JPH0768123B2 - １―（２―ヒドロキシアリール）―アルカン―１―オン―オキシム類の薬物としての用途 - Google Patents

１―（２―ヒドロキシアリール）―アルカン―１―オン―オキシム類の薬物としての用途

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JPH0768123B2
JPH0768123B2 JP60072503A JP7250385A JPH0768123B2 JP H0768123 B2 JPH0768123 B2 JP H0768123B2 JP 60072503 A JP60072503 A JP 60072503A JP 7250385 A JP7250385 A JP 7250385A JP H0768123 B2 JPH0768123 B2 JP H0768123B2
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フオルクスアイゲネルベトリープ、ファールベルグ―リスト、マグデブルグ
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、部分的に新規１−（２−ヒドロキシアリー
ル）アルカン−１−オン−オキシム類、その製法および
製剤への適用性に関する。化合物（自己の能力で）、従
ってそれらが含有されている製薬製品は、有用な薬理学
的性質、特に抗喘息性、抗アナフィラキシー性、消炎
性、抗高血圧性、鎮痙性、抗リウマチ性および抗血栓性
によって特徴づけられ、そして気管支喘息および他のア
レルギー性疾患、各種の炎症疾患およびリウマチ性疾
患、および血栓症のためにヒトおよび獣医学において応
用できる。
確立された技術的解決法の特性化 ケトキシム類の製法は、事実上周知であり、そして有機
合成についての如何なるマニュアルにおいても見出され
得る（ウェイガント−ヒルゲターク、Organisch−Chemi
sche Experimentierkunst参照）。１−アリール−アル
カン−１−オン類を塩酸ヒドロキシルアミンでオキシム
類に転化する数種の方法は、前記文献に記載されてい
る。しかし、多くの場合、反応条件および反応速度、使
用される塩基類の種類、および他の因子は、親ケトンお
よびその構造に応じて最適には選ばれていない。１−ア
リール−アルカン−１−オン−オキシム類の枠内の１−
（２−ヒドロキシフェニル）アルカン−１−オン−オキ
シム類は、典型的には、金属分析における金属試薬とし
てそして液−液抽出における選択的金属抽出剤として使
用される（BRD−OS第2342878号明細書）。５−イソ−ノ
ニル−２−ヒドロキシ−アセトフェノン−オキシム（シ
エン・ケミカルズのSME529）は、銅の生産において技術
的重要性を示している（Extr.Metal Copper Int.Symp.1
976、1039）。ヒトまたは獣医学におけるこれらの化合
物の製薬応用に関する情報は、何も記録可能ではない。
発明の目的 本発明は、薬理上望ましい性質（特定の強調が抗喘息、
抗アナフィラキシー、消炎、抗リウマチ、抗高血圧、鎮
痙および抗血栓パラメーターに置かれる）の有効な製剤
を調製する目的でなされた。
発明の特徴 本発明は、リポキシゲナーゼの抑制に基づき抗喘息性お
よび他の薬理上望ましい性質を有する部分的に新規の１
−（２−ヒドロキシアリール）−アルカン−１−オン−
オキシム類を開発し、並びにその製法を工夫し、そして
それらを薬として使用する目的でなされた。
驚異的なことに、薬理上価値のある性質、特に抗喘息特
性、抗アレルギー特性、消炎特性、抗リウマチ特性、抗
高血圧特性、鎮痙特性および抗血栓特性が以下に与えら
れる一般式の１−（２−ヒドロキシアリール）−アルカ
ン−１−オン−オキシム類によって示されたこと、およ
びこれらのオキシム類が製剤内で有効成分として使用す
るのに好適であることが立証されたことが見出された。
〔式中、ＲはＣ１〜18アルキルまたはアラルキルであ
り、R1およびR3は水素、Ｃ１〜12アルキルまたは塩素で
あり、R2は水素、Ｃ１〜12アルキルまたはOR4（式中、R
4はＣ１〜18アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは
アラルキルを表わす）であり、Ｚは水素、Ｃ１〜12アル
キル、COR5またはCONHR5（式中、R5は芳香族残基または
脂肪族残基を表わす）である〕 なされた別の知見は、式Ｉの化合物の製法がフリーデル
−クラフツまたは同様のアシル化条件下で脂肪族カルボ
ン酸CnH2n＋1COOHまたは後者の好適な誘導体、好ましく
はカルボン酸塩化物を置換フェノールで転化することに
よって特徴づけられるべきであることであった。万一追
加の水酸基が得られるケトンに含有されるならば、アル
キル化剤、例えばアルキルハロゲン化物、アラルキル臭
化物またはシクロアルキル臭化物またはシクロアルキル
塩化物（アルキル臭化物が好ましくは包含される）でエ
ーテル化されるらしい。
次いで、ケトンは、周知の方法において塩酸ヒドロキシ
ルアミンまたは塩基性媒体中の別の適用なヒドロキシル
アミン塩でオキシムに転化されるであろう。この際、無
機または有機塩基類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム、ギ酸ナトリウム、ピリジン、ピペリジン、モル
ホリン、Ｎ−メチルピペラジン、ジエタノールアミン等
が、使用され得る。エーテル化およびオキシム化は、有
機溶媒中で生ずる。エーテル化は、主としてアセトンま
たは低級脂肪族アルコール類中で実施され、添加された
前記塩基性物質の１つは第一に炭酸カリウムまたは水酸
化ナトリウムである。オキシム化は、低級脂肪族アルコ
ール類またはグリコール類、アセトニトリルおよびジオ
キサン中で生ずるらしいが、主としてエタノールまたは
エタノールと水との混合物で生ずる。反応温度は、50℃
〜130℃である。反応時間は、アルキル化の場合には15
〜30時間であり、オキシム化の場合には15〜３時間であ
る。
文献には今まで記載されていない新規化合物は、前記方
法から得られた。それらは、元素分析、融点、および赤
外スペクトルの性質に関して以下に特徴づけられ、そし
て表１に総括される。
予想外の知見は、本発明の主題である一般式Ｉの化合物
が生体外および生体内の動物実験において明瞭な抗喘息
効果、抗アレルギー効果および抗アナフィラキシー効果
を示したことを示唆した。
これらの薬理学的性質は、基本的に文献から既知である
測定法によって大部分実証された。しかしながら、それ
らは、修正された形で適用された。実証用の適用点は、
例えばモルモットから分離された気管、モルモットから
分離された肺ストリップ、例えば分離された肺ストリッ
プのアラキドン酸誘発収縮（例16参照）、分離された肺
動脈のアラキドン酸誘発収縮（例18参照）。および卵白
アルブミン感作され、麻酔がかけられ、かつ人為的に換
気されたモルモットの特異的アレルギー誘発気管支収縮
（「モルモット喘息」、または「モルモットのアナフィ
ラキシー」）（例17参照）であった〔M.W.ドラゼン等、
J.Clin.Invest.63、１（1979）;M.W.シュナイダーおよ
びJ.W.ドラゼン、Amer.Rev.Resp.Dis 121,835（1980）;
