JP2002531539A

JP2002531539A - イオンチャネル調節剤

Info

Publication number: JP2002531539A
Application number: JP2000586677A
Authority: JP
Inventors: ジェンセン・ボー・スカーニング; クリストファーセン・パルレ; ストロベック・ドルテ; トイバー・レネ
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1998-12-04
Filing date: 1999-12-03
Publication date: 2002-09-24
Also published as: DE69920259D1; ATE276232T1; US6458846B1; EP1133467A1; US20020058700A1; DE69920259T2; AU1549700A; WO2000034228A1; EP1133467B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、イオンチャネル調節剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、ＳＫｃａ、ＩＫｃａ及び（又は）ＢＫｃａチャネルのモジュレーターとして有用であると証明された特定の種類の一般式（Ｉ）で表わされるオキシム誘導体に関する。別の観点において、本発明は薬剤の製造のためにこれらのＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤を使用する方法及びＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤を含有する薬学的調合物に関する。本発明のＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤は、ＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネルに関連する疾患及び症状の治療又は緩和に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野本発明はイオンチャネル調節剤（ｃｈａｎｎｅｌｍｏｄｕｌａｔｉｎｇａｇｅ
ｎｔｓ）に関する。さらに詳しくは、本発明は、ＳＫｃａ、ＩＫｃａ及び（又は
）ＢＫｃａチャネルのモジュレーターとして有用であると証明された特定の種類
の化合物に関する。別の観点において、本発明は薬剤の製造のためにこれらのＳ
Ｋ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤を使用する方法及びＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調
節剤を含有する薬学的調合物に関する。

【０００２】本発明のＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤は、ＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネルに関
連する疾患及び症状の治療又は緩和に有用である。背景イオンチャネルは細胞膜を通過する無機イオンの輸送を触媒する膜内外蛋白質
（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ) である。イオンチャンネルは、
活動電位、シナップス伝達、ホルモンの分泌、筋肉の収縮等々の発生及び時機と
同様に様々なプロセスに関与する。

【０００３】多数の薬品はイオンチャネルモジュレーションを介してその効果を発揮する。
例としては脳内で電圧依存性Ｎａ⁺チャネルを遮断するフェニトイン（Ｐｈｅｎ
ｙｔｏｉｎ）及びラモトリギン（Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）のような抗てんかん
化合物、平滑筋細胞中で電圧依存性Ｃａ²⁺チャネルを遮断するニフェジピン（Ｎ
ｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）及びジルチアゼム（Ｄｉｌｉａｚｅｍ）のような抗高血圧
薬品及び膵臓中でＡＴＰ調節されたＫ⁺チャネルを遮断するグリベンクラミド（
Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）及びトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）の
ようなインスリン放出刺激剤である。

【０００４】すべての哺乳類細胞はその細胞膜中でカリウム（Ｋ⁺）チャンネルを発生させ
、そしてこのチャンネルは膜電位の調節で支配的な役割を果たす。神経細胞及び
筋肉細胞中で、これらは振動（frequency)及び活動電位の生成、神経伝達物質の
放出、及び気管支−及び血管拡張の度合を調節する。

【０００５】分子の観点からすると、このＫ⁺チャンネルはイオンチャンネルの最大かつ最
多の種類のグループを示す。概要をいえば、これらは５つの大きいサブファミリ
ーに分けることができる：電圧−活性化されたＫ⁺チャンネル（Ｋ_v）、長いＱ
Ｔ関連Ｋ⁺チャンネル（ｋｖＬＱＴ）、内側整流器（Ｋ_IR）、２孔（ｔｗｏ− ｐｏｒｅ）Ｋ⁺チャンネル（Ｋ_TP）及びカルシウム活性化されたＫ⁺チャンネル
（Ｋ_ca）。

【０００６】後者のグループ、Ｃａ²⁺活性化されたＫ⁺チャンネル、は３つの定義の明確な
サブタイプから成る：ＳＫチャンネル、ＩＫチャンネル及びＢＫチャンネル。Ｓ
Ｋ、ＩＫ及びＢＫはシングルチャンネルコンダクタンス（Ｓｍａｌｌ、Ｉｎｔｅ
ｒｍａｄｉａｔｅａｎｄＢｉｇｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅＫｃｈａｎｎｅｌ）を表
わす。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫチャンネルは、たとえば電圧−及びカルシウム−感受
性、薬理学、分布及び機能の点で相違を示す。

【０００７】Ｃａ²⁺活性化されたＳＫチャンネルは多くの中枢神経及び神経節に存在し、そ
こでこの第一作用は長い連続的てんかん誘発活性が生じるのを防止するために、
１種又は数種の作用ポテンシャルを伴う神経細胞を過度に極性化することにある
。ＳＫチャンネルはまた骨格筋、腺細胞、肝細胞、及びＴ−リンパ球を含むいく
つかの末梢細胞中に存在する。

【０００８】正常な骨格筋中のＳＫチャンネルの意義は明らかではないが、その数が脱神経
された筋肉中で著しく増加し、そして筋緊張性筋ジストロフィーの患者の筋肉中
の多数のＳＫチャンネルが疾患の発生において何らかの役割を示唆させる。

【０００９】多くのＳＫチャンネル遮断剤は、たとえばアパミン、アトラクリウム、パンク
ロニウム及びツボクラリンとして存在し、そしてこれらはポア（ｐｏｒｅ）遮断
剤として作用するすべての正に電荷した分子である。

【００１０】Ｃａ²⁺活性化されたＳＫチャンネルはＣａ²⁺活性化されたＳＫチャンネルと多
くの特徴を共有する。というのは高いＫ−選択性であり、Ｃａ²⁺のサブマイクロ
モル濃度によって活性化され、そして内部整流コンダクタンス（a inwardly rec
tifying conductance)を有するからである。しかし著しい相違もある。ＩＫチャ
ネルの単位コンダクタンスはＳＫチャネルの単位コンダクタンスよりも４〜５倍
高く、そしてＩＫチャネルの分布は血液及び血管系に限定される。したがってＩ
Ｋチャネルは神経系及び筋肉中で発現されないが、内皮細胞中で、上皮起始部（
ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｏｒｉｇｉｎ）の細胞中で及び赤血球中で発現される。

【００１１】ＩＫチャネルがＧｏｒｄｏｓチャネルと呼ばれている赤血球中で細胞内Ｃａ²⁺ の濃度の上昇はこのチャネルを開放させ、カリウム損失及び細胞脱水を生じさせ
、鎌状血球貧血の症状を悪化させる。鎌状血球貧血にはＩＫチャネルの特異的遮
断を要因とする治療研究が有望である。

