JPS6160683A - １，４‐ジヒドロピリジン類 - Google Patents
１，４‐ジヒドロピリジン類Info
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- JPS6160683A JPS6160683A JP60190018A JP19001885A JPS6160683A JP S6160683 A JPS6160683 A JP S6160683A JP 60190018 A JP60190018 A JP 60190018A JP 19001885 A JP19001885 A JP 19001885A JP S6160683 A JPS6160683 A JP S6160683A
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- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な１．４−ジヒドロピリジン類、それら
を製造の方法、および薬物、とくに抗血栓／抗虚血活性
を有する薬物におけるそれらの使用に関する。
を製造の方法、および薬物、とくに抗血栓／抗虚血活性
を有する薬物におけるそれらの使用に関する。
式中、
几ＩＦｉ水素またはアルギル（直鎖状もしくは分枝鎖状
）を表わし、前記アルキル社随時ハロゲン、ニドａ１シ
アノ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシヵルボニ
ルマタはカルボキシアミドで置換されていてもよぐ、 Ｒ２は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）
を表わし、 Ｒ３は水素、アルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニルまたはアリールを表
わし、前記アリニルは随時ヒドロキシアルキル、カルボ
キシル、スルホキシ、アシルオキシアルキルまた社是 −Ｃ−Ｎ−Ｒ４ Ｈ によりｉ換されていてもよく、ここで Ｒ４はアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、アリール
、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまた
は基 および を表わし、 Ｘは酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そして ｎは１〜６の値である、 の新規な１．４−ジヒドロピリジン類およびそれらの生
理学的に許容されうる塩類、例えば、塩酸塩、水素硫酸
塩、硫酸塩、水素リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、コハクｒ
Ｗｌ塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエンＰ！
塩、フマル酸塩または安息香酸塩に関する。
）を表わし、前記アルキル社随時ハロゲン、ニドａ１シ
アノ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシヵルボニ
ルマタはカルボキシアミドで置換されていてもよぐ、 Ｒ２は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）
を表わし、 Ｒ３は水素、アルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニルまたはアリールを表
わし、前記アリニルは随時ヒドロキシアルキル、カルボ
キシル、スルホキシ、アシルオキシアルキルまた社是 −Ｃ−Ｎ−Ｒ４ Ｈ によりｉ換されていてもよく、ここで Ｒ４はアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、アリール
、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまた
は基 および を表わし、 Ｘは酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そして ｎは１〜６の値である、 の新規な１．４−ジヒドロピリジン類およびそれらの生
理学的に許容されうる塩類、例えば、塩酸塩、水素硫酸
塩、硫酸塩、水素リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、コハクｒ
Ｗｌ塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエンＰ！
塩、フマル酸塩または安息香酸塩に関する。
式（１）の好ましい化合物は、式中の各記号が次の意味
を有するものおよびそれらの生理学的に許容されつる塩
類である： ［１（、ｌは水素筐たＦｉ１〜５個の炭素原子を有する
アルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表わし、前記ア
ルキル基は随時カルボ中シルマタはアルコキシカルボニ
ル（１〜４個の炭素原子を有する）で置換されていても
よく、 Ｒ＋２は水素または１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表わし、 Ｐ−ｓは水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル（１〜４個の炭素原子を有する）または
アＩＪ ＋ル（６〜１０個の炭素原子を有する）を表わ
し、前記アリールは随時ヒドロΦンアルキル、アセトキ
シアルキル、ベンゾイルオキシアルキル（各々２ｆｉａ
ｉでの炭素原子を有する）、カルボキシル、スルホキシ
または基 −Ｃ−Ｎ−Ｒ’ Ｈ で置換されていてもよく、ここで Ｒ４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状も
しくけ分枝鎖１大）、フェニル、ベンジル、ピリジル、
ピリジルメチル、フルフリルまたは を表わし、 Ｘは酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そして ｎは１〜６の値でちる。
を有するものおよびそれらの生理学的に許容されつる塩
類である： ［１（、ｌは水素筐たＦｉ１〜５個の炭素原子を有する
アルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表わし、前記ア
ルキル基は随時カルボ中シルマタはアルコキシカルボニ
ル（１〜４個の炭素原子を有する）で置換されていても
よく、 Ｒ＋２は水素または１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表わし、 Ｐ−ｓは水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル（１〜４個の炭素原子を有する）または
アＩＪ ＋ル（６〜１０個の炭素原子を有する）を表わ
し、前記アリールは随時ヒドロΦンアルキル、アセトキ
シアルキル、ベンゾイルオキシアルキル（各々２ｆｉａ
ｉでの炭素原子を有する）、カルボキシル、スルホキシ
または基 −Ｃ−Ｎ−Ｒ’ Ｈ で置換されていてもよく、ここで Ｒ４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状も
しくけ分枝鎖１大）、フェニル、ベンジル、ピリジル、
ピリジルメチル、フルフリルまたは を表わし、 Ｘは酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そして ｎは１〜６の値でちる。
一般式（１）のとくに好ましい化合物は、式中各バ己号
が次の意味を有するものおよびそれらの生理学的に許容
されつる塩類である： 几１は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表わし、 Ｒ２は１〜５個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状も
しくは分枝鎖状）を表わし、Ｒ３は水素、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、
カルボキシル、アルコキシカルボニル（１〜４個の炭素
原子を有する）またはアリール（６〜１０個の炭素原子
を有する）を表わし、前記アリールは随時ヒドロキシメ
チル、アセトキシメチル、カルボキシル、スルホキシま
たは基 −Ｃ−Ｎ−Ｒ４ Ｈ で置換されていてもよく、ここで Ｒ４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状も
しくは分枝鎖状）、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピ
リジルメチル、フルフリルまたは基 を表わし、 Ｘは酸素またはＮＨを表わし、そして ｎは１〜６の値でちる。
が次の意味を有するものおよびそれらの生理学的に許容
されつる塩類である： 几１は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表わし、 Ｒ２は１〜５個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状も
しくは分枝鎖状）を表わし、Ｒ３は水素、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、
カルボキシル、アルコキシカルボニル（１〜４個の炭素
原子を有する）またはアリール（６〜１０個の炭素原子
を有する）を表わし、前記アリールは随時ヒドロキシメ
チル、アセトキシメチル、カルボキシル、スルホキシま
たは基 −Ｃ−Ｎ−Ｒ４ Ｈ で置換されていてもよく、ここで Ｒ４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状も
しくは分枝鎖状）、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピ
リジルメチル、フルフリルまたは基 を表わし、 Ｘは酸素またはＮＨを表わし、そして ｎは１〜６の値でちる。
（人）Ｂｓが基−Ｃ−Ｎ−ｒ（４で置換されたアリ−Ｈ
ル基を表わしてはならない一般式（１）の本発明による
化合物は、一般式（［） 式中・ Ｒ１、Ｘおよびｎは上記の意味を有する、のケト化合物
を一般式（１） ％式％（１） 式中、 Ｒ３は上記の意味を有するが、基 −Ｃ−Ｎ−Ｒ４で置換されたアリール基を表Ｈ わしてはならない、 のアルデヒドおよび一般式（［Ｖ） Ｒ１−ＮＨ，（ｎ’） 式中、 Ｒ１は上記の意味を有する、 のアミンと不活性有機溶媒の存在下に５２．応させ、そ
して、必要に応じて、生成物をそれらの生理学的に許容
されうる塩頌に転化する方法によシ得ることができる。
化合物は、一般式（［） 式中・ Ｒ１、Ｘおよびｎは上記の意味を有する、のケト化合物
を一般式（１） ％式％（１） 式中、 Ｒ３は上記の意味を有するが、基 −Ｃ−Ｎ−Ｒ４で置換されたアリール基を表Ｈ わしてはならない、 のアルデヒドおよび一般式（［Ｖ） Ｒ１−ＮＨ，（ｎ’） 式中、 Ｒ１は上記の意味を有する、 のアミンと不活性有機溶媒の存在下に５２．応させ、そ
して、必要に応じて、生成物をそれらの生理学的に許容
されうる塩頌に転化する方法によシ得ることができる。
３−（ピリド−３−イル）−プロピルアセトアセテート
、４−ホルミルベンゼンスルホン酸およびアンモニアを
出発物質として使用すると、この反応の道筋は次の反応
式で表わすことができる：本発明による方法を実施する
とき、ケト化合物（［）対アルデヒド（１）のモル比は
１０：１〜０．１：１、好ましくは２：１〜０．５＋１
である。使用するアミン（ＩＹ）は有利には過剰量で添
加される（アルデヒドの１モルに関して約１〜３モルの
云）。
、４−ホルミルベンゼンスルホン酸およびアンモニアを
出発物質として使用すると、この反応の道筋は次の反応
式で表わすことができる：本発明による方法を実施する
とき、ケト化合物（［）対アルデヒド（１）のモル比は
１０：１〜０．１：１、好ましくは２：１〜０．５＋１
である。使用するアミン（ＩＹ）は有利には過剰量で添
加される（アルデヒドの１モルに関して約１〜３モルの
云）。
適当な溶媒は水および不活性有機溶媒でおる。
これらは好ましくはアルコール、例えば、メタノール、
エタノール、プロパツールまたはインプロパノール、エ
ーテル、例工ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン、氷酢酸、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジンおよ
びへΦサメチルリン酸トリアミドを包含する。
エタノール、プロパツールまたはインプロパノール、エ
ーテル、例工ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン、氷酢酸、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジンおよ
びへΦサメチルリン酸トリアミドを包含する。
反応温度は比較的広す範囲内で変化することができる。
一般に１反応は１０〜２００℃、とくに２０〜１５０℃
において実施される。
において実施される。
この反応は大気圧において実施できるが、また加圧下に
おいて実施できる。一般に、大気圧にお込て実施される
。
おいて実施できる。一般に、大気圧にお込て実施される
。
（Ｂ） 几’ 、Ｒ１、Ｘおよびｎか上記の意味を有
するが、 几１が基−Ｃ−Ｎ−几４により置換されたアリＨ −ルを表わし、ここで Ｒ４が上記の意味を有する 一般式（１）の本発明による化合物は、次のようにして
製造することができる。
するが、 几１が基−Ｃ−Ｎ−几４により置換されたアリＨ −ルを表わし、ここで Ｒ４が上記の意味を有する 一般式（１）の本発明による化合物は、次のようにして
製造することができる。
Ｒ１、Ｒ１、Ｘおよびｎが上記の意味を有する金物を、
まず、一般式間 式中、 Ｒ１、Ｒ” 、Ｘおよびｎは上記の意味を有し、そして Ａはカルボン酸の活性化についてペプチド化学において
慣用されているような電子吸引性基を表わす、 の活性化されたカルボン酸誘導体に転化し、次いでこれ
らを一般式（Ｖ７） Ｈ，Ｎ−Ｒ，４（Ｍｌ） 式中、 Ｒ４は上記の意味を有する、 のアミンと不活性有機溶媒の存在下に反応させる。
まず、一般式間 式中、 Ｒ１、Ｒ” 、Ｘおよびｎは上記の意味を有し、そして Ａはカルボン酸の活性化についてペプチド化学において
慣用されているような電子吸引性基を表わす、 の活性化されたカルボン酸誘導体に転化し、次いでこれ
らを一般式（Ｖ７） Ｈ，Ｎ−Ｒ，４（Ｍｌ） 式中、 Ｒ４は上記の意味を有する、 のアミンと不活性有機溶媒の存在下に反応させる。
必要に応じて、それらをそれらの生理学的に許容されう
る塩類に配化する。
る塩類に配化する。
ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（４−カ
ルボキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−ピリジンー３．５−ジカルボキシレートおよびベ
ンジルアミンを出発物質として使用すると、この反応の
道筋は次の反応式で本発明による方法を実施するとき、
アミン（ｖｌ）対活性カルボン酸誘導体（Ｖ）のモル比
は１０：１〜０．１：１の範囲内で変化させることがで
きろ。好ましくは、この方法Ｆｉ２：１〜０．５：］の
範囲において実施する。
ルボキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−ピリジンー３．５−ジカルボキシレートおよびベ
ンジルアミンを出発物質として使用すると、この反応の
道筋は次の反応式で本発明による方法を実施するとき、
アミン（ｖｌ）対活性カルボン酸誘導体（Ｖ）のモル比
は１０：１〜０．１：１の範囲内で変化させることがで
きろ。好ましくは、この方法Ｆｉ２：１〜０．５：］の
範囲において実施する。
この反応は慣用の廖基、例えば、トリエチルアミン、エ
チルジインプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピ
リジン、４−ジエチルアミノピリジンまたはＮ、Ｎ−ジ
メチルアニリンの存在下しζ実施することかで専る。
チルジインプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピ
リジン、４−ジエチルアミノピリジンまたはＮ、Ｎ−ジ
メチルアニリンの存在下しζ実施することかで専る。
適当な溶媒は！９用の不活性有機溶媒である。これらは
好ま」７くはＩＪｆｉ化炭化水紫、ぐ・！１えげ、ジク
ロロメタン、トリクロロメタンまたは１．２−ジクロロ
エタン、エーテル、ｆｉＩ、ｊ ！イ、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン号たは１．２−ジ
メトキシエタン、芳香族炭化水素、倒えば、ベンゼンオ
たはトルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリ
ジン、酢酸エチルおよびアセトンを包含する。
好ま」７くはＩＪｆｉ化炭化水紫、ぐ・！１えげ、ジク
ロロメタン、トリクロロメタンまたは１．２−ジクロロ
エタン、エーテル、ｆｉＩ、ｊ ！イ、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン号たは１．２−ジ
メトキシエタン、芳香族炭化水素、倒えば、ベンゼンオ
たはトルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリ
ジン、酢酸エチルおよびアセトンを包含する。
反応温度は、一般に、−７０℃〜＋６０℃、好ましくは
一６０℃〜＋２０℃でおることができる。
一６０℃〜＋２０℃でおることができる。
この反応は大気圧において実施できるが、また過圧下に
も実施できる。一般Ｋ、この反応は大気圧において実施
される。
も実施できる。一般Ｋ、この反応は大気圧において実施
される。
式（ＩＩ）のケト化合物のあるものは既知であるか、あ
るいはそれ自体既知の方法により製造することができる
〔フウベンーベイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ ）、メ
トーデン・デル・オルガニッシエン・ヘミイ（Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍ
ｉｅ）、ｖｏ１４１１／４、（１９６８）、２３０ペー
ジ以降（おけるディ・ポル−ｒｙ （Ｄ、 Ｂｏｒｒｍ
ａｎｎ）、「ジケテンとアルコール、フェノールおよび
メルカプタンとの反応（Ｕｍｓｅｔｚｕｎｇｅｎ ｖｏ
ｎ Ｄｉｋｅｔｅｎｍｉｔ ＡＩｋｏｈｏ１６ｎ％Ｐ
ｈ６ｎｏ１６ｎ ｕｎｄ Ｍ６ｒｃａ−ｐｔａｎｅ口
）」参照〕。
るいはそれ自体既知の方法により製造することができる
〔フウベンーベイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ ）、メ
トーデン・デル・オルガニッシエン・ヘミイ（Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍ
ｉｅ）、ｖｏ１４１１／４、（１９６８）、２３０ペー
ジ以降（おけるディ・ポル−ｒｙ （Ｄ、 Ｂｏｒｒｍ
ａｎｎ）、「ジケテンとアルコール、フェノールおよび
メルカプタンとの反応（Ｕｍｓｅｔｚｕｎｇｅｎ ｖｏ
ｎ Ｄｉｋｅｔｅｎｍｉｔ ＡＩｋｏｈｏ１６ｎ％Ｐ
ｈ６ｎｏ１６ｎ ｕｎｄ Ｍ６ｒｃａ−ｐｔａｎｅ口
）」参照〕。
式（組のアルデヒドのあるものは、既知であるか、ある
いけ既知の方法によシ説明するように製造することがで
きる。
いけ既知の方法によシ説明するように製造することがで
きる。
一般式（ＩＶ）および（Ｖｌ）のアミンは既知である。
一般式（Ｖ）の化合物は一基人の意味に依存して一次の
物質の部類に属し、セして暁知の方法により製造するこ
