PT557787E

PT557787E - Derivados de imidazolilfenol medicamentos que os contem assim como um processo para a producao destes compostos e medicamentos

Info

Publication number: PT557787E
Application number: PT93101999T
Authority: PT
Inventors: Englberger Dr Werner; Haurand Dr Michael; Geist Dr Cornelia; Joachim Ammann; Zimmer Dr Oswald
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 1992-02-17
Filing date: 1993-02-09
Publication date: 2000-10-31
Also published as: DE59310044D1; US5356921A; EP0557787A1; ATE193283T1; GR3033678T3; ES2149783T3; DE4204686A1; DK0557787T3; HK1010106A1; JPH069571A; EP0557787B1

Description

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DESCRICÃO “Derivados de imidazolilfenol, medicamentos que os contêm, assim como um processo para a produção destes compostos e medicamentos"

Os ácidos gordos poli-insaturados de cadeia mais comprida, por exemplo o ácido araquidónico, servem, no metabolismo humano e dos mamíferos, de substratos para a formação, catalisada enzimaticamente, de eicosanóides de importância fisiológica e patofisiológica como, por exemplo, prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina e leucotrienos. Nestes casos, a formação das prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclina é originada pela enzima ciclo-oxigenase, e a formação dos leucotrienos pela 5-lipoxigenase. O tromboxano A2, um composto extremamente instável e biologicamente activo que provoca, além da contracção do músculo liso, uma forte agregação das plaquetas sanguíneas, é formado em numerosas células, por exemplo nas plaquetas sanguíneas humanas, a partir de endoperóxidos de prostaglandinas na presença de tromboxano-sintase (Biochem. Biophys. fíes. Commun. 80, 236 (1978)), Sabe-se que alguns imidazolos substituídos em 1 inibem a actividade da tromboxano-sintase (na literatura especializada frequentemente designada também por tromboxano-sintetase) e, por conseguinte, a formação de trombos.

Os leucotrienos são mediadores importantes em reacções inflamatórias e imunitárias, e desempenham um papel importante no desenvolvimento de situações com perigo de morte, por exemplo no choque anafiláctico ou séptico, mas também em caso de reacções alérgicas, broncoconstrições e asma. A multiplicidade dos efeitos indesejáveis relacionados com os leucotrienos teve como consequência que se examinaram numerosos compostos com vista ao seu efeito inibidor em relação à 5-lipoxigenase. Assim conhecem-se, por exemplo, de EP 292 699 e de WO 90/12008, derivados de N-hidroxiureia substituídos com fenilo, naftilo e tienilo, como inibidores de 5-lipoxigenase.

No entanto, com nenhum dos inibidores de 5-lipoxigenase e dos inibidores de tromboxano-sintase é possível inibir simultaneamente a 5-lipoxigenase e a tromboxano-sintase, sendo a consequência deste facto a necessidade de aplicar duas substâncias no caso de se pretender inibir não só a 2 84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ 5-lipoxigenase como também a tromboxano-sintase. O problema que esteve na base do presente invento consistia portanto na disponibilização de compostos estáveis e toxicologicamente inofensivos que inibissem não apenas a 5-lipoxigenase como também a tromboxano-sintase.

Verificou-se que existem derivados imidazolilfenólicos até agora desconhecidos que cumprem as elevadas exigências que lhes são dirigidas.

Um objecto do invento consiste, em conformidade com isto, em derivados 3- ou 4-(1 H-imidazol-1-illfenólicos de fórmula geral I

na qual R1 significa NH2 ou CH3, R2 é H ou CH3, X é O ou S, Y é H, OH ou 0CH3 e Z é -CH = CH-, O ou S, elou seus sais.

No caso do radical R2 na fórmula geral I representar o grupo metilo, surge então um centro de assimetria no átomo de carbono portador deste radical. Em conformidade, fazem parte do objecto do invento também misturas racémicas e formas opticamente activas dos compostos de fórmula geral I.

Os substituintes Ye -CH-N-C-R1

R2 OH X na fórmula geral I podem encontrar-se no radical fenilo, tienilo ou furanilo em qualquer posição.

Preferem-se os derivados imidazolilfenólicos e/ou seus sais nos quais o radical R2 significa hidrogénio. São compostos particularmente apropriados os derivados imidazolilfenólicos e/ou seus sais nos quais Z significa -CH = CH-, especialmente N-hidroxi-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]fenilmetil]ureia, o cloreto imidazólico deste composto, o N-hidroxi-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]fenilmetil]acetamida, N-hidroxi-N-[3-[4-{ 1 H-imidazol-1 -il)f enoxijfenil- 3 84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ metii] ureia, N-hidroxi-N-{1 -[4-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]fenil]etil}ureia, N-hidroxi-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]fenilmetil]tioureia, N-hidroxi-N-[4-[3--(1 H-imidazol-1-il)fenoxi]fenilmetil]ureia e N-hidroxi-N-[3-[4-(1 H-imidazol-1 -i-l)fenoxi]-6-metoxi-fenilmetil]ureia, derivados de imidazolilfenol e/ou seus sais, nos quais Z significa S, especialmente N-hidroxi-N-[5-[4-(1 H-imidazol-1 --il)fenoxi]tien-2-ilmetil]ureia, assim como derivados de imidazolilfenol e/ou seus sais, nos quais Z significa O, especialmente N-hidroxi-N-[5-[4-(1H-imidazol-1--il)fenoxi]furan-2-ilmetil]ureia.

Os derivados de imidazolilfenol e/ou os seus sais de acordo com o invento inibem selectivamente a 5-lipoxigenase e a tromboxano-sintase, enquanto que a actividade da 1 2-lipoxigenase assim como da ciclo-oxigenase não é influenciada. A inibição daí resultante da formação dos metabolitos de ácido araquidónico extremamente eficientes do ponto de vista farmacológico, isto é, do ácido 5-hidroxi-eicosatetraénico (5-HETE), dos leucotrienos como, por exemplo, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4, assim como tromboxano A2, confere aos compostos de acordo com o invento numerosas características fisiológicas valiosas como, por exemplo, efeitos antitrombóticos, antivasoespásticos, antivasoconstritores, inibidores de agregação, antianafilácticos, antiasmáticos, antialérgicos, antiflogísticos, redutores da pressão arterial, estimuladores da circulação sanguínea (circulação sanguínea coronária e cerebral), assim como antipsoriático. Além disso, os compostos de acordo com o invento inibem a activação, a agregação e, relacionado com isso, o consumo de trombócitos e leucócitos, assim como a activação de macrófagos, por exemplo macrófagos alveolares e células de cobre, e a activação de células do músculo liso em tecidos, veias e artérias. Dado que os compostos de fórmula geral I de acordo com o invento são química e metabolicamente estáveis e armazenáveis para uma aplicação terapêutica, eles são apropriados para serem utilizados como medicamentos, por exemplo como inibidores de agregação de trombócitos, vasodilatadores, antialérgicos, antianafilácticos, antiflogísticos, antiasmáticos, anti-hipertensivos, como remédio para a profilaxia ou terapia de enfarte cardíaco isquémico e/ou para o tratamento de perturbações de vasos coronários e/ou cerebrais.