S.S.イエンおよびW.クレウトナー、Agents Actions 10,
274（1980）;S.S.イエン、Prostaglandins 22,183（198
1）;J.J.アドコック、L.G.ガーランド、Brit J.Pharmac
ol.69,167（1980）;W.ダイアマンティス、J.L.メルト
ン、D.ソフィア等、Europ.J.Pharmacol.56,407（197
9）;P.アンダーソン、Brit.J.Pharmacol.77,301（198
2）〕。
本発明に係る一般式Ｉの化合物は、卵白アルブミン感作
モルモットにおける卵白アルブミン誘発喘息反応の完全
な抑制を生ずることを立証している。注目すべきこと
に、すべてのコントロール動物は、卵白アルブミン（40
μg/体重kg）の１回の単一の腹腔内適用後長引きかつ極
めて重い喘息反応の後で呼吸停止で死んだことが観察さ
れた（アナフィラキシーショックか）。一方、40μｇの
３回の連続的卵白アルブミン注射は、本発明に係る物質
の１つ（５−メチル−２−ヒドロキシ−ラウロフェノン
−オキシム）を使用して前処置されている動物の場合に
は気管支収縮の如何なるサインもなしに寛容された。
アレルギー性喘息に対する前記効果は、ケトチフェン
（Ketotifen）、即ち最新の抗喘息剤から得られる効果
に匹敵した。しかし、ケトチフェンの作用の分子機構
は、本発明に係る化合物の分子機構とは異なる（以下参
照）。本発明に係る化合物は、かなり広い範囲の適応
症、換言すれば非アレルギー形態の気管支喘息に対して
の有効性によってケトチフェンよりも優れている。抗高
血圧効果および鎮痙効果について証拠は、ウサギから分
離された肺動脈のアラキドン酸誘発収縮の抑制によって
提示される（例18）。
この方法は、IgE依存およびIgG依存性アレルギー反応を
伴う実験動物における気管支喘息の適当なモデルである
〔R.アンダーソン、Brit.J.Pharmacol.77,301（198
2）〕。それ故本発明に係る一般式Ｉの化合物が明らか
に顕著な消炎性も有している筈であるという結論がくだ
された。その結論は、ラットの足のカラゲニン誘発浮腫
を使用して動物実験における適当な炎症モデルによって
生体内で肯定的に実証された。実験モデルは、ウィンタ
ーおよび共同研究者によって提案された方法に従って作
られた（C.A.ウィンター、F.A.リスレー、およびG.W.ナ
ス、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111,544（1962）（例19参
照）。
リボキシゲナーゼの抑制は、本発明に係る化合物の薬理
効果に対する分子攻撃点として確認された。リポキシゲ
ナーゼによって酵素的に生成されるアラキドン酸の代謝
物質は、炎症およびアレルギープロセスの病因論におい
て包含されることが既知である〔E.J.ゲッツル、Immuno
logy.40,709（1980）；フォード・ハッチンソン等、J.P
harm.Pharmacol.,32,517（1980）;B.サミュエルソン、T
rends in Pharmacol.Sci,1980年５月、227;ボーゲート
等、J.Med.Chem.24,121（1981）〕。
リボキシゲナーズの抑制に対する説得力のある証拠は、
ラポポートおよび共同研究者による方法を使用してウサ
ギの網状赤血球から単離されている好適な動物リポキシ
ゲナーゼによって作られた〔S.M.ラポポート等、Eur.J.
Biochem.96 545（1979）〕。本発明に係る大部分の化合
物の最終濃度1mMは、90％以上の抑制を生じた（例20参
照）。著しい抑制が、本発明に係る若干の化合物の最終
濃度0.1mMからさえ記録できた。物質濃度が変化されて
抑制の滴定曲線を求め、そしてこれらから半−抑制濃度
（I50値）を求めた。半−抑制濃度７μＭが、５−メチ
ル−２−ヒドロキシ−ラウロフェノン−オキシム、即ち
高い抗喘息有効性のオキシムに対して確立された。しか
しながら、これは、本発明に係る他の化合物の多くのよ
うに生体外試験がこのような濃度に適用したときに、そ
れらの限定された水中溶解度（試料の明瞭な曇りから可
視）のため失敗したという事実は、実際にI50値が前記
数字よりも非常に低いことを示唆するらしかった。本発
明に係る化合物の分子薬理作用点の境界線を引くための
モデルとしてのウサギ網状赤血球からのリポキシゲナー
ゼの適合性は、同一酵素が文献から既知の他のリポキシ
ゲナーゼ抑制剤、特に２−アミノ−１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−ピラゾリン、5,8,11,14−エイ
コサテトラエン酸、5,8,11−エイコサトリエン酸、ノル
ジヒドログアイアレチン酸、没食子酸プロピル、４−ニ
トロカテコール、および３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シ−アニソールによって高効率に抑制されるときに確認
された。しかしながら、本発明の化合物によって生ずる
抗喘息有効性の水準は、従来既知のリポキシゲナーゼ抑
制剤のいずれによっても到達されていない。本発明に係
る化合物は、植物からの単離後に研究されたすべてのリ
ポキシゲナーゼ、例えば大豆リポキシゲナーゼ−１（例
20参照）およびエンドウマメから生ずるリポキシゲナー
ゼも抑制することを立証している。これらは、追加の研
究と一緒に本発明に係る化合物がそれらの起源および特
定の場所に無関係にリポキシゲナーゼの万能抑制剤であ
り、従って多数の望ましい薬理学的性質を示すという結
論を支持している。別の観察は、特に興味があった。シ
クロオキシゲナーゼ、即ちF.J.G.ファンデルオウデラお
よびM.バイテンヘックによる方法〔Methods in Enzymol
ogy 86,60（1982）〕によって牛の精のうからカスケー
ドされかつ単離されたアラキドン酸の別の重要な酵素
は、1mMの最終濃度まで顕著には抑制されなかった。従
って、本発明に係る化合物は、シクロオキシゲナーゼに
対する排他的抑制作用に対して従来既知の多くの消炎薬
（例えば、アセチルサリチル酸、インドメタシン等）よ
りも優れており、または望ましくない薬理副作用（例え
ばアセチルサリチル酸の潰瘍誘発効果、胃毒性効果、お
よび前喘息効果）を生ずる面についてリポキシゲナーゼ
およびシクロオキシゲナーゼの両方を抑制することに対
して従来既知の多くの消炎薬（例えば、フェニドン）よ
りもこの点で優れている。リポキシゲナーゼの抑制は、
これらの新規の薬の分子攻撃点として確認されたので、
研究は、血小板凝集に対するそれらの作用についても実
施された。血小板凝集の不可逆性におけるリポキシゲナ
ーゼルートによって果たされる実質的役割は、これまで
に良く確立されている〔C.E.ダチル等、Prostaglandins
and Medicine ６,111（1981）〕、血栓症の病原論にお
ける鍵の役割は、血小板凝集の不可逆性に起因する。従
って、実験条件に応じて、本発明に係る化合物が血小板
凝集を完全に抑制するか可逆性にさせることができるこ
とは、極めて重要な結果である（例21参照）。本発明の
ために実施された実験においては、血小板凝集は、アラ
キドン酸により、または血小板活性化因子（PAF−aceth