とができる〔７ウベンーベイル（）ｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
Ｙ ｌ ）、〆トーデン、デル、オルガニツシエン・ヘ
ミイ（Ｍｅｔｈｏｄ６ｎ ｄｅｒ ｏｒｇａ−ｎｉｓｃ
ｈ６ｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、ｖｏｌ、’（Ｖ／２．１９７
４参照〕：エトキシカルボニル−メチルおよびジェトキ
シカルボニル−メチルエステル、２−オキンブロビルエ
ステル、２−ジエチルアミノエチルエステル、ブロモメ
チルエステル、シアンメチルエステル、アミノカルボニ
ル−メチルエステル、プロパルギルエステル、クリコレ
ート、リホシルエステル、フェニルエステル、ニトロフ
ェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、シフ０ロ
ニトロフエニルエステル、トリクロロフェニルエステル
、ペンタクロロフェニルエステル、４−メチルスルホニ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
４−シアノフェニルエステル、キノルー８−イルエステ
ル、１−エトキンカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロ−キノリル、エステル、ピリド−３−イルエス
テル、２−ヒドロキンフェニルエステル、４−ニトロー
クアイアンルエステル、４−ジメチルアミノフェニルエ
ステル、４−アミノズルホニルフェニルエステル、４−
（アセチルアミノ−スルホニル）−フェニルエステル、
４−７’ロピオニルフエニルエステル、ビニルエステル
、１−メチル−２−アセチルビニルエステル、２．２−
ジフェニルビニルエステル、２−シアノ−２−フェニル
ビニルエステル、メトキシ−メチルエステル、テトラヒ
トσピラン−２−（ルエステル、１−メトキシ−ビニル
エステル、１−エトキシ−ビニルエステル、ジメチルア
ミノビニルエステル、Ｎ、Ｎ’ −ジシクロへキシルラ
クタムエステル、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−シｌチルア
ミノプロピル）−ラクタムエステル、２−ヒドロキシピ
リジルエステル、Ｏ−アシル−Ｎ。
物質の部類に属し、セして暁知の方法により製造するこ
とができる〔７ウベンーベイル（）ｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
Ｙ ｌ ）、〆トーデン、デル、オルガニツシエン・ヘ
ミイ（Ｍｅｔｈｏｄ６ｎ ｄｅｒ ｏｒｇａ−ｎｉｓｃ
ｈ６ｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、ｖｏｌ、’（Ｖ／２．１９７
４参照〕：エトキシカルボニル−メチルおよびジェトキ
シカルボニル−メチルエステル、２−オキンブロビルエ
ステル、２−ジエチルアミノエチルエステル、ブロモメ
チルエステル、シアンメチルエステル、アミノカルボニ
ル−メチルエステル、プロパルギルエステル、クリコレ
ート、リホシルエステル、フェニルエステル、ニトロフ
ェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、シフ０ロ
ニトロフエニルエステル、トリクロロフェニルエステル
、ペンタクロロフェニルエステル、４−メチルスルホニ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
４−シアノフェニルエステル、キノルー８−イルエステ
ル、１−エトキンカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロ−キノリル、エステル、ピリド−３−イルエス
テル、２−ヒドロキンフェニルエステル、４−ニトロー
クアイアンルエステル、４−ジメチルアミノフェニルエ
ステル、４−アミノズルホニルフェニルエステル、４−
（アセチルアミノ−スルホニル）−フェニルエステル、
４−７’ロピオニルフエニルエステル、ビニルエステル
、１−メチル−２−アセチルビニルエステル、２．２−
ジフェニルビニルエステル、２−シアノ−２−フェニル
ビニルエステル、メトキシ−メチルエステル、テトラヒ
トσピラン−２−（ルエステル、１−メトキシ−ビニル
エステル、１−エトキシ−ビニルエステル、ジメチルア
ミノビニルエステル、Ｎ、Ｎ’ −ジシクロへキシルラ
クタムエステル、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−シｌチルア
ミノプロピル）−ラクタムエステル、２−ヒドロキシピ
リジルエステル、Ｏ−アシル−Ｎ。
Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、０−アシル−Ｎ、Ｎ
−ジメチルヒドロキシルアミン、Ｏ−アシル−Ｎ、Ｎ−
ジベンジル−ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキ７−ピ
ベリジンエステル、０−アシ、ルーＮ−インプロピリデ
ン−ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキンベンズアミド
エステル、Ｎ−ヒドロキンベンズアミドエステル、１，
２−ジヒドロ−ピリドン−１−イルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシ−スクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−グ
ルタルアミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミド
エステル、Ｎ−ヒドロキシ−キノリン酸イミドエステル
、０−メチル−炭酸無水物、〇−ベンジルー炭酸無水物
、０−フェニル−炭酸無水物、２− ” ＋ル酪ｉ９Ｎ
水５’Ｌ ２．２−ジメチル−プロピオン酸無水物、
ジフェニル酢酸無水物、安息香酸無水物、４−メトキシ
安息香酸無水物、０゜０−ジベンジルリン酸無水物、０
．０−ジ（４−二トロベンジル）−リン酸ｍ水物、メタ
ンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、４−
メチルベンゼンスルホン酸無水物、４ 舅椋ロベンゼン
スルホン酸無水物、４−メトキ７ベンゼンスル＊７ｒＲ
無水物、）リフルオロメチルスルホン酸無水物、ノナフ
ルオロブチルスルホン酸無水物、フェニルチオエステル
、４−ニトロフェニルチオエステル、フェニルセレノエ
ステル、カルボン酸アジド、カルボン酸イミダゾリド、
カルボン酸１゜２．４−）リアゾリド、カルボン酸１，
２．４−上記の製造法は単なる例示であり、そして化合
物（Ｔ）の製造はこの方法に限定されず、変法を本発明
による化合物（Ｉ）の製造に普通に用いることができる
。
−ジメチルヒドロキシルアミン、Ｏ−アシル−Ｎ、Ｎ−
ジベンジル−ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキ７−ピ
ベリジンエステル、０−アシ、ルーＮ−インプロピリデ
ン−ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキンベンズアミド
エステル、Ｎ−ヒドロキンベンズアミドエステル、１，
２−ジヒドロ−ピリドン−１−イルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシ−スクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−グ
ルタルアミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミド
エステル、Ｎ−ヒドロキシ−キノリン酸イミドエステル
、０−メチル−炭酸無水物、〇−ベンジルー炭酸無水物
、０−フェニル−炭酸無水物、２− ” ＋ル酪ｉ９Ｎ
水５’Ｌ ２．２−ジメチル−プロピオン酸無水物、
ジフェニル酢酸無水物、安息香酸無水物、４−メトキシ
安息香酸無水物、０゜０−ジベンジルリン酸無水物、０
．０−ジ（４−二トロベンジル）−リン酸ｍ水物、メタ
ンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、４−
メチルベンゼンスルホン酸無水物、４ 舅椋ロベンゼン
スルホン酸無水物、４−メトキ７ベンゼンスル＊７ｒＲ
無水物、）リフルオロメチルスルホン酸無水物、ノナフ
ルオロブチルスルホン酸無水物、フェニルチオエステル
、４−ニトロフェニルチオエステル、フェニルセレノエ
ステル、カルボン酸アジド、カルボン酸イミダゾリド、
カルボン酸１゜２．４−）リアゾリド、カルボン酸１，
２．４−上記の製造法は単なる例示であり、そして化合
物（Ｔ）の製造はこの方法に限定されず、変法を本発明
による化合物（Ｉ）の製造に普通に用いることができる
。
さらに１本発明は、アラキドン酸（ａｒａｃｈｉ−ｄｏ
ｎｉｃ ａｃｉｄ）代謝に関連する酵素反応の阻害剤／
刺激剤としての、式（１）の本発明による物質の使用に
関する。この型の物質は、気道の疾患、例えば、気腫、
ショック肺（ｓｈｏｃｋ ｌｕｎｇ）、肺動脈の高血圧
、水腫、血栓症および血栓塞栓症、虚血（末梢、冠およ
び脳の血流の乱れ）、心臓および脳の梗塞、心臓不整脈
、狭心性アンギナ、高血圧および動脈硬化の予防および
処置に適する。本発明による物質は、トロンボキサン（
ｔｂｒｏｍｂｏ−ｘａｎｅ） の合成の優先的阻害剤
であると同時にプロスタサイクリン（ｐｒｏｓｔａｃｙ
ｃｌｉｎ） の合成を刺激する。
ｎｉｃ ａｃｉｄ）代謝に関連する酵素反応の阻害剤／
刺激剤としての、式（１）の本発明による物質の使用に
関する。この型の物質は、気道の疾患、例えば、気腫、
ショック肺（ｓｈｏｃｋ ｌｕｎｇ）、肺動脈の高血圧
、水腫、血栓症および血栓塞栓症、虚血（末梢、冠およ
び脳の血流の乱れ）、心臓および脳の梗塞、心臓不整脈
、狭心性アンギナ、高血圧および動脈硬化の予防および
処置に適する。本発明による物質は、トロンボキサン（
ｔｂｒｏｍｂｏ−ｘａｎｅ） の合成の優先的阻害剤