Os derivados de imidazolilfenol e/ou os seus sais são toxicologicamente inofensivos podendo, por isso, ser administrados como tais, em preparações 4 84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ farmacêuticas apropriadas, a humanos e animais.

Um outro objecto do invento consiste, em conformidade, em medicamentos contendo como substância activa, pelo menos, um derivado de 3- ou 4-(1 H-imidazol-1-il)fenol de fórmula geral I e/ou, pelo menos, um sal correspondente. A quantidade de substância activa a administrar ao paciente varia em função do peso do paciente, do tipo de aplicação, da indicação e da gravidade da doença. Tendo em conta estes factores, o teor de substância activa por dose individual encontra-se geralmente entre os 0,01 e os 1000 mg, podendo conter as formas de preparação para a aplicação parentérica 0,1 a 1000 mg de substância activa, as formas de preparação para as aplicações tópica e por inalação 0,01 a 100 mg de substância activa e as formas de preparação para a aplicação oral 1 a 1000 mg de substância activa.

Devido à óptima hidrossolubilidade dos sais dos derivados de imidazolilfenol, estes são particularmente apropriados para as aplicações tópica e por inalação, assim como para a aplicação parentérica. Para estas formas de aplicação são apropriadas soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituíveis, assim como também pulverização para as aplicações tópicas e por inalação.

Além disso são apropriadas, para muitas aplicações profilácticas ou terapêuticas, também formas de preparação para aplicação oral dos compostos de acordo com o invento de fórmula geral I como, por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, gotas, sumos e xaropes, mas também supositórios, assim como preparações para aplicação percutânea, por exemplo substâncias activas contidas num depósito sob a forma dissolvida, ou emplastros contendo, eventualmente, agentes que promovem a penetração na pele. É conveniente que estas preparações para aplicação oral, rectal ou percutânea sejam feitas de modo a que a substância activa seja libertada das mesmas de forma prolongada, para assegurar assim um abastecimento contínuo da substância activa ao paciente durante um período prolongado, por exemplo 24 horas.

Em princípio, todas as formas de preparações farmacêuticas supracitadas são usuais e, dado que os compostos de acordo com o invento de fórmula geral I são quimicamente estáveis, a sua incorporação nestas formas de preparação não constitui, para o perito na arte, qualquer problema. É evidente que se deve proceder, na fabricação de acordo com o invento destes medicamentos, com o cuidado habitual na selecção dos aditivos, por exemplo materiais de suporte, solventes, diluentes, corantes, substâncias correctoras do sabor, aglutinantes e agentes de desintegração, e que, especialmente na fabricação de formas de preparação para aplicação parentérica, se deve dar atenção à esterilidade e, caso existam sob a forma de líquidos, à isotonicidade.

Um outro objecto do invento consiste num processo para a produção de derivados 3- ou 4-(1 H-imidazol-1 -il)fenólicos de fórmula geral I

R“ OH

na qual R1 significa NH2 ou CH3, R2 é H ou CH3, X é O ou S, Y é H, OH ou OCH3 e Z é -CH = CH-, O ou S, e/ou de seus sais, caracterizado por se transformar um composto de carbonilo de fórmula geral II R3-arilo em que R3 significa halogéneo, N02 ou OH, e arilo significa

na presença de um solvente, eventualmente quantidades catalíticas de cobre e/ou de sais de cobre (I) e, no caso de R3 ser OH, após transformação com um sulfocíoreto, com 3-(1 H-imidazol-1-il)fenol ou 4-(1 H-imidazol-1-il)fenol e/ou com um sal alcalino de um destes fenóis, num composto de fórmula geral III 84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ

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por se transformar ο composto de fórmula geral III, na presença de um solvente, com hidroxilamina e/ou um dos seus sais, com ou sem adição de uma base, na oxima de fórmula geral IV

por se reduzir em seguir a oxima obtida, por meio de agentes redutores contendo borano, na presença de um ácido, na hidroxilamina de fórmula geral V

por se transformar a hidroxilamina obtida no derivado imidazolilfenólico de fórmula geral I, A. através de transformação com um cianato alcalino ou um tiocianato alcalino, ou B. através de transformação com isocianato de trimetilsililo ou isotiocianato de trimetilsililo e separação subsequente do grupo trimetilsililo, ou C. através de transformação com um agente de acetilação e hidrólise básica selectiva subsequente do grupo O-acetilo, do composto bis-acetílico obtido, e por eventualmente se transformar, em seguida, o derivado imidazolilfenólico de fórmula geral I, por meio de um ácido, num sal. 7 84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ

Os compostos de fórmula geral III são produzidos, de preferência, através de transformação de um composto de carbonilo de fórmula geral II R3-arilo em que R3 significa Cl, Br ou J, e arilo significa

R1

Para este efeito transforma-se 3-(1 H-imidazol-1 -il)fenol ou 4-(1 H-imidazol-1 -il)fenol, eventualmente dissolvido num solvente ou mistura de solventes polares, com cerca de 1 a 5 equivalentes de uma ou várias bases como, por exemplo, hidróxido de sódio e/ou de potássio, carbonato de sódio e/ou de potássio, e/ou alcoolato de sódio, por exemplo etilato de sódio, no respectivo sal alcalino e, em seguida, aquece-se na presença de um solvente ou mistura de solventes polares, assim como na presença de quantidades catalíticas de pó de cobre activado e/ou de sais de cobre (I), por exemplo halogenetos de cobre (I), após a adição de um composto de carbonilo de fórmula geral II numa quantidade - em relação à quantidade aplicada de (1 H-imidazol-1 -il)fenol - de cerca de 1 a 2 equivalentes, a uma temperatura entre 50 e 160°C. São solventes polares apropriados, por exemplo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, álcoois como metanol ou etanol, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano. Utilizam-se, de preferência, sulfóxido de dimetilo e/ou dimetilformamida (H. Meerwein em "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl 4a edição, vol. 6/3, páginas 85 a 89, Stuttgart 1 965).

Uma outra possibilidade para fabricar compostos de fórmula geral III consiste em transformar 3-(1 H-imidazol-1-il)fenol ou 4-(1 H-imidazol-1-il)fenol -previamente transformados, na presença de um ou vários dos solventes polares supracitados, com uma ou várias das bases supracitadas, no respectivo sal alcalino - com um composto de carbonilo de fórmula geral II em que R3 significa N02, e arilo significa 8 84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ

numa quantidade de 0,9 a 1,0 equivalentes, a uma temperatura entre 40 e 1 60°C. (J. Heterocydic Chem. 18, 1241 (1981)).