er）により誘発された。
従って、抗喘息効果、抗アレルギー効果、抗血栓症効
果、および抗炎症効果に対する証拠は、好適な生物モデ
ルに基づく前記実験によって与えられる。
ヒトおよび獣医学における以下の適応症は、例として示
唆され得る。
（イ） すべての形態の気管支喘息、例えば幹線性気管
支喘息（内因性喘息）、外因性アレルギー気管支喘息
（外因性喘息）、クームズおよびゲルによるタイプＩ、
IIおよびVI（R.R.A.クームズおよびP.G.H.ゲル：臨床的
過敏症および疾患に応答できるアレルギー反応の分類、
免疫学の臨床的観点、P.G.H.ゲルおよびR.R.A.クームズ
編、第575頁、ブラックウェル・サイエンティフィック
・パブリケーションズ、オックスフォード、1968）、鎮
痛薬誘発気管支喘息（アスピリン誘発喘息）、ストレス
誘発気管支喘息（練習誘発喘息）、冷感誘発喘息、およ
び心因性気管支喘息。
（ロ） 喘息性気管支炎および閉塞性肺気腫並びに他の
病気の随伴症状または薬の副作用として発現することの
ある気管支収縮のすべての状態、例えば麻酔合併症また
はβ−アドレナリン作用遮断薬物質の適用後の気管支痙
攣。
（ハ） 広い意味における以下のアレルギー性疾患：ア
トピー性皮膚炎；アレルギー性鼻炎（季節性鼻炎、多年
性鼻炎、および血管運動性鼻炎）；血管浮腫；接触性皮
膚炎（接触湿疹）；胃腸管のアレルギー性疾患；アレル
ギー性結膜炎。
（ニ） すべての形態の血栓症（血栓性静脈炎）、例え
ば以下の状態の予防および治療：慢性虚血性心臓病；心
筋梗塞の後処理；慢性再発性血栓症；慢性血栓性静脈
炎。
（ホ） 非ステロイド消炎薬としての用途〔一般式Ｉの
化合物は、主として、通常の消炎薬（例えば、アセチル
サリチル酸、サリチレート等）がリボキシゲナーゼ外の
攻撃点用に十分な治療作用を生じ損う炎症プロセスの場
合に必要であり、有効な適用性は、特に化膿性炎症並び
にリウマチ性疾患および関節炎疾患の場合にある） （ヘ） すべての形態の動脈性高血圧〔特に強調が肺高
血圧（肺循環内での）に置かれる〕 （ト） 分化病原論の平滑筋の痙攣状態（若干の強調が
消化管および性尿器系の或る部分および血管の筋組織に
置かれる）。
リポキシゲナーゼ抑制剤の確立された薬理効果について
の他の文献源が言及しているように、本発明に係る式Ｉ
の化合物は、抗アテローム性動脈硬化効果、胃保護効
果、抗転移効果も有する。
一般式Ｉの化合物は、各種の形態の気管支喘息、血栓症
並びにリウマチ性疾患、関節炎疾患、および他の炎症性
疾患に治療上適用できる経口、舌下、直腸、非経口、静
脈内、経皮およびエーロゾル薬用に好適な有効成分であ
ることが示されている。
以下の化合物は、それらの顕著な薬理学的性質のため別
個に述べられる： ５−メチル−２−ヒドロキシ−ラウロフェノン−オキシ
ム； ４−メチル−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−オキシ
ム； ５−メチル−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−オキシ
ム； ４−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン−
オキシム； ４−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−プロピオフェノン
−オキシム； ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン
−オキシム； ４−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−
オキシム； ４−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン
−オキシム； ４−ペントキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン−オ
キシム； ４−ペントキシ−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−オ
キシム； ４−ブトキシ−５−ｎ−ヘキシル−２−ヒドロキシ−ア
セトフェノン−オキシム； ５−メチル−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−（Ｎ−
フェニル−カルバモイル）−オキシム。
無毒性不活性の製薬上有用なキャリヤー物質上に本発明
に係る１種または数種の有効成分を含有するか、１以上
のこのような有効成分からなる製剤が、本発明に包含さ
れる。
無毒性不活性の製薬上好適なキャリヤー物質は、すべて
の種類の固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤およ
び処方補助剤を意味する。
好ましい製剤は、例えば錠剤、トローチ剤、カプセル
剤、丸剤、顆粒、シロップ剤、坐薬、溶液、懸濁液、乳
濁液、ペースト、軟膏、ゼリー、クリーム、ローショ
ン、粉末、スプレー、およびエーロゾルである。
錠剤、トローチ剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒は、
通常のキャリヤー物質、例えば（ａ）充填剤および増量
剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコ
ース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例
えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドン、（ｃ）加湿剤、例えばグ
リセロール、（ｄ）破壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウ
ム、および重炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例え
ばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモ
ニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール
およびグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸着剤、
例えばカオリンおよびベントナイト、（ｉ）潤滑剤、例
えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシムウ、およびラウリル硫酸ナトリウム並びに固体
ポリスチレングリコール類または（ａ）〜（ｉ）に与え
られた物質の混合物に加えて、１種以上の有効物質を含
有できる。
錠剤、トローチ剤、丸剤、および顆粒は、通常使用され
る被覆物によって場合によって囲むことができる。これ
らの若干は、真珠光沢剤を含有するか、１つまたはすべ
ての有効物質を多分遅延方式で腸管の或る領域内に単独
または優先的に放出するように構成される。重合体物質
およびロウ類は、本発明において埋設化合物として使用
され得る。
１種または数種の有効物質は、前記キャリヤー物質の１
以上と一緒にマイクロカプセル化形態でも存在できる。
