HU206874B - Process for producing benzopyrane and benzothiopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component - Google Patents

Description

Az (I) általános képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, fenil- vagy naftilcsoport, fenil-oxi-, íeniI-(l-6 szénatomos)-alkil-oxi-csoport, utóbbi két helyettesítő esetében a fenilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporltal, irifluormetil-csoporttal lehet szubsztituálva vagy (3-7 szénatomos)-cikloalkil-(l-6 szénatomos)-alkil-oxi csoport,

Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy naftilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsopori,

Y jelentése oxigénatom vagy kénatom,

A jelentése közvetlen kötés vagy 1-6 szénatomos alkilén-csoport,

Z jelentése (A) általános képletű csoport, ahol R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoil-csoport, R₄ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

Z jelentése (B) általános képletű csoport, ahol

X jelentése oxigénatom vagy kénatom, R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoil-csoport, R₅ jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 2-6 szénatomos alkenil-amino-csoport, fenilvagy naftil-amino-csoport, fenil-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-(l-6 szénatomos)-alkil-amino-csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport,

R₆ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek 5-lipoxigenáz inhibiáló hatással rendelkeznek.

A találmány tárgya tehát eljárás a megadott benzopirán és benzotiopirán származékok előállítására, amelyek különösen előnyösen alkalmazhatók szelektív lipoxigenáz, különösen 5-lipoxigenáz inhibitorként, valamint eljárás az (I) képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen alkalmasak különféle gyulladásos betegségek, mint például hörgő allergia és gyulladásos rendellenesség, mint például asztma, allergiás nátha (szénanátha), szemallergia és gyulladás, gyulladásos bélbetegség (beleértve a Crohn-betegséget, a fekélyes colitist), és bőrallergia és gyulladás, mini például ekcéma és psorsiasis kezelésére; ugyancsak alkalmas reumatikus betegségek, mint például reumás ízületi gyulladás és köszvényes ízületi gyulladás kezelésére, továbbá vértelenség állapot, mini például szívösszehúzódásos infarktus és agyi vértelenség kezelésére, és selerosis multiplex, valamint endotoxin sokk kezelésére.

A 218 373 számú EP szabadalmi bejelentés magas vérnyomás elleni aktivitással rendelkező 4-karbamoilmetil-kromán-szármaZékokat ismertet

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (I) általános képletében a pontozott vonal azt jelenti, í b hogy a benzopirán vagy benzotiopirán gyűrű 3- és 4-helyzete közötti kötés lehet egyes vagy kettős kötés, amint ez a szakirodalomból ismert. Azok a vegyületek, amelyekben ez a kötés egyes kötés az (I) általános képletben a pontozott vonal jelenléte nélkül vannak ábrázolva. A kettős kötést tartalmazó vegyületeket a pontozott vonalat tartalmazó (I) általános képlettel jelöljük, a pontozott vonalat folytonos vonalra cserélve.

A kettős kötés lehet ezen kívül a benzopirán vagy benzotiopirán vagy benzotiopirán gyűrű 2- és 3-helyzete között is és az ilyen vegyületeket is beleértjük a találmány tárgykörébe.

Az R jelöléssel jelzett sziibsztituens lehet a gyűrűrendszer 5, 6, 7 vagy 8-heIyzetében. Az A-Z csoport a 2, 3 vagy 4, előnyösen a 3-helyzetben lehet. R, és R₂ a rendelkezésre álló szénatomokon a 2, 3 vagy 4-helyzetben lehet, és R, és R₂ kötődhet azonos szénatomhoz vagy eltérő szénatomhoz.

A találmány szerinti eljárás olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek esetében Z jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport.

Előnyösen alkalmazhatók az (I) képletű vegyületek szfíkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben R, R,-R₄, A és Y jelentése a fent megadott, valamint a (III) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben R, R,-R₃, R₅, R₆, A, X és Y jelentése a fent megadott.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok az (I), (ΓΙ) vagy (III) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése közvetlen kötés. Ugyancsak előnyös vegyületek, amelyekben R₃ jelentése hidrogénatom, a 3-4 szén-szén kötés kettős, azok a vegyületek, amelyekben R| és R₂ a 2-helyzetben találhatók, valamint azok az (I) és (111) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése oxigénatom.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók a (IV) általános képlett! vegyületek és sóik is, melyeknél a 3-4 szén-szén kötés egyszeres kötés.

Előnyös vegyületek továbbá a (III) általános képlett! vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyeknél Y jelentése oxigénatom és A jelentése közvetlen kötés.

Különösen előnyösen alkalmazhatók az (V) általános képlett! vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyeknél R₅ jelentése alkil-amino-csoport, fenil-amino-csoport, naftil-amino-csoport vagy aminocsoport.

További előnyös (V) általános képlett! vegyületek azok, amelyeknél R jelentése fenil-oxi- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport; R, és R₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport; és R₅ jelentése 1-3 szénatomszámú alkil-amino-, fenilamino-, naftil-amino- vagy amino-csoport, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik.

Ugyancsak előnyös (V) általános képletű ditioszámiazékok azok a vegyületek, amelyekben a 3- és 4-heIyzetű szénatomok közötti kötés egyszeres kötés.

HU 206 874 B

A fent leírt vegyületekben R szubsztituens előnyösen a 6- vagy 7-helyzetben található a benzopirán vagy benzotiopirán gyűrűn, és legelőnyösebben a 6-helyzetben található.

A találmány szerinti eljárás leírásában az általános elnevezések értelmezése az alábbi.

A fenti szerves gyökök esetében alkalmazott „1-6 vagy 1-8 szénatomos” elnevezés alatt elágazó vagy egyenes szénláncú, előnyösen 4 szénatomot, legelőnyösebben egy vagy két szénatomot tartalmazó csoportokat értünk.

Az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomot, legelőnyösebben 1-3 szénatomot tartalmaz, és lehet például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butil-csoport vagy legelőnyösebben metil-csoport.

Az alkenil-csoport, például az alkenil-amino-csoportban, előnyösen egyes kötésű szénatomon keresztül kapcsolt. Ilyen csoportok előnyösen 3-4 szénatomot tartalmazó csoportok, például az allil-csoport.

Az alkoxi-csoport vagy alkiloxicsoport előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó csoport, és lehet például metoxi-csoport, etoxi-csoport, propoxi-csoport vagy izopropoxi-csoport.

A halogénatom előnyösen lehet klóratom vagy fluoratom, de lehet brómatom vagy jódatom is.

A karbociklusos ári lesöpört lehet például fenilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó fenil-csoport, ahol a szubsztituensek lehetnek alkilcsoport, halogénatom és trifluor-metil-csoport vagy 1vagy 2-naftil-csoport. Előnyös a fenil-csoport vagy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenil-csoport.

Az alkanoil-csoport előnyösen lehet 2-4 szénatomszámú alkanoil-csoport, mint például propionil-csoport.

A 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport lehet ciklopropil-csoport, ciklobutil-csoport, ciklopentil-csoport, ciklohexil-csoport vagy cikloheptil-csoport, és előnyösen ciklohexil-csoport vagy ciklopentil-csoport.

Az alkilén-csoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomszámú alkiléncsoportok, amelyek előnyösen lehetnek például metilén-csoport, etilén-csoport, propilén-csoport vagy butilén-csoport vagy a fenti metilén-csoport, etilén-csoport vagy propiléncsoport, amely monoszubsztituált, ahol a szubsztituens lehet 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy diszubsztituált, ahol a szubsztituens lehet azonos vagy eltérő 1-3 szénatomszámú alkilcsoport (előnyösen metilcsoport), amely szubsztituensek azonos vagy eltérő szénatomokhoz kötődhetnek, és a szénatomok összes száma nem haladja meg a 6 értéket.

A találmány szerinti eljárással előállított savas vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói (azzal a feltétellel, hogy R₃ jelentése hidrogénatom), a bázisokkal képzett sók, ahol az alkalmazott bázis lehet például kationos sót képező bázis, és a só lehet alkálifém vagy alkáliföldfém só, például lehet nátriumsó, káliumsó, lítiumsó, kalciumsó, magnéziumsó, valamint ammóniumsó, mint például ammóniumsó, trimetil-ammónium só, dietil-ammónium só, és trisz(hidroxi-metil)-metilammónium só.

Hasonló savaddíciós sók például lehetnek ásványi savakkal képzett sók, például sósavval képzett sók, amennyiben a szerkezetben bázisos csoportok, például piridil-csoport található.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emlősökön értékes farmakológiai hatással rendelkeznek. Különösen alkalmasak, mint szelektív 5-lipoxigenáz inhibitorok és például gyulladásos, allergiás és isémiás betegségek kezelésében alkalmazhatók.

A fenti farmakológiai jellemzők in vivő és in vitro kísérletekben is kimutathatók, amelyekben előnyösen emlősöket például patkányokat, tengerimalacokat, kutyákat, nyulakat vagy izolált szerveket, szöveteket és enzim készítményeket alkalmazhatunk, valamint emlős, az embert is beleértve, vérből készült sejt vagy folyadék készítményeket alkalmazhatunk. A találmány szerinti vegyületek in vitro oldat formában, például előnyösen vizes oldat formában, és in vivő emésztőrendszeren át vagy parenterálisan, előnyösen orálisan például szuszpenzió vagy vizes oldat formában alkalmazhatók. Az in vitro dózis lehet körülbelül ΙΟ^-5—10® mól koncentráció értékű. Az in vivő dózis, az adagolás útjától függően, lehet körülbelül 0,01-30 mg/kg közötti érték.

Az arachidonsavból az 5-lipoxigenáz enzim segítségével 5-HETE és más leukotrién származékok keletkeznek. A B₄; C₄, D₄ és E₄ leukotriének mediátor anyagok, amelyek potenciális leukocita-kötők és simiaizom összehúzó hatással, valamint éredény permeabilitás növelő hatással rendelkeznek. Az LTB₄ a leginkább potenciálisan leukocita chemotoxikus anyagok közé tartozik. Az LTC₄, LTD₄ és LTE₄ vegyületek az „anaphylaxis lassan reagáló hatóanyagának” (SRS-A) alkotórészei és a tüdőben antigén hatására kibocsátott hörgő-összehúzódás indukáló anyagai. A leukotriének különféle érrendszeri és tüdő rendellenességek pathogenesisében szerepet játszanak a leukocita és simaizom aktiválást is beleértve. Mivel ezek a vegyületek az arachidonsav (AA) 5-lipoxigenáz-segítségével történő bioátalakulásával keletkeznek, az 5-lipoxigenáz inhibiálás lecsökkenti a leukocitában és más szervekben a leukotriének keletkezését.