Compostos de fórmula geral III podem ser obtidos, além disso, transformando um composto de carbonilo de fórmula geral II em que R3 significa OH, e arilo significa

dissolvido numa amina terciária, especialmente piridina, com cerca de 1 a 2 equivalentes de um sulfocloreto, por exemplo sulfocloreto de benzeno, de tolueno, de metano ou de trifluorometano, no respectivo sulfonato, e transformando-se em seguida com um equivalente de 3-(1 H-imidazoi-1 -il)fenol ou 4-(1 H-imidazol-1-iDfenol, num composto de fórmula geral III (H. Meerwein em "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl 4a edição, vol. 6/3, páginas 89 a 90, Stuttgart 1965).

Os compostos de fórmula geral III

em que R2 significa, de preferência, Η, Y é H, OH ou OCH3 e Z é -CH = CH-, O ou S, podem ser transformados de modo habitual, num solvente ou mistura de

84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ 9 solventes polares, por exemplo metanol, etanol, tetra-hidrofurano e/ou piridina, com 1 a 2 equivalentes de hidroxilamina e/ou de um dos seus sais, por exemplo cloreto de hidroxilamónio, na presença de uma ou várias bases, por exemplo piridina, trietilamina, alcoolatos alcalinos como, por exemplo, etilato de sódio, terc-butilato de potássio, carbonato de potássio e/ou de sódio, e/ou acetato de sódio, a uma temperatura entre 18 e 25°C, em oximas de fórmula geral IV. Em seguida, as oximas obtidas são reduzidas num solvente ou mistura de solventes polares, por exemplo álcoois alquílicos como metanol e etanol, tetra-hidrofurano e/ou 1,4-dioxano, por meio de agentes redutores contendo borano, de preferência com um complexo de borano-amina, por exemplo um complexo de borano-piridina, e/ou com o complexo de borano-tetra-hidrofurano, na presença de um ou vários ácidos, por exemplo ácido clorídrico e/ou ácido acético, a temperaturas entre 0 e 5°C, a hidroxilaminas de fórmula geral V (J. B. Summers et ai, J. Med. Chem. 31, 1960 (1988)).

Para a fabricação dos derivados 3- e 4-(1 H-imidazol-1-il)fenólicos de fórmula geral I, na qual o radical R1 significa NH2, as hidroxilaminas de fórmula geral V podem ser transformadas, sem serem isoladas, com 1 a 6 equivalentes de um cianato alcalino ou tiocianato alcalino, por exemplo cianato de potássio ou tiocianato de potássio. Uma outra possibilidade para a fabricação dos derivados de imidazolilfenol de fórmula geral I consiste em isolar as hidroxilaminas de fórmula geral V de um modo em princípio usual e transformá-las com 1 a 1,4 equivalentes de isocianato de trimetilsililo ou isotiocianato de trimetilsililo em solventes apróticos como, por exemplo, éteres cíclicos, por exemplo tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano, sulfóxido de dimetilo e dimetilformamida, a temperaturas entre 20 e 80°C. Através de hidrólise do produto de adição que se forma como intermediário, por exemplo por meio de solução saturada de cloreto de amónio, são obtidos os compostos procurados de fórmula geral I.

Derivados de imidazolilfenol de fórmula geral I em que o radical R1 significa CH3, podem ser obtidos das hidroxilaminas de fórmula geral V transformando as hidroxilaminas, eventualmente sem isolamento prévio, com 2 a 3,5 equivalentes de um agente de acetilação, de preferência com anidrido acético, acetato de etilo e/ou cloreto acético, nos respectivos compostos bis-acetílicos, a partir dos quais são formados os derivados de imidazolilfenol de 10 84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ fórmula geral I através de hidrólise básica selectiva do grupo 0-acetilo usando um ou vários álcoois alquílicos, como metanol, etanol e/ou isopropanòl como solventes, a temperaturas entre 20 e 60°C. Na hidrólise podem-se utilizar bases, por exemplo, hidróxido de lítio, de sódio e/ou de potássio e/ou carbonato de sódio e/ou de potássio, os quais são adicionados, eventualmente, sob a forma de soluções aquosas. A partir dos derivados de imidazolilfenol de fórmula geral I podem ser fabricados os respectivos sais através de adição de quantidades, pelo menos, equimolares de um ou vários ácidos como, por exemplo, ácido clorídrico e/ou ácido sulfúrico, a uma suspensão aquosa do derivado de imidazolilfenol. Os sais formados podem ser precipitados, por exemplo, na presença de acetona, e recristalizados em etanol, ou podem ser isolados através de liofilização.

Exemplos

Nenhuma das temperaturas indicadas foi corrigida.

Os espectros de 1H-RMN foram medidos a 300 MHz, com um aparelho AC 300 da firma Bruker. O deslocamento químico dos dados espectroscópicos de ressonância está indicado em ppm. DMSO-d6 significa sulfóxido de dimetilo deuterizado.

Como fase estacionária nas separações cromatográficas em coluna foi utilizado gel de sílica 60 com uma granulometria de 0,063 a 0,200 mm (correspondendo a de 70 a 230 mesh ASTM) da firma E. Merck, Darmstadt. O pó de cobre foi activado de acordo com o método descrito em Org. Synthesis, Coll. vol. II, 446.

Exemplo 1 N-hidroxi-N-f4-f4-( 1 H-imidazol-1 -iPfenoxilfenilmetilIureia

84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ 11 a) Í4-Í4-(1 H-imidazol-1 -iDfenoxilbenzaldeído