坐薬は、有効物質上に水中可溶性または不溶性の通常使
用されるキャリヤー物質の１以上、例えばポリエチレン
グリコール類、脂肪類、例えばココア脂肪、および高級
エステル類、例えばC14アルコールとC16脂肪酸とのエス
テル、またはこれらの物質の混合物を含有できる。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、それらの中
に、有効物質上で通常使用されるキャリヤー物質、例え
ば動物または植物脂肪類、ロウ類、パラフィン類（例え
ば、粗留分）、デンプン、トラガカント、セルロース誘
導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベン
トナイト、タルク、ケイ酸、酸化亜鉛またはそれらの混
合物を含有できる。
通常使用されるキャリヤー物質、例えばラクトース、タ
ルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウ
ム、ポリアミド粉末またはこれらの混合物が、有効物質
に加えてスプレーおよび粉末にも含有され得る。これら
とは別に、スプレーは、追加的に通常使用される発泡
剤、例えばクロロフルオロカーボン類を含有できる。
溶液および乳濁液は、有効物質に加えて、通常使用され
るキャリヤー物質、例えば無毒性有機溶媒、可溶化剤、
および乳化剤、例えば水、ジメチルスルホキシド、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、メチルグリコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、主とし
て綿実油、落花生油、カシュー油、トウモロコシ油、オ
リブ油、ひまし油およびごま油、グリセロール、ギ酸グ
リセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリ
エチレングリコール類、およびソルビトールの脂肪酸エ
ステルまたはこれらの物質の混合物を含有できる。
溶液および乳濁液は、非経口適用用に滅菌および血−等
張形態（haemato−isotonic form）でも使用され得る。
懸濁液は、有効物質に加えて、通常使用されるキャリヤ
ー物質、例えば液体希釈剤、例えば水、ジメチルスルホ
キシド、エチルアルコール、プロピレングリコール、懸
濁化剤、特にエトキシ化イソステアリルアルコール類、
ポリオキシエチレンソルビトールエステル類、ソルビタ
ンエステル類、ミクロクリスタリンセルロース、メタ水
酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガ
カントまたはこれらの物質の混合物を含有できる。
分散剤、例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセ
ルロース、デンプン、およびポリビニルピロリドンも、
処方物用に使用され得る。
前記形態の処方物は、着色剤、防腐剤、臭気改良剤、お
よび風味増強剤、例えばペパーミント油、ユーカリ油、
および甘味剤、例えばサッカリンも含有できる。
前記製剤内の治療上有効な化合物は、全混合物に対して
0.1〜99.5重量％の濃度で存在すべきであり、好ましく
は0.9〜90重量％の概算濃度、換言すれば要求される投
与量スペクトルを達成するのに十分な量で存在する。
本発明に係るものに加えて、製薬上有効な物質、特に抗
ヒスタミン剤およびシクロオキシゲナーゼ抑制剤が、前
記製剤に含有され得る。
前記製剤は、常法において確立された方法、例えば有効
物質とキャリヤー物質とを混合する方法によって調製さ
れる。
ヒトおよび獣医学において以前から挙げられている病気
の予防、改善および／または治癒のために有効成分およ
びこれらの有効成分の１以上を含有する製剤を適用する
ことは、本発明の別の主題である。
有効成分または製剤は、局所的に、経口的に、非経口的
に、腹腔内的に、および／または直腸的に適用でき、好
ましくは経口ルートによって適用でき、そしてエーロゾ
ルの形態で適用できる。
本発明に係る有効成分を多分所望の結果を得るために数
回の単一の投与量の形態で概算全量0.05〜100mg/体重Kg
/24時間、好ましくは0.1〜50mg/Kgの量で投与すること
が、良好なプラクティスであることが一般に見出されて
いる。
しかしながら、患者の特質および体重、病気の種類およ
び重篤度、問題の薬の調製および適用、並びに適用のタ
イミングおよび間隔に応じて前記投与量からそれること
が必要であることがある。例えば、前記投与量未満の投
与量で十分である場合があり、一方他の場合には有効物
質の前記量が超えられなければならない。
以下の例は、本発明を若干更に詳細に説明する目的で記
載されるが、その範囲を限定しようとはしない。
例 １ ４−メチル−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−オキシ
ム： ｍ−クレゾールおよび塩化カプロイルは、周知の方法で
エステルに転化され、このエステルはフリースに従って
４−メチル−２−ヒドロキシ−カプロフェノンに転位さ
れる〔P.P.T.サーおよびH.H.アンダーソン、J.Am.Chem.
Soc.63,3164（1941）〕。ケトン20g（0.1モル）、塩酸
ヒドロキシルアミン10.6g（0.15モル）、エタノール35m
l、および水7mlが、撹拌下に水酸化ナトリウム19.5g
（0.5モル）に添加される。反応混合物は、還流冷却下
に５分間加熱され、そして冷却され、次いで塩酸水溶液
（濃塩酸55mlおよび水350ml）に添加される。得られた
オキシムは、エーテルに入れられ、そして無水硫酸ナト
リウムで乾燥される。エーテルは、留去されて粗生成物
21gを得る。次いで、融点45℃を有するオキシムが、石
油エーテルからの再結晶後に得られる。
例 ２ ５−メチル−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−オキシ
ム： ｐ−クレゾールおよび塩化カプロイルは、周知の方法で
エステルに転化され、このエステルはフリースに従って
融点65 155゜の５−メチル−２−ヒドロキシ−カプロフ
ェノンに転位される〔P.P.T.サーおよびH.H.アンダーソ
ン、J.Am.Chem.Soc.63,3164（1941）参照〕。ケトン20g
（0.1モル）が、エタノール45mlに溶解され、そして塩
酸ヒドロキシルアミン7.5gおよび結晶性酢酸ナトリウム
15gの濃度水溶液と一緒に還流冷却下に沸騰水準に30分
間加熱される。次いで、水が混合物に添加され、そして
分離されたオキシムは、エタノール／水から再結晶され
る。融点は、83℃〜85℃である。
例 ３ ５−メチル−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−（Ｎ−
フェニル−カルバモイル）−オキシム： ５−メチル−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−オキシ
ム2.2g（0.01モル）が、トルエン25mlに溶解され、そし
てこのプロセスで若干加熱され得る。次いで、イソシア
ン酸フェニル1.2g（0.01モル）が、混合物を渦巻かせな
がら添加される。溶媒が真空条件下で蒸発されて残渣の