Az 5-lipoxigenáz inhibiálást Walker és Dawson [J. Pharm. Pharmacol. 31, 778 (1979)] közleményében leírt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatával végezzük, amellyel meghatározható az A-23 187 stimulált tengerimalacok többmagvú leukocitáiban az 5-HETE [(5S)-5-hidroxi-6,8,l 1,14-eikoza-tetraénsav) és a leukotrién B₄ (LTB₄, 5,12-dihidroxi-6,8,11,14-eikozatetraénsav) keletkezésének inhibiálási százaléka; valamint Jakschik és Lee (Natúré 287, 51 (1980)] eljárásával végezzük, amelyet a ^l4C-arachidonsavbóI az 5-HETE és LTB₄-szerű termékek képződésének mérésére alkalmaznak. Az IC₅₀ értékeket grafikusan határoztuk meg, és az a vizsgált vegyület azon koncentrációja, amely az 5-HETE és LTB₄-szerű vegyületek termelését a kontroll értékekhez viszonyítva 50%-kal lecsökkenti.

Az LTD₄ képződés inhibiálása továbbá in vitro meghatározható kutyák teljes véranalízisével. 1 ml vérmintákat 5 percig 37 °C-on előinkubálunk a kívánt

HU 206 874 Β vizsgált vegyi!le! hozzáadásával, amelyet mint 10 mikroliteres dimetilszulfoxidban készült oldatot adagolunk. Az LTB₄ szintézist A-23 178 és N-fonnil-metleu-phe (f-MLP) adagolással stimuláljuk.

A képződött LTB₄ mennyiséget az elválasztott plazmában radioimmun tesztvizsgálattal határozzuk meg. Az ICjq értékeket grafikusan határozzuk meg, és ez az a mennyiség, amelyben a vizsgált vegyidet a kontroll mintához viszonyítva a LTB₄ képződést 50%-kal inhibiálja.

Ezen túlmenően az 5-lipoxigenáz inhibiálást patkányokban vagy kutyákban is meghatároztuk a kívánt vegyületet orális vagy i. v. adagolása után, amelynek során azt mértük ex vivő, hogy a teljes vérben hogyan csökken az A-23 178 által stimulált L.TB₄ képződés.

A gyulladásellenes hatást az ödéma és a löbbmagvú (PNM) és egymagvú leukocita (monocyták és falósejtek) beáramlására kifejtett inhibiálási hatással mérjük, orális adagolás mellett patkányokon, amelyekbe előzetesen plcuritist idéztünk elő a mellhártya üregbe karragént injektálva, például A. P. Almedia és munkatársai J. Pharmacol. Exp. Therap. 214, (1980) közleményében leírt eljárása szerint.

A találmány szerinti eljárással előállított 2d), példa szerinti vegyidet például, amely a 6-fenoxi-3-[N-amino-karbonil-N-hidroxi-amino)-metil]-2H-l-benzopirán inhibiálja az 5-HETE [(5S)-hidroxi-6,8,l 1,14-eikozatetraénsav] és a leukotrién B₄ (LTB₄, 5,12-dihidroxi6,8,10-14-eikoza-tetraénsav) keletkezését A-23 178 által stimulált polimorf magvú leokocitákban a tengerimalacban. IC_J0 értéke körülbelül 0,05, illetve 0,06 mikrontól érték a fenti anyagok esetében. A fenti vegyidet továbbá jelentősen inhibiálja ex vivő mérés esetében a LTB₄ keletkezését, amennyiben kutyának körülbelül 0,3 ing/testtömeg dózisban adagolják.

További találmány szerinti vegyidet például a 2d) példa szerinti vegyület, a karragénin injekció beadagolása után két napon át 1, 6, 24 és 45 óra elteltével 10 mg/kg testtömeg dózisban adagolva patkányokban inhibiálja a váladék duzzanat kialakulását és a karragenin beadagolás után 48 órával lecsökkenti a leukocita sejtek számát.

A találmány szerinti vegyületek alkalmasak emlősökben, az embert is beleértve betegségek kezelésére, amely betegségek lipoxigenáz hatás következményei vagy leukocita felhalmozódás miatt (pl. neutrophil) jönnek létre, például tüdőallergiás és gyulladásos betegségek (mint például asztma), bőrallergiák és gyulladásos betegségek (mint példul psoriasis), valamint ízületi gyulladásos betegségek (például reumás ízületi gyulladás), szemallergiák és gyulladások, valamint köszvény (mint például szívizom infarktus) kezelésére.

A találmány szerinti vegyületeket szerkezetüktől függően az alábbi eljárások szerint állítjuk elő.

a) eljárás olyan (I) általános képlett! vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése (A) általános képlett! csoport.

Az eljárás során egy (VI) általános képlett! karbonsavat vagy reaktív származékát, ahol R, R,, R₂, A és Y jelentése a fent megadott, kondenzálószer jelenlétében egy (VII) általános képlett! vegyülettel reagáltatunk, ahol az általános képletben R·, és R₄ jelentése a fent megadott, és kívánt esetben, ha R₃ jelentése hidrogénatom, a vegyület védőcsoportot tartalmaz.

b) és c) eljárás olyan (I) általános képlett! vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése (S) általános képletű csoport.

b) Az eljárás során egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R, R,, R₂, R₃, R₆, A és Y jelentése a fent megadott, egy (IX) általános képletű vegyülettel vagy reaktív származékával, ahol az általános képletben R₅’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, Hal jelentése halogénatom, kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk, és így olyan (l) általános képlett! vegyületet állítunk elő, ahol a képletben X jelentése oxigénatom és R_s jelentése az R_s’ csoportnak megfelelő jelentésű.

c) Az eljárás során a fenti (VIII) képletű vegyületet egy (XI) általános képletű izocianáttal vagy izotiocianáttal kondenzálunk, ahol az általános képletben X jelentése oxigénatom vagy kénatom, R_g jelentése védőcsoport (mint például tri-kis szénatomszámú alkil-szilil-csoport) vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, 2-6 szénatomos alkenil-csoport, fenik, naftil-, fenil-(l—6 szénatomos)-alkil- vagy (1-6 szénatomos)-aikoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkilesöpört, és kívánt esetben a védó'csoport, amennyiben R_g jelentése például tri- kis szénatomszámú szilil-csoport, eltávolítjuk és (I) általános képlett! vegyületet állítunk elő, amelyben R_s jelentése megfelel az R_gNH csoport jelentésének, ahol R_g jelentése hidrogénatom vagy a fent megadott valamelyik csoport.

A fenti eljárásokban az eljárást kívánt esetben úgy hajtjuk végre, hogy átmenetileg bármely reaktív csoportot védőcsoporttal látunk el, amelyet azután eltávolítunk és a találmány szerinti vegyületet felszabadítjuk. Kívánt esetben valamely találmány szerinti eljárással előállított (I) képlett! vegyületet, melynél a szaggatott vonal kötést jelent, hidrogénezzük, és/vagy kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá alakítjuk vagy a sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk.

A fent leírt találmány szerinti eljárásokban alkalmazott kiindulási anyagokban és közbenső termékekben a jelenlévő funkciós csoportokat, mint például aminocsoportokat és hidroxilcsoportokat kívánt esetben szokásosan alkalmazott, a szerves kémiai gyakorlatban ismert védőcsoportokkal látjuk el. A védett aminocsoporlok és védett hidroxilcsoportok azok, amelyek enyhe körülmények között szabad aminocsoporttá és hidroxílcsoportlá alakíthatók anélkül, hogy a molekula egyéb szerkezeti egységeit károsítanánk vagy nemkívánatos kémiai reakció történne.

A védőcsoportok bevezetésének célja, hogy a kívánt találmány szerinti kémiai átalakítási reakciók során a funkciós csoportokat megóvjuk a nemkívánatos kémiai reakcióktól. A védőcsoport alkalmazásának szükségességét, illetve a védőcsoport fajtáját a szakember könnyen felismeri, és az alkalmazott védőcsoport függ a védendő funkciós csoporttól (hidroxilcsoport,

HU 206 874 Β aminocsoport stb.), a molekula stabilitásától, amelyben a funkciós csoport található és az elvégzendő reakció alkalmazott reakciókörülményeitől.

Ismert védőcsoportokat írtak le például J. F. W. McOmie „Protective Groups in Organic. Chemistry”, Plenum Press London, New York, 1973, és T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1984, közleményeikben.

A találmány szerinti eljárásban a karbonsav reaktív származékai lehetnek például anhidridek, különösen vegyes savanhidridek, savhalogenidek, savazidok, kis szénatomszámú alkil-észterek és ezek aktivált észterei. A vegyes savanhidridek előnyösen lehetnek például pivalinsavval képzett anhidridek vagy kis szénatomszámú alkil(etil-izobutil)-szénsav félészterrel képzett anhidridek; a savhalogenidek például lehetnek savkloridok vagy savbromidok; az aktivált észterek lehetnek például szukcinimido-észterek, ftálimido-észterek vagy 4-nitro-fenil-észterek; a kis szénatomszámú alkilészterek lehetnek például metil- vagy etil-észterek.

A találmány szerinti eljárásban a reaktív észterezett alkohol származékok lehetnek erős savval észterré alakított alkoholok, amely sav előnyösen lehet erős szervetlen sav, mint például hidrogénhalogenid, különösen előnyösen sósav, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid, vagy kénsav vagy lehet erős szerves sav, előnyösen erős szerves szulfonsav, mint például alifás vagy aromás szulfonsav, például metánszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav vagy 4-bróm-benzolszulfonsav. A reaktív származék ennélfogva előnyösen halogénszármazék, például klór, bróm vagy jódszármazék vagy alifás vagy aromás szulfoniloxi-csoport, például metánszulfoniloxi-csoport vagy 4-metil-benzolszulfoniloxi-csoport (toziloxi-csoport).

A találmány szerinti, fent leírt eljárást a szakirodalomban hidroxaminsavak és származékaik előállítására ismert eljárásoknak megfelelően hajthatjuk végre.