であると同時にプロスタサイクリン（ｐｒｏｓｔａｃｙ
ｃｌｉｎ） の合成を刺激する。
新規な活性化合物は、暁知の方法で慣用の配合物（例え
ば、錠剤、カプセル剤、糖剤、ピル、粒剤、クリーム、
生薬、乳剤、懸濁剤ふ・よび注入および注射の溶液）に
、無毒の製薬学的に適当な賦形剤を用いて転化すること
ができる。
ば、錠剤、カプセル剤、糖剤、ピル、粒剤、クリーム、
生薬、乳剤、懸濁剤ふ・よび注入および注射の溶液）に
、無毒の製薬学的に適当な賦形剤を用いて転化すること
ができる。
約０．１〜１０重ｉ％の活性化合物を含有する配合物、
好ましくけ水溶液はとくに適当アある。ｐｉ−Ｉ値が６
〜８の水溶液はとくに好ましい。
好ましくけ水溶液はとくに適当アある。ｐｉ−Ｉ値が６
〜８の水溶液はとくに好ましい。
配合物は、常法により、例えば、活性化合物を溶媒およ
び／または賦形剤で、必要に応じて乳化剤および／″ま
たけ分散剤を使用して、＠没することによって調製され
、そして、例えば、希釈剤として水を使用するとき、有
機溶媒を補助溶媒として任意に使用することができる。
び／または賦形剤で、必要に応じて乳化剤および／″ま
たけ分散剤を使用して、＠没することによって調製され
、そして、例えば、希釈剤として水を使用するとき、有
機溶媒を補助溶媒として任意に使用することができる。
述べることができる補助物質の例は、次の通りでらる：
水、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン（例、石油留
分）、植物油（例、落花生油／ゴマ油）、アルコール（
例、エチルアルコールオヨびグリセロール）およびグリ
コール（例、グロビレングリコールおよヒポリエチレン
グリコール）、固体の賦形剤、例えば、天然岩石粉末（
例、カオリン、アルミナ、タルクなど）、合成岩石粉末
（例、高度に分散したシリカおよびシリケート）および
糖（例、スクロース、ラクトースおよびグルコース）、
乳化剤（例、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、アルキルス
ルホネートおよびアリールスルホネート）、分散剤（例
、リグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、でんぷん
およびポリビニルピロリドン）および潤滑剤（例、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラ
ウリル硫酸塩）。
水、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン（例、石油留
分）、植物油（例、落花生油／ゴマ油）、アルコール（
例、エチルアルコールオヨびグリセロール）およびグリ
コール（例、グロビレングリコールおよヒポリエチレン
グリコール）、固体の賦形剤、例えば、天然岩石粉末（
例、カオリン、アルミナ、タルクなど）、合成岩石粉末
（例、高度に分散したシリカおよびシリケート）および
糖（例、スクロース、ラクトースおよびグルコース）、
乳化剤（例、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、アルキルス
ルホネートおよびアリールスルホネート）、分散剤（例
、リグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、でんぷん
およびポリビニルピロリドン）および潤滑剤（例、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラ
ウリル硫酸塩）。
投与は、常法において、局所的、経口的または非経口的
に要求に応じて実施される。
に要求に応じて実施される。
投与ｔは一般に０．０５〜１００ダ／ゆ体重、と＜Ｋｏ
、１〜５０＋９／に９体重の範囲である。
、１〜５０＋９／に９体重の範囲である。
アラ中トン酸からのプロスタグランジンの合成を完全に
阻害するインドメタシンと対照的に、本発明に従って使
用される活性化合物は、プロスタサイクリンの生成に重
要な酵素（ＰＧＩ、）の代謝およびトロンボキサンの代
謝に非常ｔＣ−Ｐｉ特異的に干渉し、こうしてトロンボ
キサンの有害な脈管収縮および不整脈増大作用を減少享
せるばかりでなく、かつまたＰＣ）Ｉ、 の脈管拡張
作用をＰＧＩ。
阻害するインドメタシンと対照的に、本発明に従って使
用される活性化合物は、プロスタサイクリンの生成に重
要な酵素（ＰＧＩ、）の代謝およびトロンボキサンの代
謝に非常ｔＣ−Ｐｉ特異的に干渉し、こうしてトロンボ
キサンの有害な脈管収縮および不整脈増大作用を減少享
せるばかりでなく、かつまたＰＣ）Ｉ、 の脈管拡張
作用をＰＧＩ。
の生成の刺激により増加する。
本発明に従い製造される化合物の生物学的作用は、次の
実験により立証された： ７．／ １、コー゛ン 人間の血小板中の７ラキドン酸の代謝を、トリチウム標
識アラキドン酸の助けにより研究した。
実験により立証された： ７．／ １、コー゛ン 人間の血小板中の７ラキドン酸の代謝を、トリチウム標
識アラキドン酸の助けにより研究した。
血小板は、ＴＸＡ、およびＨＨＴへのシクロオキシデナ
ーゼの道筋、および１２〜ＨＥＴＥへのりポデナーゼの
道筋を経てアラキドン酸を代謝し、そしてこれらは薄層
クロマトグラフィーにより分離することがでさる〔バイ
レイ・ノエイ・エム（Ｂａｉｌｅｙ、 Ｊ 、Ｍ、）ら
、プロスタグランジン（Ｐ ｒｏｓＬＢｌａｎｌｉｎｓ
） １３．４７９−４９２（１９７７）参照〕。
ーゼの道筋、および１２〜ＨＥＴＥへのりポデナーゼの
道筋を経てアラキドン酸を代謝し、そしてこれらは薄層
クロマトグラフィーにより分離することがでさる〔バイ
レイ・ノエイ・エム（Ｂａｉｌｅｙ、 Ｊ 、Ｍ、）ら
、プロスタグランジン（Ｐ ｒｏｓＬＢｌａｎｌｉｎｓ
） １３．４７９−４９２（１９７７）参照〕。
個々の酸素反応のｔｉｌｌ書剤は、特徴ある方法でクロ
マトグツ７の分布パターンを変更する。
マトグツ７の分布パターンを変更する。
１４日問薬物を摂取しながったｅｒＪＡな患者がらの洗
浄した人間の血小板を、試験物質とともに３７°Ｃにお
いて２分間インキエベーシランし、３Ｈ−アラキドン酸
とともに３７℃においてさらに１０分間インキエベーシ
ッンした。ｊ）温液を酸性化し、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチルを窒素雰ｌ７ＩｌＺ中で＃、発させ、残留
物を／タ／−ル／トリクａａ７タン（１：１）中に取り
、ぞしてこの溶液をＴＬＣプラスチックフィルムへ適用
した１分離は、移動相としして、トリクロａ）タン／メ
タ／−ル／氷酢酸／水混合物（８０：８ ：１ ：０．
８ ）を用いて実施した。放射能の分布はラノオスキャ
ナー（ｒｎｄ−ｉｏｓｃａｎｎｅｒ）より測定した。
浄した人間の血小板を、試験物質とともに３７°Ｃにお
いて２分間インキエベーシランし、３Ｈ−アラキドン酸
とともに３７℃においてさらに１０分間インキエベーシ
ッンした。ｊ）温液を酸性化し、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチルを窒素雰ｌ７ＩｌＺ中で＃、発させ、残留
物を／タ／−ル／トリクａａ７タン（１：１）中に取り
、ぞしてこの溶液をＴＬＣプラスチックフィルムへ適用
した１分離は、移動相としして、トリクロａ）タン／メ
タ／−ル／氷酢酸／水混合物（８０：８ ：１ ：０．
８ ）を用いて実施した。放射能の分布はラノオスキャ
ナー（ｒｎｄ−ｉｏｓｃａｎｎｅｒ）より測定した。
■、 ロスタサイクリンの刺゛
本発明に従い使用する１、４−ジヒドロビリノン類は、
ＰＧＩｔの合成をよたｆ１激する。脈管収縮作用を有し
かっ血小板の凝集を開始させるトロンボキサンと対照的
にＰＧＴ≧は脈Ｉｉ？拡張作用を有しかつ血小板の凝集
を阻害する。
ＰＧＩｔの合成をよたｆ１激する。脈管収縮作用を有し
かっ血小板の凝集を開始させるトロンボキサンと対照的
にＰＧＴ≧は脈Ｉｉ？拡張作用を有しかつ血小板の凝集
を阻害する。
主車ま工」１Ｌ１１１
ＰＣｌ、の生成は全血中においてフラーデンにより誘導
されうる。血小板中に生成したエンドペルオキシドは、
白血球のりポオキシデナーゼにより、多分ＰＧＩ２に転
化される。Ｐ（Ｉ、転化の安定な最終生成物、６−ケ）
−ＰＧＦ、αは、放射え９免疫学的に決定される。
されうる。血小板中に生成したエンドペルオキシドは、
白血球のりポオキシデナーゼにより、多分ＰＧＩ２に転
化される。Ｐ（Ｉ、転化の安定な最終生成物、６−ケ）
−ＰＧＦ、αは、放射え９免疫学的に決定される。
■・１弘１ユ【灸
血小板および血小板の接着−およＶ凝集する能力は、と
くに脈ＶＩ系の動脈細流における。血栓の生成における
１１１ Ｗ を病原因子である０片＜べさことには、本
発明による化合物はこの試験にも有効であった。この事
実は他の性質と関連して本発明による物質をとくに有効
なものとするように思われる。
くに脈ＶＩ系の動脈細流における。血栓の生成における
１１１ Ｗ を病原因子である０片＜べさことには、本
発明による化合物はこの試験にも有効であった。この事
実は他の性質と関連して本発明による物質をとくに有効
なものとするように思われる。
生体外の試験において、両者の性のＵ康な被検者からの
血液を使用した。抗凝固剤として、３゜８％強度のクエ
ン酸ナトリウム水溶液の１部を血液の９部と混合した。
血液を使用した。抗凝固剤として、３゜８％強度のクエ
ン酸ナトリウム水溶液の１部を血液の９部と混合した。
遠心により、血小板に富んタフエン酸化ｍ奨（Ｐ ＲＰ
）（ニルデンス／べ？−（Ｊ ｕｒｇｅｎｓ／ Ｂ
ｅｌｌｅｒ）ｒ血１α凝固分析の臨床的方法（Ｋ ｌ１
ｎｉＩ３ｃｂ Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｂ ｌｕｔ
ｇｅｒｉｎｎｕｎｇｓ ａｎｏ−Ｉｙ３ｃ）Ｊ：シュッ
ッツ〃ルト（Ｓ ＬｕＬＬｇａｒＬ）、チェノ・７エル
フーグ（ＴＩ＋ｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）１９５９参照
〕をこの血液から得る。