Uma suspensão de 40,04 g (0,25 mol) de 4-(1 H-imidazol-1 -il)fenol, 1 5,2 g (0,11 mol) de carbonato de potássio seco, 1 g de brometo de cobre (I) e 0,5 g de pó de cobre activado em 100 ml de dimetilformamida absoluta foi aquecida a 90°C e adicionou-se-lhe ao longo de 7 horas, pouco a pouco, um total de 47,03 g (0,25 mol) de 4-bromobenzaldeído. Durante a adição do aldeído, a mistura foi aquecida a uma temperatura de 1 40 a 145°C. Após o fim da adição do aldeído, arrefeceu-se a 20°C, adicionou-se à mistura reaccional 1 500 ml de acetato de etilo gelado e agitou-se a mistura com 500 ml de lixívia de soda aquosa 1 N. Após a separação dos componentes não dissolvidos, a fase orgânica foi limpa de restos de imidazolilfenol agitando-a três vezes, com um total de 500 ml de lixívia de soda aquosa 1 N e lavada três vezes, cada vez com 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio e separação do agente de secagem, o filtrado foi concentrado até à secura a 45°C e 2,6-101 2 3 a 6-103 Pa. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna, com acetato de etilo. Foram obtidos 37,37 g (56,6% do valor teórico) de [4-(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]benzaldeído cristalino, amarelo acastanhado, com um ponto de fusão de 120 a 121°C. 1 H-RMN (DMSO-d6): 7,14 - 7,18 (m, 3H, arom.); 7,29 - 7,32 (m, 2H, arom.); 7,74 - 7,77 (m, 3H, arom.); 7.94 - 7,96 (m, 2H, arom.); 8,26 (s, 1H, arom.); 9.95 (s, 1 H, CHO) 2 b) N-hidroxi-N-[4-í4-(1 H-imidazol-1 -iDfenoxilfenilmetinureia 3 A 0,9 g (13 mmol) de cloreto de hidroxilamónio dissolvido em 9 ml de metanol absoluto, foram adicionados 13 ml de uma solução metanólica 1 molar (1 N) de metilato de sódio e, em seguida, uma solução de 2,64 g (10 mmol) do aldeído obtido segundo a) dissolvido em 1 9 ml de metanol absoluto. Após uma agitação de 60 minutos a 20°C, a mistura reaccional foi arrefecida num banho gelado e foram-lhe adicionados 4 ml (40 mmol) de complexo borano-piridina.

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Após 2 horas a 0°C foram adicionados 5,3 ml (63 mmol) de ácido clorídrico aquoso concentrado e após mais uma hora 3,3 ml (30 mmol) de ácido clorídrico aquoso concentrado. Após 24 horas a +4°C, o valor do pH da mistura reaccional foi ajustado a 6 com 5ml de lixívia de soda 10 molar, sob refrigeração. Depois disso adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4,9 g (60 mmol) de cianato de potássio em 10 ml de água e a mistura reaccional, depois de ter sido deixado em repouso durante 5,5 horas a 20°C, foi concentrada até à o secura a 45°C e 1,5-10 Pa. Ao resíduo foi adicionada uma mistura de 50 ml de tetra-hidrofurano e 70 ml de acetato de etilo e agitou-se duas vezes com, de cada vez, 20 ml de lixívia de soda 0,1 molar e, finalmente, com 30 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Em seguida, a fase orgânica foi misturada com sulfato de magnésio e, após a separação do agente de secagem e adição de tolueno removeu-se o solvente por destilação a de 2,6-103 a 6-103 Pa e 45°C. Após a secagem do resíduo obtido a uma pressão <13 Pa e recristalização numa mistura de 15 ml de metanol e 9 ml de éter dietílico absoluto, obtiveram-se 2,18 g (67,2% do valor teórico) de N-hidroxi-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenoxi]fenilmetil]ureia cristalina incolor, com um ponto de fusão de 1 59°C. ^-RMN (DMSO-d6): 4,52 (s, 2H, CH2); 6,35 (s, 2H, NH2); 6,99 - 7,10 (q, 2H, arom.); 7,13 - 7,14 (m, 3H, arom.); 7,32 - 7,34 (q, 2H, arom.); 7,61 - 7, 65 (m, 3H, arom.); 8,1 6 (s, 1 H, arom.); 9,37 (s, 1H, OH)

Exemplo 2

Cloreto imidazólico de N-hidroxi-N-í4-í4-(1 H-imidazol-1 -iDfenoxilfenilmetillureia

Suspenderam-se 3,24 g (10 mmol) de N-hidroxi-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenoxi]fenilmetil]ureia em 10 ml de água e dissolveram-se através da adição de 1,7 ml de ácido clorídrico 6 N. O cloreto imidazólico foi precipitado através de adição de 150 ml de acetona, removendo-se em seguida o ácido através de 13 84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ lavagem com acetona, e recristalizando-o em 150 ml de etanol absoluto. Foram obtidos 2,85 g (80% do valor teórico) de cloreto imidazólico, com um ponto de decomposição de 1 56°C. 1H-RMN (DMSO-dg): 4,54 (s, 2H, CH2); 6,37 (s, 1 H, NH2); 7,03 - 7,19 (q, 2H, arom.); 7,20 - 7,38 (q, 2H, arom.); 7,80 - 7,84 (m, 2H, arom.); 7,90 - 7,91 (t, 2H, arom.); 8,25 - 8,26 (t, 1 H, arom.); 8,33 (d, 1 H, arom.); 9,45 (s, 1 H, OH) 9,75 (s, 1 H, arom.); cerca de 16 (s, largo, 1H + , arom.);

Exemplo 3 N-hidroxi-N-f 444-(1 H-imidazol-1 -iDfenoxilfenilmetilIacetamida O benzaldeído produzido de acordo com 1a) foi transformado, como indicado no exemplo 1, na oxima e esta foi reduzida a hidroxilamina por meio do complexo de borano-piridina. Após acidificação com ácido clorídrico aquoso concentrado e remoção do metanol por destilação a 45°C e uma pressão entre 2,6-103 a 6-103 Pa, colocou-se sobre o resíduo aquoso um volume igual de acetato de etilo, arrefeceu-se a mistura num banho gelado e ajustou-se um valor de pH 10 com lixívia de soda aquosa 10 N, com continuação da refrigeração. O óleo precipitado foi extractado com acetato de etilo, o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio, após a adição de 1/10 do volume de tolueno, foi concentrado a 1,5-103 Pa e 45°C e, em seguida, foi seco a 40°C e 13 Pa. Dissolveram-se 2,95 g (10,5 mmol) do resíduo em 80 ml de tetra-hidrofurano absoluto e foram-lhes adicionados, a 0°C e sob agitação, 5,15 ml (37 mmol) de trietilamina e, em seguida, 2,76 ml (36,2 mmol) de cloreto acético dissolvido em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Após 30 minutos, a mistura reaccional foi concentrada até à secura a 4-103 Pa, o resíduo foi dissolvido em 20 ml de metanol absoluto, misturado com 100 ml de água e extractado com acetato de

84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ 14 etilo. Após secagem e concentração do extracto por vaporização a 45°C e 4·101 2 3 Pa, foram obtidos 7,28 g de um óleo amarelo, que foi dissolvido em 70 ml de isopropanol e saponificado adicionando-lhe uma solução de 1,5 g de hidróxido de lítio em 1 5 ml de água, ao longo de 3 horas a 40°C. Após a adição de 200 ml de água, o valor de pH foi ajustado a 7 e extractou-se a mistura com acetato de etilo. Após secagem com sulfato de magnésio e concentração do extracto até à secura, foram obtidos 5,95 g de um resíduo sólido amarelo claro, o qual foi purificado através de cromatografia em coluna com tetra-hidrofurano. Foram obtidos 3,17 g de N-hidroxi-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenoxi]fenil-metil]acetamida ligeiramente amarela sob a forma de cristais com um ponto de fusão de 149°C. 1H-RMN (DMS0-d6): 2,05 (s, 3H, CH3); 4,67 (s, 2H, CH2); 7,01 - 7,04 (q, 2H, arom.); 7.09 - 7,15 (m, 3H, arom.); 7,29 - 7,32 (q, 2H, arom.); 7,61 - 7,67 (m, 3H, arom.); 8.17 (s, 1 H, arom.); 9,89 (s, 1H, OH)