A találmány szerinti a) eljárásban a (VI) általános képletű, szabad karbonsav és a (VII) általános képletű, kívánt esetben hidroxilcsoporton védett hidroxilamin származék kondenzációs reakcióját kondenzálószer, például dietil-foszfono-cianidát, Ι,Γ-karbonil-diimidazol vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, inért poláros oldószerben, például dimetilformamidban vagy diklórmetánban hajtjuk végre.

A találmány szerinti a) eljárásban amelyben a (VI) általános képletű sav reaktív származékát, például a fenti leírtak szerint savkloríd származékát vagy vegyes savanhidrid származékát kondenzáljuk a (VII) általános képletű, kívánt esetben hidroxilcsoporton védett hidroxilamin származékkal, a reakciót bázis, például trietilamin jelenlétében, előnyösen körülbelül -78 °C +75 °C közötti hőmérsékleten, a reakcióban inért oldószerben, mint például diklórmetánban vagy toluolban hajtjuk végre.

A találmány szerinti b) eljárásban a (IX) általános képletű karbonsav vagy ennek reaktív származéka és a (VIII) általános képletű hidroxilamin származék (amely kívánt esetben, amennyiben R₃ jelentése hidrogénatom, a hidroxilcsoporton védőcsoportot tartalmazhat) kondenzációs reakcióját lényegében az a) eljárásra leírt módon hajtuk végre.

A (VIII) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R₃ jelentése hidrogénatom, acilezése során, amennyiben például 2 mól ekvivalens vagy felesleg (IX) általános képletű vegyületet alkalmazunk, Ν,Ο-bisz-acilezett (III) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R₃ jelentése COR₅ általános képletű csoport. A (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R₅ kis szénatomszámú alkilcsoport és R₃ jelentése a megfelelő COR₅ általános képletű csoport, szelektíven O-dezacetilezhetők, például vizes lítiumhidroxid alkalmazásával, és olyan (III) általános képletű vegyület állítható elő, amelyben R₃ jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti c) eljárásban olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Z jelentése (B) általános képletű csoport, azaz olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R₅ jelentése a (VIII) általános képletű hidroxilaminokból származó aminocsoport vagy szubsztituált aminocsoport.

A találmány szerinti c) eljárásban a (VIII) általános képletű hidroxilamint vagy sóját vagy kívánt esetben hidroxilcsoporton védett származékát például izocianáttal reagáltatjuk, inért oldószerben, például toluolban, acetonitrilben vagy dioxánban szobahőmérséklet és visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet közötti hőmérsékleten.

A fenti eljárásokban alkalmazott (VII) és (VIII) általános képletű hidroxilcsoporton védett hidroxilaminokban (ahol R₃ jelentése hidrogénatom) a hidroxilcsoport benzil-éterként vagy tetrahidropiraniléterként védett csoport. A fenti védőcsoportokat a szakirodalomban ismert eljárásokkal, például hidrogenolízissel, illetve savas hidrolízissel távolíthatjuk el.

A (VI) általános képletű kiindulási karbonsavat szakirodalomban ismert eljárással állíthatjuk elő. Például az olyan (VI) általános képletű savakat, amelyekben Y jelentése oxigénatom, A jelentése a 3-helyzetben közvetlen kötés, és a 3- és 4-helyzetek között kettős kötés van jelen a molekulában, a megfelelően szubsztituált orto-hidroxi-benzaldehid és egy megfelelően szubsztituált alfa, béta-telítetlen sav észtere, például i-butil-akrilát, bázis, mint például káliumkarbonát jelenlétében végzett kondenzációjával, majd a kapott észter hidrolízisével állíthatjuk elő.

A megfelelő karbonsavakat, amelyekben Y jelentése kénatom, hasonló eljárással állíthatjuk elő.

A kívánt esetben szubsztituált orto-hidroxi-benzaldehideket kondenzációs reakcióba vihetjük megfelelően szubsztituált alfa, béta-telítetlen aldehidekkel vagy ezek származékaival valamely bázis, például káliumkarbonát jelenlétében és a megfelelő 2H-l-benzopirán3-karboxaIdehideket állíthatjuk elő, amelyeket ezt követően például nátriumbórhidriddel a megfelelő 3(hidroxi-metil)-2H-l-benzopirán származékokká redukálhatunk. Ezeket a vegyületeket megfelelő reaktív származékká, például 3-(bróm-metil)-2H-l-benzopiránokká alakíthatjuk, például dibróm-trifenil-foszforán segítségével, amely reaktív származékokat a (VI) általános képletű megfelelő karbonsavvá alakíthatunk,

HU 206 874 B ahol A jelentése az általános képletben például kis szénatomszámú alkilén-csoporl. Jellemző lánchosszabbító eljárás a nitrilcsoportíá történő alakítás, dietil-malonáttal végzett kondenzáció, amelyet hidrolízis és kívánt esetben dekarboxilezés követ,

A telítetlen (VI) általános képletű kiindulási anyagok (a 2H-l-benzopiránok) a megfelelő telített vegyületekké (3,4-dihidro-benzopiránokká) alakíthatók például a szakirodalomban ismert katalitikus hidrogénezési eljárással. Egyéb (VI) általános kiindulási anyagok, például a 3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-karbonsavak a 4 801605 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a Synthesis 1976, 409-411 közleményben leírt eljárással, a 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav az Elír. J. Med. Chem. 22, (1987), 539-544 közleményben leírt eljárással, és a 3,4-dihidro-2H-1 -(benzopírán vagy benzotiopirán)-4-karbonsavak a 4305955 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárással állíthatók elő.

A (VI) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben Y jelentése kénatom, szulfoxidokká vagy szulfonokká alakíthatók például persavval, előnyösen mklór-perbenzoesavval történő reakcióban, és így az alkalmazott persav mennyiségtől függően szulfoxid vagy szulfon származék állítható elő. A szulfoxidokat továbbá előállíthatjuk perjódsav sóval, például nátriumperjodáttal történő reagáltatással is.

A (VII) általános képletű hidroxilamin származékok ismert vegyületek vagy a szakirodalomban a hidroxilaminok előállítására alkalmazott ismert eljárásokkal előállíthatok. Például a megfelelő halogenidek például benzil- vagy tetrahidropiranil-O-védett hidroxilaminokkal történő kondenzációjával vagy oxirnok redukciójával állíthatók elő.

A (VIII) általános képletű kiindulási hidroxilaminokat a megfelelő (XII) általános képletű reaktív alkohol származékok, ahol az általános képletben R, Rj, R₂, R₆, R₇, Y, A és n jelentése a fent megadott, amelyek lehetnek megfelelő bromid, tozilát vagy mezilát származékok, például O-tetrahidropiranil-hidroxilaminnal vagy 0-(2-metoxi-2-propil)-hidroxilaminnal végzett reakcióval állíthatjuk elő.

Más eljárás szerint a (Vili) általános képletű hidroxilaminok, amelyekben legalább R₍, és R₇ egyikének jelentése hidrogénatom, a megfelelő ketonokból vagy aldehidekből állíthatók elő, azokat oximmá alakítva, például ismert eljárással hidroxilamin hidroklorid alkalmazásával, majd a hidroxilamint például borán-piridin komplex segítségével vagy savas közegben nátrium-ciano-bórhidriddel redukálva.

A (XII) általános képletű alkoholokat és megfelelő ketonokat vagy aldehideket a szakirodalomban ismert eljárásokkal, például a megfelelő (VI) általános képletű savakból vagy származékaikból állíthatjuk elő. Például alkohollá redukálhatok, amelyben R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom, alkalmas redukálószer például lítiuntalumínium-hidrid vagy alumínium-hidrid alkalmazásával. Az aldehidek vagy alkoholok, például a 3-szubsztituált-2H-l-benzopirán származékok, a fenti eljárással állíthatók elő O-hidroxi-benzaldehidekből kiindulva.

A (IX) általános képletű karbonsavak és reaktív származékaik szakirodalomban ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő; hasonlóan a (XI) általános képletű izocianálok és izotiocianátok; valamint a (XII) általános képletű alkoholok a (VI) általános képletű savakból állíthatók elő.

A fenti leírt reakciókat standard eljárások szerint hajtjuk végre és hígítóanyag jelenlétében vagy anélkül, előnyösen olyan hígítóanyag jelenlétében, amely nem reagál a reaktánsokkal, de azokat oldja, katalizátor, kondenzálószer vagy más adalékanyag jelenlétében és/vagy inért atmoszférában, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy magas hőmérsékleten (előnyösen az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten), atmoszferikus nyomáson vagy túlnyomás alkalmazásával végezzük. Az előnyösen alkalmazható oldószereket, katalizátorokat, és reakció körülményeket a példákban bemutatjuk.

A találmány szerinti eljárás továbbá a fenti eljárások változatait is tartalmazza, amelyekben bármely közbenső termék alkalmazható kiindulási anyagként, a szintézis bármely részlépésnél megszakítható, valamint amelyekben a reagáló vegyületek sóik, vagy optikailag tiszta antipodjaik formájában is alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen azokat a kiindulási anyagokat alkalmazzuk, amelyek az előnyös találmány szerinti vegyületek keletkezését biztosítják.

A találmány szerinti vegyületek általánosan ismert módszerekkel, így a kettős kötés hidrogénezésével egymásba alakíthatók. Például a 2H-l-benzopiránok a megfelelő 3,4-dihidro-benzopiránokká alakíthatók például aktív szénre felvitt palládium katalizátor és hidrogénezés alkalmazásával. Továbbá a karboxamidok például az N-aciloxi-karboxamidok a megfelelő tioamidokká alakíthatók például Lawesson-reagens alkalmazásával.

Végül a találmány szerinti sav vegyületek szabad sav vagy só formában állíthatók elő.

A találmány szerinti savas vegyületek alkalmas gyógyszerészeti lég elfogadható bázisokkal sóvá alakíthatók. Az átalakítást előnyösen éter vagy alkohol oldószerben, például kis szénatomszámú alkoholban végezzük. Ez utóbbi oldószer oldatából a sókat éter, például dietil-éter hozzáadásával csapadékként elválaszthatjuk. A kapott sókat savval szabad vegyületté alakíthatjuk. Ezek vagy más sók alkalmasak az előállított vegyületek tisztítására.

Mivel a szabad vegyületek és sóik igen közeli szerkezetűek, a találmány szerinti eljárás leírásában a vegyület alatt annak sója is értendő, amennyiben ez a só adott körülmények között létezhet.