【００１２】ＩＫチャネルはまた、このチャネルがブラジキニンの血管拡張効果に関与する
であろうと考えられる腎臓の微小血管系に関係していた。敗血症性ショックの間
、血圧の低下は内皮細胞により増加されたＮＯ産生が原因で引き起こされ、そし
てこれらの細胞中のＩＫチャネルは、Ｃａ²⁺に過敏なＮＯ合成を活性化するＣａ ²⁺ 流入の維持に関与する。

【００１３】脳内毛細管内皮細胞中で、ニューロン及びグリアによって産生されたエンドセ
リンにより活性化されるＩＫチャネルは過剰のＫ⁺を血液中に移行させる。神経
栄養顆粒球、すなわち細菌の侵入に対して体を守る可動（ｍｏｂｉｌｅ）食細胞
は、作動性刺激に続いて起こる大きな脱分極を受け、そしてＩＫチャネルは刺激
された食細胞を脱分極することに関与していた。

【００１４】Ｃａ²⁺で活性化されるＢＫチャネルはほとんどの中枢神経細胞及び末梢神経細
胞、横紋筋細胞、心臓細胞、気管、血管系、胃腸管及び膀胱の平滑筋細胞を含む
多くの細胞中に、膵臓ｂ−細胞を含む内−及び外分泌腺中に存在する。発明の要旨本発明によれば特定のグループのオキシム誘導体がＳＫｃａ、ＩＫｃａ及び（
又は）ＢＫｃａチャネルのモジュレーターとして重要な活性を有することを見出
した。

【００１５】その第一の観点において、一般式（Ｉ）

【００１６】

【化４】

【００１７】｛式中、Ｘは酸素、イオウ又はアミノ基、好ましくは式ＮＨＲ³で表わされるアミノ基を示し、Ｒ¹は水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシル基、フェニル基又はベンジル基───このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────、式−ＣＨ₂ＣＮで表わされる基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基、式−ＣＨ₂ＣＯＮＲ^IVＲ^V（式中、Ｒ^IV及びＲ^Vは独立して水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基又は式−ＣＨ₂Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂で表わされる基を示し、Ｒ²は水素、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基又はベンジル基── このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい──── を示し、Ｒ³は水素、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基又はベンジル基── このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい──── を示し、Ｒ⁴及びＲ⁵は相互に独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃ 、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基又はベンジル基──このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────、式−ＳＯ₂ ＮＲ”Ｒ''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基を示し、又はＲ⁴及びＲ⁵は一緒になって付加的な４〜７員成縮合環を形成し、この縮合環は芳香族であるか又は一部飽和されていてよく、そしてこの縮合環は場合によりハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃及び式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい。｝で表わされるオキシム誘導体又はその薬学的に容認された塩又はそのオキシド又
はその水和物によって表わされる新規化合物に関する。

【００１８】第二の観点において、本発明は本発明のオキシム誘導体又はその薬学的に容認
された付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリ
ヤー又は希釈剤と共に含有する、ＳＫ_ca、ＩＫ_ca及び（又は）ＢＫ_caチャネルの
調節（モジュレーション）に応答する疾患又は障害又は症状の治療又は緩和のた
めの薬学的調合物を提供する。

【００１９】もう一つの観点において、本発明はヒトを含めた哺乳類の障害、疾患又は症状
──その障害、疾患又は症状はＳＫｃａ、ＩＫｃａ及び（又は）ＢＫｃａチャネ
ルの調節（モジュレーション）に応答する─────の治療又は緩和用薬学的調
合物の製造に本発明のオキシム誘導体を使用する方法に関する。

【００２０】最後の観点において、本発明は本発明のオキシム誘導体の治療上有効な量をこ
れを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与する処置を特徴とする、動物生体
の疾患、障害又は症状──その疾患、障害又は症状はＳＫｃａ、ＩＫｃａ及び（
又は）ＢＫｃａチャネルの調節（モジュレーション）に応答する───の治療又
は緩和方法を提供する。発明の詳細な説明本発明によれば、特定のグループのオキシム誘導体がＳＫｃａ、ＩＫｃａ及び
（又は）ＢＫｃａチャネルのモジュレーターとして重要な活性を有することを見
出した。ＳＫ／ＩＫ／ＢＫ調節剤本発明の範囲において、ＳＫｃａ、ＩＫｃａ及び（又は）ＢＫｃａチャネルに
影響を及ぼすことができる化合物は指定されたＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤
である。本発明のＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤は、チャネルを開放（活性化
）させることによって又はチャネルを阻害（遮断）することによってイオンチャ
ネルに影響を及ぼすことができる。

【００２１】本発明のＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤は、一般式（Ｉ）

【００２２】

【化５】

【００２３】｛式中、Ｘは酸素、イオウ又はアミノ基、好ましくは式ＮＨＲ³で表わされるアミノ基を示し、Ｒ¹は水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシル基、フェニル基又はベンジル基───このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────、式−ＣＨ₂ＣＮで表わされる基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基、式−ＣＨ₂ＣＯＮＲ^IVＲ^V（式中、Ｒ^IV及びＲ^Vは独立して水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基又は式−ＣＨ₂Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂で表わされる基を示し、Ｒ²は水素、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基又はベンジル基── このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい──── を示し、Ｒ³は水素、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基又はベンジル基── このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい──── を示し、Ｒ⁴及びＲ⁵は相互に独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃ 、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基又はベンジル基──このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────、式−ＳＯ₂ ＮＲ”Ｒ''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基を示し、又はＲ⁴及びＲ⁵は一緒になって付加的な４〜７員成縮合環を形成し、この縮合環は芳香族であるか又は一部飽和されていてよく、そしてこの縮合環は場合によりハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃及び式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい。｝の化合物又はその薬学的に容認された塩又はそのオキシド又はその水和物によっ
て表わされる特定の種類のオキシム誘導体に属する。

【００２４】好ましい実施態様において、Ｒ¹は水素又はアルキル基を示す。

【００２５】別の好ましい実施態様において、Ｒ²は水素、アルキル基、フェニル基又はベ
ンジル基──このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−
ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成
る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────
を示す。

【００２６】第三の好ましい実施態様において、Ｘは酸素又は式ＮＨＲ³（式中、Ｒ³は水
素、アルキル、ベンジル又はアセチルを示す。）で表わされるアミノ基を示す。

【００２７】第四の好ましい実施態様において、Ｒ⁴及びＲ⁵は相互に独立して水素、ハロ
ゲン、アルキル基又はアルコキシ基を示す。

【００２８】第五の好ましい実施態様において、Ｒ⁴及びＲ⁵は一緒になって付加的な６−
員成縮合環を形成し、この縮合環は芳香族であるか又は一部飽和されていてよく
、そしてこの縮合環は場合によりハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃又は式
−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキ
ル基である。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって１回又は
それ以上置換されていてよい。