Exemplo 4 N-hidroxi-N-í5-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi1tien-2-il-metiNureia A preparação foi realizada em analogia com o exemplo 1. Em vez de 4-bromobenzaldeído foram utilizados 47,8 g (0,25 mol) de 5-bromotiofen-2-aldeído. O ponto de fusão da N-hidroxi-N-[5-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenoxi]tien-2-ilmetiljureia era de 141°C. 1 H-RMN (DMSO-d6): 4,56 (s, 2H, CH2); 6,44 (s, 2H, NH2); 6,52 - 6,54 (d, 1H, arom.); 2 6,76 - 6,77 (d, 1H, arom.); 3 7.09 (s, 1H, arom.); 7,22 - 7,25 (m, 2H, arom.); 7,63 - 7,67 (m, 3H, arom.); 8.18 (s, 1 H, arom.); 9,5 - 10,0 (s, largo, 1 H, OH) 15 84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ

Exemplo 5 N-hidroxi-N-í3-í4-(1 H-imidazol-1 -iDfenoxilfenilmetilIureia A preparação foi realizada em analogia com o exemplo 1. Em vez de 4-bromobenzaldeído foram utilizados 46,3 g (0,25 mol) de 3-bromobenzaldeído. O ponto de fusão do composto obtido era de 1 63°C. 1H-RMN (DMSO-d6): 4,53 (s, 2H, CH2); 6,39 (s, 2H, NH2); 6,91 - 6,95 (q, 1H, arom.); 7,01 - 7,09 (d, 1H, arom.); 7,11 - 7,1 5 (m, 4H, arom.); 7,33 - 7,38 (t, 1H, arom.); 7,62 - 7,67 (m, 3H, arom.); 8,18 (s, 1H, arom.); 9,43 (s, 1 H, OH)

Exemplo 6 N-hidroxi-N-í5-í4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi1furan-2-il-metil1 ureia A preparação foi realizada em analogia com o exemplo 1, no entanto sem brometo de cobre (I) e sem pó de cobre. Em vez de 4-bromobenzaldeído foram utilizados 35,3 g (0,25 mol) de 5-nitrofuran-2-aldeído. O composto obtido fundia a 1 55°C. 1H-RMN (DMSO-ds): 4,42 (s, 2H, CH2); 5,75 - 5,76 (d, 1H, arom.); 6,30 - 6,31 (d, 1H, arom.); 6.44 (s, 2H, NH2); 7,09 (s, 1 H, arom.); 7,16 - 7,22 (m, 2H, arom.); 7,62 - 7,67 (m, 3H, arom.); 8,18 (s, 1 H, arom.); 9.44 (s, 1 H, OH)

84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ 16

Exemplo 7 N-hidroxi-N-f3-f4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxil-6-metoxifenilmetillureia A preparação foi realizada em analogia com o exemplo 1. Em vez de 4-bromobenzaldeído foram utilizados 54,3 g (0,25 mol) de 3-bromo-6-metoxi-benzaldeído. O composto obtido fundia a 111°C. 1H-RMN (DMS0-d6): 3,80 (s, 3H, 0CH3); 4,56 (s, 2H, CH2); 6,41 (s, 2H, NH2); 6,93 - 7,08 (m, 6H, arom.); 7,55 - 7,63 (m, 3H, arom.); 8.14 (s, 1 H, arom.); 9,50 (s, 1 H, OH)

Exemplo 8 N-hidroxi-N-f 144-(4-(1 H-imidazol-1 -iDfenoxilfenilletiDureia A preparação foi realizada em analogia com o exempío 1. Em vez de 4-bromobenzaldeído foram utilizados 49,8 g (0,25 mol) de 4-bromoacetofenona. O composto de ureia foi obtido sob a forma de cristais incolores que fundiam a 160°C. ^-RMN (DMSO-d6): 1,41 - 1,43 (d, 3H, CH3); 5.28 - 5,36 (m, 1 H, CH); 6.28 (s, 2H, NH2); 6,90 - 7,16 (m, 5H, arom.); 7,32 - 7,43 (d, 2H, arom.); 7,52 - 7,68 (m, 3H, arom.); 8.15 (s, 1H, arom.); 9,07 (s, 1H, OH) 17 84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ

Exemplo 9 N-hidroxi-N-f4-[4-(1 H-imidazol-1 -iDfenoxilfenilmetilItioureia A hidroxilamina obtida de acordo com o exemplo 1, após a redução da oxima com complexo de borano-piridina, foi isolada e dissolvida em 25 ml de 1,4-dioxano. A esta solução foram adicionados, gota a gota, sob agitação, a 20°C, 1,7 ml de isotiocianato de trimetilsililo. Após 3 horas, a mistura foi agitada com uma solução saturada de cloreto de amónio e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após a secagem das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, remoção dos componentes voláteis por evaporação e recristalização do resíduo obtido a partir de 1,4-dioxano/água, foram obtidos 1,92 g (56,4% do valor teórico) de N-hidroxi-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]fenilmetil]tioureia sob a forma de cristais incolores que fundiam a 174°C sob decomposição. 1H-RMN (DMSO-d6): 5,22 (s, 2H, CH2); 7,02 - 7,1 5 (m, 5H, arom.); 7,41 - 7,44 (d, 2H, arom.); 7,62 - 7,69 (m, 3H, arom.); 8,22 (s, 1 H, arom.); 10,08 (s, 1H, OH)

Exemplo 10 N-hidroxi-N-f4-f3-(1 H-imidazol-1 -iDfenoxilfenilmetillureia A preparação foi realizada em analogia com o exemplo 1. Em vez de 4-(1 H-imidazol-1-iDfenol utilizou-se 3-(1 H-imidazol-1 -il)fenol. O composto de ureia foi obtido sob a forma de cristais incolores que fundiam a 158°C. 1H-RMN (DMSO-d6): 4,54 (s, 2H, CH2); 6,37 (s, 2H, NH2); 6,85 - 6,89 (d, 1H, arom.); 7,00 - 7,10 (m, 3H, arom.); 7,30 - 7,48 (m, 5H, arom.); 7,71 (s, 1 H, arom.); 8,24 (s, 1 H, arom.); 9,42 (s, 1 H, OH) 18 84 504