A találmány szerinti vegyületek, sóikat is beleértve, hidrát formában is előállíthatok vagy más a kristályosítás során keletkezett forma is a találmány tárgykörébe tartozik.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények alkalmasak bélrendszeri, például orális vagy rektális, transzdermális vagy parenterális adagolásra emlősök esetében, az embert is beleértve, és adagolásuk célja, hogy ihhibiálják a lipöxigenáz, külö6

HU nősen az 5-lipoxigenáz enzimet, és alkalmasak ezzel kapcsolatos betegségek kezelésére. Az eljárás során a gyógyszerészetileg aktív vegyűlet hatásos mennyiségét adagoljuk, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy hígítóanyagokkal kevert.

A találmány szerint gyógyszerészetileg aktív vegyületek alkalmasak gyógyszerészeti formált alak előállítására, azzal jellemezve hogy ezek hatásos mennyiségét bélbeni vagy parenterális adagolásra alkalmas hígító és töltőanyagokkal keverjük és gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. Előnyös formált alakok a tabletták és zselatin kapszulák, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyagot és (a) hígítóanyagokat, például laktózt, dextrózt, szukrózt, mannitolt, szobitolt, cellulózt és/vagy glicint; (b) kenőanyagokat, például szilíciumoxidot, talkumot sztearinsavat, ennek magnézium vagy kalciumsóját és/vagy pol ieti léngl ikolt; és tabletta céljára (c) kötőanyagokat, például magnézium-alumíniumszilikátot, keményítőt, zselatint, tragakantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, és/vagy polivinil-pirrolidont; és kívánt esetben (d) dezintegrálószereket, például keményítőket, agar-agait, alginsavat vagy nátriumsóit vagy habzó segédanyagokat; és/vagy (e) abszorbeálószereket, színezőanyagokat, ízesítő anyagokat és édesítő anyagokat gyógyszerkészítménnyé elegyítünk. Az injektálható formált alak előnyösen vizes izotóniás oldat vagy szuszpenzió, a kúp formált alak pedig előnyösen zsíremulzió vagy szuszpenzió forma. A formált alakok sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint például tartósító anyagot, stabilizálószert, nedvesítő vagy emulzifikáló segédanyagokat, oldhatóságot javító segédanyagokat, az ozmózis nyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. Ezen túlmenően a formált alakok más, terápiásán előnyös anyagokat is tartalmazhatnak. A formált alakokat a szokásos keverési, granulálási és bevonási eljárásokkal állíthatjuk elő, és körülbelül 0,1-75% előnyösen körülbelül 1-50% aktív hatóanyagot tartalmaznak.

A transzdermális alkalmazásra alkalmas készítmény a találmány szerinti hatóanyag hatásos mennyiségét és hordozóanyagot tartalmaz. Előnyösen alkalmazható hordozóanyagok a gyógyszerészetileg elfogadható oldószerek, amelyek elősegítik a hatóanyag átjutását a beteg bőrén. Jellemzően a transzdermális formák pólyák, amelyek hátsó tartórészt, a hatóanyagot és kívánt esetben hordozóanyagot tartalmazó tartályt, kívánt esetben sebesség szabályozó réteget, amely biztosítja a hatóanyag adott sebességben történő bőrbe jutását, valamint ennek hosszabb ideig történő folyamatos áramlását, valamint a bőrhöz rögzítő egységet tartalmaznak.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményt alkalmazhatjuk önmagában vagy más terápiás hatású anyaggal együtt, amely például lehet gyulladásgátló hatású anyag, cíklooxigenáz inhibiáló hatású, valamely leukotrién receptor antagonisla, antihisztamin, vérlemez aktiváló faktor (PAE) antagonista vagy szerotonin receptor antagonista, amelyeket a szakirodalomból ismert hatásos mennyiségben alkalmaznak.

Például cíklooxigenáz inhibiáló hatású gyulladás874 B 2 gátló szer lehet a diclofenac, a naproxen, az ibuprofen és hasonlók.

A leukotrién antagonista lehet például a LY-223 982, SC-41930, ICI-204219, L-660711 és hasonlók.

Thromboxán szintetáz inhibitor lehet például az ozagrel (OKY-046), a primagrel (CGS 13080), CGS 12 970, CGS 15 435 és hasonlók.

Thromboxán receptor antagonista lehet a sulotroban, ICI-192605, GR-32191, SQ-30741, L-655240 és hasonlók.

Antihisztamin lehet az astemizol, a loratidin, a terfanidin, a chlorpheniramin és hasonlók.

Vérlemez aktiváló faktor antagonista lehet például a BN-52063, YEB-2086, VC-988, RP-48740, L-652 731 és hasonlók.

Szerotonin antagonista lehet a ketanserin, cinanserin, irindalona és hasonlók.

Más aktív hatóanyaggal együttesen a találmány szerinti vegyületet szimultán adagolhatjuk vagy adagolhatjuk a másik aktív anyagot megelőzően vagy annak adagolása után, továbbá adagolhatjuk ugyanabban a gyógyszerészeti formált alakban vagy külön formált alakban azonos vagy eltérő adagolási úton.

A talámány szerinti készítmények alkalmazhatók emlősöknél, az embert is beleértve, 5-lipoxigenáz inhibiálására és az ezzel kapcslatos betegségek, különösen gyulladásos és allergiás betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek a találmány szerinti aktív hatóanyag hatásos mennyiségét adagoljuk vagy gyógyszerészeti formált alakban a hatóanyagot és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot adagolunk.

A túlzott lipoxigenáz aktivitás számos betegség és abnormális metabolitikus állapot jellemzője, amelyek:

a) allergiás állapot, mint például szénanátha (allergiás rhinitis), külső asztma, bőrallergiák, allergiás bélbetegségek [például hasi (coeliac) betegség], allergiás szembántalmak, mint például allergiás kötőhártyagyulladás;

b) gyulladásos állapotok, mint például gyulladásos bélbetegségek, irritációs bélpanasz, mucous colitis (nyálka vastagbélgyulladás), fekélyesedő vastagbélgyulladás, Crohn-betegség, gyomorhurut, esophagitis, hepatitis;

c) szív érkeringési betegségek, mint például szívizomgyulladás, agyi vértelenség, arteriosclerosis, és vese vértelenség; angina;

d) tüdőbetegségek, mint például belső asztma, bronchitis, cisztás fíbrosis;

e) ízületi gyulladások, mint például reumás ízületi gyulladás, reumás csigolyagyulladás, köszvényes ízületi gyulladás és hasonlók;

f) bőrbetegségek, mint például psoriasis, ekcéma és dermatitis;

g) sclerosis multiplex, asteriosclerosis és sokk, mint például endotoxin sokk.

A betegségek, amelyek a lipoxigenáz inhibiálással kapcsolatosak, a fenti betegségek, mint például reumás betegségek, mint például reumás ízületi gyulladás, allergiás betegségek, asztma és psoriasis.

HU 206 874 B

Az aktív hatóanyag alkalmazott dózisa függ a kezelt emlős fajtájától, a testsúlytól, a kortól és az adott betegség súlyosságától, valamint az adagolási formától. Az adagolt egységdózis 50-70 kg súlyú emlősök számára körülbelül 20-250 mg aktív hatóanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A hőmérséklet értékeket Celsius-fokban adjuk meg. Amennyiben másképp nem jelezzük, a vákuum bepárlásokat 13,3xlO²-13,3xlO³ Pa nyomás közötti értéken végezzük. A végtermékek és közbenső termékek szerkezetét standard analitikai eljárásokkal mikroanalízis, és spektroszkópiai (pl. MS, IR, NMR) segítségével határoztuk meg. A leírásokban a szakirodalomban szokásos rövidítéseket alkalmaztuk.

/. példa

a) 362 mg (1,33 mól) 6-Benziloxi-2H-l-benzopirán-3-karbonsavat és 97 mg dimelilformamidot (1,33 mmól DMF) oldunk 5 ml diklórmetánban. Az oldathoz 0,38 g (2,99 mmól) oxalil-kloridot adunk és a gázfejló'dós megszűnéséig keverjük (2 óra). A kapott savklorid oldatot lassan hozzáadagoljuk 0,44 g (5,32 mmól) N-metil-hidroxilamin hidroklorid és 0,81 g (7,98 mmól) trietilamin tetrahidrofurán/víz (4,1 ml/0,99 ml) elegyében készült oldatához. A kapott elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml 2 n vizes sósavba öntjük. Az elegyet kétszer dikiórmetánnal extraháljuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott szilárd maradékot etilacetát/hexán eleggyel eldolgozzuk. Halványsárga, szilárd

6-benziloxi-N-hidroxi-N-metil-2H-l-benzopirán-3karboxamidot kapunk. Op.: 143-146 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 20 g (0,1 mól) 4-benziloxi-ténolt oldunk 24 ml etanol és 120 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid (24 g nátrium-hidroxid, 0,6 mól) elegyében és az oldatot 70 °C-ra melegítjük. Az oldathoz 23,9 (0,2 mól) kloroformot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 3,5 óráig 70 °C-on keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot tömény sósavval kezeljük, amíg pH értéke 1-3 közötti nem lesz. Ezt követően az elegyet háromszor éterrel extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a terméket szilikagélen, kromatográfia segítségével (5% elilacetát) hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Halványsárga, kristályos 5-benziloxi-2-hidroxi-benzaldehidet kapunk.

Op.: 94-96 °C.

2,01 g (8,80 mmól) 5-BenziIoxi-2-hidroxi-benzaldhidet oldunk 30 ml dimetil-fomiamidban (DMF), majd sorrendben 1,22 g (8,80 mmól) káliumkarbonáttal és

1,22 g (13,2 mmól) t-butil-akriláttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1 óráig 100 °C-ra melegítjük, majd a hőmérsékletet 2 óra alatt fokozatosan 135 °C-ra emeljük, és végül az elegyet 1 óráig 135 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott sötét keveréket lehűtjük és bepároljuk, hogy a dimetil-formamid nagy részét eltávolítsuk. A maradékot éter és víz között megosztjuk és a vizes fázist eldobjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével, 6% etilacetát/hexán eluenst alkalmazva tisztítjuk. Sárga, kristályos t-butil-6benziloxi-2H-l-benzopirán-3-karboxilátot kapunk. Op.: 64-67 °C.