再結晶を生じさせる前に、混合物は、１時間放置され
る。融点117℃〜120℃の無色結晶が、エタノールまたは
エタノール／水からの再結晶によって得られる。
例 ４ ５−メチル−２−ヒドロキシ−ラウロフェノン−オキシ
ム： ｐ−クレゾールおよび塩化ラウロイルから生成されたま
まの融点28℃のエステルは、周知の方法においてフリー
ス転位によって融点42℃〜43℃のケトンに転化される。
ケトン29g（0.1モル）は、塩酸ヒドロキシルアミン7gお
よび結晶性酢酸ナトリウム15gの水溶液が添加されると
きに透明溶液を調製するのにちょうど十分な量のエタノ
ールに溶解される。次いで、溶液は、還流冷却下に20分
間加熱される。オキシムは、冷却または水の添加によっ
て反応混合物から分離される。融点93℃の無色結晶が、
エタノールから得られる。
例 ５ ３−クロロ−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−オキシ
ム： ｏ−クロロフェノールおよび塩化カプロイルは、周知の
方法でエステルに転化され、このエステルは、フリース
に従って塩化アルミニウムを使用して120℃に１時間加
熱することによって融点78℃〜80℃の３−クロロ−２−
ヒドロキシ−カプロフェノンに転位される（エタノール
／水、ｎ−ヘプタン）。ケトン22.6g（0.1モル）は、無
水エタノール150mlおよびピリジン25ml中の塩酸ヒドロ
キシルアミン15.2g（0.22モル）と一緒に還流冷却下に
３時間沸騰される。油状残渣が、真空条件下での溶媒の
蒸発後に残る。融点102℃〜103℃のオキシムが、エタノ
ール／水での処理、ｎ−ヘプタンからの再結晶から得ら
れる。
以下の例は、同様の方法で達成された。
融点100℃の５−クロロ−２−ヒドロキシ−カプロフェ
ノン−オキシム（ｎ−ヘプタン） 融点96℃の３−クロロ−２−ヒドロキシ−ラウロフェノ
ン−オキシム（エタノール） 融点97℃の５−クロロ−２−ヒドロキシ−ラウロフェノ
ン−オキシム（エタノール） 例 ６ ４−ペントキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン−オ
キシム： 2,4−ジヒドロキシアセトフェノン30.4g（0.2モル）、
乾燥アセトン300ml中の臭化ｎ−ペンチル45g（0.3モ
ル）および無水炭酸カルシウム28gと一緒に還流冷却下
に24時間沸騰された。次いで、アセトンは、真空条件下
で蒸発された。少量の水が、残渣に添加され、後者はエ
ーテルで振とう抽出された。融点33℃のケトンが、無水
硫酸ナトリウムで乾燥された後エーテルを除去すること
によってエーテル層から得られた。次いで、ケトン11.1
g（0.05モル）と酢酸カリウム7.5gと塩酸ヒドロキシル
アミン4.5gとの反応混合物は、還流冷却下に３時間加熱
され、熱条件下で過され、そして水が混合物に添加さ
れてオキシムを分離させた。融点66℃〜67℃のオキシム
9gが、ｎ−ヘプタンから得られた。
以下の例は、同様の方法で得られた： 融点87℃の４−ブトキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェ
ノン−オキシム（エタノール／水およびｎ−ヘプタ
ン）； 融点63℃の４−ドデシルオキシ−２−ヒドロキシ−プロ
ピオフェノン−オキシム（ｎ−ヘプタン）；融点86℃〜
87℃の４−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシ−アセ
トフェノン−オキシム（ｎ−ヘプタン）； 融点90℃の４−オクタデシルオキシ−２−ヒドロキシ−
アセトフェノン−オキシム（エタノール）。
例 ７ ４−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン−
オキシム： アセトンが真空中で蒸発される前に、2,4−ジヒドロキ
シアセトフェノン30.4g（0.2モル）は、乾燥アセトン30
0ml中の臭化ｎ−デシル66.3g（0.3モル）および乾燥炭
酸カリウム28gと一緒に還流冷却下に水浴上で22時間沸
騰された。残渣は、少量の水に入れられ、エーテルで抽
出され、そして次いで分離された有機層は、無水硫酸ナ
トリウム中で乾燥された。エーテルは、留去され、そし
て融点35℃のケトンが、オクタノールからの再結晶後に
残渣から得られた。ケトン14.6g（0.05モル）と塩酸ヒ
ドロキシルアミン7.6g（0.11モル）との反応混合物は、
無水エタノール90mlおよびピリジン30ml中において還流
冷却下に３時間沸騰された。溶媒を真空条件下で蒸発し
た後、残渣を先ずエタノール／水から再結晶し、次いで
ｎ−ヘプタンから再結晶すると、融点69℃〜70℃の無色
結晶を与えた。
例 ８ ４−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−プロピオフェノン
−オキシム： 2,4−ジヒドロキシプロピオフェノン16.6g（0.1モル）
が、乾燥アセトン150ml中の臭化デシル33.1g（0.15モ
ル）および無水炭酸カリウム14gと一緒に還流冷却下に2
0時間加熱された。アセトンは、真空条件下で蒸発され
た。有機層が無水硫酸ナトリウム中で乾燥される前に、
残渣は水に入れられ、エーテルで振とう抽出された。融
点30℃のケトンが、エーテル留去後に得られた。ピリジ
ン15mlおよび無水エタノール25ml中のケトン9.2g（0.03
モル）と塩酸ヒドロキシルアミン4.5g（0.066モル）と
の反応混合物は、還流冷却下に３時間沸騰された。真空
条件下での溶媒の蒸発後、残渣は、水中で洗浄され、そ
してエタノールから再結晶された。無色結晶が得られ
た。それらの融点は58℃〜59℃であった。
例 ９ ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン
−オキシム： 2,4−ジヒドロキシアセトフェノン30g（0.2モル）が、
乾燥アセトン300mlに溶解された。次いで、無水炭酸カ
リウム28gが添加された後、塩化ベンジル38g（0.3モ
ル）が添加された。混合物は、還流冷却下に約20時間加
熱された。アセトンは留去され、そして2NH2SO4が残渣
に添加された。固体ケトンは、水切りされ、2NKOHで処
理され、水中での洗浄によって中和された。融点103℃
〜105℃の無色結晶が、エタノールから得られ、そして
エタノール110ml中の塩酸ヒドロキシルアミン12.8gおよ
び酢酸カリウム18.8gと一緒に還流冷却下に３時間沸騰
された。この例の表題で与えられるエタノール／水から
の融点143℃の化合物は、水が添加された後反応混合物
を過した後に最後に得られた。
例 10 ４−ブトキシ−５−ｎ−ヘキシル−２−ヒドロキシ−ア
セトフェノン−オキシム： 溶媒が留去される前に、2,4−ジヒドロキシ−５−ｎ−
ヘキシル−アセトフェノン7.1g（0.03モル）と臭化ｎ−
ブチル6.1g（0.045モル）と無水炭酸カリウム4.2gとの
混合物が、乾燥アセトン50ml中において水浴上で還流冷
却下に20時間沸騰された。残渣は水に入れられ、そして
エーテルで振とう抽出され、そして有機層は無水硫酸ナ
トリウムで乾燥された。融点37℃のケトンが、エーテル
の分離後に得られた（ｎ−ヘプタン）。ケトン2.8g（0.