）（ニルデンス／べ？−（Ｊ ｕｒｇｅｎｓ／ Ｂ
ｅｌｌｅｒ）ｒ血１α凝固分析の臨床的方法（Ｋ ｌ１
ｎｉＩ３ｃｂ Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｂ ｌｕｔ
ｇｅｒｉｎｎｕｎｇｓ ａｎｏ−Ｉｙ３ｃ）Ｊ：シュッ
ッツ〃ルト（Ｓ ＬｕＬＬｇａｒＬ）、チェノ・７エル
フーグ（ＴＩ＋ｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）１９５９参照
〕をこの血液から得る。
これらの研究のために、０．８曽ｊのＰＲＰおよび０
、１ ｓｊｌの活性化合物溶液を３７℃においで水浴中
で予備インキュベーションした。その後、血小板の凝集
を濁り測定法〔ボーン・ビー・ヴイ・アール（Ｂｏｒｎ
Ｂ、Ｖ、Ｒ，）、ノヤーナ／Ｉ、 ・オブ・フイジオロ
ノー（Ｊ−Ｐｌ＋ｙｓｉｏ１）（Ｃｏｎｄｏｎ）、１６
２．６７（１９６２）参照）により３７℃において凝集
＃ （ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）において測定した〔
七うビューティシエφベリヒテ（Ｔｈｅｒｎｌ＋ｅｎｔ
ｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｃ）支？、８Ｏ−８６（１
９７５）参照〕、この目的に、０．１曽ｊのフラーデン
、凝集■始剤を予備インキュベーションした試料に加え
た。
、１ ｓｊｌの活性化合物溶液を３７℃においで水浴中
で予備インキュベーションした。その後、血小板の凝集
を濁り測定法〔ボーン・ビー・ヴイ・アール（Ｂｏｒｎ
Ｂ、Ｖ、Ｒ，）、ノヤーナ／Ｉ、 ・オブ・フイジオロ
ノー（Ｊ−Ｐｌ＋ｙｓｉｏ１）（Ｃｏｎｄｏｎ）、１６
２．６７（１９６２）参照）により３７℃において凝集
＃ （ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）において測定した〔
七うビューティシエφベリヒテ（Ｔｈｅｒｎｌ＋ｅｎｔ
ｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｃ）支？、８Ｏ−８６（１
９７５）参照〕、この目的に、０．１曽ｊのフラーデン
、凝集■始剤を予備インキュベーションした試料に加え
た。
ＰＲＰの試料中の光学濃度の変化を６分ＩＩＩ目こわな
って記録し、そして偏差を６分後に決定した。
って記録し、そして偏差を６分後に決定した。
これから、対照と比較した阻害百分率を計算する。
最小有効濃度の範囲を、限！／ｌＬ濃度として逐べる６
１ ０．３−０．１ ２ １ −０．３ ４ １ −０．３ ８ ０、１−０．００３９
０．３−０．１１０
１ −０．３１１ １
−０．３４ ０．３−０．１ 約５０ ５ ０．３−０．１ １００９
１ −０．１ １０ ０．１−０．０３ 約５０１１
０．１−０．０３ 約１００翌−ｊＬＪＬ 艮１涯１ シー３・（ピリド−３−イル）−プロピル１．４−ノヒ
ドロー４−（４・ヒドロキシメチル−フェニル）−２，
６−シメチルビリジンー３．５−ノカルボキシレートａ
） ４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド２００ｇ
（１，４４モル）のテレ７タルジアルデヒドを２ｙＯ０
０＋ａ７のメタノール中にｒＡ濁させ、そして２３．５
ｇ（０，６２モル）のホウ水素化すｌ・リウムを水冷り
ながら、加える。この混合物が室温に加熱された後、そ
れを減圧蒸発させてその体積を４分の１にし、ジクロメ
タンで３回抽出する。
１ ０．３−０．１ ２ １ −０．３ ４ １ −０．３ ８ ０、１−０．００３９
０．３−０．１１０
１ −０．３１１ １
−０．３４ ０．３−０．１ 約５０ ５ ０．３−０．１ １００９
１ −０．１ １０ ０．１−０．０３ 約５０１１
０．１−０．０３ 約１００翌−ｊＬＪＬ 艮１涯１ シー３・（ピリド−３−イル）−プロピル１．４−ノヒ
ドロー４−（４・ヒドロキシメチル−フェニル）−２，
６−シメチルビリジンー３．５−ノカルボキシレートａ
） ４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド２００ｇ
（１，４４モル）のテレ７タルジアルデヒドを２ｙＯ０
０＋ａ７のメタノール中にｒＡ濁させ、そして２３．５
ｇ（０，６２モル）のホウ水素化すｌ・リウムを水冷り
ながら、加える。この混合物が室温に加熱された後、そ
れを減圧蒸発させてその体積を４分の１にし、ジクロメ
タンで３回抽出する。
この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥しかつノクロロメタン
をストリ°ツピングすると、４−ヒドロキシメチルペン
シルアルコールがエーテルから結晶化する。炉液を蒸発
した後、０１．７１＋の結品貿生成物が得られた。
をストリ°ツピングすると、４−ヒドロキシメチルペン
シルアルコールがエーテルから結晶化する。炉液を蒸発
した後、０１．７１＋の結品貿生成物が得られた。
収量：Ｇ１，７ビ（理論値の３４．５％）融点：４８℃
。
。
ｂ） シー３−（ピリド−３−イル）−ブａビル１，４
−ジヒドロ・４−（４−ヒドロキシロチメフェニル）・
２゜６−ノメチルビリノンー３．５−ジカルボキシレー
ト２０ａｉ’のインプロパツール中の５ｇの３−（ピリ
ド−３−イル）−プロピルアセトアセテートを、０゜８
５ｅａｉの２５％強度の７ンモニア水溶液および１．５
４．の４−ヒドロキシメチルベンズシルデヒドを４８時
ｆＩＩ還流加熱する０反応溶液を蒸発させた後、生成物
はエーテルから結品化し、これを酢酸エチルから再結晶
化させる。
−ジヒドロ・４−（４−ヒドロキシロチメフェニル）・
２゜６−ノメチルビリノンー３．５−ジカルボキシレー
ト２０ａｉ’のインプロパツール中の５ｇの３−（ピリ
ド−３−イル）−プロピルアセトアセテートを、０゜８
５ｅａｉの２５％強度の７ンモニア水溶液および１．５
４．の４−ヒドロキシメチルベンズシルデヒドを４８時
ｆＩＩ還流加熱する０反応溶液を蒸発させた後、生成物
はエーテルから結品化し、これを酢酸エチルから再結晶
化させる。
収ｆｉ：０．７ｇ（理論値の１２％）
融点：９５〜１００ °Ｃ
反駁１Ｌ
ノー３−（ピリド−３−イル）−プａピル４−（４−７
七トキシメチルフエニル）−１，４−シヒＦｏ−２．６
−ｙメチルピリノン−３，５−ジカルボキシレートａ）
４−７セトキシノチルベンズアルデヒド５４．２ｇ
の４−ヒドロキシメナルベンズアルデヒドを、４０８の
トリエチルアミンと一緒に、３５０ｍＡのジクロロメタ
ン中に溶かす、３１．２ｇの塩化７セチルを０〜５℃に
おいて滴下した後、反応混合物を一夜室温おいて放置す
る。その後、沈澱した塩化Ｆリエチルアンモニウムを吸
引ｔＰｉ３し、ｔＦ’液を飽和ｍ炭酸塩溶液で３回抽出
する。それを硫酸ナトリウム″ｃｈ乾燥した後、残留物
を高真空下に蒸留する。４７．９ｇの無色固体がこのよ
うにして得られる。
七トキシメチルフエニル）−１，４−シヒＦｏ−２．６
−ｙメチルピリノン−３，５−ジカルボキシレートａ）
４−７セトキシノチルベンズアルデヒド５４．２ｇ
の４−ヒドロキシメナルベンズアルデヒドを、４０８の
トリエチルアミンと一緒に、３５０ｍＡのジクロロメタ
ン中に溶かす、３１．２ｇの塩化７セチルを０〜５℃に
おいて滴下した後、反応混合物を一夜室温おいて放置す
る。その後、沈澱した塩化Ｆリエチルアンモニウムを吸
引ｔＰｉ３し、ｔＦ’液を飽和ｍ炭酸塩溶液で３回抽出
する。それを硫酸ナトリウム″ｃｈ乾燥した後、残留物
を高真空下に蒸留する。４７．９ｇの無色固体がこのよ
うにして得られる。
収ｆｉ：４７．９ｇ（理論値の８５％）融ｉ、：３ｚ℃
。
。
ｂ） ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４・（
４−アセトキシメチルフェニル）−１＋４−Ｖ ヒＦ
ａ−２，６・ツメチルビリノン−３，５−カルボキシレ
ート２０ｍｊのインプロパツール中において５ｇの３−
（ピリド−３−イル）−プロピル７セトアセテートを、
０．８５ｍ１の２５％強度のアンモニア水溶液および２
，０１Ｉｒの４−７七トキシメチｌレベンＸアルデヒド
と一緒に、２４Ｌ９間還流加熱する０反応溶液を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタンおよびメタノール（７）９５：５の比の
混合物でｔ８ａする。蒸発させると生成物を固体の形Ｇ
で与える分画が、このようにして得られる。
４−アセトキシメチルフェニル）−１＋４−Ｖ ヒＦ
ａ−２，６・ツメチルビリノン−３，５−カルボキシレ
ート２０ｍｊのインプロパツール中において５ｇの３−
（ピリド−３−イル）−プロピル７セトアセテートを、
０．８５ｍ１の２５％強度のアンモニア水溶液および２
，０１Ｉｒの４−７七トキシメチｌレベンＸアルデヒド
と一緒に、２４Ｌ９間還流加熱する０反応溶液を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタンおよびメタノール（７）９５：５の比の
混合物でｔ８ａする。蒸発させると生成物を固体の形Ｇ
で与える分画が、このようにして得られる。
収量：１．３ｇ（理論値の２０％）
融点：８９〜９４°Ｃ
友１九Ｌ
ノー３−（ピリド−３−イル）−アロピル１，４−ジヒ
ドロ−２，６ノメチルー４−（４−スルホキシフェニル
）−３，５〜ノカルボキシレート ６０、のインプロパ／−ル中において１５ｇの３−（ピ
リド−３−イル）−プロピルアセトアセテートを、２．
５５鴫ｊの２５％強度のアンモニア水溶江お上１６．３
ｇのホルミルベンゼンスルホン酸と一緒に、２４時同周
熱還流させた１反応混合物をｔｐ過し、蒸発させる。残
留物をジクロロメタンと少量のメタノールとの混合物か
ら結晶化させる。
ドロ−２，６ノメチルー４−（４−スルホキシフェニル
）−３，５〜ノカルボキシレート ６０、のインプロパ／−ル中において１５ｇの３−（ピ
リド−３−イル）−プロピルアセトアセテートを、２．
５５鴫ｊの２５％強度のアンモニア水溶江お上１６．３
ｇのホルミルベンゼンスルホン酸と一緒に、２４時同周