【００２９】更に別の好ましい実施態様において、本発明のオキシム誘導体は、一般式（Ｉ
Ｉ）

【００３０】

【化６】

【００３１】［式中、Ｘ、Ｒ¹，Ｒ²，及びＲ³は上述の意味を有し、Ｙは水素、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃又は式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ'' ' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基を示す。］で表わされる。

【００３２】更に別の好ましい実施態様において、本発明のオキシム誘導体は、一般式（Ｉ
ＩＩ）

【００３３】

【化７】

【００３４】［式中、Ｘ、Ｒ¹，Ｒ²，及びＲ³は上述の意味を有し、Ｙは水素、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃又は式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ'' ' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基を示す。］で表わされる。

【００３５】その最も好ましい実施態様において、本発明のオキシム誘導体は、２−アルドオキシモ−１−ナフトール、２−アルドオキシモ−５，６−ジメチルフェノール、２−アルドオキシモ−５，６−ジクロロフェノール、Ｏ−ベンジル２−ホルミル−５，６−ジクロロフェノールオキシム、Ｏ−メチル２−ホルミル−５，６−ジクロロフェノールオキシム、２−アルドオキシモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール、１−ヒドロキシ−２−アセトナフトンオキシム、１−メトキシ−２−アセトナフトンオキシム、Ｏ−エチル１−メトキシ−２−アセトナフトンオキシム、１−エトキシ−２−アセトナフトンオキシム、１−ベンジルオキシ−２−アセトナフトンオキシム、２−ヒドロキシ−３，４−ジメチルアセトフェノンオキシム、２−メトキシ−３，４−ジメチルアセトフェノンオキシム、２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシアセトフェノンオキシム、２，３，４−トリメトキシアセトフェノンオキシム、１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−アセトナフトンオキシム
、１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−アセトナフトンオキシム、
１−（２−プロピルオキシ）−２−アセトナフトンオキシム又はＮ−（２−アセチルフェニル）アセトアミドオキシムである。置換基の定義本発明の範囲において、ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨ
ウ素原子である。

【００３６】本発明の範囲において、アルキルは一価の飽和の直鎖状又は分枝状炭化水素鎖
を示す。炭化水素鎖は、好ましくは炭素原子１〜１２個を有し（Ｃ_1-12アルキル
）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（Ｃ_1-6アルキル；低級アルキル）
、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘ
キシルを包含する。好ましい実施態様において、アルキルはＣ_1-4アルキルを示
し、ブチル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルを包含する。本発明の好ま
しい実施態様において、アルキルはＣ_1-3アルキルを示し、これは特にメチル、
エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。

【００３７】本発明の範囲において、シクロアルキル基は、好ましくは３〜７個の炭素原子
を有する環状アルキル基（Ｃ_3-7シクロアルキル）を示し、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。

【００３８】本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル−Ｏ−”基を示し、この際
アルキルは上記に定義した通りである。

【００３９】本発明の範囲において、アミノ基は、第一（−ＮＨ₂），第二（−ＮＨ−Ｒ³ ）及び第三（−Ｎ（アルキル）Ｒ³）アミノ基であってよい。

【００４０】本発明の範囲において、アシル基はカルボキシ基又はアルキルカルボニル基を
示し、この場合アルキル基は上述の意味を有する。好ましいアシル基の例はカル
ボキシ基、アセチル基及びプロピオニル基である。薬学的に容認された塩本発明のＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤は、意図される投与に適するすべて
の形態で提供することができる。適する形態は、薬学的に（すなわち生理学的に
）容認された塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を包含
している。

【００４１】薬学的に容認された付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒
性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由
来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼン
スルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、
ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(e
mbonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来す
るエナンチン酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グ
ルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩
、塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、乳酸に由来する
乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、
マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホ
ン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、硝
酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸
塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソル
ビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハ
ク酸に由来するコハク酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩
、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を包含している
。この様な塩は従来公知の方法で製造することができる。

【００４２】その他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に容認されるとは考えら
れていない──は、本発明の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る
際の中間体として有用な塩の製造に適している。

【００４３】本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する
本発明の化合物のナトリウム塩を包含している。本発明の化合物は薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々と共に
溶解可能な形又は溶解不可能な形で提供されてよい。溶解可能な形はまた水和形
、たとえば一水和物、二水和物、ヘミ水和物、三水和物、四水和物等々を包含す
ることができる。一般に、溶解可能な形は本発明の目的のために溶解不可能な形
に相当するものと考えられる。立体異性体本発明のＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤は、（＋）及び（−）型で並びにラ
セミ形で存在することができる。これらの異性体及び個々の異性体それ自体のラ
セミ化合物は本発明の範囲に含まれる。

【００４４】ラセミ形を、公知方法及び技術によって光学的対掌体に分割することができる
。そのジアステレオマー塩を分離する１つの方法は、光学的に活性な酸の使用に
よって行われ、光学的に活性アミン化合物の遊離を塩基で処理することによって
行われる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリ
ックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。したがって本発明のラセミ化合物
は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホ
ン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。

【００４５】本発明の化合物はまた本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸
、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリ
シン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸を反応させてジアス
テレオマーアミドの生成によってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロ
ギ酸塩等々を反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩の生成によって分割
することができる。

【００４６】光学的異性体のその他の分割法は当該技術において知られている。この様な方
法は、Jaques J, Collet A, & Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolu tions" , John Wiley及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。

【００４７】更に、オキシムである本発明のいくつかの化合物は-C=N- 二重結合の周囲にあ
る置換基の配置によって２つの形、すなわちsyn-形及びanti- 形で（Ｚ- 及びＥ
- 形）で存在することができる。したがって本発明の化合物は、そのsyn-形及び
anti- 形（Ｚ- 及びＥ- 形）であるか又はそれらの混合物であることができる。
生物学的活性本発明によれば、本発明者は本発明のイサチン誘導体がＳＫｃａ、ＩＫｃａ及
び（又は）ＢＫｃａチャネルのモジュレーターとして重要な活性を有することを
見出した。

【００４８】ＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節活性は慣用の電気生理学的測定、たとえば貼布
固定又は慣用の分光法、たとえばＦＬＩＰＲアッセイ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃ
ｅＩｍａｇｅＰｌａｔｅＲｅａｄｅｒ；ＭｅｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓから
入手できる。）を用いて監視することができる。これらの方法は一般に本発明の
化合物の作用によって生じる膜電位中の変化を確認するために、ＳＫｃａ、ＩＫ
ｃａ又はＢＫｃａを含有する細胞に本発明の化合物を作用させ、ついでＳＫｃａ
、ＩＫｃａ又はＢＫｃａを含有する細胞の膜電位を監視することから成る。