01モル）が、無水エタノール30mlおよびピリジン6ml中
において塩酸ヒドロキシルアミン1.52g（0.022モル）と
一緒に還流冷却下に３時間沸騰された。残渣がｎ−ヘプ
タンから再結晶される前に、溶媒は、留去され、そして
水中で洗浄された。融点は62℃であった。
例 11 ４−ペントキシ−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−オ
キシム： 2,4−ジヒドロキシカプロフェノン20.8g（0.1モル）
が、乾燥アセトン150ml中の臭化ｎ−ペンチル22g（0.14
5モル）および無水炭酸カリウム14gと一緒に水浴上で還
流下60℃〜70℃のいずれかの温度に保たれた。次いで、
アセトンは、真空条件下で蒸発され、そして水が残渣に
添加された。エーテルでの振とう抽出、硫酸ナトリウム
での有機層の乾燥、およびエーテルの除去は、残渣を残
し、そしてこの残渣は冷却時に固化された。融点41℃〜
42℃のケトンが、エタノールからの再結晶によって得ら
れた。ケトン14g（0.05モル）が、エタノール200ml中の
塩酸ヒドロキシルアミン7.6g（0.11モル）および酢酸カ
リウム15gと一緒に還流冷却下に３時間沸騰された。エ
タノールは、留去され、そして温水約100mlが添加され
た。エタノール／水からの不溶性残渣として残ったオキ
シムは、融点80℃の無色結晶に再結晶された。
例12 ４−ドデシルオキシ−２−ヒドロキシ−カプロフェノン
−オキシム： 例11におけるように乾燥アセトン150ml中の臭化ｎ−デ
シル32g（0.145モル）および無水炭酸カリウム14gと一
緒の2,4−ジヒドロキシカプロフェノン20.8g（0.1モ
ル）が、融点45〜47℃のケトンに転化された。このケト
ンは、酢酸カリウムの不存在下でエタノール溶液中の塩
酸ヒドロキシルアミンと反応して融点57℃のオキシムを
生成した（エタノール／水）。
例 13 ４−オクチルオキシ−２−ヒドロキシ−ラウロフェノン
−オキシム： 例11におけるように乾燥アセトン150ml中の臭化ｎ−オ
クチル28g（0.145モル）および無水炭酸カリウム14gと
一緒の2,4−ジヒドロキシラウロフェノン29.2g（0.1モ
ル）が、融点56℃〜57℃のケトンに転化され（エタノー
ル）、その後エタノール溶液中で酢酸カリウムの存在下
で塩酸ヒドロキシルアミンを使用して融点60℃〜63℃の
オキシムに転化された（エタノール、ｎ−ヘプタン）。
以下の例は、同様の方法で得られた：融点64℃〜69℃の
４−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−ラウロフェノン−
オキシム（ｎ−ヘプタン、エタノール）。
例 14 ４−シクロヘキシルオキシ−２−ヒドロキシ−プロピオ
フェノン−オキシム： 2,4−ジヒドロキシプロピオフェノン0.3g（0.05モル）
が、エチルグリコール50ml中の臭化シクロヘキシル12g
（0.07モル）および無水炭酸カリウム7gと一緒に還流冷
却下に８時間沸騰温度に保たれる。その後、水250mlが
添加される前に、反応混合物は、過され、そして冷却
される。エタノールからの再結晶後に得られたケトン
は、融点80℃〜81℃を示す。次いで、ケトンは、エタノ
ール溶液中で酢酸カリウムの存在下で塩酸ヒドロキシル
アミンを使用して融点65℃〜69℃のオキシムに転化され
た（エタノール、ｎ−ヘプタン）。
例 15 モルモットから分離された気管のカルバコール誘発収縮
に対する５−メチル−２−ヒドロキシ−ラウロフェノン
−オキシムの作用： 化合物は、モルモットから分離された気管ラセン体を使
用して、よく確立されかつ文献から既知であるが本発明
の目的で修正された測定法によって抗喘息活性について
チェックされた。測定は、レバー型センサ、測定コイル
および測定増幅器を有する収縮ゲージを使用して、等張
状態でサーモスタット制御器官浴（organ bath）におい
て実施された（高周波数、振動回路による誘発測定）。
空気は、ガス化のために使用された。懸濁液は、次の組
成：塩化ナトリウム39.46g、塩化カリウム2.2g、トリス
6.07g、塩化カルシウム1.0g、グリコース9.9g、飽和塩
化マグネシムウ溶液1.0ml、1N塩酸43ml/5、pH7.4を有
していた。
痙攣は、カルバコール3.9μＭによって誘発された。試
験化合物の爾後添加は、有効物質濃度50μＭにおいてさ
え明らかに検知できる強い拡張作用を生じた。
例 16 モルモットから分離された肺ストリップのアラキドン酸
誘発収縮に対する５−メチル−２−ヒドロキシ−ラウロ
フェノン−オキシムの作用： この試験系用の実験装置は、例15に記載のものと同様で
あるが、モルモットから分離された肺ストリップが被検
材料であった。この試験においては、収縮は、アラキド
ン酸の濃度（N2雰囲気中に保たれたエタノール中の濃厚
溶液）を上げることによって誘発され、そして累積的に
測定された。
本発明に係る前記化合物10μＭは、アラキドン酸0.1μ
Ｍ〜100μＭに対する収縮応答を70％だけ減少した（“K
inetics of Drug Action"におけるF.G.ファンデルブリ
ングによる“General Theory of Drug−Receptor Inter
actions"に従っての“metactoid Inhibition"、J.M.フ
ァンロナム編、スプリングラーベルリン、ハイデルベル
ク、ニューヨーク、1977、第４章、第169頁〜第254
頁）。
例 17 感作モルモットの生体内アレルゲン誘発気管支収縮
（「モルモットのアレルギー性喘息」）に対する作用： この試験は、体重1Kg当たり水酸化アルミニウム330mgお
よび卵白アルブミン33μｇ（生理食塩水中の新鮮な製
剤）を使用して、感作から30〜35日の雄モルモットに適
用された。
方法は、P.アンダーソン、Brit.J.Pharmacol.77,301（1
982）に従って修正された。動物は、ウレタン1.3g/体重
Kgの腹腔内適用によって麻酔がかけられ、一方パブロン
（Pavulon ）2mg/体重Kgが筋肉弛緩のために静脈内注
射された。卵白アルブミン40μｇの静脈内注射は、アレ
ルギー誘発気管支収縮を誘発し、この気管支収縮は数秒
内ですべてのコントロール動物においてアナフィラキシ
−ショックの現寸で発現した。気管切開されかつ静脈カ
テーテルを有する動物は、タンクレスピレータにおいて
リズム的負圧で人為的に換気された（ｆ＝16min-1;吸
息；呼息＝1:1）。ガス流（Ｖ）、呼吸容量（VT）、お
よびECGは、呼吸気流時にチェックされた。動物は、寒
天中に懸濁された微粉砕５−メチル−２−ヒドロキシ−