熱還流させた１反応混合物をｔｐ過し、蒸発させる。残
留物をジクロロメタンと少量のメタノールとの混合物か
ら結晶化させる。
収ｊｌ：９．６ｇ（１！！論値の４８％）融点：１３０
℃（分解） Ｋ１乱Ｌ シー３−（ピリド−３−イル）−プロピル１，４−ノビ
ドロー２．６−シメチルピリジンー３，５−ノ力ルポキ
シレート ２０ｔａｌのインプロパツール中において５８の３−（
ピリド−３−イル）−プロピルアセトアセテートを、０
．８５ｍｆの２５％強度のアンモニア水溶液および０．
８９ｍ１の３５％強度のホルムアルデヒド水溶液と一緒
に、４時間還流加熱する１次いでこの混合物を真空蒸発
させる。残留物をエーテルから結晶化する。
℃（分解） Ｋ１乱Ｌ シー３−（ピリド−３−イル）−プロピル１，４−ノビ
ドロー２．６−シメチルピリジンー３，５−ノ力ルポキ
シレート ２０ｔａｌのインプロパツール中において５８の３−（
ピリド−３−イル）−プロピルアセトアセテートを、０
．８５ｍｆの２５％強度のアンモニア水溶液および０．
８９ｍ１の３５％強度のホルムアルデヒド水溶液と一緒
に、４時間還流加熱する１次いでこの混合物を真空蒸発
させる。残留物をエーテルから結晶化する。
収量：１．４ｇ（１！ｎ論値の２８％）融点：１３０°
Ｃ 実施例５ ４−メチル３．５−ジー３−（ピリド−３−イル）−プ
ロピル１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル１００−の
インプロパツール中において２５．１１の３−（ピリド
−３−イル）−プロピルアセトアセテートを、５Ｉのメ
チルグリオキサレートおよび４．２４ゴの２５チ強度の
アンモニア水溶液と一緒に、Ｌ５時間還流加熱する。反
応溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り、この
溶液を２モルの水酸化ナトリウム溶液で３回抽出する。
Ｃ 実施例５ ４−メチル３．５−ジー３−（ピリド−３−イル）−プ
ロピル１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル１００−の
インプロパツール中において２５．１１の３−（ピリド
−３−イル）−プロピルアセトアセテートを、５Ｉのメ
チルグリオキサレートおよび４．２４ゴの２５チ強度の
アンモニア水溶液と一緒に、Ｌ５時間還流加熱する。反
応溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り、この
溶液を２モルの水酸化ナトリウム溶液で３回抽出する。
有機相を硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、蒸発させる。
残留物をエーテルから結晶化する。
収量＝８１（理論値の２８チ）
融点：１１８〜１２２℃
実施例６
ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（４−カ
ルボキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルピリジンー３．５−ジカルボキシレート ０ＯＨ ８０−のインプロパツール中において３−（ピリド−３
−イル）−プロピルアセトアセテートを、７、５ ！ｊ
の４−ホルミル安息香酸および４−の２５チ強度のアン
モニア水溶液と一緒に、２時間還流加熱する。反応溶液
を蒸発させ、残留物をイングロパノールと酢酸エチルと
の混合物から結晶化する。
ルボキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルピリジンー３．５−ジカルボキシレート ０ＯＨ ８０−のインプロパツール中において３−（ピリド−３
−イル）−プロピルアセトアセテートを、７、５ ！ｊ
の４−ホルミル安息香酸および４−の２５チ強度のアン
モニア水溶液と一緒に、２時間還流加熱する。反応溶液
を蒸発させ、残留物をイングロパノールと酢酸エチルと
の混合物から結晶化する。
収量：ｒｔ、７＃（理論値の４２％）
融点：１６５〜１６８°Ｃ
実施例７
ジー（ピリド−３−イル）−メチル４−（４−カルボキ
シフェニル）−１，４−ジヒドロ−２゜６−ジメチル−
ピリジンー３．５−ジカルボキシと二Σ−−一−−−一
一一一一−−−一−−一−ＯＯＨ ■ ガ ４０ゴのインプロパツール中において８．６ｇのピリド
−３−イルメチルアセトアセテートを、３、’１５１の
４−ホルミル安息香酸および２ ｍｌの２５１％強度の
アンモニア水溶液と一緒に、２時間還流加熱する。反応
溶液を完全に蒸発させ、残留物を酢酸エチルから結晶化
する。収量’、 ８ｇ ＜３１論値の６４チ） 融点：２０５〜２０７℃ 実施例８ ジー３−（ダリドー３−イル）−プロピル１゜４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（４−（＃−（４−（２
，３，４，ｓ−テトラヒドロー３−オキソ−ピリダジン
−６−イル）−フェニル〕カルバモイルフェニル〕−ピ
リジン−３，５−ジ２２Ｉのジー３−（ピリド−３−イ
ル）−プロピル４−（４−カルボキシフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジ７−３．５−
ジカルボキシレートを２０ＴＲｔの乾燥ジメチルポルム
アミド中（溶かし、セして１ｔＲｔのトリエチルアミン
を加える。この溶液を一６０℃に冷却し、０．３１ｍの
塩化メタンスルホニルをこの温度において滴下し、反応
混合物を一６０℃において１５分間かきまぜる。その後
、２０＋／の乾燥ジメチルホルムアミド中に溶けた０、
８１１の６−（４−アミノフェニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピリダジンを一６０℃
において滴下する。反応混合物を室温にゆっくり加温し
、室温においてさらに３時間かきまぜる。反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢酸
エチル相を１モルの水酸化ナトリウム溶液で１回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。このようにし
て、１．４．Ｆの固体が得られる。
シフェニル）−１，４−ジヒドロ−２゜６−ジメチル−
ピリジンー３．５−ジカルボキシと二Σ−−一−−−一
一一一一−−−一−−一−ＯＯＨ ■ ガ ４０ゴのインプロパツール中において８．６ｇのピリド
−３−イルメチルアセトアセテートを、３、’１５１の
４−ホルミル安息香酸および２ ｍｌの２５１％強度の
アンモニア水溶液と一緒に、２時間還流加熱する。反応
溶液を完全に蒸発させ、残留物を酢酸エチルから結晶化
する。収量’、 ８ｇ ＜３１論値の６４チ） 融点：２０５〜２０７℃ 実施例８ ジー３−（ダリドー３−イル）−プロピル１゜４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（４−（＃−（４−（２
，３，４，ｓ−テトラヒドロー３−オキソ−ピリダジン
−６−イル）−フェニル〕カルバモイルフェニル〕−ピ
リジン−３，５−ジ２２Ｉのジー３−（ピリド−３−イ
ル）−プロピル４−（４−カルボキシフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジ７−３．５−
ジカルボキシレートを２０ＴＲｔの乾燥ジメチルポルム
アミド中（溶かし、セして１ｔＲｔのトリエチルアミン
を加える。この溶液を一６０℃に冷却し、０．３１ｍの
塩化メタンスルホニルをこの温度において滴下し、反応
混合物を一６０℃において１５分間かきまぜる。その後
、２０＋／の乾燥ジメチルホルムアミド中に溶けた０、
８１１の６−（４−アミノフェニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピリダジンを一６０℃
において滴下する。反応混合物を室温にゆっくり加温し
、室温においてさらに３時間かきまぜる。反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢酸
エチル相を１モルの水酸化ナトリウム溶液で１回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。このようにし
て、１．４．Ｆの固体が得られる。
収量：１．４ＩＩ（理論値の４８チ）
融点二６１〜６６℃
実施例９
ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル１゜４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−［４−／／−（ピリド−
３−イル）−カルバモイルフェニル〕２ｇのジー３−（
ピリド−３−イル）−プロピル４−（カルボキシフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン
ー３．５−ジカルボキシレートを１５−のジメチルホル
ムアミド中に溶かし、そして０．７４１のジシクロへキ
シルカーポジイミドお工ひ０．４６ ｇのＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドを加える。この混合物を０℃で１時間
かきませた後、０．３４＆の３−アミノピリジンを加え
、反応混合物を室温において３日間かきまぜる。その後
、かきまぜを４０℃においてさらに３時間続け、反応混
合物をｐ過し、酢酸エチルで布釈する。酢酸エチル溶液
を水で３回洗浄し、肩機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させる。
ドロ−２，６−シメチルー４−［４−／／−（ピリド−
３−イル）−カルバモイルフェニル〕２ｇのジー３−（
ピリド−３−イル）−プロピル４−（カルボキシフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン
ー３．５−ジカルボキシレートを１５−のジメチルホル
ムアミド中に溶かし、そして０．７４１のジシクロへキ