1,1 g (3,25 mmól) t-butil-észtert 10 ml trifluorecetsavban oldunk és az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml vízbe öntjük, és a csapadékot leszűrjük. A csapadékot többször vízzel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Ezután etilacetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és sárga, szilárd 6-benziloxi-2H-l-benzopirán-3-karbonsavat kapunk. Op.: 184-189 °C.

b) hasonló eljárással előállítunk N-hidroxi-N-metil7-metoxi-2H-l-benzopirán-2-karboxamidot, op.: 115117 °C. Kiindulási anyagként 4-metoxi-2-hidroxibenzaldehidet alkalmazunk.

c) hasonló eljárással szalicilaldehidből kiindulva előállítunk N-hidroxi-N-metil-2H-l-benzopirán-3-karboxamidot, op.: 70-73 °C.

d) hasonló eljárással 5-fenoxi-2-hidroxi-benzaldéhidbó'l kiindulva előállítunk N-hidroxi-N-metil-6-fen0XÍ-2H-1 -benzopirán-3-karboxamidot.

2. példa

a) 480 mg (1,97 mmól) 3-[(N-hidroxi-amino)-metil]-6-metoxi-2H-l-benzopirán- hidrokloridot éterben szuszpendálunk, majd 2 n vizes nátriumhidroxiddal kezeljük. Az éteres fázist eltávolítjuk és a vizes fázist háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. Szabad sárga, szilárd hidroxilamin származékot kapunk. Ezt az amint és 322 mg (2,79 mmól) trimetilszilil-izocianátot oldunk 15 ml 1,4-dioxánban, majd az elegyet 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a keveréket 5 °C-ra hűtjük és vizes telített ammóniumklorid oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist kétszer etilacetáttal extrabáljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldatot bepároljuk és a maradékot etilacetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. (V) általános képletű, ahol az általános képletben R jelentése 6-metoxi-csoport, Rj és R₆ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése aminocsoport, karbamidot kapunk, 3-[[N-(amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-metoxi-2H-l-benzopirán, op.: 165— 167 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 25 g (0,16 mól) 5-Metoxi-2-hidroxi-benzaldebidet és 22,7 g (0,16 mól) káliumkarbonátot elegyítünk 300 ml 1,4-dioxánban, majd a keverékhez 13,8 g (0,25 mól) akroleint adunk. Az elegyet 1 óráig 100 °Cra melegítjük, majd hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradék olajos anyagot minimális etilacetátban (kb. 40 ml) oldjuk, és 40 g szilikagélen szűrjük. A szilikagélt ezután sorrendben, több részlet hexán/éter 3/1 eleggyel mossuk, amíg további

HU 206 874 B fluoreszkáló anyag már nem oldódik le róla. A szerves oldatot bepároljuk és a maradékot etilacetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 6-Metoxi-2H- 1-benzopirán-3-karboxaldehidet kapunk. Sárga, szilárd anyag, op.: 49-50 °C.

A fenti karboxaldehidet (8,5 g 44,7 mmól) 100 ml száraz etanolban szuszpendáljuk, majd 0,68 g (44,7 mmól) nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk. 15 perc múlva a keveréket bepároljuk, a maradékot éter és víz között megosztjuk, majd a reakciót 2 n sósav hozzáadásával leállítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradék olajos anyagot szilikagélen, 15% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. 6-metoxi-3-(hidroxi-metil)-2H-l-benzopiránt kapunk. Sárga olajos anyag, amely hűtőszekrényben tartva megszilárdul.

4,35 g 6-Metoxi-3-(hidroxi-metil)-2H-l-benzopiránt 70 ml száraz acetonitrilben oldunk, majd 9,56 g (22,6 mmól) dibróm-trifenii-foszforánnal reagáltatjuk. Az elegyet 15 perc múlva vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml éter/hexán (1:1) eléggyel eldolgozzuk. A szilárd anyagot leszűrjük (közepes zsugorított üvegszűrőn) és többször 50 ml térfogatú éter/hexán keverékkel mossuk. A szerves extraktumot egyesítjük és bepároljuk. 6-metoxi-3-(bróm-metil)-2H-l-benzopiránt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.

2,32 g (9,09 mmól) fenti brómszármazék 10 ml dimetll-formamidban készült oldatát 2,87 g (27,28 mmól) keverés közben 0-(2-metoxi-2-propil)hidroxislamin és 1,01 g (10,0 mmól) tríetilamin 30 ml dimetil-formamidban készült elegyéhez adjuk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízzel hígítjuk, és háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, 15% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk, és sárga olajos 3-[N-(2-metoxi-2-propiloxi)-amino-metil]-6-metoxi-2H-1 -benzopiránt kapunk.

A védett hidroxilamint (1,68 g, 6,01 mmól) 15 ml metanolban oldjuk, és 2,5 ml tömény sósavval reagáltatjuk.

Az elegyet 1 óráig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot éter/hexán (1:1) eleggyel eldolgozzuk és a szilárd anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot nagyvákuumban megszárítjuk és 3(N-hidroxi-amino-metÍl)-6-metoxi-2H-l-benzopirán hidrokloridot kapunk. Hasonló eljárással az alábbi vegyieteket állítjuk elő.

b) 6-benziloxi-3-[/N-(amino-karbonil)-N-hidroxiamíno/-metil]-2H-l-benzopirán, op.: 159-161 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 25,0 g (0,18 mmól) 2,5-dÍhidroxi-benzaldehidet oldunk 375 ml 1,4-dioxánban, majd az oldathoz sorrendben 50,0 g (0,36 mmól) káliumkarbonátot és

15,22 g (0,27 mól) akroleint adunk. Az elegyet éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük és magnézium-szulfáton megszárítjuk majd bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal eldolgozzuk, leszűrjük és megszárítjuk. Sárga kristályos 6-hidroxi2H-l-benzopirán-3-karboxaldehidet kapunk. Op.: 163-165 °C.

25,0 g (0,14 mól) 6-hidroxi-2H-l-benzopirán-3karboxaldehid és 39,2 (0,28 mól) káliumkarbonát 500 ml dimetil-formamidban készült elegyét 26,7 g (0,16 mól) benzilbromiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá. A keveréket háromszor diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk és 6-benziIoxi-2H-l-benzopirán3-karboaldehidet kapunk. Op.: 112-114 °C.

A fenti aldehidet az a) pont alatt leírt eljárással

3- [(N-hidroxi-amino)-metil]-6-benziloxi-2H-l-benzopiránná alakítjuk.

c) 6-[4-(trifluor-metil)-benziIoxi]-3-[(N-amino-karbonil-N-hidroxi-amino)-metil]-2H-l-benzopirán, op.: 160-162 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő.

2,50 g (14,2 mmól) 6-hidroxi-2H-l-benzopirán-3karboxaldehid, 3,62 g (38,4 mmól) káliumkarbonát és 50 ml dimetil-formamid elegyébe 3,73 g (15,6 mmól)

4- (trifluor-metil)-benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és háromszor diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket egyszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszántjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, 20% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk.

6-[4-(tifluor-metil)-benziloxi]-2H-l-benzopirán-3karboxaldehidet kapunk, op.: 108-110 °C.

A fenti aldehidet az a) pont alatt leírt eljárással 3-[(N-hidroxi-amino)-metil]-6-[4-(trifluor-metil)-benziloxi]-2H-l-benzopiránná alakítjuk.

d) 3-[[N-(amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-fenoxi-2H-l-benzopirán, op.: 168-170 °C.

Az (V) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R jelentése 6-fenüxi-csoport, Rj és R₆ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése aminocsoport.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 20,0 g (107 mmól) 4-fenoxi-fenolt és 3,8 g (845 mmól) nátrium-hidroxidot oldunk víz/etanol (130 rnI/26 ml) elegyben és a keveréket 70 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez 45 perc alatt 24,6 g (215 mmól) kloroformot csepegtetünk, majd 3 óráig tovább melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd bepároljuk. A vizes fázist tömény sósavval 1-3 pH értékre savanyítjuk, majd kétszer éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat szilikagélen 10% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk és sárga, szilárd

5- fenoxi-2-hidroxi-benzaldehidet kapunk, op.: 549

HU 206 874 B °C. Az aldehidet az a) pont alatt leírt eljárással

3-[(N-hidroxi-amino)-metil]-6-fenoxi-2H-l-benzopiránná alakítjuk.

e) 3-[[N-(amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-nietil]-6-hexiloxi-2H-l-benzopirán, op.: 147—148 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő. 4,0 g (22,7 mmól) 6-hidroxi-2H-l-benzopirán3-karboxaldehidct és 6,26 g (45,3 mmól) káliumkarbonátot oldunk 80 ml dimetil-formamidban, majd az oldathoz 4,5 g (27,2 mmól) hexil-bromidot adunk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 3,1 g (22,4 mmól) kálium-karbonátot és 1,0 g (6,1 mmól) hexil-bromidot adunk hozzá. A keverést újabb éjjelen át folytatjuk, amikor nem található további kiindulási anyag a reakcióelegyben. Az elegyet vízzel hígítjuk, majd háromszor diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, 10% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk és 6-(hexíloxi)-2H- 1-benzopirán-3-karboxaldehidet kapunk. Op.: 36-38 °C.

Az aldehidet a fent leírt eljárással 3-[N-(hidroxi-amino)-metil]-6-hexiloxi-2H-l-benzopiránná alakítjuk.

f) 3-[[N-(amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-(3-fenil-propoxi)-2H-l-benzopirán, op.: 145— 147 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 5,0 g (28,4 mmól) 6-hidroxi-2H-I-benzopirán-3karboxaldéhid 100 ml dimetil-formamidban készült oldatához 7,85 g (56,8 mmól) kálium-karbonátot és

6,22 g (31,2 mmól) l-bróm-3-fenil-propánt adunk. Az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd víz és diklórmetán között megosztjuk. A vizes fázist kétszer diklór-metánnal exlraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk, Olajos 6-(3-fenil-propiloxi)-2H-l-benzopirán-3karboxaldehidet kapunk, amely állás közben kristályosodik. Op.: 71-73 °C. Az aldehidet a fent leírt eljárás szerinti 3-[(N-hidroxi-amino)-rnetil]-6-(3-fenilpropiloxi)-2H-l-benzopiránná alakítjuk.

g) 3-[[N-(Amino-karboniI)-N-hidroxi-amino]-inetiI]-6-benziloxi-2-metil-2H-l-benzopirán, op.: 132136 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 5,0 g (36,2 mmól) 2,5-dihidroxi-benzaldehid, 3,8 g (54,3 mmól) krotonaldehid és 10,0 g (72,4 mmól) kálium-karbonát 75 ml 1,4-dioxánban készült elegyét 6 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és vízbe öntjük. A keverékei háromszor diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk. Színes, szilárd 6-hidroxi-2-metil-2H- 1-benzopirán-3-karboxaldehidet kapunk. Ezt 6-benziIoxi-2metil-2H- l-benzopirán-3-karboxaldehiddé alakítjuk, op.: 107-109 °C. Ezután ezt a közbenső terméket a fent leírt eljárással 3-[(N-hidroxi-amino)-metiI]-6-benziloxi-2-metil-2H-l-benzopiránná alakítjuk.

h) 3-[[N-(Amino-karboniI)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-fenoxi-2-metil-2H-l-benzopirán, op.: 122124 °C.