【００４９】例７において、本発明の生物学的活性は電気生理学的貼布固定法を用いて実証
される。

【００５０】この生体内活性に基づいて、本発明の化合物は呼吸器疾患、たとえば喘息、嚢
胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓
疾患、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏腸症候群、胃
腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳内虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈
性心臓疾患、外傷性脳傷害、精神病、不安、うつ病、痴呆症、記憶及び注意欠損
、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レーノー病、間欠性跛行、
シェーグレン症候群、偏頭痛、不整脈、高血圧症、アプサンス発作、筋緊張性筋
ジストロフィー、口内乾燥、糖尿病タイプＩＩ、高インスリン血症、早産、禿頭
症、癌及び免疫抑制のような疾患又は症状を含む、ＳＫｃａ、ＩＫｃａ及び（又
は）ＢＫｃａチャネルの調節（モジュレーション）に応答する疾患又は症状の治
療又は緩和に有用であると見なされる。

【００５１】本発明の化合物は、望まれない免疫調節作用を減少させるか又は阻害するのに
特に有用であると考えられる。したがって、好ましい実施態様において、本発明
の化合物は免疫機能不全に関連する疾患、傷害又は症状の治療又は緩和にあるい
はこのようなことを必要とする患者に免疫抑制が得られるように使用することが
できる。

【００５２】その他の更に好ましい実施態様において、本発明は本発明の化合物を公知の免
疫抑制剤と組み合わせて免疫機能不全に関連する疾患、傷害又は症状の治療又は
緩和にあるいは免疫抑制を得るために使用する方法に関する。本発明の化合物と
組み合わせる好ましい免疫抑制剤はカルシノイリン阻害剤（すなわちプロテイン
ホスファターゼ２Ｂ阻害剤）、特にシクロスポリン、及びＦＫ５０６を含む。この治療が有益である症状は次の疾患、障害又は症状を含むが、これらに限定さ
れない；たとえば自動免疫疾患、たとえばアジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎
炎、溶血性貧血、悪性貧血、アフタ、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化症、変
形性関節症、リュウマチ様関節炎、アスペルミオゲネーゼ（ａｓｐｅｒｍｉｏｇ
ｅｎｅｓｅ）、気管支喘息、自己免疫喘息、自己免疫溶血、ベーチェット病、ベ
ック病、炎症性腸疾患、バーキットリンパ腫、クローン病、脈絡膜炎、潰瘍性大
腸炎、小児脂肪便症、クリオグロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インス
リン依存性タイプＩ糖尿病、若年性糖尿病、特発性尿崩症、インスリン依存性糖
尿病、自己免疫性脱髄疾患、デュプュイトラン拘縮、脳脊髄炎、脳脊髄炎アレル
ギー、水晶体過敏性内眼球炎、腸炎アレルギー、自己免疫腸疾病症候群、癩性結
節性紅斑、特発性顔面麻痺、慢性疲労症候群、リューマチ熱、糸球体腎炎、グッ
トパスチャー症候群、グレーヴス病、ハンマン−リッチ病、ハシモト病、ハシモ
ト甲状腺炎、突然聴力損失、感覚中枢性聴力損失、慢性肝炎、ホジキン病、ヘモ
グロビンウリア発作（haemoglobinuria paroxysmatica)、性機能低下、限局性回
腸炎、虹彩炎、白血球減少症、白血病、播種性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、
皮膚紅斑性狼瘡、リンパ肉芽腫、伝染性単核球症、重症筋無力症、横断性脊髄炎
、原発性特発粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、精巣肉芽腫症、膵炎、天疱瘡
、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、慢性一次多発性動脈炎（polyarthritisc
hronica primaria) 、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑病、壊疽性
膿皮症、カーベーン甲状腺炎（Quervain's thyreoiditis)、ライター症候群、サ
ルコイドーシス、失調性硬化症、進行性全身性硬化症、強膜炎、硬皮症、多発性
硬化症、播種性硬化症、後天性スペニック萎縮症、抗精子抗体に起因する不妊症
、血小板減少症、特発性血小板減少紫斑病、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、ＡＩ
ＤＳウイルス、ＨＩＶウイルス、ＳＣＩＤウイルス、エプスタイン‐バーウイル
ス関連疾患、たとえばシェーグレン症候群、ウイルス（ＡＩＤＳ又はＥＢＶ）関
連Ｂ細胞リンパ腫、同種移植片移植後のウイルス感染のような免疫抑制疾患状態
、対宿主性移植片症候群、移植組織拒絶反応、又はＡＩＤＳ、癌、慢性活性肝炎
性糖尿病、トキシックショック症候群、食中毒、及び移植組織拒絶反応。薬学的調合物（薬剤）：もう一つの観点において、本発明はＳＫｃａ、ＩＫｃａ及び（又は）ＢＫｃａ
調節活性を有する化合物の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供
する。

【００５３】本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与しても
よいが、有効成分を場合により生理学的に容認された塩の形で、１種又はそれ以
上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と
共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。

【００５４】好ましい実施態様において、本発明は本発明のＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節
剤又はその薬学的に容認された塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１
種又はそれ以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬
学的調合物を提供する。キャリヤーは、製剤中の他の成分と相容でありかつこれ
に投与される患者に有害でないという意味で“容認”されていなければならない
。

【００５５】本発明の薬学的調合物は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて
）、膣又は腸管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス
注入に適する形を包含する。

【００５６】通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及びその
単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶
液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、
経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も含
む）用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位投薬形は通常の
成分を通常の割合で、別の有効物質又は成分の存在下又は不存在下に含有し、こ
の様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日
投薬範囲に相応して含有する。

【００５７】本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下
記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容
認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。

【００５８】本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤ
ーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセ
ル、カツシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈
剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカ
プセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。

【００５９】粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効
成分との混合物中にある。

【００６０】錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合
され、所望の形態と大きさに圧縮される。

【００６１】粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤ
ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク
チン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。
“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する
キャリヤーによって含有するカプセルを供給するキャリヤーとしてカプセル化材
料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカツシエ及びロゼンジも含まれる。錠
剤、粉末、カプセル、丸薬、カツシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使
用することができる。

【００６２】坐剤を製造するために、低融点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバ
ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。
次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ
て固化する。

【００６３】膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有
するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー
として製造する。

【００６４】液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレ
ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコ
ール水溶液中の溶液として調製することができる。