ラウロフェノン−オキシムの２回の腹腔内注射によって
前処置された。10mg/体重Kgの投与量が、実験する90分
前および60分前に適用された。
卵白アルビミン誘発喘息反応の完全な抑制は、すべての
プロバンド（probands）内の物質から得られた。一方、
すべてのコントロールは、卵白アルブミン40μｇの１回
の単一の静脈内注射の結果として死んだ。それらのすべ
ての、長引いた重い喘息反応後無呼吸状態にあった
（「無音の胸症候群」）。
前処理された動物は、卵白アルブミン40μg/体重Kgの２
回の追加の連続的注射にさえ反応なしに耐えた。全動物
モデルに対する匹敵可能な抗喘息効果、抗アレルギー効
果および抗アナフィラキシー効果は、現代の抗喘息剤、
例えばケトチフェンおよびクロモグリシン酸二ナトリウ
ムからされ既知ではない〔C.アーマーおよびD.M.テンプ
ル、Agents Action 12,285（1982）〕。
例 18 アラキドン酸の外因性適用のための、ウサギから分離さ
れた肺動脈の収縮に対する５−メチル−２−ヒドロキシ
−ラウロフェノン−オキシムの作用： この試験系用の実験装置は、例15に記載のものと同一で
あった。
ウサギから分離された肺動脈のストリップが、被検材料
であった。
収縮は、アラキドン酸の濃度を上げることによってイン
ドメタシン10μＭの存在下で誘発され（アラキドン酸転
化のシクロオキシゲナーゼルートの遮断）、そして累積
的に測定された。
アラキドン酸0.1〜100μＭのいずれかに対する収縮応答
は、５−メチル−２−ヒドロキシ−ラウロフェノン−オ
キシム10μＭによって60〜80％程度だけ減少された
（“Kinetics of Drug Action"におけるF.G.ファンデル
ブリンクによる“General Theory of Drug−Receptor I
nteractions"に従っての“metactoid inhibition"、I.
M.ファンローザム編、スプリンガーベルリン、ハイデル
ベルク、ニューヨーク、1977、第４章、第169頁〜第254
頁）。
例 19 ラットの足のカラゲニン誘発浮腫の抑制： カラゲニン浮腫は、炎症性プロセスにおいて国際的文献
でモデル系として使用され、そして消炎活性用の物質の
生体内試験用に好適であることが立証されている。試験
は、国際的プラクティスで共通の方法によって実施され
る〔C.A.ウィンター、E.A.リスレーおよびG.W.ナス、Pr
oc.Soc.Exp.Biol.Med.111,544（1962）〕。10匹のラッ
トは、0.1％カラゲニン溶液0.1ml（動物当たり）と平行
して５−メチル−２−ヒドロキシ−ラウロフェノン−オ
キシム50mg/体重Kgの静脈内注射を受けた。足浮腫の発
現は、適用後１時間間隔で測定され、そしてコントロー
ル群の結果と比較された。以下の知見が記録された。
例 20 ウサギ網状赤血球からのリポキシゲナーゼの活性の抑
制： ウサギ網状赤血球からのリポキシゲナーゼは、文献に記
載の方法によって電気泳動的かつ免疫学的に純粋な形態
で得られた〔S.M.ラポポート等、Eur.J.Biochem.96,545
（1979）〕。リポキシゲナーゼ活性は、以下の系：リン
酸カリウム0.1M、pH7.4、コール酸ナトリウム0.2％、リ
ノール酸0.53mMにおいてクラーク電極による酸素消費の
電流測定法によって25℃で測定された。酵素濃度は、測
定用試料中で25nMであった。試験用物質は、メチルグリ
コールに溶解され（真空中で蒸溜したて）、そして測定
温度でコール酸ナトリウムおよびリノール酸の不存在下
において酵素で10分間予培養された。化合物は、メチル
グリコールの最終濃度が予培養試料中で２％の量を超え
ないように希釈された。顕著な抑制は、これらの条件下
ではコントロール試料には生じなかった。酵素反応が、
コール酸ナトリウムおよびリノール酸の添加によって開
始された。抑制の滴定曲線、従って50％程度だけ抑制す
るのに必要な濃度は、有効物質濃度の変動によって測定
された。比較のため、化合物は、大豆からの商業的リポ
キシゲナーゼ−１についても試験された。
本発明に係る化合物は、２種の最近の抗喘息剤、即ちケ
トチフェンおよびクロモグリシン酸二ナトリウム（最終
濃度1mMさえ網状赤血球リポキシゲナーゼに対する効果
を有していない）とは徹底的に異なることを立証した。
例 21 アラキドン酸または血小板活性化因子によって誘発され
る血小板凝集の抑制： 化合物は、ヒトの真正の細胞系に対する生体外抗血栓活
性および血栓融解活性について試験された。高血小板血
漿が、1000xg遠心分離によって臨床上健康な供血者の血
液から得られた。血小板凝集は、細胞凝集体から生ずる
光の拡散散乱または光の吸収に基づきアグロメレーター
によって測定された。高血小板血漿は、37℃において有
効物質で３分間予培養された。次いで、血小板凝集は、
アラキドン酸0.8mMまたは血小板活性化因子（PAF aceth
er）１μＭの別の添加によって誘発された。試料は、80
0rpmの速度で撹拌された。
結果は、使用される有効物質濃度に応じて血小板凝集の
著しい遅延または全くの抑制のいずれかであった。
試験された化合物の濃度40μＭは、第一にPAF acether
のための凝集のすべての場合に、形成されている細胞凝
集体の溶解を生じた。凝集が洗浄された血小板懸濁液中
のアラキドン酸16μＭによって誘発されるときに、同一
の効果が観察された。この挙動は、試験されたリポキシ
ゲナーゼ抑制剤が後者の不可逆相内の血小板凝集を遮断
し、このようにして血栓融解的に活性であることを立証
していることを示唆しているらしい。
例えば、４−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシ−アセト
フェノン−オキシムの濃度44μＭは、約２分だけ凝集を
遅延し、一方60μＭは全くの抑制を生じた。同様の結果
は、本発明に係る他の化合物並びに周知のリポキシゲナ
ーゼ抑制剤、例えば４−ニトロカテコールからも得られ
た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/27 ＡＤＡ (72)発明者 レナーテ、グルペ ドイツ連邦共和国1156、ベルリン、レーニ ンアレー、218 (72)発明者 サムエル、ミトヤ、ラポポルト ドイツ連邦共和国1110、ベルリン、クツク ホフシユトラーセ、45 (72)発明者 ハンス‐ヨアヒム、ビンテ ドイツ連邦共和国9200、フライベルク、エ ルツベーク、３ (72)発明者 ユルゲン、スラプケ ドイツ連邦共和国1110、ベルリン、ビンツ シユトラーセ、８