A kiindulási anyagot az alábi eljárással állítjuk elő. 6,53 g (30,4 mmól) 5-fenoxi-szalicilaldehid, 3,2 g (45,7 mmól) krotonaldehid és 8,41 g (60,9 mmól) kálium-karbonát 100 ml 1,4-dioxánban készült elegyét 2 óráig visszafolyatás melett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd háromszor diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, 7% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk és

6-fenoxi-2-metiI-2H-1 -benzopirán-3-karboxaldehidet kapunk. Ezt a vegyületet 6-fenoxi-2-metil-3-[(N-hidroxi-amino)-metil]-2H-l-benzopiránná alakítjuk a fenti eljárás szerint.

i) 3-[[N-(amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-fenoxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán, op.: 124— 127 °C.

A 3-metil-krotonaIdehidből kiindulva a h) eljárás szerint állítjuk elő.

j) 3-[[N-(Amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-fenoxi-2-fenil-2H-l-benzopirán, op.: 158161 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 5,00 g (23,3 mmól) 5-fenoxi-szalicilaldehid, 3,39 g (25,7 mmól) cinnamilaldehid és 6,45 g (46,7 mmól) kálium-karbonát 70 ml 1,4-dioxánban készült elegyét éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és háromszor diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, 5% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával, gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. 6-fenoxi-2-fenil-2H-l-benzopirán-3-karboxaldehidet kapunk.

k) 3-[[N-(Amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-(p-butil-fenoxi)-2H-l-benzopirán.

l) 3-[[N-(Amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-(3-piridil-metoxi)-2H-1 -benzopirán.

m) 3-[[N-(Amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-bróm-2H-l-benzopirán. Op.: 150-155 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 10,3 g (51,1 mmól) 5-b'róm-szaIicilaldehid és 7,0 g (51,5 mmól) kálium-karbonát 30 ml 1,4-dioxánban készült elegyéhez 4,3 g (76,6 mmól) akroleint adunk. Az elegyet 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist egyszer éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 8% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával, gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk és 6-brótn-2H-benzopirán-3-karboxaldehidet kapunk, op.: 103-104 °C. A közbenső terméket a fenti eljárás szerint a kívánt végtermékké alakítjuk,

n) 3-[[N-(Amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-fenil-2H-l-benzopirán, op.: 148-153 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 5,0 g (20,9 mmól) 6-bróm-2H-l-benzopirán-3-karb10

HU 206 874 B oxaldehid, 2,81 g (23,1 mmól) fenil-bórsav és 275 mg (0,63 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) 50 ml toluolban készült oldatát nitrogén atmoszférában 25 ml vizes 2 n nátrium-karbonáttal reagáltatjuk. Az elegyet 6 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, 5% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. 6-Fenil-2H-l-benzopirán-3-karboxaldehidet kapunk, op.: 108-110 °C, amelyet a fenti eljárással a végtermékké alakítunk.

o) 3-[[N-(Amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-(ciklohexil-metoxi)-2H-l-benzopirán, op.: 129— 135 °C.

A kiindulási anyagot 6-hidroxÍ-2H-l-benzopirán-3karboxaldehid és ciklohexil-metil-bromid kondenzációjával állítjuk elő.

p) 3-[[N-(Amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-(p-butil-fenoxi)-2H-l-benzopirán, op.: 137— 140 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 28,06 g (0,15 mmól) 4-bróm-anizol, 27,04 g (0,18 mmól) 4-t-butil-fenoI 6,9 g (0,05 mmól) káliumkarbonát és 0,2 g (3 mmól) rézpor elegyét nitrogén atmoszférában 2,5 óráig 210 °C-ra melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, majd 1 n nátrium-hidroxiddal 12 pH-ra lúgosítjuk. Az elegyet háromszor éterrel extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk és 4-(p-t-butil-fenoxi)-anizolt kapunk. Fp. 220 °C/20 Hgmm. 18,55 g (68,5 mmól) termék és 500 g (4,33 mmól) piridínium hídroklorid elegyét nitrogén atmoszférában 2 óráig 230 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Olajos 4-(p-t-butil-fenoxi)-fenolt kapunk. A vegyületet (p-t-butil-fenoxi)-szalicilaldehiddé, majd ezt 3-[(N-hidroxi-amino)-metil]-6-(p-t-butil-fenoxi)2H-l-benzopiránná alakítjuk a fent leírt eljárással.

q) 3-[[N-(Amino-karbonil)-N-hidröxi-amino]-metil]-6-heptil-2H-l-benzopirán, op.: 147-150 °C. Amely vegyületet a fent leírt eljárással 4-heptil-fenolból kiindulva állítunk elő.

r) 3-[[N-(Amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-(p-fluor-fenoxi)-2H-l-benzopirán, op.: 179— 180 °C.

s) 3-[[N-(Amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-fenoxi-2-propil-2H-l-benzopirán, olajos anyag. Kiindulási anyag transz-2-hexenal és 5-fenoxi-szaIicilaldehid.

t) 3-[[l’-[N-(Amino-karbonil)-N-hidroxi]-amino]etil]-6-fenoxi-2H-l-benzopirán, op.: 169-171 °C. Acetonitrilből átkristályosítva.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 6,17 g (28,8 mmól) 5-fenoxi-szalicilaldehidet oldunk 100 ml 1,4-dioxánban, majd 7,96 g (57,6 mmól) káliumkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet 3,03 g (43,2 mmól) metil-vinil-ketonnal reagáltatjuk, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vizet adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, 15% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk és 3-acetil-6-fenoxi2H-l-benzopiránt kapunk szilárd anyagként.

2,53 g fenti ketont (9,5 mmól) oldunk 90 ml etilacetát/piridin (1:1) elegyben és 0,99 g (14,3 mmól) hidroxilamin hidrokloridot adunk az elegyhez. A keveréket 2 napig keverjük, majd víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist kétszer 2 n sósavval és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. 3-acetil-5-fenoxi-2H-l-benzopirán-oximot kapunk, kristályos, szilárd anyagként.

A fenti oximot (1,06 g, 3,77 mmól) 7,0 ml trifluorecetsav és 7,0 ml diklór-metán elegyében oldjuk, majd 0 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 0 °C-on 7,0 g (75,4 mmól) borán-piridin komplex 10 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk. A beadagolás után a reakcióelegyet 3 óráig 40 °C-ra melegítjük. Ezután hagyjuk lehűlni és 15 ml tömény sósavval reagáltatjuk. Az elegyet 1 óráig ismét 40 °C-ra melegítjük. Ezután 0 °C-ra hűtjük és pH értékét 10 értékre állítjuk be ammónium-hidroxid hozzáadásával. Ezután háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. 3-[l’-(hidroxi-amino)-etil]-6-fenoxi-2H-l-benzopiránt kapunk, amelyet nyers formában közvetlenül alkalmazunk a trimetil-szilil-izocianáttal végzett kondenzációs reakcióban.

3. példa

552 mg (2,16 mmól) 6-metoxi-3-(bróm-metil)-2H1-benzopirán és 597 mg (4,32 mmól) kálium-karbonát 10 ml dimetil-formamidban készült oldatához 378 mg (2,16 mmól) O-acetil-N-t-butoxi-karbonil-hidroxilamint adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 3 óráig keverjük, majd éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradék olajos anyagot szilikagélen, 10% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk és színtelen, szilárd 3-[[Nacetoxi-N-(t-butoxi-karbonil)-amino]-metil]-6-metoxi2H-l-benzopiránt kapunk.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 3,89 g (29,2 mmól) t-butil-N-hidroxi-karbamátot oldunk 25 ml diklór-metánban, majd az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Az oldathoz ezután 3,25 g (32,1 mmól) trietilamint és 2,29 g (29,2 mmól) acetil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, majd az extraktumot 2 n vizes sósavval, vízzel, 10%-os nátriumhidrogén-karbonáttal, vízzel mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Ezután bepároljuk és a kapott színtelen, olajos maradékot szilikagélen, 10% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. O-acetil-N-(t-butoxi-karbonil)-hidroxil-amint kapunk. Színtelen olaj.

HU 206 874 B

4. példa

3-[[N-acetoxi-N-(t-buloxi-karbonil)-amino]-metil]6-metoxi-2H-l-benzopiránt (261 mg, 0,75 mmól) adagolunk 315 mg (7,5 mmól) lítium-hidroxid (monohidrát) 30 ml izopropanol-víz-dioxán (1:1:1) elegyben készült oldatához. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd étert adunk hozzá. Ezt követően 6 n sósavval körülbelül 3 pH értékre savanyítjuk és a vizes fázist elválasztjuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 3-[[N-(t-butoxi-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-mctoxi-2H-l-benzopiránt kapunk. Op,: 79-80 °C.