【００６５】本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は
連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填
された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共
に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとな
し、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは
有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば
発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよ
い。

【００６６】経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着
色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。

【００６７】経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、た
とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造
することができる。

【００６８】使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げ
られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ
れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及
び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。

【００６９】表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローション
として又は経皮吸収パッチとして調製する。

【００７０】軟膏及びクリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水
性又は油性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて
調製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増
粘剤、又は着色剤を含有する。

【００７１】口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常ショ糖及びアカシア
又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ
チン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、
及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。

【００７２】溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレー
によって直接に投与する。薬剤は単一又は多様- 投薬形で供給される。点滴器又
はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する
患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量
して噴霧するスプレーポンプによって達成される。

【００７３】呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に
有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア
ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計
量バルブの供給によって調節される。

【００７４】あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳
糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース
及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。
通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形
で、たとえばゼラチンのカプセル又はカードリッジ、又は発泡パックの形で存在
し、これから粉末を吸入器によって投与する。

【００７５】呼吸器官への投与を意図する製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば
５ミクロン又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サ
イズは従来公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。

【００７６】所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した製剤を使用する。

【００７７】薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適
する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬
剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び
小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カ
ツシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適
する数であってもよい。

【００７８】経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい
製剤である。

【００７９】製剤及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣ
ｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。

【００８０】治療上有効な薬用量とは、症状又は状態を改善する有効成分のその量を意味す
る。治療上の有効性及び毒性、たとえばＥＤ₅₀及びＬＤ₅₀、は細胞培養又は実験
動物において標準の薬理処理方法によって測定することができる。治療効果と毒
性効果の薬用量割合は治療指標であって、比率ＬＤ₅₀／ＥＤ₅₀によって表わすこ
とができる。大きい治療指標を示す薬学的調合物が好ましい。

【００８１】投与される薬用量は、当然のことながら治療される患者の年齢、体重及び状態
並びに投与経路、投薬形態及び投薬治療プログラム（regimen)、及び所望される
結果に慎重に適合されねばならず、正確な薬用量は当然医師によって決定されね
ばならない。

【００８２】実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さに依存し、更に医師の裁量に
まかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を
適合させることによって変化させることができる。しかしながら単位投薬形あた
り有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ま
しくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考え
られている。

【００８３】有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく
結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほ
どの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静
脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲
は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ
／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。治療法もう一つの観点において、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量をこれを
必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、動物生体の疾
患、障害又は症状──その疾患、障害又は症状はＳＫｃａ、ＩＫｃａ及び（又は
）ＢＫｃａチャネルのモジュレーションに応答する───の治療又は緩和方法を
提供する。

【００８４】更に好ましい実施態様において、上記疾患、障害又は症状は呼吸器疾患、たと
えば喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動
脈痙攣、腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏
腸症候群、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳内虚血、虚血性心臓疾患、狭心
症、冠状動脈性心臓疾患、外傷性脳障害、精神病、不安、うつ病、痴呆症、記憶
及び注意欠損、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レーノー病、
間欠性跛行、シェーグレン症候群、偏頭痛、不整脈、高血圧症、アプサンス発作
、筋緊張性筋ジストロフィー、口内乾燥、糖尿病タイプＩＩ、高インスリン血症
、早産、禿頭症、癌及び免疫抑制である。

【００８５】適する投薬量範囲は通常、投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象
となる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験
に基づいて１日０．１〜１０００ｍｇ、１０〜５００ｍｇ、特に３０〜１００ｍ
ｇである。実施例次の例によって本発明を詳述するが、これらは請求項に記載された本発明の範
囲を何ら限定するものではない。表１置換されたベンズアルデヒド類及びアセトフェノン類のオキシム

【００８６】

【表１】

【００８７】例１

【００８８】

【化８】

【００８９】次のアルドオキシム類を、還流エタノール中で適当なヒドロキシルアミンを用
いる対応するアルデヒドの処理によって製造する。

【００９０】２−アルドオキシモ−１−ナフトール（１ａ）。これは２−ホルミル−１−ナ
フトール及びヒドロキシルアミンＨＣｌから得られる。融点１４３−１４４℃。

【００９１】２−アルドオキシモ−５，６−ジメチルフェノール（１ｃ）。これは２−ホル
ミル−５，６−ジメチルフェノール及びヒドロキシルアミンＨＣｌから得られる
。融点１０１−１０３℃。

【００９２】２−アルドオキシモ−５，６−ジクロロフェノール（１ｄ）。これは２−ホル
ミル−５，６−ジクロロフェノール及びヒドロキシルアミンＨＣｌから得られる
。融点１８８−１９０℃。

【００９３】Ｏ−ベンジル２−ホルミル−５，６−ジクロロフェノールオキシム（１ｅ）。
これは２−ホルミル−５，６−ジクロロフェノール及びＯ−ベンジルヒドロキシ
ルアミンＨＣｌから得られる。融点６４−６９℃。

【００９４】Ｏ−メチル２−ホルミル−５，６−ジクロロフェノールオキシム（１ｆ）。こ
れは２−ホルミル−５，６−ジクロロフェノール及びＯ−メチルヒドロキシルア
ミンＨＣｌから得られる。融点８２−８３℃。

【００９５】２−アルドオキシモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール（１ｒ
）。これは２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール及び
ヒドロキシルアミンＨＣｌから得られる。融点１２２−１２３℃。例２

【００９６】

【化９】

【００９７】次の２−ホルミルフェノール類をＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌ
ｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ，ｐ．４６３に記載された方法に準じて対応するフェノール
から製造する。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。

【００９８】１−ナフトールから２−ホルミル−１−ナフトールが得られる。

【００９９】２，３−ジメチルフェノールから２−ホルミル−５，６−ジメチルフェノール
が得られる。

【０１００】２，３−ジクロロフェノールから２−ホルミル−５，６−ジクロロフェノール
が得られる。

【０１０１】５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトールから２−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１−ナフトールが得られる。例３

【０１０２】

【化１０】

【０１０３】次のケトオキシムを、還流エタノール中で適当なヒドロキシルアミンを用いる
対応するアルデヒドの処理によって製造する。

【０１０４】１−ヒドロキシ−２−アセトナフトンオキシム（１ｂ）。これは１−ヒドロキ
シ−２−アセトナフトン及びヒドロキシルアミンＨＣｌから得られる。融点１６
５−１６５．５℃。

【０１０５】１−メトキシ−２−アセトナフトンオキシム（１ｇ）。これは１−メトキシ−
２−アセトナフトン及びヒドロキシルアミンＨＣｌから得られる。融点１１８−
１１９℃。

