOE tos aqui rev e I a H Qv B BX empii f icad DS. b) Prep O ú e Í0 Θ00 cá ,DS u 1 a.s conten do s c ada uma Η·*ά mg ds i ngre Client . G* ãC ÍVD s tendo a t ór ΗΐϊΛ ·& d t-OíFÊí-í —* e sey V,B% .5—r (N—antinocarboni 1 —N—hidroxi ) -amino· metil)-6-fenoxi-2H-l“benzotiopirano 401; 00 g Lactose 177=,00 g r ίϊΤϊ .1 d D íTiDd X 7 X C & D D 80,00 g Estearato de magnésio 3 5 00 q •~dc sd i men to

Todos os pós s-Ko passados· através, de um crivo com aberturas de 056 mm, A substância draga é colocada num mistu— rador adequado e misturada primeiro com estearato de magnésios em -ν

seguida com a. lactose e c amido até ficar homogénea*. SSo cheias cápsulas de gelatina duras No„ 3ΘΘ mg da referida mistu.r cada uroa,j utiliçando uma máquina para encher

De um modo análogo foram orepâradas contendo cerca de ΙΘ—ΙΘΘ mg de um dos outros sxempl i ficãoos« consoostcs scui revelado

Claims (4)

1. KSX VIÍIQ ICSÇdSB

   na qual cada R representa independentemente hidrogénio, alquilo haloqéneo, t r i f 1 ug rome tilo, alcoxi inferior, a.rilo carboc icilCo ou heteroc í c 1 ico,, ari 1 carbocíclico ou heteroc£~ c I iço·- ο κ i ij ar 11 c a r hoc i c 1 i c o ou hete rocielico-alquíl inferior- -OKI s aril ca.rhc scilicD ou. heteroc icllc o—alquilo inferior, ciclo— / ο κ alquil C^.-C7—alqui 1 inferior-oxi , ou. cicloalquil representa hidrogénio, alquila inferior ou arila carbocíclicap R,-„ representa hidrogénio ou alquilo inferior;; Y representa oxigénio / 5 enxofre CS), sulfinilo ou sulfonilop n representa 1, >' ou 3} (0) , A representa uma ligação directa ou alquileno inferior? Z repre senta 0 II (a) ^ ^ R4 N 0Ra na qual R~,· representa hidrogénio ou acilo? κΛ reo interior, . oaíquxic 1 ϊ U 3 I CjtAX X u ruociclxco ou

   R.6 «7 X \/ ϋc .c_/ RsI 0R3 (b) na qual X representa QKlgánio ou enKofre? R._. representa hidrogé n x 0 ou. ac 1 10 3 RU ’ O r©p resenta a I q u i 10 i n f e r i 0 r s 3,1 ^ O K Í. m f e r i 0 r— -carbo nil-alquilo inferior 3 cicloalquilo CU— , ari lo carbocí— cl ico ou he teroci .cl ico 3 arx . 1 carbocíclico 0 . . 5__*____ * _ ** *__, ι_χ nisf Lcfl Ou iC 1 XCU— -alquilo inferior.. cicloslquil C^-C-^-al quilo infsrior5 amino, mono— ou di—alquil inferior—amino, alquenil inferior—amino* alquinil inferior—aminoj ari 1 carbocíclico ou. hsterocíclico— —alquil inferior—aaiino, ari 1 carbocíclico ou hsterocíc 1 ico-âfiiino => ; i c I o a 1 q u i 1 •-amino* aloosíi inferior—carbonil—alquil inferior—aminoj ou sIcokí inferior? Ri e FU, representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior? ou dos seus sais farmaciuticaments aceitáveis? cicioãiquii u T~CT - ari i η o, cicloalquil C^-LU-alquii inferior- caracter.iza.do por compreenders para a preparaçao de compostos de fórmula I em qu.s Z representai O II — C — N — OR, I R4

   na presença de um agente de condensação5 ou Uíu c. derivado funcional reactivo5 na qual Rs R f j Η.-, 5 A ? Y e n ttrn 0 significado definido anteriormentej com um composta que tens a fórmula (VII)s S~* "4 NH - OR, (VII) em que R%. e R,, t'êm C3 —- s-ignif icad os anterio rmente definidos facul tati vanten te na for •ma protegida quando R^. represen ta hidro génio| e (Vil) R4- NH-OR3 íb) a condensação de um composto que tem a fórmula (VIII)s par a _t?pa de compostos com a féi tsm qufc