シルカーポジイミドお工ひ０．４６ ｇのＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドを加える。この混合物を０℃で１時間
かきませた後、０．３４＆の３−アミノピリジンを加え
、反応混合物を室温において３日間かきまぜる。その後
、かきまぜを４０℃においてさらに３時間続け、反応混
合物をｐ過し、酢酸エチルで布釈する。酢酸エチル溶液
を水で３回洗浄し、肩機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させる。
残留物をシリカグルのクロマトグラフィーにかけ、溶離
剤として９５：５の比のジクロロメタンと、メタノール
との混合物を使用する。このよりにして、蒸発後Ｌ２４
１ｉの固体生成物を与える分画が得られた。
剤として９５：５の比のジクロロメタンと、メタノール
との混合物を使用する。このよりにして、蒸発後Ｌ２４
１ｉの固体生成物を与える分画が得られた。
収量：１．２４１（理論値の５４チ）
融点二６０〜６５℃
実施例１Ｏ
ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル１゜４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（−４−Ｎ−＜ピＶドー
３−イルメチル）−力ルバモイルフェニル〕−ヒリシン
−３，５−ジカルボキシレート ２Ｉのジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（
４−カルボキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルピリジンー３．５−ジカルボキシレートを、
１５ｍ／のジメチルホルムアミド中の０．７４１！のジ
シクロへキシルカーポジイミドと一緒に最初に導入し、
５℃に冷却する。この混合物をこの温度において１５分
間かきまぜた後、０．３９．９の３−ピコリルアミンを
加え、反応混合物を５℃において１時間かきまぜる。そ
の後、反応混合物を室温において３日間放置し、沈殿し
た尿素から吸引濾過し、ｐ液を蒸発させる。残留物を７
リカグルのクロマトグラフィーにかけ、９５：５の比の
ジクロロメタンとメタノールとの混合物で溶離する。こ
のようにして、蒸発後０．８ ＩＩの固体生成物を与え
る分画が得られる。
ドロ−２，６−シメチルー４−（−４−Ｎ−＜ピＶドー
３−イルメチル）−力ルバモイルフェニル〕−ヒリシン
−３，５−ジカルボキシレート ２Ｉのジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（
４−カルボキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルピリジンー３．５−ジカルボキシレートを、
１５ｍ／のジメチルホルムアミド中の０．７４１！のジ
シクロへキシルカーポジイミドと一緒に最初に導入し、
５℃に冷却する。この混合物をこの温度において１５分
間かきまぜた後、０．３９．９の３−ピコリルアミンを
加え、反応混合物を５℃において１時間かきまぜる。そ
の後、反応混合物を室温において３日間放置し、沈殿し
た尿素から吸引濾過し、ｐ液を蒸発させる。残留物を７
リカグルのクロマトグラフィーにかけ、９５：５の比の
ジクロロメタンとメタノールとの混合物で溶離する。こ
のようにして、蒸発後０．８ ＩＩの固体生成物を与え
る分画が得られる。
収量二〇、５ＩＩ（理論値の３４チ）
融点：５７〜６３℃。
実施例１１
ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（４−Ｎ
−（２−フリルメチル）−カルボモイルフェニル１）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ２Ｉのジー３−（ピ
リド−３−イル）−プロピル４−（４−カルボキシフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルピリジン
ー３，５−ジカルボキシレートを１５ｍｔのジメチルホ
ルムアミド中に溶かし、セしてＯ，Ｔ４１のジシクロへ
キシルカーポジイミドおよび０．４６．９のＮ−ヒドロ
キシスクシンイミドを０〜５℃において加える。この混
合物を０〜５℃において１時間かきませた後、０、３５
Ｆのフルフリルアミンを加え、この反応混合物を室温
において３時間かきまぜる。その後、反応混合物を濾過
し、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチル溶液を水で３回
洗浄し、有機相をＮ酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
る。残留物を７リカグルのクロマトグラフィーにかけ、
溶離剤として１：ｌの比のトルエンとア七トンとの混合
物を使用する。このようにして、蒸発後０．９８ 、ｆ
の固体生成物を与える分画が得られる。
−（２−フリルメチル）−カルボモイルフェニル１）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ２Ｉのジー３−（ピ
リド−３−イル）−プロピル４−（４−カルボキシフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルピリジン
ー３，５−ジカルボキシレートを１５ｍｔのジメチルホ
ルムアミド中に溶かし、セしてＯ，Ｔ４１のジシクロへ
キシルカーポジイミドおよび０．４６．９のＮ−ヒドロ
キシスクシンイミドを０〜５℃において加える。この混
合物を０〜５℃において１時間かきませた後、０、３５
Ｆのフルフリルアミンを加え、この反応混合物を室温
において３時間かきまぜる。その後、反応混合物を濾過
し、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチル溶液を水で３回
洗浄し、有機相をＮ酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
る。残留物を７リカグルのクロマトグラフィーにかけ、
溶離剤として１：ｌの比のトルエンとア七トンとの混合
物を使用する。このようにして、蒸発後０．９８ 、ｆ
の固体生成物を与える分画が得られる。
収量：α９８１（理論値の４３％）
融点：５１〜５８℃
実施例１２
ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル１゜４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（ａＪＹ−フェニルカル
バモイルフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート ２Ｉのジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（
４−カルボキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−ピリジンー３，５−ジカルボキシレートを
、Ｏ，’ｌのジシクロへキシルアミ）”、０．４６．Ｆ
のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび０．３４１のア
ニリンと実施例１０におけるようにして反応させる。処
理およびクロマトグラフィーによる分離も実施例１０に
おけるようにして実施する。
ドロ−２，６−シメチルー４−（ａＪＹ−フェニルカル
バモイルフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート ２Ｉのジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（
４−カルボキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−ピリジンー３，５−ジカルボキシレートを
、Ｏ，’ｌのジシクロへキシルアミ）”、０．４６．Ｆ
のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび０．３４１のア
ニリンと実施例１０におけるようにして反応させる。処
理およびクロマトグラフィーによる分離も実施例１０に
おけるようにして実施する。
収Ｉｋ：１．Ｆ（理論値の４４チ）
融点：４９〜５５℃
実施例１３
ジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（４−Ｎ
−ベンジルカルバモイルフェニル） −１゜４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルーピリミジン＝３．５−ジカルポ
キシレート ２２のジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（
カルボギシフェニル）−１，４−ヒドロ−２，６−ジメ
チル−ピリジンー３．５−ジカルボキシレートをＯ，？
４．９のジシクロへキシルカーポジイミド、０．４６
ＪのＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび０．３９ Ｉ
Ｉのベンジルアミンと実施例１０におけるようにして反
応させる。処理およびクロマトグラフィーによる分離を
また実施例１０におけるようにして実施する。
−ベンジルカルバモイルフェニル） −１゜４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルーピリミジン＝３．５−ジカルポ
キシレート ２２のジー３−（ピリド−３−イル）−プロピル４−（
カルボギシフェニル）−１，４−ヒドロ−２，６−ジメ
チル−ピリジンー３．５−ジカルボキシレートをＯ，？
４．９のジシクロへキシルカーポジイミド、０．４６
ＪのＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび０．３９ Ｉ
Ｉのベンジルアミンと実施例１０におけるようにして反
応させる。処理およびクロマトグラフィーによる分離を
また実施例１０におけるようにして実施する。