【０１０６】Ｏ−エチル１−メトキシ−２−アセトナフトンオキシム（１ｈ）。これは１−
メトキシ−２−アセトナフトン及びＯ−エチルヒドロキシルアミンＨＣｌから得
られる。融点、油状物。ｍ／ｚ：２５１（５３％）、１８４（５３％）、１８３
（１００％）、１５８（２９％）、１１４（２６％）。

【０１０７】１−エトキシ−２−アセトナフトンオキシム（１ｊ）。これは１−エトキシ−
２−アセトナフトン及びヒドロキシルアミン、ＨＣｌから得られる。融点１１５
−１１６℃。

【０１０８】１−ベンジルオキシ−２−アセトナフトンオキシム（１Ｋ）。これは１−ベン
ジルオキシ−２−アセトナフトン及びヒドロキシルアミン、ＨＣｌから得られる
。融点１５３−１５５℃。

【０１０９】２−ヒドロキシ−３，４−ジメチルアセトフェノンオキシム（１ｌ）。これは
２−ヒドロキシ−３，４−ジメチルアセトフェノン及びヒドロキシルアミン、Ｈ
Ｃｌから得られる。融点１５２−１５４℃。

【０１１０】２−メトキシ−３，４−ジメチルアセトフェノンオキシム（１ｍ）。これは２
−メトキシ−３，４−ジメチルアセトフェノン及びヒドロキシルアミン、ＨＣｌ
から得られる。融点１０８−１２０℃。

【０１１１】２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシアセトフェノンオキシム（１ｎ）。これ
は２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシアセトフェノン及びヒドロキシルアミン
、ＨＣｌから得られる。融点１３１−１３２℃。

【０１１２】２，３，４−トリメトキシアセトフェノンオキシム（１ｏ）。これは２，３，
４−トリメトキシアセトフェノン及びヒドロキシルアミン、ＨＣｌから得られる
。融点７５−７８℃。

【０１１３】１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−アセトナフトンオキシ
ム（１ｐ）。これは１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−アセ
トナフトン及びヒドロキシルアミン、ＨＣｌから得られる。融点１４７−１４９
℃。

【０１１４】１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−アセトナフトンオキシム
（１ｑ）。これは１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−アセトナ
フトン及びヒドロキシルアミン、ＨＣｌから得られる。融点１１５−１２０℃。

【０１１５】１−（２−プロピルオキシ）−２−アセトナフトンオキシム（１ｓ）。これは
１−（２−プロピルオキシ）−２−アセトナフトン及びヒドロキシルアミン、Ｈ
Ｃｌから得られる。ｍ／ｚ：２４３（３６％）、２０１（７６％）、１８３（１
００％）、１６８（３８％）、１４０（４１％）。融点９０−９０．３℃。例４

【０１１６】

【化１１】

【０１１７】１−メトキシ−２−アセトナフトン無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１−ヒドロキシ−２−アセトナフトン（４．０ｇ
，２１．５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水素化ナトリウム（２５．８ｍｍｏｌ、
６０％鉱油分散液中に１．０３ｇ）を添加する。水素の発生が終了したとき、ヨ
ードメタン（２．４ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を環境温度で一
晩攪拌する。混合物を４容量の水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水酸
化ナトリウム水溶液（１Ｍ）、ついで水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下で濃縮する。濃縮物を溶離剤として酢酸エチル及びリグロイン（
８：２）の混合物を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精
製する。収量：３．６ｇ（８４％）。

【０１１８】次の化合物を同様に製造する：１−エトキシ−２−アセトナフトン。これは１−ヒドロキシ−２−アセトナフ
トン及びブロモエタンから得られる。

【０１１９】１−ベンジルオキシ−２−アセトナフトン。これは１−ヒドロキシ−２−アセ
トナフトン及びベンジルオキシブロマイドから得られる。

【０１２０】１−（２−プロピルオキシ）−２−アセトナフトン。これは１−ヒドロキシ−
２−アセトナフトン及び２−ブロモプロパンから得られる。

【０１２１】２−アセチル−５，６−ジメチルアニソール。これは２−ヒドロキシ−３，４
−ジメチルアセトフェノン及びヨードメタンから得られる。

【０１２２】２，３，４−トリメトキシアセトフェノン。これは２−ヒドロキシ−３，４−
ジメトキシアセトフェノン及びヨードメタンから得られる。

【０１２３】１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−アセトナフトン。これは
１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−アセトナフトンから得ら
れる。例５

【０１２４】

【化１２】

【０１２５】次の２−アセチルフェノール類を上記反応式にしたがってＯｒｇａｎｉｃＳｙ
ｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ，ｐ．５４３に記載された方法にし
たがって適当なフェノールから製造する。

【０１２６】２−ヒドロキシ−３，４−ジメチルアセトフェノン。これは２，３−ジメチル
フェノールから得られる。

【０１２７】１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−アセトナフトン。これ
は５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトールから得られる。

【０１２８】２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシアセトフェノン。これは２，３−ジメト
キシフェノールから得られる。例６

【０１２９】

【化１３】

【０１３０】Ｎ−（２−アセチルフェニル）アセトアミドオキシム（１ｉ）２−アセチルアニリン（１ｍｌ、８．３ｍｌ）及び無水酢酸（１０ｍｌ）の混
合物を環境温度で一晩攪拌する。飽和炭酸ナトリウム水溶液を塩基性になるまで
添加し、生じた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを介し
て乾燥させ、減圧下に蒸発させて、Ｎ−（２−アセチルフェニル）アセトアミド
が残存する。この生成物をエタノール（４０ｍｌ）中に溶解させ、ヒドロキシル
アミン、塩酸塩（０．９４ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を７時間
還流加熱し、ついで環境温度で一晩放置する。溶剤を蒸発によって除去し、残留
物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液に分配する。有機相を濃縮し、溶離剤と
して酢酸エチル及びメタノール（９：１ｖ／ｖ）の混合物を用いてシリカゲル上
でカラムクロマトグラフィー分離する。収量：０．２６ｇ（１５％）。融点９９
−１００℃。例７電気生理学的実験この例によって、本発明の化合物の生物学的活性を電気生理学的パッチクラン
プ法を用いて証明する。