   > na quai Ί5 n:,?P n--j xr L l 0R3

   n têm o significada coma 1 Ά ( T ¥ iefinido anteriormentecora ura-composto que tem a fórmula < IX) s Ft-" -ΌΟΟΗ na presença de um aqen de n 0 d 8Π sa ;0 - 0 U UlH “-0U. deri vsdu τ cu i c i on a 1 reac t ivo ? na qi uai Γ*** ti re pr es tan ta CÃ i. qu. ilo inf er ior 5 alcosi li i Terior -ca rbon.il ~~3. Iqui I 0 inf er xo r» c ic 1 0 = Iqui lo L.-^ -C-. , ari lo car faoci.c 1 3.CD ou he j__ •_3— roc i. c 14 — i Jw i. vJ 5 ari •j 0 a. r DOC ic 1 ico ou. hete- roc ic 1 ico -alqui lo inferi ΟΓ 5 Cl c loa 1 qu il D —c_ / -al rsi e '~SU* ilo infer ΧΟΓ 5 alcoKi i nferio r ou d i -a iqui 1 X Π γ 0 ri Qf ~a O S P ara obter os srisiula i ua qucu λ f ε·μΐ fssn td U 1= referidos compostas que têi R_ corresponde a R,_5 ou ( c) 3. condensação de um composto que tem Tormuia ;i L i an s-snor com rosgenio ou. tiorosgênio, seguiaa por uma araxna com a fórmula (X)s -H na qual representa, amino,, mono— ou di—alqu.il inferior-aminoç. alquenil inferior-arainoj, alquin.il ínferior—amino, aril heterocí-clico ou. carbocíc 1 ico-amino ? cicloalquil C-^-C-y-amina ? aril carbociclico ou heterocíclico—aiquil inferior—amino, cicloalquil

   Lnferior-carbonil-alquil LT-L,—aiquil xnrerxor-aiTixno, ou aieoxi iníarxcr-sminDj para se obterem os referidos compostos que fém a fórmula I na qual R_ corresponde a FR. ”ou. (d) condensação de um composto que tem a fórmula VIII isocianato ou isotioocianato que i órmuia presenta 0 ou S? e representa um grupo protectorou em qu.e λ alquilo inferior, alquenilc inferior., alquinilo inferior, arilo carbocíclico ou heteroclclico, cicloalquilo 0-.--0-., cicloalquilo CT-C^-alquila inferior, aril carbocíclico ou heterociclico-al-quilo inferior,, ou sIcqkí inferior-carbonilo-alquilo inferiorρ e grupa protector, para sa obter os fórmula I em que FR. corresponde a se nsc 'Í2CC ik w >P μ.’ m ;f ia í n a. remoção do referi dos COÍÍ! ípOSt QS Q Li O t S? m R„NH n io qu 1-1 R___ representa 'C? tf riorine m te e em qualquer dos processos mencionados an teriormente, se 1evar , cabo o referido processo enquanto, temporar iamente, se fo. neces sério, se protegeim) t malquerCquai squer) g rupo<s) reac ti· vo(s):, e se libertar em seguida o composto do invento, e, se for necessário ou desejado, se transformar um composto resultante noutro composto do inventop e/ou, se se desejar, se transformar um composto livre num sal ou se transformar um sal resultante tante 1 ÍUííé st ura de indivi- xsomeros ou racematos obtios, nos isòmeros ou racematoç duais3 e/ou, se for desejado, se resolver podas éρticos * um racerosto nos an ti Λ >

   localizado na posição 31 = - Processo de acordo com a reivindicação 1? carac-terisado por se preparar um composto em que o grupo fi~Z está localizado na posição 3= 4ã» - Processo de acordo com a reivindicação is carac-terizacio por se preparar um composto em que o grupo A—Z está localizado na posição 4* Processo de acordo com a reivindicação i „ carac- ?m a fórmula íIDs tsnzaao por ss preparar um composto que R,

   ORq (II) na qual n. Ka, h e ¥ íi qni f ic ados definidos reíerids raivindicacSo; ou um seu sal farmaceutxcamente 61= — Processo de acordo com a reivindicação 15 carac-=riçado por se preparar um composto que tera a fórmula (III)s ’ν

   / 5ri « Processo de acordo com a reivindicação 6* carac- representa ox xcie- teriEado par se preparar um composto no qual fUD. S§.<- — Processo de acordo com a reivindicação 1 ? carac-terizado por se preparar um composta na qual A representa uma 1 i q aç Sc d i rec: t a» 9â- Processo de acordo com a reivindicação o5 carac-isrizado par se preparar uca composta que tem a fórmula ΕΣ na qual n representa í. ou 25 Y representa oxigénio ou enxofreρ A representa uma 1igaçSo directa5 R representa hidrogénio^ alcoxi inferiorp halogénio5 alquilo inferíor 5 aril carbocíclico ou neterpciclico-alquil inferior—oxi5 ou aril carbociclico . ou heterociclico-oxiρ representa hidrogénio5 alquilo inferior ou aril o carbociclico? R.- representa hidrogénio ou alquilo inferior 5 R-i; representa hidrogénio ou acilo? Rã representa alquilo inferior? ou um seu sal farmaceuticamente aceitável» 1 0v Processo de acordo com a reivindicação 3= qua terizado por n rspressnt preparar uin ucmposto que Le?Ht ·& tòrnsula II na ip Y representa oxigénio ou enxofrei A