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】有効物質である次の一般式（Ｉ） 〔式中、ＲはＣ１〜18アルキルまたはアラルキルであ
    り、R1およびR3は水素、Ｃ１〜12アルキルまたは塩素で
    あり、R2は水素、Ｃ１〜12アルキルまたはOR4（式中、R
    4はＣ１〜18アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは
    アラルキルを表わす）であり、Ｚは水素、Ｃ１〜12アル
    キル、COR5またはCONHR5（式中、R5は芳香族残基または
    脂肪族残基を表わす）である〕の１−（２−ヒドロキシ
    アリール）−アルカン−１−オン−オキシム類の中から
    選ばれた１種または数種の有効物質の所定含量によって
    特徴づけられるリポキシゲナーゼ抑制剤用製薬組成物。
  2. 【請求項２】前記オキシム類が、３−クロロ−２−ヒド
    ロキシ−カプロフェノン−オキシム、５−クロロ−２−
    ヒドロキシ−カプロフェノン−オキシム、４−メチル−
    ２−ヒドロキシ−カプロフェノン−オキシム、５−メチ
    ル−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−オキシム、５−
    メチル−２−ヒドロキシ−カプロフェノン−（Ｎ−フェ
    ニル−カルバモイル）−オキシム、３−クロロ−２−ヒ
    ドロキシ−ラウロフェノンオキシム、５−クロロ−２−
    ヒドロキシ−ラウロフェノン−オキシム、５−メチル−
    ２−ヒドロキシ−ラウロフェノン−オキシム、４−ｎ−
    ブトキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン−オキシ
    ム、４−ｎ−ベントキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェ
    ノン−オキシム、４−ｎ−デシルオキシ−２−ヒドロキ
    シ−アセトフェノン−オキシム、４−ｎ−ヘキサデシル
    オキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン−オキシム、
    ４−ｎ−オクタデシルオキシ−２−ヒドロキシ−アセト
    フェノン−オキシム、４−ｎ−ブトキシ−５−ｎ−ヘキ
    シル−２−ヒドロキシ−アセトフェノン−オキシム、４
    −ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン−
    オキシム、４−ｎ−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−プ
    ロピオフェノン−オキシム、４−ｎ−ドデシル−２−ヒ
    ドロキシ−プロピオフェノン−オキシム、４−シクロヘ
    キシル−２−ヒドロキシ−プロピオフェノン−オキシ
    ム、４−ｎ−ペントキシ−２−ヒドロキシ−カプロフェ
    ノン−オキシム、４−ｎ−デシルオキシ−２−ヒドロキ
    シ−カプロフェノン−オキシム、４−ｎ−オクチルオキ
    シ−２−ヒドロキシ−ラウロフェノン−オキシム、４−
    ｎ−ドデシルオキシ−２−ヒドロキシ−ラウロフェノン
    −オキシムからなる群から選ばれる、特許請求の範囲第
    １項に記載の組成物。
  3. 【請求項３】気管支喘息、喘息正気管支炎、および閉塞
    性肺気腫、並びに気管支収縮のすべとの他の状態の治療
    用薬物として用いる、特許請求の範囲第１項または第２
    項に記載の組成物。
  4. 【請求項４】すべてのアレルギー性疾患、特にアトピー
    性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、じんま疹、血管浮腫、接
    触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、および胃腸管のアレ
    ルギー性疾患の治療用薬物として用いる、特許請求の範
    囲第１項または第２項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】炎症性疾患、特にリポキシゲナーゼ以外の
    攻撃点を有する通常の消炎薬が適当な治療効果を生じ損
    うもの（若干の強調は化濃性炎症、並びにリウマチおよ
    び関節炎に置かれる）の治療用薬物として用いる、特許
    請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】すべての形態の自栓症、特に血栓静脈炎の
    治療用、並びに慢性虚血心臓病、心筋梗塞の後処理、慢
    性再発性血栓症、および慢性血栓静脈炎の場合の血栓症
    に対する予防用薬物として用いる、特許請求の範囲第１
    項または第２項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】抗動脈硬化薬、胃保護薬または怨転移薬と
    して使用する薬物として用いる特許請求の範囲第１項ま
    たは第２項に記載の組成物。
  8. 【請求項８】すべての形態の動脈高血圧、特に肺循環に
    おける動脈高血圧の治療用薬物して用いる、特許請求の
    範囲第１項または第２項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】分化病原論の平滑筋の痙攣状態、特に消化
    管および性尿器系の各種の領域におけるこのような状態
    および血管の筋肉におけるこのような状態の治療用鎮痙
    薬として使用する薬物として用いる、特許請求の範囲第
    １項または第２項に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）
    の１−（２−ヒドロキシアリール）−アルカン−１−オ
    ン−オキシム類の少なくとも１種の化合物、並びに伝統
    的な抗アレルギー剤、抗喘息剤、消炎剤、抗高血圧剤、
    鎮痙薬、抗動脈硬化剤、抗転移剤および抗血栓剤の少な
    くとも１種をさらに含有する、特許請求の範囲第１項に
    記載のリポキシゲナーゼ抑制剤用製薬組成物。
JP60072503A 1983-12-29 1985-04-05 １―（２―ヒドロキシアリール）―アルカン―１―オン―オキシム類の薬物としての用途 Expired - Lifetime JPH0768123B2 (ja)

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