収［：１１？（理論値の４３チ）
融点：１４０−１４５℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状
）を表わし、前記アルキルは随 時ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、カルボキシ
ル、アルコキシカルボニルまた はカルボキシアミドで置換されていてもよ く、 Ｒ＾２は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状
）を表わし、 Ｒ＾３は水素、アルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、
カルボキシル、アルコキシカル ボニルまたはアリールを表わし、前記アリ ールは随時ヒドロキシアルキル、カルボキ シル、スルホキシ、アシルオキシアルキル または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ により置換されていてもよく、ここで Ｒ＾４はアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルま
たは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 Ｘは酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そ して ｎは１〜６の値である、 の１，４−ジヒドロピリジン類およびそれらの生理学的
に許容されうる塩類。 ２、Ｒ＾１が水素または１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）を表わし、前記アル
キル基は随時カルボキ シルまたはアルコキシカルボニル（１〜４ 個の炭素原子を有する）で置換されていて もよく、 Ｒ＾２が水素または１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル（直鎖状もしくは分枝鎖状） を表わし、 Ｒ＾３が水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル（１ 〜４個の炭素原子を有する）またはアリー ル（６〜１０個の炭素原子を有する）を表 わし、前記アリールは随時ヒドロキシアル キル、アセトキシアルキル、ベンゾイルオ キシアルキル（各々２個までの炭素原子を 有する）、カルボキシル、スルホキシまた は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ で置換されていてもよく、ここで Ｒ＾４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状
もしくは分枝鎖状）、フェニル、ベンジル、ピリジル、
ピリジルメチル、フ ルフリルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 Ｘが酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そ して ｎが１〜６の値である、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物お
よびそれらの生理学的に許容されうる塩類。 ３、Ｒ＾１が水素または１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状） を表わし、 Ｒ＾２が１〜５個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状
もしくは分枝鎖状）を表わし、 Ｒ＾３が水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル（
直鎖状もしくは分枝鎖状）、カ ルボキシル、アルコキシカルボニル（１〜 ４個の炭素原子を有する）またはアリール （６〜１０個の炭素原子を有する）を表わ し、前記アリールは随時ヒドロキシメチル、アセトキシ
メチル、カルボキシル、スルホ キシまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ で置換されていてもよく、ここで Ｒ＾４は１〜４個の炭素原子を有するアルキル（直鎖状
もしくは分枝鎖状）、フェニル、ベンジル、ピリジル、
ピリジルメチル、フ ルフリルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 Ｘが酸素またはＮＨを表わし、そして ｎが１〜６の値である、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物お
よびそれらの生理学的に許容されうる塩類。 ４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素またはアルキル（直鎖もしくは分枝鎖状）
を表わし、前記アルキルは随時 ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、 カルボキシル、アルコキシカルボニルまた はカルボキシアミドで置換されていてもよ く、 Ｒ＾２は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状
）を表わし、 Ｒ＾３は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状
）、カルボキシル、アルコキシ カルボニルまたはアリールを表わし、前記 アリールは随時ヒドロキシアルキル、カル ボキシル、スルホキシ、アシルオキシアル キルまたはベンゾイルオキシアルキルで置 換されていてもよく、 Ｘは酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そ して ｎは１〜６の値である、 の化合物およびそれらの生理学的に許容されうる塩類を
製造するにあたり、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒ＾２、Ｘおよびｎは上記の意味を有する、のケト化合
物を一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、 Ｒ＾３は上記の意味を有する、 のアルデヒドおよび一般式（IV） Ｒ＾１−ＮＨ＿２（IV） 式中、 Ｒ＾１は上記の意味を有する、 のアミンと不活性有機溶媒の存在下に反応させ、そして
、必要に応じて、それらの生理学的に許容されうる塩類
に転化することを特徴とする前記一般式（１）の化合物
およびそれらの生理学的に許容されうる塩類の製造方法
。 ５、反応を１０℃〜２００℃の温度において実施するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状
）を表わし、前記アルキルは随 時ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、カルボキシ
ル、アルコキシカルボニルまた はカルボキシアミドで置換されていてもよ く、 Ｒ＾２は水素またはアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状
）を表わし、 Ｒ＾３は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ により置換されたアリールを表わし、ここ で Ｒ＾４はアルキル（直鎖状もしくは分枝鎖状）、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、 ヘテロアラルキルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 Ｘは酸素、イオウまたはＮＨを表わし、そ して ｎは１〜６の値である、 の化合物およびそれらの生理学的に許容されうる塩類を
製造するにあたり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘおよびｎが上記
の意味を有するが、Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があ
ります▼を表わす一般式（ I ）の化合物を、まず、一
般式（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘおよびｎは上記の意味を有し、そし
て Ａはカルボン酸の活性化についてペプチド 化学において慣用されているような電子吸 引性基を表わす、 の活性化されたカルボン酸誘導体に転化し、次いでこれ
らを一般式（VI） Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＾４（VI） 式中、 Ｒ＾４は上記の意味を有する、 のアミンと不活性有機溶媒の存在下に反応させ、そして
、必要に応じて、それらの生理学的に許容されうる塩類
に転化することを特徴とする前記一般式（ I ）の化合
物およびそれらの生理学的に許容されうる塩類の製造方
法。 ７、反応を−７０℃〜＋６０℃の温度において実施する
ことを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
物の少なくとも１種を含有することを特徴とする薬物。 ９、血栓塞栓症および虚血性疾病の防除における特許請
求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物の使用。 １０、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化
合物を、適当ならば、常用の補助剤および賦形剤を使用
して、投与に適する形態に転化することを特徴とする特
許請求の範囲第８項記載の薬物の調製方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|
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