【０１３１】中程度のコンダクタンスＣａ²⁺活性化されたＫ⁺チャンネル（ＩＫチャネル）
はヒト胎盤からクローン化され、ＨＥＫ２９３細胞中で安定に発現させる。チャ
ネルを通過するイオン電流を、パッチクランプ法の全細胞法（ｗｈｏｌｅ−ｃｅ
ｌｌｍｏｄｅ）で記録する。ＨＥＫ２９３細胞中でＩＫの安定な発現ヒトＩＫ（ｈＩＫ）をＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩを用いてｐＴ３Ｔ７（遺伝子バ
ンクＡｃｃ．Ｎｏ．Ｎ５６８１９）から切り取り、哺乳類発現ベクターｐＮＳ１
Ｚ（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ社）［ｐｃＤＮＡ３Ｚｅｏの注文で設計された誘導
体（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）］にサブクローン化して、プラスミドコンストラク
トｐＮＳ１ＺｈＩＫを生じさせる。

【０１３２】ＨＥＫ２９３組織培養細胞を５％ＣＯ₂中に３７℃で１０％ＦＣＳ（foetal子
牛血清）が補充されたＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ修飾された寒天培地）中で増
殖させる。トランスフェクションの１日前に、１０⁶細胞を細胞培養Ｔ２５フラ
スコ中に塗布する。次の日に細胞をリポフェクション［プラスミドｐＮＳ１ＺｈＩＫ２．５μｇと共に総容量５４０μL の２０μＬリポフェクタミン^TM（Ｌｉ
ｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）］を用いてトランスフェクションする。

【０１３３】リポフェクション混合物を細胞上に上塗りし、３７℃で５時間インキュベーシ
ョンする。ついで細胞を通常の培地で洗浄し、ＤＭＥＭ（５％ＣＯ₂中に３７℃
で１０％ＦＣＳ）中で７２時間増殖させる。

【０１３４】トランスフェクション７２時間後、ｐＮＳ１ＺｈＩＫでトランスフェクショ
ンされた細胞をゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）0.25mg/ml が補充された培地中で選択
する。単一クローンを取り、凍結用に十分な細胞が得られるまで選択培地で増殖
させる。その後、細胞を選択剤の不在下に通常の培地中で培養する。

【０１３５】機能性ｈＩＫチャネルの発現をパッチクランプ測定法によって証明する。全細胞記録法実験をいくつかパッチクランプ機構のうちの一つで行う。カバースリップ上に
施された細胞を、Ｎｏｍａｒｓｋｉ又はＨｏｆｆｍａｎｎｏｐｔｉｃｓを備えた
ＩＭＴ−２マイクロスコープが据えられた１５μＬの灌流箱（流速〜１ｍｌ／分
）中に置く。基底のファラディーケージ中で振動のないテーブル上にマイクロス
コープを置く。すべての実験を室温（２０〜２２℃）で行う。ＥＰＣ−９パッチ
クランプ増幅器（ＨＥＫＡ−ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｌａｍｂｒｅｃｔ，ドイ
ツ）をＩＴＣ１６インテーフェースを介してマッキントッシュコンピューターに
接続する。データをハードディスクに直接保存し、製造業者の指示書にしたがっ
てＩＧＯＲソフトウエアー（ＷａｖｅＭｅｔｒｉｃｓ，ＬａｋｅＯｓｗｅｇａ，
米国）によって分析する。

【０１３６】パッチクランプ法の全細胞立体配置（configuration)を適用する。手短に記載
すると、ホウケイ酸塩ピペットの先端（抵抗２−４ＭΩ）を細胞膜上に静かに置
く（リモートコントロールシステム）。軽い吸引がギガシール（giga seal)で生
じ（ピペット抵抗は１ＧΩ以上に増加する。）、ついで細胞膜をより強力な吸引
で破裂させる。細胞静電容量を電子的に補償し、ピペット及び細胞内部（直列抵
抗、Ｒｓ）を測定し、補償する。通常、細胞静電容量は５〜２０ｐＦ（細胞サイ
ズに依存して）に及び、そして直列抵抗は３〜６ＭΩの範囲内にある。Ｒｓ−補
償及び静電容量補償は実験の間（各刺激の前）にアップデートする。

【０１３７】Ｒｓ値のドリフトを伴うすべての実験は行われる。漏れ控除（leak-substract
ions) は行われない。溶液表１の化合物１ａ−ｈ，１ｊ及び２ｌ−ｒ（すなわち１６個の化合物）すべて
をこの実験に使用する。