5. példa

a) 1,56 g (5,79 mmól) 3-[(N-Iiidroxi-amino)-metil]6-fenoxi-2H-l-benzopiránt 40 ml 1,4-dioxánban oldunk és 0,98 g (8,23 mmól) fenil-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd hagyjuk lehűlni. Ezután vizes arnmóniumkloridot adunk hozzá, majd kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 3- [ [N-h i d rox i-N- [(N ’ - fen i 1 -am i no) -ka rbo n i 1 ] -am i no]-metil]-6-fenoxi-2H- I-benzopiránt kapunk, op.: 168-171 °C.

b) Hasonló eljárással 3-[[N-hidroxi-N-[(N’-metiIamino)-karbonil]-amino]-metil]-6-fenoxi-2H-l-benzo piránt állítunk elő. Op.: 157-161 °C.

c) Hasonló eljárással 3-[[N-hidroxi-N-[(N’-benzilamíno)-karbonilJ-amino]-metjl]-6-fenoxi-2H-l-benzo piránt állítunk elő, op.: 135-140 °C.

d) Hasonló eljárással 3-[[N-[(N’-etiI-amino)-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metiI]-6-fenoxi-2H-l-benzopiránt állítunk elő. Op.: 155-157 °C. Az (V) általános képletű vegyűlet, ahol R jelentése 6-fenoxi-csoport, R, és R₆ jelentése hidrogénatom, és R_s jelentése etil-amino-csoport.

e) Hasonló eljárással 3-[[N-[[N’-[(eloxi-karbonil)metíl]-amino]-karbonil]-N-hidroxi-amino]-metil]-6fenoxi-2H-benzopiránt állítunk elő. Op.: 136-138 °C. A vegyűlet (V) általános képletű anyag, ahol R jelentése 6-fenoxi-csoport, R, és R_ó jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése [(etoxi-karbonil)-metil]-amino-csoport.

f) Hasonló eljárással 3-[[N-[N’-[(metil-amino)-karbonil]]-N-hidroxi-amino]-metil]-6-(p-fluor-fenoxi)-2 H-l-benzopiránt állítunk elő. Op.: 171-172 °C. A vegyidet az (V) általános képletű anyag, ahol R jelentése 6-(p-fluor-fenoxí)-csopori, R, és R₆ jelentése hidrogénatom, és R₅ jelentése metil-amino-csoport.

g) Hasonló eljárással 3-[[N-[N’-(propil-amino)karbonil]-N-hidiOxi-amino]-metil]-6-fenoxi-2H-1-benzopiránt állítunk elő, op.: 134-137 °C. Az (V) általános képletű vegyidet, ahol R jelentése 6-fenoxi-csoport, R_t és R_ft jelentése hidrogénatom, és R₅ jelentése propilamino-csoport.

h) 3-[[N-[N’-(izopfopil-amino)-karbonil]-N-hidroxi-amino]-metil]-6-fenoxi-2H-l-benzopirán, op.:

129-130 °C. Az (V) általános képletű vegyűlet, ahol R jelentése 6-fenoxi-csoport, R, és R₆ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése izopropil-amino-csoport.

i) 3-[[N-[N’-(t-butil-amino)-karbonil]-N-hidroxiamino]-metil]-6-fenoxi-2H-l-benzopirán, op.: 148— 150 °C. Az (V) általános képletű vegyűlet, ahol R jelentése 6-fenoxi-csoport, R, és R₆ jelentése hidrogénatom, és R₅ jelentése t-butil-amino-csoport.

j) 3-[[N-[N’-(butil-amino)-karbonil]-N-hidroxiamino]-metil]-6-fenoxi-2H-l-benzopirán, op.: 135— 136 °C. Az (V) általános képletű vegyűlet, ahol R jelentése 6-fenoxi-csoport, Rj és R₆ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése butil-amino-csoport.

k) 3-[[N-[N’-(ailil-amino)-karbonil]-N-hidroxiamino]-metil]-6-fenoxi-2H-l -benzopirán, op.: 127132 °C. Az (V) általános képletű vegyűlet, ahol R jelentése 6-fenoxi-csoport, R, és R₆ jelentése hidrogénatom, és R₅ jelentése allil-amino-csoport.

6. példa

0,67 g (2,48 mmól) 3-[(N-hidroxÍ-amino)-metil]-6fenoxi-2H-l-benzopirán és 0,49 g (6,19 mmól) piridin 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0 °C-ra hűtjük és lassan 0,49 g (6,19 mmól) acetil-kloridot adunk hozzá, majd 45 percig 0 °C-on keverjük. Az elegyet ezután etilacetáttal hígítjuk, majd vizes 2 n sósavval mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 3[(N-acetiloxi-N-acetil-amino)-metil]-6-fénoxi-2H-lbenzopiránt kapunk, op.: 153-157 °C.

A terméket 40 ml izopropanol/víz (1:1) elegyben oldjuk és 20 percig szobahőmérsékleten 0,94 g (25 mmól) lítium-hidroxid monodhidráttal reagáltatjuk. Az elegyet ezután éterrel hígítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázis pH értékét 2 n sósavval 3 értékre állítjuk be, majd háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített savas extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etilacetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 3-[(N-hidroxi-N-acetil-amino)-metiI]-6-fenoxi-2H-lbenzopiránt kapunk. Op.: 153-157 °C.

7. példa

Az előző példákban leírt eljárásokkal az alábbi vegyületet is előállíthatjuk:

3-[[N-(amino-karboniI)-N-hidroxi-amino]-metil]6-metoxi-3,4,-dihidro-2H-l-benzotiopirán, op.: 153— 154 °C.

A 3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-karbonsav kiindulási anyagokat a 4801 605 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vagy a Snythesis 1976, 409 közlemény szerinti eljárással állíthatjuk elő. A 4-karbonsavakat a 4305 955 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerinti és a

2-karbonsavakat a J. Org. Chem. 48, 881-883 (1983) közlemény szerinti eljárással állíthatjuk elő.

8. példa

100 mg (0,32 mmól) 3-[[N-(Amino-karbonil)-Nhidroxi-amino]-metil]-6-fenoxi-2H-benzopirán és 106 mg 5%-os aktív szénre felvitt palládium 40 ml

HU 206 874 B metanolban készült szuszpenzióját Pari-készülékben 45 psi hidrogénnyomás alatt 2 óráig hidrogénezzük. Az elegyet celiten leszűrjük, majd szárazra pároljuk. A nyersterméket tetrahidrofurán/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 3-[[N-(amino-karboniI)-N-hidroxiamino]-metil]-6-fenoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopiránt kapunk. Op.: 177-178 °C.

A 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-3-karbonsav kiindulási anyagokat például az Eur. J. Med. Chem. 22, 539 (1987) közleményben leírt eljárás szerint a megfelelő 2H-l-benzopirán-3-karbonsavak hidrogénezésével állíthatjuk elő. A 3,4-dihidro-benzopirán-2-karbonsav kiindulási anyagokat az Eur. J. Med. Chem. 22, 539 (1987) közleményben leírt eljárás szerint állíthatjuk elő. A c)-g) vegyületek esetében a savakat a megfelelő alkoholokká borán-tetrahidrofurán komplex alkalmazásával alakíthatjuk át.

9. példa

0,41 g (1,51 mmól) 3-[(N-hidroxi-amino)-metil]-6fenoxi-2H-l-benzopirán 20 ml 1,4-dioxánban készült oldatát 0,28 g (2,15 mmól) trimetil-szilil-izotiocianáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd hagyjuk lehűlni. Az elegyet vízzel hígítjuk, majd háromszor etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kristályosítjuk és 3-[[N-(amino-tio-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metiI]-6-fenoxi-2H- 1-benzopiránt kapunk, op.: 155-160 °C.

10. példa

1,95 g (6,38 mmól) 3-[(N-hidroxi-amino)-metil]-6fenoxi-2H-l-benzopirán hidrokloridot 40 ml acetonitrilben szuszpendálunk, majd 1,10 g (9,57 mmól) trimetil-szilil-izocianáttal reagáltatjuk nitrogén atmoszférában. Az elegyet 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. 3-[[N-(amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-6-fenoxi-2H-l-benzo piránt kapunk. A2d) példában leírt vegyület, op.: 168170 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 15,0 g (70,0 mmól) [lásd a 2d) példát] 5-fenoxiszalicilaldehid és 19,4 g (140,0 mmól) kálium-karbonát 250 ml 1,4-dioxánban készült elegyét 4,32 g (77,0 mmól) akroleinnel reagáltatjuk nitrogén atmoszférában. Az elegyet 6 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vizet adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, 10% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Fluoreszkáló, szilárd 6-fenoxi-2H-l-benzopirán-3-karboxaldehidet kapunk.

5,00 g (19,9 mmól) 6-fenoxi-2H-l-benzopirán-3karboxaldehidet 175 ml piridin/etanol (1: 1) elegyben oldunk, majd 2,07 g (29,7 mmól) hidroxilamin hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig keverjük, majd éter és víz között megosztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist 2 n sósavval mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepárolju. 6-fenoxi-2H- l-benzopirán-3-karboxaldehid-oximot kapunk. Halványsárga, szilárd anyag.

A fenti 4,58 g (17,1 mmól) oximot25 ml diklórmetán és 25 ml trifluor-ecetsav elegyében oldjuk. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük és lassan 6,37 g (68,5 mmól) borán-piridin komplexet adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután ismét 0 °C-ra hűtjük, és 26 ml tömény sósavat adunk hozzá. A kapott szuszpenziót éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a diklór-metánt vákuumban elpárologtatjuk, és az elegy pH értékét ammónium-hidroxiddal 8 értékre állítjuk be. Az elegyhez vizet adunk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldathoz tömény sósavat adunk, amíg csapadék nem képződik, majd a csapadékot leszűrjük. A csapadékot sorrendben etanollal és éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. A terméket etanolból átkristályosítjuk, és 3-[(N-hidroxiamino)-metil]-6-fenoxi-2H-l-benzopirán hidrokloridot kapunk. Fehér, szilárd anyag,

11. példa

a) 0,239 g (1,3 mmól) 3-[(N-hidroxi-amino)-metil]6-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopiránt oldunk 20 ml 1,4-dioxánban, majd 0,213 g (1,85 mmól) trimetil-szilil-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet 50 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük. Ezután vizes ammónium-kloriddal hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetáttal eldolgozzuk és 3-[[N-(amino-karbonil)-N-hidroxiamino]-metil]-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzotiopiránt kapunk, op.: 153-154 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő. 1 mólos tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán komplexet (55,4 ml, 55,4 mmól) 0 °C-ra hűtünk és

6,1 g (25 mmól) 6-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán-3-karbonsav 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet éjjelen át keverjük. Ezután 50% vizes ecetsavat (8 ml) adunk az elegyhez és a reakciót leállítjuk, majd 50 °C-on vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, 40% étilacetát/hexán eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk és állás közben kristályosodó olajos 3-(hidroxi-metil)-6-metox i-3,4-dihidro-2H-1-benzotiopiránt kapunk.