ÉP 0 557 787/PT

Exemplo comparativo N-hidroxi-N-f4-f2-(1 H-imidazol-1 -iDetoxilfenilmetilIureia

Dissolveram-se 6,11 g (0,05 mol) de 4-hidroxibenzaldeído em 100 ml de dimetilformamida absoluta e transformaram-se com 2,4 g (1 equivalente) de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de parafina, no sal de sódio. Em seguida, foram adicionados à suspensão obtida 376 g (2 mol) de 1,2-dibromoetano, e a mistura foi aquecida durante 2 horas sob refluxo. Após arrefecimento a 20°C, os sais e a dimetilformamida foram removidos através de agitação com água, e o excesso de 1,2-dibromoetano foi removido por destilação a 1,5-101 2 3 Pa. Ao resíduo obtido foi adicionada uma suspensão de imidazoleto de sódio preparada a partir de 885 mg de imidazolo e 624 mg de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de parafina e suspensa em 20 ml de dimetilformamida absoluta. Após 5,5 horas a 100°C, a mistura reaccional foi vertida sobre água gelada, acidificada e, para a remoção do óleo de parafina, extractada com diclorometano. Após ajuste do pH a um valor de pH 9, o 4-[2-(1 H-imidazol-1-il)etoxi]benzaldeído obtido foi extractado com diclorometano. Depois da remoção do solvente por destilação foram obtidos 2,14 g do benzaldeído sob a forma de um óleo amarelo.

Em analogia com o exemplo 1, o benzaldeído obtido foi transformado na oxima, esta foi reduzida à hidroxilamina, e a partir desta foi produzida N-hidroxi-N-[4-[2-(1 H-imidazol-1-il)etoxi]fenilmetil]ureia, com um ponto de decomposição de 1 55°C. 1 H-RMN (DMSO-d6): 4,19 - 4,36 (m, 4H, CH2CH2); 2 4,43 (s, 2H, CH2N); 6.31 (s, 2H, NH2); 6,85 - 6,88 (m, 3H, arom.); 7,18 - 7,23 (m, 3H, arom.); 7,67 (s, 1 H, arom.); 3 9.32 (s, 1 H, OH)

84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ 19

Testes biológicos

Todos os valores de IC50 são valores absolutos. RP-HPLC significa cromatografia líquida de alta resolução de fase inversa.

Como fase estacionária nas separações cromatográficas em camada fina utilizou-se gel de sílica Si 60 da firma E. Merck, Darmstadt. TXB2 significa tromboxano B2, HETE significa ácido hidroxi-eicosatetraénico

Inibição da 5-lipoxiqenase 1. Inibição da 5-lipoxiqenase em células RBL-1 intactas

Para verificar a inibição da 5-lipoxigenase foram cultivados in vitro leucócitos leucémicos basófilos de rato (células RBL-1), recolhidos da cultura por centrifugação, lavados com tampão de fosfato de potássio 0,05 molar (valor de pH 7,4) e, em seguida, o número de células foi ajustado a 1 x 107 células por ml. 1 ml desta suspensão celular, em cada caso, foi pré-incubado durante 3 minutos com indometacina (10 μηηοΙ/Ι), cloreto de cálcioJ2 mmol/l), assim como com um composto de acordo com o invento (0,1 a 100 μιτιοΙ/l) ou então com um solvente (etanol e/ou suifóxido de dimetilo) à temperatura ambiente (20°C) e, em seguida, incubou-se 10 minutos com ácido araquidónico marcado radioactivamente (20 μιτιοΙ/Ι) e ionóforo de cálcio A 23187 (20 μιτιοΙ/Ι).

Depois de se parar a reacção através de adição de 20 μΙ de ácido acético glacial, os produtos de reacção foram extraídos com acetato de etilo e separados por cromatografia em camada fina com uma mistura de solventes (Jakschik et a!., Biochem. Biophys. fíes. Commun. 102. 624 (1981)). A distribuição da radioactividade dos diferentes metabolitos de ácido araquidónico foi medida por meio de um analisador linear de TLC. Com base nas partes percentuais dos produtos de 5-lipoxigenase formados, na ausência de um

84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ 20 composto de acordo com o invento, assim como na presença de concentrações diferentes de compostos de acordo com o invento, determinaram-se graficamente, a partir de diagramas semi-logarítmicos, os valores de IC50, isto é, as concentrações que provocam uma inibição de 50% da 5-lipoxigenase. Os resultados estão resumidos na tabela seguinte:

Tabela

Composto de acordo com o invento Valor de IC50 produzido segundo o exemplo em pmolar Ϊ 2 2 5 3 5 4 3 5 6 10 2 ,

Exemplo comparativo >100 2. Inibição de 5-lipoxiqenase isenta de células proveniente de células RBL-1, A 5-lipoxigenase isenta de células foi medida por polarografia no sobrenadante obtido a 10 000 xg de homogeneizados de células RBL-1 (M. Haurand e L. Flohé, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 369, 133 a 142 (1988)). Após a uma pré-incubação de 5 minutos com ácido araquidónico (75 μιτιοΙ/Ι), adenosina-trifosfato (4 mmol/l), glutatião reduzido (4 mmol/l), assim como com um composto de acordo com o invento (0,1 a 100 μπιοΙ/Ι) ou solvente (etanol e/ou sulfóxido de dimetilo) a 35°C, foi iniciada a reacção de 5-lipoxigenase através de adição de cloreto de cálcio (3 mmol/l) e registada simultaneamente. A actividade de 5-lipoxigenase foi determinada com base na diferença entre a diminuição de p02 antes e depois da adição de cloreto de cálcio. Nas fases de latência determinou-se a velocidade inicial da reacção em seguida à fase de latência e determinou-se a duração da fase de latência como parâmetro adicional. As substâncias ensaiadas mostraram no intervalo de concentrações entre 5 e 10 μιτιοΙ/Ι, fases de latência de 15 segundos. 21 84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ

Os valores de IC50 determinados estão resumidos na tabela seguinte:

Tabela

Composto de acordo com o invento Valor de IC50 produzido segundo o exemplo em μηηοΙθΓ 1 7 3 2 >100 3 5

Exemplo comparativo 3. Inibição da 5-lipoxiqenase em sanaue completo de rato, após aplicacão oral