   tsÒ representa uma ligação directap R representa Ktárògéniop alcoxi inferior, alquile* inferior, aril carbocíclica~alqu.il inferia*—cri ou aril carbocicXico-oxi? Fr e R0 representam hidrogénio ou alquilo inferior? R_, representa hidrogénio ou alcanoilo inferior? R« representa alquilo inferior.? ou ura seu sal farmaceuticamente aceitável» la, Processo de acordo cora a reivindicação acterisado por se preparar ura composto que tem a fórmula (IV) 0 II.c. »/ΥΎ YΛ 0H ^CT R, .CH, (IV) na qual R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inf e- rior, aril carbocic1ico-alqui1 in ferior-oxi ou aril carhoxilico- -oxi? Rj r apresenta hidrogénio, a Iquilo inferior ou -srxlo carbo- i u. cri-*, i- j 12ãa - Processo de acordo cora a. reivindicação 11, caracterisarfo por se preparar um composto que é a ó-benailoxi-—N~hidroxi—N—meti 1— 2H—1—faensopirano—3—carboxamida ou um seu sal * or/i íiíCiceutxcamenos* aceitável c l> Processo de acordo com a reivindicação caracisriíSQo por se preparar um composto que tem a fórmula III na qual n representa 1 ou
2. 2? Y representa oxigénio ou enxofre? X representa oxigénio? A representa uma ligação directas R representa hidrogénio, alcoxi inferior, halogéneo, alquilo inferior, srilo carbocíclico ou heterocíclico, alquil inferior—oxi ou aril carbociclico au heterocíclico-oxi? sx

   reprss hidrogénio« •alquilo inferior ou arilo carbociclico? R.~, representa hidrogénio ou alquilo inferior? ' R~r representa hidrogénio ou scilo? R~. representa alquilo inferior;1 amino5 mono-alquil inferior-amino, ou mono-a ri 1 carbocic 1 ico-amino? R., e R.., representam independen— (3 / temente hidrogénio ou alquilo inferior? ou um seu sal farmaceu— ticsmente aceitável'* 14â. - Processo de acordo com a reivindicação 7S carac-tsrizado por se preparar um composto que tem a fórmula III na qual n representa 1? X representa, oxigénio? Y representa oxigénio ou enxofre5 A representa uma ligação directa? R representa hidrogénio, alcoxi inferiors alquilo inferior, aril carbociclico— —alquil inferior-oxi ou aril carbocicIico-oxi? Ri e R^, representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior? Fw representa hidrogénio ou alcanoilo inferior? R;_ representa alquila inferior, amino, mono-aiquil inferior-amino ou mono-aril carfao-ciclico—-afnino? Rb representa hidrogénio ou alquilo inferior? R_. representa hidrogénio? ou um seu sal farmaceuticamente aceitável* 15§: tsrisado por s - Processa de acorda com a reivindicação 7 -preparar um com dos to que tem a fórmula (V

   il R r«ρ resenta h id rogéniQj alquila infei rior5 alcoxi infe— ari 1 c a r boc £ c 1 i c o— alqui 1 inferior-oxi, ou aril cai rboci- Ό X X ? R*5 representa h i d rog én ia, a1qui1o inferior ou ari lo caroocic í 3j k .. re p resen t a XiJ

   hidrogénio ou alquila inferior5 R,- ΉΓι! -siiiina ou ssunoi ou um seu 6ã» -· P Ho por B-· Processo de acordo com a reivindicação Í5 caracterisado por se preparar um composto que tem a fórmula v na •OKÍ5 Ri e R. rep resen tam a. ou etilap ca f? representa ;rbocíc 1 iço· -amina ou aminoi qual R representa aril carbocíclit independentemente hidroqénϊo;i meti 1 o ou etilo = mono-a1qui1 C, —C^-amino, mono—ariI * x .3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável i7ã« “ Processo de acordo com si r sivindicação i Ó :ado por r* — ’ se preparar uíh composto que ώ o
3. 3~C f W—a mino— h-hid ΓΟΚ i> aminometi13 ~&—f enoKi—2H- -1-bsn izopirano ou um irmaceuti camente acsi tável„ 18§» - Processo de acordo coift a r • ei vin di cação X Cj ei : ado por se preparar um composta que é 0 3-l(M-a mino- carbani 1-N—hidroxí)amino-meti13-fc—p-f1uorofencxi—2H~1—benzopirano um seu^sal f arisaceut .icamen te aceitávelu ÍVÊ‘i , — Processo de 3.C. 0 r0 O C DÍIS a reivindicação 16 racterizado por se preparar um composto que é 0 3—C(M—met il i n aca rbon11- -N—hidroKi)aminp-m etxi3 0 ρ τ1 aor0feno κ i-2H~1-bsn zo pirana ou um seu sal farmaceuticamente aceitável= reivinaicacós' i« - Processo para ã p Y~ E? jj 3. i"~ cl Ç 3.U de uma coífi posição caracterisado por SB misturar3 g ranu1ar ou revestir conforme definido B preparado numa qu ,al quer das s 1 a Í95 com um portador químico. sendo a r
4. 4? US\AN percentagem do ingrediente a.ctivo desde 0?1 a. /¾%,, de preferência r!« rísrrfi r! = Lisboa. de Agosto de 1’?¥€?-

   J. pereira da cruz Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3 8 1200 USBOA