【０１３８】細胞外（浴）溶液は１４４ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂ 、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）を含有する。テスト化合物をストック溶
液からＤＭＳＯに溶解し、ついで細胞外溶液中で約１０μＭの最終濃度に希釈す
る。ＣａＣｌ₂の濃度は７．６ｍＭ、ＭｇＣｌ₂の濃度は１．２ｍＭであり、そ
れぞれ３００ｎＭ及び１ｍＭの算出遊離濃度を生じる。定量化全細胞の立体配置の調整後、電圧ランプ（通常- １００〜＋１００ｍＶ）を５
秒毎に細胞に適用する。安定な基準電流が１００−３００秒間に得られ、ついで
化合物をテストされる化合物を含有する細胞外溶液に変えることによって添加す
る。ほとんどない内因性電流（２−２０ｎＡＩＫ電流に比べて１００ｍＡで＜２
００ｐＡ）を、天然ＨＥＫ２９３細胞中でこれらの条件下に活性化する。結果この実験でテストされる本発明の化合物のすべては、約１０μＭの最終濃度で
活性を示し、したがってこれらの化合物はＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/02 13/02 13/10 13/10 13/12 13/12 15/00 15/00 17/02 17/02 17/14 17/14 21/00 21/00 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ストロベック・ドルテデンマーク国、2750 バレルップ、ペデルストルプベイ 93、ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ (72)発明者トイバー・レネデンマーク国、2750 バレルップ、ペデルストルプベイ 93、ニューロサーチ・アクティーゼルスカブＦターム(参考） 4C206 AA02 AA03 HA08 KA01 MA02 MA05 ZA01 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA36 ZA59 ZA66 ZA81 ZB01 ZB07 ZB26 ZC80 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB23 AB25 AB26 AB27 BW20 BW21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】｛式中、Ｘは酸素、イオウ又はアミノ基、好ましくは式ＮＨＲ³で表わされるアミノ基を示し、Ｒ¹は水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシル基、フェニル基又はベンジル基───このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────、式−ＣＨ₂ＣＮで表わされる基、式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’（式中、Ｒ’は水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基、式−ＣＨ₂ＣＯＮＲ^IVＲ^V（式中、Ｒ^IV及びＲ^Vは独立して水素又はアルキル基を示す。）で表わされる基又は式−ＣＨ₂Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂で表わされる基を示し、Ｒ²は水素、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基又はベンジル基── このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい──── を示し、Ｒ³は水素、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基又はベンジル基── このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい──── を示し、Ｒ⁴及びＲ⁵は相互に独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃ 、アルキル基、アルコキシ基、フェニル基又はベンジル基──このフェニル基及びベンジル基はハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びアルコキシ基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい────、式−ＳＯ₂ ＮＲ”Ｒ''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基を示し、又はＲ⁴及びＲ⁵は一緒になって付加的な４〜７員成縮合環を形成し、この縮合環は芳香族であるか又は一部飽和されていてよく、そしてこの縮合環は場合によりハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃及び式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい。｝で表わされるオキシム誘導体又はその薬学的に容認された塩又はそのオキシド又
はその水和物。
【請求項２】Ｒ¹が水素又はアルキル基である、請求項１記載のオキシム誘
導体。
【請求項３】Ｒ²が水素、アルキル基、フェニル基又はベンジル基である、
請求項１又は２記載のオキシム誘導体。
【請求項４】Ｘが酸素又は式ＮＨＲ³（式中、Ｒ³は水素、アルキル、ベン
ジル又はアセチルを示す。）で表わされるアミノ基を示す、請求項１〜３のいず
れかに記載のオキシム誘導体。
【請求項５】Ｒ⁴及びＲ⁵が相互に独立して水素、ハロゲン、アルキル基又
はアルコキシ基である、請求項１〜４のいずれかに記載のオキシム誘導体。
【請求項６】Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって付加的な６−員成縮合環を形成
し、この縮合環は芳香族であるか又は一部飽和されていてよく、そしてこの縮合
環は場合によりハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃又は式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ
''' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で
表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置換され
ていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載のオキシム誘導体。
【請求項７】一般式（ＩＩ）【化２】［式中、Ｘ、Ｒ¹，Ｒ²，及びＲ³は上述の意味を有し、Ｙは水素、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃又は式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ'' ' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基を示す。］で表わされる請求項６記載のオキシム誘導体又はその薬学的に容認された塩又は
そのオキシド又はその水和物。
【請求項８】一般式（ＩＩＩ）【化３】［式中、Ｘ、Ｒ¹，Ｒ²，及びＲ³は上述の意味を有し、Ｙは水素、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃又は式−ＳＯ₂ＮＲ”Ｒ'' ' （式中、Ｒ”及びＲ''' は相互に独立して水素又はアルキル基である。）で表わされる基を示す。］で表わされる、請求項６記載のオキシム誘導体又はその薬学的に容認された塩又
はそのオキシド又はその水和物。
【請求項９】化合物が、２−アルドオキシモ−１−ナフトール、２−アルドオキシモ−５，６−ジメチルフェノール、２−アルドオキシモ−５，６−ジクロロフェノール、Ｏ−ベンジル２−ホルミル−５，６−ジクロロフェノールオキシム、Ｏ−メチル２−ホルミル−５，６−ジクロロフェノールオキシム、２−アルドオキシモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール、１−ヒドロキシ−２−アセトナフトンオキシム、１−メトキシ−２−アセトナフトンオキシム、Ｏ−エチル１−メトキシ−２−アセトナフトンオキシム、１−エトキシ−２−アセトナフトンオキシム、１−ベンジルオキシ−２−アセトナフトンオキシム、２−ヒドロキシ−３，４−ジメチルアセトフェノンオキシム、２−メトキシ−３，４−ジメチルアセトフェノンオキシム、２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシアセトフェノンオキシム、２，３，４−トリメトキシアセトフェノンオキシム、１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−アセトナフトンオキシム
、１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−アセトナフトンオキシム、
１−（２−プロピルオキシ）−２−アセトナフトンオキシム又はＮ−（２−アセチルフェニル）アセトアミドオキシム又はその薬学的に容認され
た塩又はそのオキシド又はその水和物である、請求項1 記載のオキシム誘導体。
【請求項１０】請求項１〜９のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬
学的に容認された付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に容認さ
れたキャリヤー又は希釈剤と共に含有する、ＳＫ_ca、ＩＫ_ca及び（又は）ＢＫ_ca チャネルの調節（モジュレーション）に応答する疾患又は障害又は症状の治療又
は緩和のための薬学的調合物。
【請求項１１】呼吸器疾患、たとえば喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾
患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患、膀
胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏腸症候群、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚
血、脳内虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心臓疾患、外傷性脳傷害、
精神病、不安、うつ病、痴呆症、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、月経困
難症、ナルコレプシー、レーノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、偏頭痛
、不整脈、高血圧症、アプサンス発作、筋緊張性筋ジストロフィー、口内乾燥、
糖尿病タイプＩＩ、高インスリン血症、早産、禿頭症、癌及び免疫抑制の治療又
は緩和のための、請求項１０記載の薬学的調合物。
【請求項１２】ヒトを含めた哺乳類の障害、疾患又は症状──その障害、疾
患又は症状はＳＫｃａ、ＩＫｃａ及び（又は）ＢＫｃａチャネルの調節（モジュ
レーション）に応答する─────の治療又は緩和用薬学的調合物の製造に請求
項１〜９のいずれかに記載のオキシム誘導体を使用する方法。
【請求項１３】障害、疾患又は症状が呼吸器疾患、たとえば喘息、嚢胞性線
維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓疾患、
多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏腸症候群、胃腸機能
障害、分泌性下痢、虚血、脳内虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心臓
疾患、外傷性脳傷害、精神病、不安、うつ病、痴呆症、記憶及び注意欠損、アル
ツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レーノー病、間欠性跛行、シェー
グレン症候群、偏頭痛、不整脈、高血圧症、アプサンス発作、筋緊張性筋ジスト
ロフィー、口内乾燥、糖尿病タイプＩＩ、高インスリン血症、早産、禿頭症、癌
及び免疫抑制である、請求項１２記載の使用方法。
【請求項１４】請求項１〜９のいずれかに記載のオキシム誘導体の治療上有
効な量をこれを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与する処置を特徴とする
、動物生体の疾患、障害又は症状──その疾患、障害又は症状はＳＫｃａ、ＩＫ
ｃａ及び（又は）ＢＫｃａチャネルの調節（モジュレーション）に応答する──
─の治療又は緩和方法。
【請求項１５】疾患、障害又は症状が呼吸器疾患、たとえば喘息、嚢胞性線
維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓疾患、
多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏腸症候群、胃腸機能
障害、分泌性下痢、虚血、脳内虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心臓
疾患、外傷性脳傷害、精神病、不安、うつ病、痴呆症、記憶及び注意欠損、アル
ツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レーノー病、間欠性跛行、シェー
グレン症候群、偏頭痛、不整脈、高血圧症、アプサンス発作、筋緊張性筋ジスト
ロフィー、口内乾燥、糖尿病タイプＩＩ、高インスリン血症、早産、禿頭症、癌
及び免疫抑制である、請求項１４記載の方法。