Para caracterizar a disponibilidade in vivo dos compostos de acordo com o invento, na sua qualidade de inibidores de 5-lipoxigenase, utilizou-se um modelo de ensaio descrito por Tateson et al. em Brit. J. Pharmacol. 94, 528 (1 988). Para este efeito foi administrado a ratos macho (da raça Wistar), por via oral, um composto de acordo com o invento. Em cada caso recolheu-se sangue completo dos animais, uma hora depois da aplicação de um composto de acordo com o invento, e após uma narcose letal com C02, adicionando heparina como anticoagulante. Incubaram-se partes alíquotas do sangue completo em banho-maria a 37°C, durante 30 minutos com o ionóforo de cálcio A 23187 numa concentração final de 15pg/ml. Em seguida, as preparações de incubação foram centrifugadas, determinaram-se, em partes alíquotas do plasma isento de células, os teores de leucotrieno B4 imunorreactivos (iLTB4), através de um fíadio-lmmun-Assay "RIA" (3H-LTB4-RIA, firma Amersham). O teor de iLTB4 de cada amostra foi calculado por meio de um gráfico padrão de concentrações padrão de LTB4 elaborado com plasma diluído de rato, e indicado em ng de iLTB4/ml de plasma de rato. Simultaneamente com os animais tratados com um composto de acordo com o invento, houve um grupo de animais, como grupo de controlo, tratado em cada caso, por via oral, com solução de veículo. A média dos teores de iLTB4 dos plasmas dos ratos destes grupos de controlo foi utilizada como o valor correspondente a 100%. A actividade de síntese ex vivo de iLTB4 após a aplicação de um composto de acordo com o invento foi

84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ 22 calculada, em %, através de divisão da média dos teores de iLTB4 em ng de iLTB4/ml no grupo tratado com um composto de acordo com o invento pela média dos teores de iLTB4 em ng de iLTB4/ml do grupo de controlo e multiplicação subsequente pelo factor 100. A respectiva inibição, em %, foi calculada a partir daí, através de subtracção da actividade em %, de 100. Na aplicação oral de uma dose de 21,5 mg/kg foram obtidos, para os compostos de acordo com o invento, os valores de inibição resumidos na tabela seguinte:

Tabela

Composto de acordo com o invento Inibição produzido segundo o exemplo em %

84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ 23 incubadas durante 5 minutos a 37°C com um composto de acordo com o invento ou, a título de controlo, com um solvente (etanol e/ou sulfóxido de dimetilo), centrifugadas durante 5 minutos a 300 x g, e ressuspensas em 2 ml de HBSS. Em seguida, as células foram pré-incubadas durante 2 minutos a 37°C com mertiolato (40 μιτιοΙ/Ι) e incubadas durante 15 minutos com FMLP {10'7 mol/l). O efeito de inibição reversível verificado neste modelo de teste, dos compostos de acordo com o invento fabricados de acordo com o exemplo 1, era de IC50 = 2 pmolar.

Inibição da síntese de 12-HETE e 5S, 1 2S-DÍHETE induzida por FMLP/mertiolato. em trombócitos e leucócitos humanos de núcleo polimórfico

Co-incubações de granulócitos e trombócitos humanos foram analisadas em analogia com a inibição da síntese de leucotrieno induzida por FMLP/mertiolato. Na avaliação foram incluídos, adicionalmente, 12-HETE e 5S,12S-di-hidroxi-HETE (5S,12S-DÍHETE). 0 composto de acordo com o invento, fabricado de acordo com o exemplo 1 não mostrou, neste modelo de teste, qualquer efeito de inibição em relação à 1 2-lipoxigenase.

Inibição da ciclo-oxiaenase

Microssomas da vesícula seminal de ovelha (80 pg de proteína por ml de tampão; tampão de fosfato de potássio 50 mM, pH 7,4) foram incubados em alíquotas de 1 ml, durante 15 minutos à temperatura ambiente (20°C), com ácido araquidónico (20 pmol/l; 150000 dpm; 1-14C), assim como com um composto de acordo com o invento (0,1 a 100 pmol/l) ou solvente (etanol e/ou sulfóxido de dimetilo). Após adição de ácido acético e extracção com acetato de etilo, os metabolitos de ácido araquidónico foram separados através dé cromatografia em camada fina, numa fracção de prostaglandina e numa de ácido araquidónico. A avaliação através de um analisador linear de TLC baseou-se na determinação da distribuição percentual das fracções marcadas com 14C. Os valores de IC50 dos compostos de acordo com o invento fabricados de acordo com os exemplos 1, 3 e 5 eram >500 μΜ, o que significa que não havia inibição de ciclo-oxigenase. 24 84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ

Inibição da tromboxano-sintase

Isolaram-se trombócitos humanos de plasma rico em plaquetas, após adição de prostaciclina, e o número de células foi ajustado com tampão Tyrode-Hepes (pH 7,4) a 2 x 108/ml. As células foram pré-incubadas, em alíquotas de 1 ml, durante 3 minutos a 37°C, com um composto de acordo com o invento (0,1 a 100 μιτιοΙ/Ι), ou com solvente (etanol e/ou sulfóxido de dimetilo) a título de controlo, e incubadas, em seguida, durante 5 minutos com ácido araquidónico marcado radioactivamente (3,5 μηηοΙ/Ι). A reacção foi terminada através de adição de metanol, clorofórmio e ácido fórmico e, ao mesmo tempo, foram extraídos os metaboiitos de ácido araquidónico. A fase de clorofórmio foi concentrada até à secura sob azoto. 0 resíduo foi ressuspenso em 50 μΙ de clorofórmio e analisado por cromatografia em camada fina. A distribuição da radioactividade dos diferentes metaboiitos de ácido araquidónico foi medida por meio de um analisador linear de TLC. Com base nas partes percentuais'de TXB2 formadas dos controlos e a concentrações diferentes dos compostos de acordo com o invento, determinaram-se graficamente, a partir de diagramas semi-logarítmicos, os valores de IC50. Estes estão resumidos na tabela seguinte:

Composto de acordo com o invento Valor de IC50 produzido segundo o exemplo em pmolar . __ 3 2,9 5 2,5

Exemplo comparativo 4,0 ZHeuton (A 64077) >100

Cloridrato de ácido 4-[2-(1 H-imidazol-1 - 2,7 il)etoxi]benzóico, (UK 37248)

Os compostos de acordo com o invento fabricados de acordo com os exemplos 1, 3 e 5 são equipotentes com o cloridrato do ácido imidazoliletoxibenzóico UK 37248, um inibidor de tromboxano-sintase que, no entanto, não inibe a 5-lipoxigenase. O inibidor de 5-lipoxigenase Zileuton (A 64077), uma N-hidroxiureia, não mostrou qualquer inibição da actividade de tromboxano-sintase. 25 84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ

Broncoconstricão induzida por um alergénio. no porauinho-da-índia (Konzett-Ròssler) 0 efeito antiasmático dos compostos de acordo com o invento foi testado em porquinhos-da-índia narcotizados com curare e sujeitos à respiração passiva. Para provocar uma reacção asmática, os animais foram sensibilizados passivamente com soro anti-ovalbumina contendo IgE (0,2 ml i.p.). Ao fim de 48 horas foi provocada a broncoconstricão anafiláctica através de administração i.v. de 0,2 mg/kg de ovalbumina, como alergénio. A broncoconstricão que se deu imediatamente a seguir, foi medida segundo um método modificado de acordo com Konzett e Rõssler (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Exp. Path. Pharm. 1 95. 71 a 74 (1940)) através da subida da pressão intratraqueal ao longo de um espaço temporal de 15 minutos. Os efeitos que são provocados por histamina, serotonina e reacção simpática, foram excluídos através de um pré-tratamento intravenoso dos animais com 2,15 mg/kg de mepiramina, 46,4 pg/kg de propranolol, 4,64 mg/kg de atropina e 1 mg/kg de metisergida (5 minutos antes de provocar a broncoconstricão através do alergénio ovalbumina). Os compostos de acordo com o invento foram administrados, por via oral, uma hora antes da administração do alergénio. As reduções verificadas das broncoconstrições ao aplicar um composto de acordo com o invento, em relação aos ensaios de controlo (sem administração de um composto de acordo com o invento), estão resumidas na tabela seguinte sob a forma dos seus valores de ED40, isto é, das doses efectivas nas quais se dá, em média, uma inibição da broncoconstricão de 40%:

Tabela

Valor de ED40 em mg/kg

Composto de acordo com o invento produzido segundo o exemplo 2 3 4 9.3 5,1 15,5 6.3

Lisboa, 27 JUL 2009

Por GRÚNENTHAL GmbH - O AGENTE OFICIAL -

Ag. Of. Pr. Ind. itae das Flores, 74 - 4.* ie@Q LISBOA

m* ANTÓNIO JOÃO A CUNHA FERREIRA

Claims

84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados 3- ou 4-(1 H-imidazol-1 -il)fenólicos de fórmula geral I

na qual R1 significa NH2 ou CH3, R2 é H ou CH3, X é O ou S, Y é H, OH ou OCH3 e Z é -CH = CH-, O ou S, e/ou seus sais.
2. Derivados imidazolilfenólicos e/ou seus sais de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R2 significar H.
3. Derivados imidazolilfenólicos e/ou seus sais de acordo com uma ou ambas as reivindicações 1 e 2, caracterizados por Z significar -CH = CH-.
4. Derivados imidazolilfenólicos e/ou seus sais de acordo com uma ou ambas as reivindicações 1 e 2, caracterizados por Z significar O.
5. Derivados imidazolilfenólicos e/ou os seus sais de acordo com uma ou ambas as reivindicações 1 e 2, caracterizados por Z significar S.
6. Derivados imidazolilfenólicos e/ou seus sais de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3, caracterizados por o derivado imidazolilfenólico e/ou o seu sal ser N-hidroxi-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]fenilmetil]ureia, e/ou o respectivo cloreto imidazólico, N-hidroxi-N-[3-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenoxi]fenil-metillureia, N-hidroxi-N-[3-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]-6-metoxifenilmetil]ureia, N-hidroxi-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenoxi]fenilmetil]tioureia ou N-hidroxi-N-[4-[3--(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]fenilmetil]ureia.
7. Derivados imidazolilfenólicos e/ou seus sais de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3, caracterizados por o derivado imidazolilfenólico

84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ 2/4 ser N-hidroxi-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]fenilmetil]acetamida.
8. Derivados imidazolilfenólicos e/ou seus sais de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o derivado imidazolilfenólico ser N-hidroxi-N-{1 -[4-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]fenil]etil}ureia.
9. Derivados imidazolilfenólicos e/ou seus sais de acordo com uma ou várias das reivindicações 1, 2 e 4, caracterizados por o derivado imidazolilfenólico ser N-hidroxi-N-[5-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]furan-2-il-metillureia.
10. Derivados imidazolilfenólicos e/ou seus sais de acordo com uma ou várias das reivindicações 1, 2 e 5, caracterizados por o derivado imidazolilfenólico ser N-hidroxi-N-[5-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenoxi]tien-2-il-metillureia.
11 .Medicamento, caracterizado por conter como substância activa, pelo menos, um derivado 3- ou 4-(1 H-imidazol-1 -il)fenólico e/ou, pelo menos, um sal correspondente, de acordo com as reivindicações 1 a 10. 2.Medicamento de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por ser apropriado para as aplicações tópica, por inalação ou parentérica.
13. Medicamento de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por ser apropriado para a aplicação oral.
14. Processo para a produção de derivados 3- ou 4-(1 H-imidazol-1-iDfenólicos de fórmula geral I

na qual R1 significa NH2 ou CH3, R2 é H ou CH3, X é O ou S, Y é H, OH ou

84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ 3/4 OCH3 e Ζ é -CH = CH-, 0 ou S, e/ou seus sais, caracterizado por se transformar um composto de carbonilo de fórmula geral II R3-arilo em que R3 significa halogéneo, N02 ou OH, e arilo

L R& 0 na presença de um solvente, eventualmente quantidades catalíticas de cobre e/ou sais de cobre (I) e, no caso de R3 ser OH, após transformação com um sulfocloreto, com 3-(1 H-imidazol-1 -ibfenol ou 4-(1 H-imidazol-1-il)fenol e/ou com um sal alcalino de um destes fenóis, num composto de fórmula geral III

por se transformar o composto de fórmula geral III, na presença de um solvente, com hidroxilamina e/ou um dos seus sais com ou sem adição de uma base, na oxima de fórmula geral IV

por se reduzir em seguida a oxima obtida, por meio de agentes redutores contendo borano, na presença de um ácido, na hidroxilamina de fórmula geral V

84 504 ΕΡ 0 557 787/ΡΤ 4/4 por se transformar a hidroxilamina obtida no derivado imidazolilfenólico de fórmula geral I, A. através de transformação com um cianato alcalino ou um tiocianato alcalino, ou B. através de transformação com um isocianato de trimetilsililo ou isotiocianato de trimetilsililo e separação subsequente do grupo trimetilsililo, ou C. através de transformação com um agente de acetilação e hidrólise básica selectiva subsequente do grupo 0-acetilo do composto bis-acetílico obtido, e por se transformar eventualmente, em seguida, o derivado imidazolilfenólico de fórmula geral I, por meio de um ácido, num sal.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se o transformar um composto de carbonilo de fórmula geral II, em que R significa cloro, bromo ou iodo, com um sal alcalino de 3-(1 H-imidazol-1 -il)fenol ou 4-(1H-imidazol-1-il)fenol, na presença de quantidades catalíticas de cobre e/ou de sais de cobre (I), num composto de fórmula geral III.
16. Processo de acordo com uma ou ambas as reivindicações 14 e 15, caracterizado por se utilizar, como composto de carbonilo de fórmula geral II, um composto em que R2 significa H. Usboa, 27 jul m Por GRLJNENTHAL GmbH - O AGENTE OFICIAL-

ANTÓNIO JOÃO CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. lua das Flores, 74 - 4.* 1ΒΘΟ USBOA