Az alkoholt (3,43 g, 16,31 mmól) 150 ml acetonitrilben oldjuk, majd 6,88 g (16,31 mmól) dibróm-trifenilfoszforánnal reagáltatjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot éterrel eldolgozzuk. A szilárd anyagot leszűrjük és éterrel mossuk. Az éteres oldatot bepároljuk és a maradékot kromatográfia segítségével, szilikagélen, 20% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 3-(bróm-metil)-6-metoxi-3,4-dihidro2H-1 -benzotiopiránt kapunk. Olajos anyag.

1,18 g N,0-bisz-(t-butoxi-karbonil)-hidroxilamint oldunk 10 ml dimetil-formamidban, majd 0,223 g (60%-os ásványi olajos, 5,58 mmól) nátrium-hidriddel reagáltatjuk. Ezt követően 30 perc elteltével 1,07 g

HU 206 874 Β (3,90 mmól) fenti bromid 10 ml dimetil-formamídban készült oldatát csepegtetjük az elegyhez. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük, majd éterrel hígítjuk cs vizes ammónium-klorid oldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Nyers 3-[[N-(t-butoxi-karboniloxi)-N-(t-butoxi-karbonil)-amino]-metil]-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopiránt kapunk.

0,744 g (1,75 mmól) fenti bisz-t-butoxi-karbonil származékot oldunk 15 ml diklórmetánban, majd 1 ml trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot éterben oldjuk. A szerves fázist 1 n vizes nátrium-hidroxiddal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Nyers 3-[(N-hidroxi-amino)-metil]-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benz()tiopiránt kapunk.

b) Az a) pont alatti eljárást alkalmazva 7-metoxi2H-l-benzopirán3-karboxaldehidből kiindulva 3-[[N(amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metiIJ-7-metoxi2H-l-benzopiránt és 3-[[N-(amino-karbonil)-N-hidroxi-amino]-metil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopiránt állítunk elő, utóbbi op.: 169-172 °C.

12. példa

a) egyenként 20 mg aktív hatóanyagot tartalmazó 10000 tablettát állítunk elő az alábbi alkotó elemekből:

3-[[N-(amino-karbonil)-N-hidroxiamino]-metiI]-6-fenoxí-2H-l-benzopirán 200,00 g

Laktóz 2535,00 g

Kukoricakeményítő 125,00 g

Polietilén-gl ikol 150,00 g

Magnézium-sztearát 40,00 g

Tisztított víz q. s.

Eljárás:

Valamennyi porszerű anyagot 0,6 mm-es szitán bocsátjuk át. A hatóanyagot, a laktózt, a magnézium-sztearátot és a keményítő mennyiségének felét alkalmas keverőben összekeverjük. A keményítő mennyiségének másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziói 250 ml vízzel elegyített polietilén-glikol főmű elegyébe adagoljuk. A kapott pasztaszerű anyagot a porokhoz adjuk és ezt, kívánt esetben további víz hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot éjjelen át 35 °C-on szárítjuk, majd 1,2 mm-es szitán bocsátjuk át, és tablettává préseljük. A préselésnél felülosztott kúpos fonnát alkalmazunk.

Hasonló eljárással tablettákat állítunk elő. amelyek egyenként a fenti hatóanyagok 10-100 mg mennyiségét tartalmazzák.

b) egyenként 40 mg hatóanyagot tanai mázt) 1000 kapszulát állítunk elő az alábbi alkotóelemek alkalmazásával:

3-[[N-(amino-karbonil)-N-hidioxiamino]-metil]-6-fenoxi-2H-l-benzopirán 40,00 g

Laktóz 177,00g

Módosított keményítő 80,00 g

Magnézium-sztearát 3,00 g

Eljárás:

Valamennyi porszem anyagot 0,6 mm-es szitán bocsátjuk keresztül. A hatóanyagot alkalmas keverőbe helyezzük és először a magnézium-sztearáttal elkeverjük. Ezután hozzáadjuk a laktózt és a keményítőt és homogén eleggyé keverjük. Ezután 2. számú kemény zselatin kapszulákba 300 mg fenti elegyet töltünk töltőgép segítségével.

Hasonló eljárással egyenként 10-100 mg fenti hatóanyagokat tartalmazó kapszula formált alakokat állítunk elő.

Claims (20)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti lég elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben

R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, fenil-, naftil-, fenil-oxi- vagy fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-, mely utóbbi két helyettesíttőnél a fenilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált vagy (3-7 szénatomos)-cikIoaIkil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-csoport,

R, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy naftil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Y jelentése oxigénatom vagy kénatom,

A jelentése közvetlen kötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport;

Z jelentése (Λ) általános képletű csoport, ahol R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoil-csoport,

R₄ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Z jelentése (ő) általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigénatom vagy kénatom;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport,

R₅ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, amino-, (1-6 szénatomos)-alkil-amino-, (2-6 szénatomos)-alkenil-amino-, fenil-( 1—6 szénatomos)-alkil-amino, fenil-amino-, naftil-amino-, (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-( 1-6 szénatomos)-alkilamino- vagy 1-6 szénatomos alkox icsoport,

R₆ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése (A) általános képletű csoport, egy (VI) általános képletű karbonsavat vagy reaktív származékát - ahol az általános képletben R, R |, R₂, A és Y jelentése a fent megadott - kondenzálószer jelenlétében egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol az általános képletben R₃ és R₄ jelentése a fent megadott, és amennyiben R₃ jelentése hidrogénatom kívánt esetben a vegyület védőcsoportot tartalmaz - reagáltatunk; és

HU 206 874 Β

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése (B) általános képletű csoport, egy (VIII) általános képletű vegyületet

- ahol az általános képletben - R, R,, R₂, R₃, Rg, Aés Y jelentése a fent megadott - egy (IX) általános képletű vegyülettel - ahol az általános képletben R₅’ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és Hal jelentése halogénatom - kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése (B) általános képletű csoport, egy (VIII) általános képletű vegyületet

- ahol az általános képletben R, R_b R₂, R₃, R₆, Aés Y jelentése a fent megadott - egy (XI) általános képletű izocianáttal vagy izotiocianáttal - ahol az általános képletben X jelentése oxigénatom vagy kénatom, R_g jelentése védőcsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, fenil-, naftil-, fenil-(l-6 szénatomos)-alkil- vagy (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(l6 szénatomos)-alkilcsoport - kondenzálunk -, majd kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, és valamennyi fenti eljárásban kívánt esetben a reagáló csoportokat időlegesen védó'csoporttal látjuk el, amely csoportokat eltávolítva végül a találmány szerinti vegyületet felszabadítjuk; valamint kívánt esetben a fenti eljárásokban kapott (I) képletű vegyületeket, melyekben a szaggatott vonal kötést jelent, hidrogénezzük, és/vagy kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá alakítjuk vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben az A-Z csoport a 2-helyzetben található, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben az A-Z csoport a 3-helyzetben található, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben az A-Z csoport a 4-heIyzetben található, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R, R,-R₄, Aés Y jelentése a fent megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (III) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R, R|-R₃, R5, R₆, A és Y jelentése a fent megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben X jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben A jelentése közvetlen kötés, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

9. Az 5. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, A jelentése közvetlen kötés; R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, feniloxi- vagy fenil-(l—6 szénatomos)-alkoxi-csoport, melyeknél a fenilcsoport, adott esetben halogénatommal , 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, R, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R₃ jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; R₄ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

10. A 8. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletű vegyületetek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben Y jelentése oxigénatom vagy kénatom; A jelentése közvetlen kötés; R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, feniloxi- vagy fenil-( 1—6 szénatomos)-alkoxi-csoport, melyeknél a fenilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztiutált, R| és R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R₃ jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; R₄ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

11. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyületek kisebb körét képező (IV) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállására, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, feniloxi- vagy fenil-( 1—6 szénatomos)-alkoxi-csoport, melyeknél a fenilcsoport halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal adott esetben szubsztituált, R, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

12. A 11. igénypont szerinti eljárás a 6-benziloxi-Nhidroxi-N-metil-2H-l-benzopirán-3-karboxamid és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

13. A 6, igénypont szerinti eljárás (III) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben Y jelenté15

HU 206 874 B se oxigénatom vagy kénatom; X jelentése oxigénatom; A jelentése közvetlen kötés; R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, feniloxi- vagy fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxicsoport; melyeknél a fenilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoportta! szubsztituált, R| jelentése hidrogénatom, 1-6 szénalomos alkil- vagy fenilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R₃ jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, R₅ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy fenil-amino-csoport, R₆ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

14. A 7. igénypont szerinti eljárás (III) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti lég elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben X jelentése oxigénatom, Y jelentése oxigénatom vagy kénatom; A jelentése közvetlen kötés, R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi, 1-6 szénatomos alkil-, feniloxi- vagy fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-csoport, melyeknél a fenilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált, R, és R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R₃ jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, R₅ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy fenil-amino-csoport, R₍, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

15. A 7. igénypont szerinti eljárás az (1) képletű vegyületek szőkébb körét képező (V) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti lég elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, feniloxi- vagy fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxicsoport, melyeknél a fenilcsoport, adott esetben, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, R| jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, R_fi jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R₅ jelentése (1-6 szénatomos)-alkil-amino-, fenilamino- vagy aminocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

16. A 15. igénypont szerinti eljárás (V) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti lég elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletben R jelentése feniloxi-csoport, mely adott esetben a fenilcsoporton halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, R, és R₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és R₅ jelentése (1-3 szénatomos)-alkil-amino-, fenil-amino- vagy aminocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

17. A 16. igénypont szerinti eljárás a 3-[(N-aminokarbonil-N-hidroxi)-amino-metil]-6-fenoxi-l-benzopirán és gyógyszerészeti lég elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

18. A 16. igénypont szerinti eljárás, a 3-[(N-aminokarbonil-N-hidroxi)-amino-metil]-6-(p-fluor-fenoxi)2H-l-benzopirán és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

19. A 16. igénypont szerinti eljárás a 3-[(N-metilamino-karbonil-N-hidroxi)-amino-metil]-6-(p-fluor-fenoxi)-2H-l-benzopirán, és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

20. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-19. igénypontok bármelyiket szerinti eljárással előállított aktív hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.